DK164660B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme Download PDFInfo
- Publication number
- DK164660B DK164660B DK335082A DK335082A DK164660B DK 164660 B DK164660 B DK 164660B DK 335082 A DK335082 A DK 335082A DK 335082 A DK335082 A DK 335082A DK 164660 B DK164660 B DK 164660B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- suited
- treating
- well
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- -1 hydroxyamine ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJBDUOMQLFKVQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1O CJBDUOMQLFKVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTCRATFVXVJSBT-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical class CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1 DTCRATFVXVJSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003099 femoral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXYRISRGHSPNV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1O YHXYRISRGHSPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 164660 B
Den foreliggende opfindelse angår en ana 1 og i fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser, der er nyttige til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme. Nærmere bestemt angår opfindelsen Ø-adrenergt blokerende midler, så-5 kaldte /3-blokkere.
Der kendes visse esterhol dige /3-bl okerende forbindelser. Således kendes fra GB-patentskrift nr. 2.046.259 (Kyowa Hakko Ko-gyo Co.) forbindelser med formlen 10 o I1 i
C-OR OH
Cj— 0-CH2 -ch-ch2 -nh-r2 15 / hvori A betegner hydrogen, methyl, phenyl, acetamido, nitro eller -C00H, Ri betegner Cx^-alkyl, og R2 betegner isopropyl 20 eller butyl.
DK-frem læggelsesskrift nr. 154.208 omhandler en analogifremgangsmåde til fremstilling af p-substi tuerede 3-phenoxy-l-al-kylaminopropanoler eller terapeutiske acceptable salte deraf.
25 Disse forbindelser angives at have ø-receptorblokerende virkning.
Fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.007.751 kendes alkanola-minderivater samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf. På 30 side 31 i skriftet beskrives forbindelsen: 3-isopropylamino-l-p-methoxycarbonylmethylphenoxy-2-propanol.
Fra GS-patentansøgning nr. 2.046.259 kendes aminoalkoholderi-vater, som udviser a- og £-adrenerg receptorblokerende akt i -35 vitet, eller som virker til at øge blodgennemstrømningen af visseorganer.
DK 164660 B
2
Fra FR-patentskrift nr. 2.192.812 kendes hydroxyaminethere, og fra US-patentskrift nr. 3.740.444 kendes l-phenoxy-2-hydroxy- 3-tert-butylaminopropaner, hvilke sidstnævnte forbindelser angives at besidde isoproterenol-antagonistisk aktivitet i varm-5 blodede dyr.
Den terapeutiske og profylaktiske brug af forbindelser, som blokerer sympatisk nervestimulation af /3-adrenerge receptorer i hjertet, lungerne, karsystemet og andre organer er godt doku-10 menteret. Typisk administreres sådanne forbindelser terapeutisk til patienter, der lider af ischemisk hjertesygdom eller myocardial infarkt med det formål at reducere hjertearbejdet, dvs. hjertefrekvensen og sammentrækningskraften. Formindskelse af hjertearbejdet formindsker oxygenbehovet og kan faktisk 15 også forøge oxygentilførslen. Nedsættelse af hjertearbejdet kan således hjælpe til forhindring af yderligere vævsskade og kan lindre angina pectoris.
β-adrenerg stimulation kan også forværre eller forårsage 20 arrhythmias på grund af forøgede mængder pyrocatechinaminer.
/3—b 1 okerende midler kan således anvendes til at reducere risikoen for arrhythmias.
Der er blevet opdaget forbindelser, som selektivt blokerer β-25 adrenerge receptorer i forskellige organer. β-receptorer i hjertet omtales i almindelighed som βι-receptorer, og de, der står i forbindelse med karudvidelse og bronchieudvidelse, er β2~ΓθοβρΐθΓβΓ. Selektive β-blokkere foretrækkes til behandling af hjertesygdomme, fordi de kan have mindre mulighed for at 3 0 forårsage hypertension eller bronchokonstriktion. Et antal β^ selektive adrenerge blokeringsmidler er blevet opdaget. L.H. Smith, J. Appl. Chem. Biotechnol., 28, 201-212 (1978). De fleste af disse forbindelser er strukturelle variationer af 1- amino-3-aryloxy-2-propanol.
Hidtil har vægten i β-blokkerforskningen ligget på udvikling af forbindelser, som kan administreres til hjertepatienter 35
DK 164660 B
3 gennem længere tidsrum. Ofte er det dog ønskeligt ved pleje på et kritisk tidspunkt hurtigt at reducere hjertearbejdet og forbedre rytmen under hjertekriser, f.eks. under eller kort efter en myocardial infarkt. Sædvanlige /3-blokeringsmidler kan 5 anvendes til denne behandling, men varigheden af deres virkning kan være meget længere end den, der ønskes af lægen. Et β-blokeringsmiddel, der har en lang varighed af virkningen, tillader ikke nøjagtig regulering af hjertearbejdet eller hurtig omvending af β-b1 oker ingsvirkni ngen, hvilket kan være nød-10 vendigt ved pleje på et kritisk tidspunkt. Hvis f.eks. hjerteydelsen bliver farligt lav, er det ønskeligt hurtigt at reducere eller eliminere den β-b1 okerende virkning. Den langvarige virkning af tilgængelige β-b1 okerende midler kan virke i modsat retning og kan i høj grad komplicere den terapeutiske 15 afgørelse, som lægen skal tage under en sådan kritisk pleje af hjertepatienter.
Der er derfor et behov for et farmaceutisk præparat, hvor man anvender et β-adrenergt blokerende middel, der har en kort va-20 righed af virkningen.
Den foreliggende opfindelse angår således en ana 1 ogi fremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk aktiv forbindelse med 25 formlen
OH
0-CH2-CH-CH2-NH-R1
30 f^Y
L 4 o
(CH2)n-C-0-R
hvori n er 1 eller 2, 35 r er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, og R1 er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kende-t e g n e t ved, at man omsætter et phenolderivat med formlen
DK 164660 B
4
OH
5 (X :
(CH2)n-C-0-R
10 hvori R og n er som angivet ovenfor, med epichlorhydrin til dannelse af et 1,2-epoxy-3-aryloxypropanderivat med formlen:
O
15 0-CH--CH-CH, 2 2 ! o (CH,) -C-O-R i n 20 hvori R og n er som angivet ovenfor, og at man omsætter l,2-epoxy-3-aryloxypropanderivatet med en amin med formlen Rl-NH, hvori Ri har den ovenfor angivne betydning, og at man om ønsket omdanner den opnåede forbindelse til et farmaceutisk 25 acceptabelt salt.
R er lavere alkyl, som kan være ligekædet eller forgrenet, med fra 1 til 5 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-butyl, n-pentyl og lignende.
30 R1 er lavere alkyl med fra 1 til 5 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, t-butyl, pentyl og lignende.
Forbindelserne fremstillet ved analogifremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen kan administreres i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. som hydrochloridet, sulfatet, phosphatet, glyconatet, tartratet osv.
DK 164660 B
5
Omsætningen af phenolderivatet med ep ich1orhydrin sker fortrinsvis i nærværelse af en base.
Reaktionen udføres fortrinsvis i et alkoholisk opløsningsmid-5 del identisk med esteradduktet for at forhindre alkoholyse si dereaktioner, f.eks. når R er methyl, er reaktionsopløsningsmidlet fortrinsvis methanol.
Phenolderivaterne, der anvendes som udgangsmaterialer i reak-10 tionsskemaet ovenfor, er i almindelighed industrielt tilgængelige forbindelser, eller kan fremstilles på i og for sig kendte måder. Til fremstilling af nogle foretrukne forbindelser indbefatter egnede udgangsmaterialer, f.eks. methyl-2-hydroxybenzoat, methyl(4-hydroxyphenyl)acetat, methyl-4-hydro-15 xyphenylpropionat og lignende.
Forbindelserne, der fremstilles ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen administreres med fordel parenteralt, f.eks. ved intravenøs injektion eller i ntravenøs infusion. 20 Præparater til intravenøs injektion indeholder fortrinsvis den aktive forbindelse som et opløseligt syreadditionssalt i en passende bufret isotonisk opløsning.
Den dosis, som administreres til en patient, og varigheden af 25 infusionen vil afhænge af patientens behov, og den særligt anvendte forbindelse. Til korte infusionsperioder, f.eks. mindre end ca. 3 timer, menes varigheden af virkningen at være bestemt af både metaboliske virkninger og fordelingsfænomener. Til forholdsvis lange infusionsperioder, f.eks. større end 3 30 timer, menes varigheden af virkningen at afhænge stort set af metaboliske virkninger. Selv om de foreliggende fremgangsmåder og forbindelser er generelt nyttige til korttidsinfusionsterapi, foretrækkes derfor visse forbindelser til længere infusionsvarigheder.
Forbindelserne har vist sig at være generelt ugiftige inden for sædvanlige doseringsintervaller. I almindelighed anvendes 35
DK 164660 B
6 doser på ca. 0,001 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. time, idet de foretrukne doser ligger fra ca. 0,001 indtil 10 mg pr. kg legemsvægt pr. time.
5 Opfindelsen illustreres nærmere af følgende eksempler.
Eksempel I
Dette eksempel beskriver den eksperimentelle metode til frem-10 stilling af følgende forbindelse
OH
0-CH2-CH-CH2“NH-CH(CH3)2, (COOH)2, 1/4 H20 15
Il O
(CH2) 2-C-0-CH3 20 Methyl-3-(2-hvdroxyphenvlIpropionat.
En opløsning af 17 g (0,01 mol) 3-(2-hydroxyphenyl)propionsyre i 500 ml methanol og 2 ml koncentreret svovlsyre blev anbragt i et Soxhlet-apparat fyldt med 3A molekularsigter. Opløsningen 25 blev opvarmet under tilbagesvaling i 72 timer, og molekular- sigterne udskiftet med 24 timers mellemrum. Reaktionsmediet blev så inddampet til en olie, som blev opløst i 100 ml toluen og ekstraheret med 3 x 100 ml vand. Toluenfasen blev tørret over magniumsulfat, behandlet med aktiveret trækul og inddam-30 pet til dannelse af 15 g (80%) af en klar olie. NMR-spektret var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og dette materiale blev anvendt direkte til næste reaktionstrin.
35
DK 164660 B
7
Methvl-3-f2-(2,3-epoxypropoxv)phenvl1propionat.
Den oven for beskrevne olie blev anvendt direkte til kondensationsreaktionen med ep i ch1 orhydrin, ka1 iumcarbonat og acetone 5 ved opvarmning under tilbagesvaling i 24 timer, filtrering og inddampning, optagelse af remanensen i toluen og vask med 100 ml 1,0 N NaOH og 2 x 100 ml vand og til sidst tørring over magniumsulfat og inddampning til dannelse af en olie. Rensning blev udført ved vakuumdestillation (156°; 0,4 mm tryk) og gav 10 ary 1 etherepoxi det i et udbytte på 45%. NMR-spektret af den fremkomne klare olie var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalyse var i overensstemmelse med mole-kylformlen Ci3Hi604Cl.
15 Methyl-2-[4-[2-hydroxy-3-(isopropvlaminolpropoxylphenyllpro- pionat hydrochlorid.
En blanding af 50 g (0,21 mol) methy1-3-[2-(2,3-epoxypropoxy) -phenyl]propionat og 100 ml isopropylamin i 100 ml methanol 20 blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsmediet blev så afdampet, og slutproduktet blev krystalliseret som sit oxalat af methanol-ether. Produktet smeltede ved 92-94eC, og NMR-spektret og elementæranalyse var i overensstemmelse med den tillagte struktur.
25
Eksempel II
Flere af forbindelserne fremstillet ved ana 1 og i fremgangsmåden ifølge opfindelsen blev afprøvet for β-blokerende virkning in 30 vitro under anvendelse af højre hjerteforkammer af marsvin og luftrørsstrimler fra marsvin monteret i et vævsbad indeholdende oxygeneret (95% O2 - 5% CO2) Krebs physiologisk saltopløsning ved 37°C. Hvert væv blev ophængt mellem faste glasstænger og en Statham Universal Transducer blev forbundet til 35 en Beckman recorder. Hjerteforkamre fik lov at slå spontant under en belastningsspænding på ca. 0,5 g. Ændringer i graden af reaktioner over for isoproterenol, en standaard β-receptor-
DK 164660 B
8 agonist blev målt i fravær og nærværelse af forsøgsforbindel -serne. Spiralstrimler af marsvineluftrør blev ophængt under 5 g hvilespænding og inkuberet med phentolamin, tropolon og co-cain. Aktiv spænding blev udviklet ved tilsætning af carbachol 5 (3,0 x lO-^M) og fald i spænding som reaktion over for isopro terenol blev kvantificeret. Kumulative koncentrat ion-reaktion-kurver blev udviklet med isoproterenol både før og efter 60 minutters inkubation af forsøgsforbindelsen med hjerteforkamre og luftrør. Forbindelser med β-blokerende virkning forskød 10 kurver over koncentration og reaktion mod højre. Blokeringsstyrken af forsøgsforbindelserne blev bedømt ved at beregne pA2~værdier (-log Kg) ved metoden ifølge Furchgott (The Phar-malogical Differentiation of Adrenergic Receptors., Ann. N.Y. Acd. Sci. 139:553.570, 1967). Sammenligning af blokering af 15 højre hjerteforkammer og 1 uftrørsreakt ion over for isoproterenol gør det muligt at bedømme kardioselektiviteten af forsøgsforbindelserne, idet kardi oselektive forbindelser er forholdsvis mere effektive til at blokere hjerteforkammerhastigheden end luftrørets kraftreaktioner over for isoproterenol. Graden 20 af kardioselektivitet blev bedømt af forholdet Kg luftrør/Kg hjerteforkammer 10(pA2 hjerteforkammer - pA2 luftrør). Et forhold større end 1 viser kardioselektivitet.
Resultaterne opnået med flere af forsøgsforbindelserne er in-25 deholdt af tabel I. Alle forbindelserne er Ø-blokkere.
Tabel I
PA2 30 Hjerte- Kardio- for- Luft- selekti- _kammer_rør_v i t e t_
Forbindelse ifølge eks. I 6,4 5,4 10 35 Propranolol 8,7 8,9 0,7
Practolol 6.6 5,8 6
DK 164660 B
9
Eksempel III
Varigheden af /3-blokering blev bestemt in vivo under anvendelse af pentobarbital-anæstetiserede hunde, der var instru-5 menterede til måling af hjertefrekvensen under anvendelse af et Beckman-kardiotakometer, der blev sat i gang elektronisk af et fasesignal fra aortablodtrykket. Begge vagus-nerver blev overskåret i det cervikale område, og dyrene blev ventileret mekanisk. Der blev anvendt to forsøgsmønstre. Det første an-10 vendte en 40-minutters infusion af forsøgsforbindelsen, og den anden anvendte en 3-timers infusion af forsøgsforbindelsen. I 40-minutters-model1 en blev isoproterenol infuseret i en forbenvene med en hastighed af 0,5 mg/kg pr. minut for at inducere β-receptor formidlet tachykardia. I 3-timer-infusionsmo-15 dellen blev store piller af isoproterenol (0,5 g/kg) anvendt til at bedømme graden af /3-blokering og restituering fra /3-blokering efter afsluttelse af infusionen. Doserne blev givet med 10 minutters mellemrum og blev givet før, under og efter infusionen af forsøgsforbindelserne. Forskellige doser for-20 søgsforb inde1 se blev så infuseret i lårnerven gennem en pe riode på 40 minutter. Denne infusion blev så afsluttet, og restitution fra blokeringen blev kvantificeret. Den procentiske hæmning af hjertefrekvensens reaktion over for isoproterenol efter 40 minutters infusion af forsøgsforbindelsen blev bere-25 gnet sammen med de totale kumulative doser, modtaget inden for perioden på 40 minutter. Denne kumulative dosis er udtrykt som mg/kg og er en styrke indi kat i on. Den tidsperiode, der kræver 80% restitution af hjertefrekvensen for hver dosis forsøgsforbindelse, blev også målt for at kvantificere varigheden af 30 virkningen. Styrke og varighed af virkning blev normaliseret til et niveau på 50% hæmning af i soprotereno1 reakt ionen ved hjælp af de mindste kvadraters regression af data fra hvert dyr. Forsøgsforbindelsen blev opløst i 0,9% NaCl og infuseret med en hastighed af 0,05 ml/kg/min eller mindre. Infusionsha-35 stigheden blev indstillet således, at ved afslutningen af 3-1i mers-i nfusi onsper i oden var graden af isoproterenolhæmning i gennemsnit ca. 50% af kontrollen. Resultaterne er vist i tabel II.
DK 164660 B
10
Tabel II
Forsøgsfor- Styrke mg/kg 80% rest i- Antal bi ndel se_180 min._tutionstid_forsøg 5
Forbi ndelse ifølge eks. I 0,45 29±6 4
Propranolol 0,225 >60 6
Practolol >60 10
Eksempel IV
Disse eksempler beskriver forsøg, der viser forsvindingen af forbindelserne ifølge opfindelsen in vitro i humant fuldblod, 15 hundefuldblod og hundeleverhomogenat. Hastigheden af forsvindingen af en forbindelse er udtrykt som halveringstiden (T\/2)> som er den tid, hvorpå halvdelen af den oprindelige mængde af den afprøvede forbindelse forsvinder. Ved hvert forsøg blev 1 ml af en opløsning indeholdende 5 pg af forsøgsforbindelsen 20 Sat til 1 ml fuldblod eller 1 ml af et 33% (w/v) leverhomoge-nat. Prøverne blev inkuberet i en Dubnoff metabolisk rystein-kubator i 2,5, 5,0, 10,0, 20,0, 30,0 og 60,0 minutter ved 37°C. På de anførte tidspunkter blev forsøgsblandingerne fjernet fra inkubatoren og overført til 0° isbad. Acetonitril (2 ml) blev 25 straks tilsat, og blandingerne blev blandet for at standse enzymatisk hydrolyse. Prøver på tidspunktet 0 blev fremstillet ved at tilsætte 2 ml acetonitril for at denaturere proteinerne før tilsætning af forsøgsforbindelserne. Efter centrifugering for at sedimentere denaturerede proteiner, blev 2 ml af den 30 overliggende væske fjernet og analyseret ved højtryksvæskekromatografi under anvendelse af en mobil fase af 60% acetonitril og 40% 0,05M natriumphosphat-stødpude (pH 6,6), en U.V.-detektor og en Waters Bondapak Phenylsøjle. Halveringstiden af hver forsøgsforbindelse blev bestemt grafisk ved at 35 afsætte faldet i koncentration som funktion af tiden. Resulta terne af forsøgene er vist i tabel III.
Claims (2)
10 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk aktiv forbindelse med formlen 15 OH
0-CH2-CH-CH2-NH-R1 20. o (CH2)n-c-°-R hvori n er 1 eller 2, 25. er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, og Ri er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et phenolderivat med formlen 30 °H \ * 0 (CH_) -C-O-R i n hvori R og n er som angivet ovenfor, med epichlorhydrin til dannelsen af et 1,2-epoxy-3-aryloxypropanderivat med formlen 35 DK 164660B O o-ch2-ch-ch2 I o -C-O-R z n 5 hvori R og n er som angivet ovenfor, og at man omsætter 1,2-epoxy-3-ary1-oxypropanderivatet med en amin med formlen Rl~NH, hvori R} har den ovenfor angivne betydning, og at man om ønsket omdanner den opnåede forbindelse til et farmaceutisk 10 acceptabelt salt. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21134580 | 1980-11-28 | ||
| US06/211,345 US4387103A (en) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| PCT/US1981/001514 WO1982001869A1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-16 | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US8101514 | 1981-11-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK335082A DK335082A (da) | 1982-07-27 |
| DK164660B true DK164660B (da) | 1992-07-27 |
| DK164660C DK164660C (da) | 1992-12-14 |
Family
ID=22786543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK335082A DK164660C (da) | 1980-11-28 | 1982-07-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4387103A (da) |
| EP (2) | EP0053435B1 (da) |
| JP (1) | JPS57502123A (da) |
| KR (1) | KR880001539B1 (da) |
| AU (1) | AU546424B2 (da) |
| CA (1) | CA1258868A (da) |
| DK (1) | DK164660C (da) |
| EG (1) | EG16108A (da) |
| GR (1) | GR76921B (da) |
| IL (1) | IL64345A (da) |
| NZ (1) | NZ198889A (da) |
| PH (1) | PH18384A (da) |
| RO (1) | RO85311A (da) |
| WO (1) | WO1982001869A1 (da) |
| ZA (1) | ZA817737B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8004088L (sv) * | 1980-06-02 | 1981-12-03 | Haessle Ab | Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ... |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| DE3248835A1 (de) * | 1981-06-23 | 1983-06-30 | American Hospital Supply Corp | Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom |
| US4582855A (en) * | 1981-11-12 | 1986-04-15 | American Hospital Supply Corporation | Aromatic and esters of hydroxypropylamines |
| US4508725A (en) * | 1982-12-22 | 1985-04-02 | American Hospital Supply Corporation | Esters of 3-(3-substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4-substituted-1,2,5-thiadiazole derivatives |
| US4556668A (en) * | 1983-07-15 | 1985-12-03 | American Hospital Supply Corporation | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties |
| DE3579203D1 (de) * | 1984-03-14 | 1990-09-20 | Nicholas S Bodor | Sanfte beta-adrenergische blockierende agenzien. |
| US5135926A (en) * | 1984-03-14 | 1992-08-04 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| EP0179808B1 (en) * | 1984-04-09 | 1991-10-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical composition suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4579867A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-01 | American Hospital Supply Corporation | Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents |
| JP2521317B2 (ja) | 1986-09-02 | 1996-08-07 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | ｄｌ―メチル３―［４―（２―ヒドロキシ―３―イソプロピルアミノ）プロポキシ］フエニルプロピオネ―ト［（ｄｌ―エスモロ―ル）］の分割 |
| ES2065291B1 (es) * | 1993-07-30 | 1995-10-01 | Prodesfarma Sa | "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente" |
| US5536749A (en) * | 1994-10-13 | 1996-07-16 | Sl Pharmaceuticals, Inc. | Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents |
| US6197817B1 (en) * | 1999-01-22 | 2001-03-06 | Selectus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylpropionic acids and esters: compounds and methods for inducing beta-blockade for the treatment of cardiac disorders |
| US6750238B1 (en) | 2000-05-12 | 2004-06-15 | The University Of Toledo | Aralkyl ester soft drugs |
| US6756047B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-06-29 | The University Of Toledo | Method and compositions for treating persistent pulmonary hypertension using aralkyl ester soft drugs |
| US7049326B2 (en) * | 2000-05-12 | 2006-05-23 | The University Of Toledo | Method and compositions for temporarily incapacitating subjects |
| US20040235809A1 (en) * | 2000-07-27 | 2004-11-25 | Alexander John C | Epoxy steroidal aldosterone antagonist and beta-adremergic antagonist combination therepy for treatment of congestive heart failure |
| EP1417962A1 (de) | 2002-11-06 | 2004-05-12 | AOP Orphan Pharmaceuticals AG | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Esmolol |
| EP1652533B2 (en) * | 2003-08-08 | 2014-11-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heart-slowing drug containing short-acting beta-blocker as the active ingredient |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US20080293814A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| CN102159253A (zh) * | 2008-03-24 | 2011-08-17 | 得克萨斯大学体系董事会 | 心肌病的显像引导的治疗:组合物、制备和用途 |
| CN117126070A (zh) * | 2023-08-25 | 2023-11-28 | 海南灵康制药有限公司 | 一种盐酸艾司洛尔b晶型及其制备方法和应用 |
| CN119613359A (zh) * | 2024-11-21 | 2025-03-14 | 广东京豪生物制药有限公司 | 盐酸艾司洛尔关键中间体的制备 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
| US3637852A (en) * | 1963-08-26 | 1972-01-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof |
| DE1643262C3 (de) * | 1967-12-13 | 1975-06-26 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE358382B (da) * | 1967-12-18 | 1973-07-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | |
| US3740444A (en) * | 1968-01-25 | 1973-06-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | Therapeutic compositions and method |
| CA945172A (en) * | 1969-02-21 | 1974-04-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| DE1937477C3 (de) * | 1969-07-23 | 1980-04-10 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | I -Phenoxy-2-hydroxy-3-(l -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US3705907A (en) * | 1970-02-19 | 1972-12-12 | Sandoz Ltd | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives |
| DE2130393C3 (de) * | 1970-06-22 | 1981-02-26 | E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) | 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen |
| FR2192812A1 (en) * | 1972-07-20 | 1974-02-15 | Centre Etd Ind Pharma | 2-(3-Amino 2-hydroxy propoxy) thymotic acid cpds - with local anaesth-etic, anti arrhythmic and antitussive activity |
| AT330150B (de) * | 1973-02-28 | 1976-06-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
| US3857873A (en) * | 1974-02-11 | 1974-12-31 | Warner Lambert Co | 3-hydroxy-5-(3-(substituted-amino)-2-hydroxypropoxy)-benzyl alcohols |
| US4165374A (en) * | 1976-02-09 | 1979-08-21 | Sandoz Ltd. | Thieno[3,2-c]pyridines |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| US4119718A (en) * | 1977-05-02 | 1978-10-10 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-2-oxy-propoxy-substituted isothiazoles |
| FR2415622A1 (fr) * | 1978-01-25 | 1979-08-24 | Lipha | Amino alcools derives de l'ortho-hydroxy cinnamate de methyle applicables notamment comme medicaments |
| US4202978A (en) * | 1978-02-08 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines |
| JPS55124742A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel aminoalcohol derivative |
| SE8004087L (sv) * | 1980-06-02 | 1981-12-03 | Haessle Ab | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
-
1980
- 1980-11-28 US US06/211,345 patent/US4387103A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-27 RO RO81108290A patent/RO85311A/ro unknown
- 1981-10-29 EP EP81305129A patent/EP0053435B1/en not_active Expired
- 1981-11-06 NZ NZ198889A patent/NZ198889A/en unknown
- 1981-11-09 ZA ZA817737A patent/ZA817737B/xx unknown
- 1981-11-16 EP EP81903188A patent/EP0065542B1/en not_active Expired
- 1981-11-16 WO PCT/US1981/001514 patent/WO1982001869A1/en not_active Ceased
- 1981-11-16 PH PH26497A patent/PH18384A/en unknown
- 1981-11-16 JP JP56503716A patent/JPS57502123A/ja active Pending
- 1981-11-16 AU AU78938/81A patent/AU546424B2/en not_active Ceased
- 1981-11-24 IL IL64345A patent/IL64345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 CA CA000390966A patent/CA1258868A/en not_active Expired
- 1981-11-26 GR GR66622A patent/GR76921B/el unknown
- 1981-11-28 KR KR1019810004622A patent/KR880001539B1/ko not_active Expired
- 1981-11-28 EG EG694/81A patent/EG16108A/xx active
-
1982
- 1982-07-27 DK DK335082A patent/DK164660C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880001539B1 (ko) | 1988-08-20 |
| ZA817737B (en) | 1983-07-27 |
| EP0065542A1 (en) | 1982-12-01 |
| EG16108A (en) | 1986-12-30 |
| AU7893881A (en) | 1982-06-17 |
| CA1258868A (en) | 1989-08-29 |
| RO85311A (ro) | 1984-09-29 |
| EP0065542A4 (en) | 1983-04-25 |
| DK164660C (da) | 1992-12-14 |
| PH18384A (en) | 1985-06-19 |
| IL64345A (en) | 1986-02-28 |
| DK335082A (da) | 1982-07-27 |
| EP0053435A1 (en) | 1982-06-09 |
| GR76921B (da) | 1984-09-04 |
| WO1982001869A1 (en) | 1982-06-10 |
| KR830007487A (ko) | 1983-10-21 |
| AU546424B2 (en) | 1985-08-29 |
| EP0053435B1 (en) | 1986-09-17 |
| EP0065542B1 (en) | 1986-07-23 |
| US4387103A (en) | 1983-06-07 |
| NZ198889A (en) | 1985-08-16 |
| JPS57502123A (da) | 1982-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme | |
| US4460580A (en) | N-Alkylated aminoalcohols and their pharmaceutical compositions useful for the treatment of cardiac insufficiency | |
| EP0041491B1 (en) | New para-substituted 3-phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties | |
| JP2008546714A (ja) | スフィンゴシンキナーゼ阻害剤 | |
| DK157678B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US4391821A (en) | 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof | |
| FR2459235A1 (fr) | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| JP4156799B2 (ja) | フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| DK143128B (da) | Analogifremgan&smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| FR2479825A1 (fr) | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| EP0171702A1 (en) | Benzoxazinone derivatives, preparation and use | |
| WO1998000389A1 (en) | 2-hydroxypropionic acid derivative and its manufacturing method | |
| EP0041492B1 (en) | New substituted 3-phenoxy-1-alkoxycarbonyl-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties | |
| EP0065964B1 (en) | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| US4593119A (en) | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| DK149847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| EP0053434B1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| US4515814A (en) | 3-Phenoxypropan-2-ol derivatives for treating glaucoma | |
| CS239948B2 (en) | Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine | |
| NO792113L (no) | Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse | |
| US4469695A (en) | 2-(4-Hydroxyalkyl-1-piperazinyl)-2,4,6-cycloheptatrien-1-one derivatives | |
| FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| NO118172B (da) | ||
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |