DK149847B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK149847B DK149847B DK030578AA DK30578A DK149847B DK 149847 B DK149847 B DK 149847B DK 030578A A DK030578A A DK 030578AA DK 30578 A DK30578 A DK 30578A DK 149847 B DK149847 B DK 149847B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- group
- general formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical class CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710102163 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 49
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FATSWWWAYBSNTI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 FATSWWWAYBSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- JAOQTTRURQMKBC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-7-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1C2=NC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 JAOQTTRURQMKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPUVDEVLMMAEPO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 VPUVDEVLMMAEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- RUSPWDWPGXKTFO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1OC RUSPWDWPGXKTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LABFSLVZPAFZKU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=C1 LABFSLVZPAFZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTNGBHTJAOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical group CN1C(C2=CC(=C(C=C2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCC(CNC(C)(C)C)O)OC)OC)=O YJTNGBHTJAOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IZEWFZIHQNOVKO-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-6-methyl-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1C2=NC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 IZEWFZIHQNOVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYVHUTHTXMFYNQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-[2-[3-methoxy-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1CCC(C=C1OC)=CC=C1OCC1CO1 MYVHUTHTXMFYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRMTVAVEVCSJW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-[3-methoxy-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1OC)=CC=C1OCC1CO1 LXRMTVAVEVCSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTJARDNAKLKCS-ZXVVBBHZSA-N (e)-1-(4-tert-butylphenyl)-n-[4-(naphthalen-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanimine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1\C=N\N1CCN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 UWTJARDNAKLKCS-ZXVVBBHZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUURBCAOIUVUIY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN BUURBCAOIUVUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEFHNQBAUWVIP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)CN XGEFHNQBAUWVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQPRNVTVMCYEH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)CN)C=C1 KFQPRNVTVMCYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTKUYPEHLUNDP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)CN)C=C1 DNTKUYPEHLUNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PTNAKORMGDKRAR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 3-aminopropanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCN PTNAKORMGDKRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VSVOQSQOAFFFTP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-4-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C(=O)N1C VSVOQSQOAFFFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZHHNCRVDMYDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-4-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C(=O)N1C WEZHHNCRVDMYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZGGGXIDKCBISF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C PZGGGXIDKCBISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTWHAQWMYGQJD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-4-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C(=O)N1C KOTWHAQWMYGQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCNSMFEPRJBFL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]ethyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=C1 RVCNSMFEPRJBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLYYPIZKYZWIM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]ethyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 LPLYYPIZKYZWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCAXVJOIABRC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 WVGCAXVJOIABRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMWDUXUCARLED-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-hydroxy-3-[2-(2-methoxyphenyl)ethylamino]propoxy]-3-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1OC)=CC=C1OCC(O)CNCCC1=CC=CC=C1OC NUMWDUXUCARLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRPVYXEZIIIDL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2-aminoethylamino)propoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCCCNCCN)C=C1 MTRPVYXEZIIIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPVIACIKKCZQS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C=C1 RYPVIACIKKCZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZELTXWHFDTAOO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C=C1 MZELTXWHFDTAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSKPJOLCGWXHP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]propoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC(O)C1=CC=CC=C1 XZSKPJOLCGWXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLQFHYTARVXRI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]propoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 CNLQFHYTARVXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFBNJNYUMFBRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-[[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]amino]propoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1OC UPFBNJNYUMFBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBVYKAPHQBTCK-HFBXSBKTSA-N 4-[(1e,3e)-4-[4-[(1e,3e)-4-[4-(dimethylamino)phenyl]buta-1,3-dienyl]phenyl]buta-1,3-dienyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C=C\C(C=C1)=CC=C1\C=C\C=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XYBVYKAPHQBTCK-HFBXSBKTSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BZUQUTSMXILDJK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-5-methylcyclohexa-1,3-dien-1-amine Chemical compound NC=1CC(C=CC=1)(C)CCCN BZUQUTSMXILDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWNXTVTPTZIDI-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-N-(4-propan-2-ylphenyl)-2,3,4,9-tetrahydrocarbazol-1-imine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=C1)N=C2CCCC3=C2NC4=C3C=C(C=C4)C(C)(C)C CMWNXTVTPTZIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYKXBDANFLERB-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-6-methyl-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC=C2C(=O)N1C ABYKXBDANFLERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHDTLPOCNVJAP-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-6-methyl-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1C2=NC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C=C1 OJHDTLPOCNVJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZXWJWEYAWGBH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-6-methyl-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=C(C=2N(C(=O)C3=CC=CN=C3C=2)C)C=C1 NPZXWJWEYAWGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOUIEQFUTWLKMV-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-3-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1OCC1CO1 SOUIEQFUTWLKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPFDFCRQANZLK-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-3-[2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl]isoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 ITPFDFCRQANZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKRTDBOOPMWGC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-[4-[3-[2-(2-methoxyphenyl)ethylamino]propoxy]phenyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCCC1=CC=CC=C1OC ZDKRTDBOOPMWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHDDLSLTKOWHS-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-[4-methoxy-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C=2N(C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3C=2)C)C=1OCC1CO1 FZHDDLSLTKOWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- SRWLNTPZKLQGBX-UHFFFAOYSA-N CN1C(C=2C=CC=NC=2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCC(CN(C)C(C)C1=CC=C(C=C1)OC)O)=O Chemical compound CN1C(C=2C=CC=NC=2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCC(CN(C)C(C)C1=CC=C(C=C1)OC)O)=O SRWLNTPZKLQGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHLPPJTPYIVHA-UHFFFAOYSA-N CN1C(C=2C=CC=NC=2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCCCN(C)C(C)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O Chemical compound CN1C(C=2C=CC=NC=2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCCCN(C)C(C)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O YGHLPPJTPYIVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- XUKREMQRQYAKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XUKREMQRQYAKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDAOVBFROBDPDB-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4,5-trimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CCN(C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DDAOVBFROBDPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFDPBQBFXWUIJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CCN(C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VKFDPBQBFXWUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ZOPZESRASFRAIT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminopropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCN ZOPZESRASFRAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
149847
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminoalkoxyphenylderivater med den i krav 1 angivne almene formel I eller fysiologisk tålelige syreadditionssalte deraf med uorganiske og organiske syrer, hvilke forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, især en antianginøs, antiarrytmisk og β-receptorblokerende virkning.
I den almene formel I betegner A en eventuelt med alkoxygrupper med 1-3 carbonatomer, amino- og/el-ler nitrogrupper mono-, di- eller trisubstitueret phenylgruppe eller pyridylgruppe, R-j^ et hydrogena tomeller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, I?2 en ligekædet eller forgrénet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer / 149847 2 eller en eventuelt med en hydroxylgruppe substitueret ligekædet, mættet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, som i endestillingen kan være substitueret med en aminogruppe, en carbalkoxygruppe med 2-6 carbonatomer, en phenyl- eller phenoxygruppe, hvilke grupper begge kan være mono-, di- eller trisubstitueret med alkyl- og/eller alkoxygrupper med 1-3 carbonatomer, 3 R et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, 4 R et hydrogenatom, en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, 5 R et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer og n tallet 0, 1 eller 2.
Det ved definitionen af grupperne A, R1, R2, R4 og R5 anvendte udtryk "en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer", omfatter altså methyl-, ethyl-, propyl- og isopropylgrupper, og det ved definitionen af grupperne A, R2 og R4 anvendte udtryk"alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer» omfatter methoxy-, ethoxy-, propoxy-, og isopropoxygrupoer.
12 4 5
Ved definitionen af grupperne A, R , R , R og R kommer således især følgende betydninger i betragtning A betydningen phenyl-, methoxyphenyl-, dimethoxyphenyl- eller pyridylgruppe , R^ betydningen H, methyl-, ethyl·-, propyl- eller isopropylgruppe, 2 R betydningen methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, n-hexyl-, isopropyl-, isobutyl-, isoamyl-, tert.-butyl- eller tert.-pentylgruppe eller en endestillet med en phenyl-, methoxyphenyl-, dimethoxyphenyl-, trimethoxyphenyl-, methylphenyl-, amino-, carbmethoxy-, carbethoxy-, carbopropoxy-, carbobutoxy-, carbopentoxy-, carbisopropoxy-, carbo-tert.-butoxy-, carbo-tert.-pentoxy-, phenoxy-, methylphenoxy- eller methoxyphenoxygruppe substitueret methylen-, ethylen-, hydroxyethylen-, propylen-, hydroxypropylen- eller butylengruppe, 4 R betydningen hydrogen, methoxy-, ethoxy-, propoxy- eller isopro-poxygruppe og R5 betydningen methyl-, ethyl-, propyl- eller isopropylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, i hvilke A betegner en phenyl-, methoxyphenyl-, dimethoxyphenyl- eller pyridylgruppe, R^· et hydrogenatom, en methyl- eller ethylgruppe, 2 R en ethyl-, isopropyl- eller tert.-butylgruppe eller en eventuelt 3 149847 med en hydroxylgruppe substitueret ligekædet, mættet alkylen-gruppe med 2 eller 3 carbonatomer, der i endestillingen er substitueret med en phenyl-, methoxyphenyl-, dimethoxyphenyl-, trimethoxyphenyl-, amino-, methylphenyl-, isopropoxycarbonyl-, tert.-butoxycarbonyl-, phenoxy-/ methylphenoxy- eller methoxy-phenoxygruppe, 3 R et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, 4 R et hydrogenatom eller en methoxygruppe, 5 R en methylgruppe og n tallet 0, 1 eller 2.
Som aromatisk substituent i den ved definitionen af gruppen 2 R nævnte alkylengruppe kommer især følgende grupper i betragtning: en phenyl-, 2-methoxyphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 3,4-dimethoxyphenyl-,· 3,4,5-trimethoxyphenyl-, phenoxy-, 2-methylphenoxy-, 4-methyl-phenoxy-, 2-methoxyphenoxy- eller 4-methoxyphenoxygruppe.
Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, i hvilke A betegner en phenyl-, 2-methoxyphenyl- eller 2,3-dimethoxyphenyl-gruppe, R1 et hydrogenatom, 2 R en isopropyl- eller tert.-butylgruppe, 3 R en hydroxylgruppe, 4 R et hydrogenatom eller en methoxygruppe, 5 R en methylgruppe og n tallet 0, 1 eller 2.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I opnår man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at man a) omsætter et propoxyphenylderivat med den i karv 1 angivne al- 345 mene formel II, hvor A, R , R , R og n har den tidligere angivne betydning, X betegner en nucleophil udskiftelig gruppe, såsom et ha- 3 logenatom, eller X danner sammen med R et oxygenatora, med en amxn 2 149847 4
Omsætningen ved frongangsmåde a) sker eventuelt i et opløsningsmiddel, f. eks. iisopropanol, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller dimethylsul-foxid, eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel, som f.eks. et alkoholat eller alkalimetalcarbonat og eventuelt i en trykbeholder ved temperaturer mellem 50 og 200°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 80 og 160°C. Omsætningen udføres dog særlig fordelagtigt under anvendelse af et overskud af den anvendte amin med den almene formel III som opløsningsmiddel.
Omsætningen ved fremgangsmåde b) sker eventuelt i et opløsningsmiddel,f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, dioxan eller dimethylformamid, eventuelt i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom et alkoholat, og eventuelt i en trykbeholder ved temperaturer mellem 50 og 200°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 80 og 140°C. Omsætningen udføres dog særlig fordelagtigt under anvendelse af et overskud af den anvendte amin med den almene formel V som opløsningsmiddel.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede forbindelser med den almene formel I kan derefter om ønsket overføres i de fysiologisk tålelige salte med uorganiske og organiske syrer. Som syrer kommer f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphor-syre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, oxalsyre eller maleinsyre i betragtning.
De som udgangsmateriale anvendte forbindelser med de almene formler II til V er til dels kendt fra litteraturen eller kan fremstilles på fra litteraturen kendte fremgangsmåder.
Således opnår man f.eks. en forbindelse med den almene formel II ved omsætning mellem en tilsvarende o-halogencarboxylsyre med den almene formel
_ ^COOH
i A VI
V^^vHal hvori A har den tidligere angivne betydning, og Hal betegner et 149847 5 chlor-, brom- eller iodatom, og en keton med den almene formel R4
CH,-CO-CH.,-CO—(CH0) —// V. VII
4 6 hvori R og n har den tidligere angivne betydning, og R betegner en methyl- eller benzylgruppe, hensigtsmæssigt i nærværelse af kobberacetat som katalysator og i nærværelse af natriumalkoholat, såsom natriumethylat, ved temperaturer mellem 60 og 100°C. Den således opnåede carboxylsyre med den almene formel
( A j J-X
--CH2-C0- (CH 2) n -0 \ VIII
OR6 4 6 hvori A, R , R og n har den tidligere angivne betydning, overføres dernæst med en amin med den almene formel
r5-nh2 V
5 hvori R har den tidligere angivne betydning, i den tilsvarende cycliske keton med den almene formel nV f OR6 4 5 6 hvori A, R , R , R og n den tidligere angivne betydning. Efter af- g spaltning af gruppen R og omsætning med et tilsvarende halogenepi-hydrin eller en tilsvarende l-brom-3-chlorpropan i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxid i nærværelse af natriumethylat, og hensigtsmæssigt ved stuetemperatur opnår man 149847 6 den ønskede forbindelse med formlen II.
En udgangsforbindelse med den almene formel IV opnår ved omsætning mellem et tilsvarende phenoxyderivat med den almene formel R4 CH3-CO-CH 2-C0- (CH2) n-/_\ f ^R1 X==^o-CH2-™-cn2-\ χ nr 1 4 hvori R til R og n har den tidligere angivne betydning/og en tilsvarende o-halogencarboxylsyre med den almene formel
- COOH
OL
hvori A har den tidligere angivne betydning, og Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, fortrinsvis i nærværelse af natrium-ethylat og ved temperaturer mellem 60 og 100°C.
Som tidligere nævnt udviser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I samt deres fysiologisk tålelige syreadditionssalte med uorganiske og organiske syrer værdifulde farmakologiske egenskaber, især en antianginøs, antiarrytmisk og β-receptorbloke-rende virkning.
Forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen, er kendt fra US-patentskrift 4 067 873 og FR-patentskrift 2 068 463.
Det franske patentskrift angår imidlertid 8-acryl-2-aminoalk-oxystyrenderivater, som således strukturelt er ret forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen. Disse forbindelser virker analge-tisk og har altså andre virkninger end forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, der som beskrevet ovenfor virker antianginøst, antiarrytmisk og β-receptorblokerende.
US-patentskrift 4 067 873 angår i 1-stilling substituerede isoquinoliner, som ligeledes er meget forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen, der jo er isoquinolinon- pUpv naphtyridinonderi-våter, som i 3-stilling er substitueret med en dialkylaminoalkoxy-phenyl- eller -phenylalkylgruppe. Forbindelserne ifølge US-patent- skriftet har endvidere andre egenskaber end forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, der udviser en blodtrykssænkende virkning og sænker 149847 7 hjertets maksimale kontraktionskraft og frekvens. Ingen af disse virkninger er beskrevet i US-patentskriftet.
Følgende forbindelser blev f.eks. undersøgt for deres biologiske egenskaber: A = 2-Methy1-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)phenyl]- 7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on, B = 2-Methy1-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxypheny1]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on-oxalat, C = 2-Methy1-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-4-methoxy-phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on-oxalat, D = 2-Methyl-3-C 2—(2-hydroxy-3-1ert.-butylaminopropoxy)-4-methoxy-phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on-oxalat, E = 2-Methy1-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-phenyl]- 6,7-dimethoxyisoquinolin-l(2H)-on, F = 2-Methy1-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-1(2H)-on, G = 2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on H = 2-Methy1-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenethyl]- 7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on I = 6-Methyl-7-^4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl7~ 1.6- naphthyridin-5(6H)-on, J = 6-Methyl-7-/4-(2-hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl-N- methyl-Sthylamino)-propoxy)-phenyl/-1,6-naphthyridin-5(6H)-on, K = 6-Methyl-7-/4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl/- 1.6- naphthyridin-5(6H)-on, L = 6-Methyl-7-£4-(2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxy-phenyl-athyl- amino)-propoxy)-phenylj-l,6-naphthyridin-5(6H)-on og M = 6-Methyl-7-/4-(3-(3,4-dimethoxyphenylamino)-propoxy)-phenyl/-1,6-naphthyridin-5(6H)-on 8 149847 1. Virkning på kredsløbet.
Kredsløbsforsøgene blev udført på hunde med en vægt på 19-30 kg i chloralose-urethan-nembutal-narkose (54+270+10 mg/kg i.v.). Dyrene blev herved tilført atmosfærisk luft med en Harvard-respirator efter Thorax-åbning i 4. venstre intercostalrum.
Det arterielle blodtryk blev bestemt i en arterie carotis med en Statham-trykoms ætter, hjertefrekvensen blev bestemt elektronisk ud fra følgen af R-takker på elektrocardiogrammet. Den maksimale trykstigningshastighed (dp/dt max) i venstre ventrikel blev målt med en Konigsberg-trykoptager og en Grass-differensieringsforstærker.
Alle parametre blev registreret ved hjælp af en direkte skriver. Til koaguleringshæmning blev dyrene intravenøst administreret med 10 mg pr. kg polyethylensulfonsyrenatriumsalt opløst i 20%'s polydiol. De stoffer, der skulle undersøges, blev indgivet intravenøst i 4-6 hunde.
Den efterfølgende tabel angiver de fundne værdier.
149847 9 2t-*5«c<Hn:nTiwanco> w ΓΓ
O
l-h »0*J_A0'-*“4“A 30
............ H-iQO
OOOOOOtoOOtoOOO · \ tn υι m < X H- . vQ in
-— " ‘ H Di O
1111111111111¾ U W W W ώ W -* -» to M 31 (P p.
υιο\οο&ιπωοο)θ\θΛθ 3 iQH
1+ |+ |+ |+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ h§ 3 ® o D η· to -» -> U U M N fQ ji ro o
mmuu-'u'wu-1 t+ 3 iD
H ro ►< D D H· Hl r+ _______l_ „ < —»foto-»t-ntoto—»—»to.t».t*i/i 3tr ro
'JmOO'JOO'J-^^O-^O H-TOH
3 Di H-
. iQ
_______l_ --- _ ‘ Vt tf w _i_i_»tOUJUI—»fO-»Ul—»tO < '-J· ffl roooO—‘ίο·£»'νΙΓοι^1(-πσονβ'Λ l\| ro (D P_ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+1+ > g £»
_1 H- S Hl S
toiiOiuioOmo'U' -* |3 ^ ui to σι m 'vi <p I D Hl <
D
*»to ui^tnojuitouiuiui 3 *"* οουινοσΊΌΌΛ»-*—^>·οθθσι η· η· ? $ ro __O» α rt £ m
-HU'-'UlUl^WUlWUilil/l Ό 5. 2 I
oiinOuiæuiODUitooiui-iO [J
1+ i+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ !+ 1+ ^ f+ 3 2 3 _»_»-» 3
Ocnvouiuiojoicnco-» —* 0» . ft1^ to oi o o x ^ ro H- Hi 1 <
D
H
M H* Λ-ji. iniki.^uiwu'^J» 3 i« mUiaUlsl-JCOU-iQlO'J* H· [j* 3 ro • Dl 149847 10 2. Virkning på kontraktionskraften og frekvensen for isoleret mar-svineforgård.
På spontant slående isolerede marsvineforgårde, der blev holdt i carbogen-gennemboblet (95% O2 + 5% CC^) Krebs-Henseleit-opløsning ved 37°C, blev den maksimalt udviklede spænding (isome-trisk kontraktionskraft) og frekvensen målt ved given koncentration af de stoffer, der skulle undersøges:
Dosis Sænkning af den mak- Sænkning af stof . , simale kontraktions- „ , g/ml kraft frekvensen A 10“5 50 % 23 % 3.10~5 82 % 30 % C 3.10~6 17 % 15 % 10~5 29 % 29 % D 3.10-5 64 % 40 % E 3.10-5 54 % 31 % 10“4 72 % 46 % F 10~5 30 % 22 % 3.10~5 43 % 29 % G 10~5 35 % 22 % 3.10~5 48 % 37 % I 10-5 33 % 17 % K 10-5 16 % 7 % 3. Bestemmelse af de akutte toxiciteter.
Den akutte toxicitet af de stoffer, der skulle undersøges, blev bestemt på mus (iagttagelsestid: 14 dage) efter oral eller intravenøs indgift. LD^q k3-ev beregnet af den procentdel af dyrene, der døde efter forskellige doser i løbet af iagttagelsestiden: 149847 11
Stof LD50 A 62 mg/kg i.v.
460 mg/kg p.o.
B 47 mg/kg i.v.
C >50 mg/kg i.v. (0 af 5 dyr døde).
>500 mg/kg p.o. (O af 5 dyr døde).
K 1 100 mg/kg p.o.
63,5 mg/kg i.v.
12 149847
De ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I egner sig således især til behandling af coronarsygdomme og for højt blodtryk.
Til farmaceutisk anvendelse kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I eventuelt i kombination med andre aktive stoffer indarbejdes i de sædvanlige galeniske tilberedningsformer, såsom tabletter, drageer, pulvere, suspensioner, opløsninger eller suspensioner. Enkeltdosis andrager her for voksne 50 til 250 mg.
De efterfølgende eksempler tjener til nærmere forklaring af opfindelsen. Den kemiske struktur af de hidtil ukendte forbindelser blev bestemt ved hjælp af IR-, UV-, NMR-spektre og elemen-taranalyse.
Eksempel 1 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)phenyl] -7-methoxy-isoquinolin-1(2H)-on.
a) 2-Methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l{2H} on.
2,8 g (10 mmol) 2-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxyiso-quinolin-l(2H)-on opløses i 20 ml dimethylsulfoxid og tilsættes under omrøring 1,35 g (10 mmol + 20%) ka_lium-tert.-butylat, hvorved kaliumsaltet øjeblikkelig udfælder. Nu tilsættes 2,8 ml epibrom-hydrin, og der omrøres ved stuetemperatur til kvantitativ omsætning. Derefter udhældes i isvand, og det krystallinsk dannede slutprodukt frasuges, vaskes godt med vand og tørres.
Udbytte: 2,86 g (85% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 153-155°C .
C19H20N04 (337,37)
Ber.: C 71,20 H 5,68 N 4,15
Fun.: 71,14 5,65 4,10 b) 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on.
2,55 g (7,5 mmol) af det under a) opnåede epoxid opvarmes med 25 ml tert.-butylamin i en stålbombe til 120°C. Efter 2 timers . reaktionsforløb er omsætningen afsluttet, og efter at overskuddet af amin er destilleret i vakuum, omkrystalliseres den resulterende kornede rest af acetone/ether.
Udbytte: 2,1 g (70% af det teoretiske).
149847 13
Smeltepunkt: 130-131°C.
C24H30N2°4 (410,51)
Ber.i C 70,22 H 7,32 N 6,82
Fun.: 69,90 7,29 6,75
Eksempel 2 2- Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-ethyl-ethyl-amino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
1,4 g (5 mmol) af den under eksempel 1 a) opnåede 2-methyl- 3- [4-(2,3-epoxypropoxy) phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on bringes til reaktion med 1,5 g 3,4-dimethoxyphenyl-N-ethylethylamin ved 140°C. Efter kvantitativ omsætning renses det således opnåede råprodukt gennem en silicagelsøjle (kornstørrelse: 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel: chloroform:methanol = 19:1). Det efter inddampning opnåede produkt opløses i acetone og fældes med etherisk oxalsyre som oxalat.
Udbytte: 76,5% af det teoretiske (som oxalat).
Smeltepunkt: 152-155°C (af methanol).
C34H40N2°10 (636,70)
Ber.: C 64,14 H 6,33 N 4,40
Fun.: 63,86 6,46 4,36
Eksempel 3 2-Methyl-3-[4-(3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)-phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
a) 2-Methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
2,8 g (10 mmol) 2-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxyiso-quinolin-l(2H)-on opløses i 20 ml dimethylsulfoxid og tilsættes under omrøring 1,35 g (10 mmol + 20%) kalium-tert.-butylat, hvorved kaliumsaltet straks udfælder. Derpå tilsættes 2,8 ml l-brom-3-chlor-propan, og der omrøres ved stuetemperatur til kvantitativ omsætning. Derefter udhældes i isvand, ekstraheres med eddikeester, og de forenede organiske ekstrakter inddampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Derved opnås en farveløs olie, der stivner krystallinsk og omkrystalliseres af acetone/ether.
Udbytte: 3,2 g (89,6% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 102-104°C.
C2oH2oClN03 (357,83)
Ber.: C 67,13 H 5,63 N 3,91 Cl 9,90
Fun.: 66,97 5,61 3,96 9,65 14 169847 b) 2-Methyl-3-[4-(3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methylethylamino)-pr opoxy) phenyl] -7-methoxyisoquinolin-l (:2H) -on.
1,8 g (5 mmol) af det under a) opnåede propylchlorid tilsættes 1,8 g 3,4-dimethoxyphenyl-N-methylethylamin og henstår ved 140°C til reaktion. Efter kvantitativ omsætning renses det således opnåede råprodukt gennem en silicagelsøjle (kornstørrelse: 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel: chloroform:methanol = 19:1). Det efter ind-dampningen opnåede produkt opløses i acetone og fældes som hydro-chlorid med etherisk saltsyre.
Udbytte: 1,45 g (52,2% af det teoretiske) som hydrochlorid. Smeltepunkt: 155-160°C (af acetone).
C31H37C1N205 (553,09)
Ber.: C 67,32 H 6,74 N 5,07 Cl 6,41
Fun.: 67,00 6,84 4,98 6,31
Eksempel 4 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoguinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud· fra 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og isopro-pylamin. Reaktionstemperaturen er 50°C.
Udbytte: 63% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 140-142°C.
C23H28N2°4 <396'48)
Ber.: C 69,68 H 7,12 N 7,06
Fun.: 69,38 7,14 7,10
Eksempel 5 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenylethylamino)-ptopoxy) phenyl] -7-methoxyisoquinolin.-l (2H) -on.
Fremstillet analogt med eksempel 2 ud fra 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 3,4-dimethoxy-phenylethylamin.
Udbytte: 71% af det teoretiske (som oxalat).
Smeltepunkt: 208-210°C (af acetone).
C32H36N2°10 (608,64)
Ber.: C 63,14 H 5,96 N 4,59
Fun.: 62,68 5,90 4,49 149847 15
Eksempel 6 2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenyl]-7-methoxy-isoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og isopropyl-amin.
Udbytte: 82,8% af det teoretiske (som oxalat).
Smeltepunkt: 216-218°C (af methanol).
C25H30N2°8 (486,50)
Ber.: C 61,72 H 6,22 N 5,76
Fun.: 61,70 6,33 6,18
Eksempel 7 2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-4-methoxyphenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-7-methoxyisoqiunolin-1(2H)-on og isopropylamin. Reaktionstemperaturen andrager 200°C.
Udbytte: 88% af det teoretiske (som oxalat).
Smeltepunkt: 165-168°C (af''.methanol) .
C26H32N2°9 (516,55)
Ber.: C 60,45 H 6,24 N 5,42
Fun.: 61,28 6,16 5,38
Eksempel 8 2-Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-4-methoxyphenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[2(2,3— epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H) -on og tert.-butylamin.
Udbytte: 90% af det teoretiske (som oxalat).
Smeltepunkt: 115-120°C (af acetone/ether).
C27H34N2°9 (530,55)
Ber.: C 61,12 H 6,46 N 5,28
Fun.: 60,91 6,32 5,19
Eksempel 9 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)phenyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra.2-methyl-3-[4-(2,3- 16
UQW
epoxypropoxy) phenyl] -6 ,7-dimethoxyisoquinolin-l (2H) -on og tert.-butylamin.
Udbytte: 65% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 165-166°C (af acetone/ether).
C25H32N2°5 (440,53).
Ber.: C 68,15 H 7,32 N 6,36
Fun.: 67,70 7,23 6,41
Eksempel 10 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl]-6,7-dime thoxy i s oqu ino 1 in-1 (2H) -on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-6,7-dimethoxyisoguinolin-1(2H)-on og isopropyl-amin.
Udbytte: 81% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 206-207°C (af acetone/ether).
C24H30N2°5 (426,50)
Ber.: C 67,58 H 7,09 N 6,57
Fun.: 67,36 7,02 6,63
Eksempel 11 2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[3-me-thoxy-4-(2,3-epoxypropoxy) phenyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on og isopropylamin.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 144-146°C (af acetone) C24H30N2°5 (426,50)
Ber.: C 67,58 H 7,09 N 6,57
Fun.: 67,35 7,15 6,76
Eksempel 12 2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenylethylamino)-propoxy)phenyl] -7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 2 ud fra 2-methyl-3-[3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-methoxyphenylethylamin.
Udbytte: 56% af det teoretiske (som oxalat).
Smeltepunkt: 197-199°C (af methanol).
149847 17 C3 2H3 6N2°10 {608'65)
Ber.: C 63,18 H 6,04 N 4,60
Fun.: 63,40 6,11 4,56
Eksempel 13 2-Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenethyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-phenethyl] -7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og isopropyl-amin.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 137-139°C (af acetone/ether).
(25H32N2°4 (424'5*
Ber.:· C 70,7 5 H 7,59 N 6,60
Fun.: 70,40 7,48 6,61
Eksempel 14 2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenethyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[3-methoxy- 4-(2,3-epoxypropoxy)phenethyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og iso-propylamin.
Udbytte: 80% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 162-164°C (af acetone/ether) C26H34H2°5 (454'56)
Ber.: C 68,70 H 7,54 N 6,16
Fun.: 68,60 7,54 6,03
Eksempel 15 2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(3-(2-o-methoxyphenylethylamino)-2-hydroxy)-propoxy)phenylethyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 2 ud fra 2-methyl-3-[3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)phenethyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-methoxyphenylethylamin.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 117-118°C (af acetone).
C32H38H2°6 (546,67)
Ber.: C 70,30 H 7,01 H 5,13
Fun.: 70,20 7,03 5,04 149847
Jes 18
Eksempel 16 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)phenyl]-isoquino-lin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-methyl-3-[4-2,3-epoxypropoxy)phenyl]-isoquinolin-1(2H)-on og tert.-butylamin.
Udbytte: 84% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 130-132°C (af acetone/ether) C23H28N2°3 (380,48)
Ber.: C 72,61 H 7,42 N 7,36
Fun.: 72,80 7,48 7,22
Eksempel 17 2-Methyl-3-[4-(3-(4-methoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)phenyl] -7-methoxy isoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4—(3— chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 4-methoxyphe-ny1-N-methylethylamin.
Udbytte: 75% af det teoretiske (som hydrochlorid)
Smeltepunkt: 229-230°C (af acetone/ether) C30H35ClN2O4 (523,07)
Ber.: C 68,88 H 6,75 N 5,36 Cl 6,78
Fun.: 68,60 6,70 5,36 6,82
Eksempel 18 2-Methyl-3-[4-(3-(3,4,5-trimethoxypheny1-N-methylethylamino)-propoxy) phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 3,4,5-tri-methoxyphenyl-N-methylethylamin.
Udbytte: 53% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 224-225°C (af methanol) C34H40N2°10 (636,68)
Ber.: C 64,13 H 6,33 N 4,40
Fun.: 63,71 6,19 4,55 149847 19
Eksempel 19 2-Methyl-3- [4-(3- (2-hydroxy-3-o-e:resy lpropy lamino) -propoxy) phenyl] -7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-hydroxy-3-o- c.r esy lpropy lamin.
Udbytte: 70% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 178-182°C (af methanol) C32H36N2°9 (592,65)
Ber.: C 64,85 H 6,12 N 4,73
Fun.: 64,50 6,21 4,66
Eksempel 20 2-Methyl-3-[4-(3-(2-hydroxy-3-p-cresylpropylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy) phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-hydroxy-3-p-cresylpropylamin.
Udbytte: 64% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 195-197°C (af methanol) C32H36N2°9 (592'65)
Ber.: C 64,85 H 6,12 N 4,73
Fun.: 64,70 6,13 4,83
Eksempel 21 2-Methyl-3-[4-(3-(2-hydroxy-3-o-methoxyphenoxypropylamino)-propoxy)phenyl] -7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-hydroxy-3-o-methoxyphenoxypropylamin.
Udbytte: 77% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 156-158°C (af methanol) C32H36N2°10 (608,65)
Ber.: C 63,14 H 5,96 N 4,60
Fun.: 62,78 5,74 4,59 US847 20
Eksempel 22 2-Methyl-3-[4-(3-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropylamino)-propoxy)-phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropylamin.
Udbytte: 77% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 172-175°C (af methanol) C32H36N2°10 («Ο«-”)
Ber.! C 63,14 H 5,96 N 4,60
Fun.: 62,92 5,91 4,46 %
Eksempel 23 2-Methyl-3-[4-(3-(2-methoxyphenylethylamino)-propoxy)phenyl]-7-meth-oxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-methoxyphenyl-ethylamin.
Udbytte: 67% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 216-218°C (af methanol) C31H34N2°8 (562'60>
Ber.: C 66,18 H 6,09 N 4,98
Fun.: 66,10 6,18 4,85
Eksempel 24 2-Methyl-3-[4-(3-(3-aminopropylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyiso-quinoiin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy) phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 1,3-diamino-propan.
Udbytte: 50,8% af det teoretiske (som dioxalat)
Smeltepunkt: 220-225°C (af methanol) C27H33N3°11 (575,56)
Ber.: C 58,50 H 5,95 N 6,45
Fun.: 58,33 5,87 6,30 149847 21
Eksempel 25 2-Methyl-3-[4-(3-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-hydroxy-3-phenoxypropylamin.
Udbytte: 73% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 170-175°c (af methanol) C31H34N2°9 (578,60)
Ber.: C 64,35 H 5,92 N 4,84
Fun.: 63,70 5,96 4,89
Eksempel 26 2-Methyl-3-[4-(3-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 2-hydroxy-2-phenylethylamin.
Udbytte: 74% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 215-220°C (af methanol) C30H32N2°8 (458'55)
Ber.: C 65,68 N 5,88 N 5,11
Fun.: 65,83 5,88 5,26
Eksempel 27 2-Methyl-3-[4-(3-(2-aminoethylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l (2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxy-isoquinolin-l(2H)-on og 1,2-diamino-ethan.
Udbytte: 73% af det teoretiske (som dioxalat)
Smeltepunkt: 235-240°C (af methanol) C26H31N3°11 (561,56)
Ber.: C 55,61 H 5,56 N 7,46
Fun.: 55,87 5,64 7,38 1Λ 9 8 Λ 7 JC 22
Eksempel 28 2-Methyl-3-[4-(3-(3-m-toluidin-propylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og 3-m-toluidin-propylamin.
Udbytte: 50% af det teoretiske (som hydrochlorid)
Smeltepunkt: 204-205°C (af acetone) C30H36C1N303 (522'16)
Ber.: C 69,00 H 6,95 N 8,05 Cl 6,79
Fun.: 68,90 7,12 8,03 6,80
Eksempel 29 2-Mathyl-3- [4- (3-(2-isopropyloxycarbonylethylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3 [4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og β-aminopropion-syreisopropylester.
Udbytte: 53% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 174-175°C (af acetone) C28H34N2°9 (542'58)
Ber.: C 61,08 H 6,32 N 5,16
Fun.: 61,70 6,53 5,23
Eksempel 30 2-Methyl-3-(4-(3-(2-isobutyloxycarbonylethylamino)-propoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-7-methoxyisoquinolin-l(2H)-on og β-aminopropion-syreisobutylester.
Udbytte: 22% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 190-195°C (af acetone) C29H36N2°9 (556,62)
Ber.: C 62,57 H 6,52 N 5,03
Fun.: 62,90 6,66 5,03
Eksempel 31 6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 2 ud fra 6-methy1-7-[4-(2,3- 149847 23 epoxypropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-N-methylethylamin.
Udbytte: 70% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 85-95°C
C31H35N3°9 (593,6)
Ber.: . C 62,72 H 5,94 N 7,08
Fun.: 62,22 5,95 6,98
Eksempel 32 6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt méd eksempel 1 ud fra 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og isopropylamin. Udbytte: 92% af det teoretiske Smeltepunkt: 135-139°C
C21H25H3°2 (367'46)
Ber.: C 68,64 M 6,86 N 11,44
Fun.: 67,03 6,69 11,39
Eksempel 33 6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenylethylamino)-propoxy)-phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 2 ud fra 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og 2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-ethylamin.
Udbytte: 64% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 82-95°C C30H33N309 (579,60)
Ber.: C 62,17 H 5,74 N 7,25
Fun.: 61,56 5,80 6,32
Eksempel 34 6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 2 ud fra 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og 2-(4-methoxyphenyl)-N-methylethylamin.
Udbytte: 61% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 66-73°C
149847 24 C30H33N3°8 (563,60)
Ber.: C 63,93 H 5,90 N 7,45
Fun.: 63,94 5,75 7,14
Eksempel 35 6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl-N-methylethyl-amino)-propoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 2 ud fra 6-methy1-7-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og 2-(3,4,5-trimethoxy-pheny1)-N-methylethylamin.
Udbytte: 35,3% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 87-95°C C32H37N3°10 (623,7)
Ber.: C 61,63 H 5,98 N 6,74
Fun.: 61,38 5,84 6,77
Eksempel 3 6 6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 6-methy1-7-[4-(2,3-epoxypropoxy) phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og tert.-butylamin. Udbytte: 41% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 248-250°C
C24H29N3°7 (471,5)
Ber.: C 61,14 H 6,20 N 8,91
Fun.: 60,70 6,42 8,89
Eksempel 37 6-Methyl-7-(4-(2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy)phenyl]-1,6-naphthy-ridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 6-methy1-7-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og diethylamin.
Udbytte: 70% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 143-145°C
C24H29N3°7 (471,4)
Ber.: C 61,14 H 6,20 N 8,91
Fun.: 61,22 6,25 9,01 149847 25
Eksempel 38 6-Methyl-7-[4-(3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)-phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 6-methyl-7-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-N-methylethylamin.
Udbytte: 45% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 167-170°C C31H35N3°8 (577,6)
Ber.: C 64,46 H 6,11 N 7,27
Fun.: 64,45 6,16 7,05
Eksempel 39 6- Methy1-7-[4-(3-(4-methoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)phenyl]- 1,6-naphthyr id in-5(6H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra 6-methyl-7-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on og 2-(4-methoxyphenyl)-N-me thyle thylamin.
Udbytte: 45% af det teoretiske (som oxalat)
Smeltepunkt: 188-190°c C30H33S3°7 (547'6)
Ber.: c 65,80 H 6,07 H 7,67
Fun.: 66,72 5,85 7,74
Eksempel 40 2-Methyl-3-[4-(3-(4-methoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)phenyl]- 7- methoxyisoquinolin-l(2H)-on.
2,5 g (5 mmol) 2-[4-(3-(4-methoxyphenylethyl-N-methylamino)-propoxy)-acetophenyl]-5-methoxybenzoesyre optages i 25 ml methyl-amin og bringes i en trykbeholder ved 50°C til reaktion. Efter 3 timers reaktionsforløb er omsætningen afsluttet, overskud af methyl-amin afdestilleres, og det således opnåede råprodukt renses gennem en silicagelsøjle (kornstørrelse: 0,2 til 0,5 mm, e luer irjg smid de 1: chloroform:methanol = 19:1). Efter inddampningen af det således opnåede produkt opløses der i acetone og udfældes med etherisk saltsyre som hydrochlorid.
Udbytte: 1,4 g (25,6% af det teoretiske) (som hydrochlorid)
Smeltepunkt: 226-228°C (af acetone/ether) C30H35C1N204 (523,07)
Ber.: C 68,88 H 6,75 N 5,36 Cl 6,78
Fun.: 68,43 6,82 5,39 6,73 149847 26
Eksempel 41 2-Methyl-3-[4-(3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methylethylamino)-propoxy)-phenyl]-7 -methoxyisoquinolin-1(2H)-on.
Fremstillet analogt med eksempel 40 ud fra 2-[4-(3-(3,4-di-methoxyphenylethyl-N-methylamino)-propoxy)-acetophenyl] -5-methoxy-benzoesyre og methylamin. Reaktionstemperaturen andrager 200°C. Udbytte: 31,6% af det teoretiske (som hydrochlorid)
Smeltepunkt: 157-159°C (af acetone) C31H37C1N2°5 (553,09)
Ber.: C 67,32 H 6,74 N 5,07 Cl 6,41
Fun.: 67,14 6,71 5,12 6,37
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminoalkoxyphe-nylderivater af isoquinolinoner eller naphtyridinoner med den almene formel: 0 rriAp5 f /r1 Ne===/N'0-CH2-CH-CH2-N I V hvori A betegner en eventuelt med alkoxygrupper med 1-3 carbonatomer, amino- og/ eller nitrogrupper mono-#di- eller trisubstitueret phenylgruppe eller en pyridylgruppe, Rx betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbanataner, 2 R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en eventyelt med en hydroxylgruppe substitueret ligekædet, mættet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, som i endestillingen kan være substitueret med en aminogruppe, en carb-alkoxygruppe med 2-6 carbonatomer, en phenyl- eller phenoxygruppe, hvilke grupper begge kan være mono-, di- eller trisubstitueret med alkyl- og/eller alkoxygruppar med 1-3 carbonatomer, R^ betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, 4 R et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller alkoxygruppe med 1-3 carbonatcmer, 5 R et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og n betegner tallet 0, 1 eller 2, eller af deres fysiologisk tålelige syreadditionssalte med uorganiske og organiske syrer, kendetegnet ved, at a) man omsætter et propoxyphenylderivat med den almene formel 0 Jl ^ R5 O1 I Jl -/K f ^ ^0-CH2-CH-CH2-X II 149847 3 4 5 hvori A, R , R , R og n har den tidligere angivne betydning, X betegner en nucleophil udskiftelig gruppe, 3 eller X betegner sammen med R et oxygenatom, med en amin med den almene formel H-N 9 III R hvori R1 og R2 har den tidligere angivne betydning, eller b) man omsætter en carboxylsyre med den almee formel COOH GC A CH2-CO-(CH2)n-^^X r3 ^r1 2 \r2 hvori A, R1 til R4 og n har den tidligere angivne betydning, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en amin med den almene formel r5-nh2 V 5 hvori R har den tidligere angivne betydning, og om ønsket overfører man derefter en opnået forbindelse med den almene formel i et fysiologisk tåleligt syreadditionssalt deraf med uorganiske og organiske syrer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav la og 2, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved temperaturer mellem 50 og 200°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 80 og 160°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav la, 2 og 3 , k e n d e -tegnet ved, at omsætningen udføres under anvendelse af et overskud af den anvendte amin med den almene formel III som opløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2702600 | 1977-01-22 | ||
| DE19772702600 DE2702600A1 (de) | 1977-01-22 | 1977-01-22 | Neue aminoalkoxyphenyl-derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK30578A DK30578A (da) | 1978-07-23 |
| DK149847B true DK149847B (da) | 1986-10-13 |
| DK149847C DK149847C (da) | 1987-05-04 |
Family
ID=5999300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK30578A DK149847C (da) | 1977-01-22 | 1978-01-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4154837A (da) |
| JP (1) | JPS5392786A (da) |
| AT (1) | AT361480B (da) |
| AU (1) | AU516692B2 (da) |
| BE (1) | BE863160A (da) |
| BG (1) | BG28573A3 (da) |
| CA (1) | CA1106846A (da) |
| CH (1) | CH640227A5 (da) |
| CS (1) | CS195653B2 (da) |
| DD (1) | DD135283A5 (da) |
| DE (1) | DE2702600A1 (da) |
| DK (1) | DK149847C (da) |
| ES (1) | ES465455A1 (da) |
| FI (1) | FI63393C (da) |
| FR (1) | FR2378014A1 (da) |
| GB (1) | GB1568021A (da) |
| GR (1) | GR64093B (da) |
| HK (1) | HK60083A (da) |
| HU (1) | HU176895B (da) |
| IE (1) | IE46376B1 (da) |
| IL (1) | IL53857A (da) |
| IT (1) | IT1102816B (da) |
| LU (1) | LU78919A1 (da) |
| MY (1) | MY8400275A (da) |
| NL (1) | NL7800717A (da) |
| NO (1) | NO149502C (da) |
| NZ (1) | NZ186287A (da) |
| PH (1) | PH13911A (da) |
| PL (1) | PL112130B1 (da) |
| PT (1) | PT67561B (da) |
| RO (1) | RO72911A (da) |
| SE (1) | SE444433B (da) |
| SG (1) | SG42883G (da) |
| SU (1) | SU677654A3 (da) |
| YU (1) | YU40504B (da) |
| ZA (1) | ZA78365B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027619A1 (de) * | 1979-07-25 | 1981-02-19 | Sandoz Ag | 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate |
| US4329349A (en) * | 1979-07-25 | 1982-05-11 | Sandoz, Inc. | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones |
| JPS59116269A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | イソカルボスチリル誘導体 |
| DE3502831A1 (de) * | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4698341A (en) * | 1983-07-30 | 1987-10-06 | Godecke Aktiengesellschaft | Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis |
| DE3423003A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| JPS6136266A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
| WO1996004231A1 (en) * | 1994-08-04 | 1996-02-15 | C & C Research Labs. | Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic |
| DE19943635A1 (de) * | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| JPWO2005115993A1 (ja) * | 2004-05-31 | 2008-03-27 | 萬有製薬株式会社 | キナゾリン誘導体 |
| PE20110059A1 (es) * | 2008-06-24 | 2011-02-15 | Sanofi Aventis | Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de la rho-quinasa |
| SI2303845T1 (sl) * | 2008-06-24 | 2013-12-31 | Sanofi | Bi- in policiklični substituirani izokinolin in izokinolinski derivati kot inhibitorji rho-kinaze |
| PL2313374T3 (pl) * | 2008-06-24 | 2014-03-31 | Sanofi Sa | 6-podstawione izochinoliny i izochinolinony |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2538341A (en) * | 1949-09-20 | 1951-01-16 | Smith Kline French Lab | Method for producing 1-hydroxyisoquinolines |
| US3432027A (en) * | 1966-01-05 | 1969-03-11 | Lily Tulip Cup Corp | Dispensing container assembly |
| GB1394700A (en) * | 1972-11-25 | 1975-05-21 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active isoquinoline derivatives |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US3993656A (en) * | 1974-11-19 | 1976-11-23 | Merck & Co., Inc. | 1,8-Naphthyridine compounds |
| DK116976A (da) * | 1975-03-26 | 1976-09-27 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af isoquinolinderivater |
| US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
1977
- 1977-01-22 DE DE19772702600 patent/DE2702600A1/de not_active Ceased
- 1977-12-09 FI FI773717A patent/FI63393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-26 BG BG038210A patent/BG28573A3/xx unknown
- 1977-12-27 ES ES465455A patent/ES465455A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-06 US US05/867,308 patent/US4154837A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-09 AT AT11078A patent/AT361480B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 RO RO7892901A patent/RO72911A/ro unknown
- 1978-01-17 SU SU782566499A patent/SU677654A3/ru active
- 1978-01-18 CH CH52378A patent/CH640227A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 YU YU134/78A patent/YU40504B/xx unknown
- 1978-01-19 CS CS78380A patent/CS195653B2/cs unknown
- 1978-01-19 DD DD78203307A patent/DD135283A5/xx unknown
- 1978-01-20 GR GR55214A patent/GR64093B/el unknown
- 1978-01-20 JP JP514978A patent/JPS5392786A/ja active Pending
- 1978-01-20 NZ NZ186287A patent/NZ186287A/xx unknown
- 1978-01-20 PT PT67561A patent/PT67561B/pt unknown
- 1978-01-20 IL IL53857A patent/IL53857A/xx unknown
- 1978-01-20 ZA ZA00780365A patent/ZA78365B/xx unknown
- 1978-01-20 AU AU32581/78A patent/AU516692B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 CA CA295,361A patent/CA1106846A/en not_active Expired
- 1978-01-20 DK DK30578A patent/DK149847C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 NL NL7800717A patent/NL7800717A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-20 FR FR7801684A patent/FR2378014A1/fr active Granted
- 1978-01-20 SE SE7800739A patent/SE444433B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 BE BE184522A patent/BE863160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 IE IE139/78A patent/IE46376B1/en unknown
- 1978-01-20 NO NO780214A patent/NO149502C/no unknown
- 1978-01-20 PH PH20691A patent/PH13911A/en unknown
- 1978-01-20 HU HU78TO1068A patent/HU176895B/hu unknown
- 1978-01-20 LU LU78919A patent/LU78919A1/de unknown
- 1978-01-20 IT IT47729/78A patent/IT1102816B/it active
- 1978-01-21 PL PL1978204134A patent/PL112130B1/pl unknown
- 1978-01-23 GB GB2643/78A patent/GB1568021A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-19 SG SG42883A patent/SG42883G/en unknown
- 1983-11-24 HK HK600/83A patent/HK60083A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY275/84A patent/MY8400275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0126449B1 (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry | |
| NO814239L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
| CS227007B2 (en) | Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives | |
| DK164660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| FR2459235A1 (fr) | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| NO149502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater. | |
| DK143128B (da) | Analogifremgan&smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| WO1998000389A1 (en) | 2-hydroxypropionic acid derivative and its manufacturing method | |
| US4558129A (en) | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade | |
| JPS5817454B2 (ja) | アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法 | |
| JPH0371423B2 (da) | ||
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| DK151256B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| EP0397031A1 (en) | Novel esters of phenylalkanoic acid | |
| FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| EP0034894A2 (en) | 2-(1-Piperazinyl)-2,4,6-cycloheptatrien-1-one derivatives, processes for their preparation, intermediates used in the processes and the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the derivatives | |
| JPS6021983B2 (ja) | 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 | |
| EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| JPS5821623B2 (ja) | シンキピロリルカゴウブツ ノ セイホウ | |
| KR810000604B1 (ko) | 아미노알콕시페닐 유도체의 제조방법 | |
| GB2065645A (en) | Novel derivatives of 2-aminoethanol | |
| DE69504220T2 (de) | Sulfonamidodioxepane mit hypoglykämischen Eigenschaften, Methoden zu ihrer Herstellung, ihre Zwischenprodukte und Salze | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |