DK164664B - Pleuromutilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, kemoterapeutisk praeparat samt foder- eller drikkevandsadditivpraeparat indeholdende et pleuromutilinderivat - Google Patents

Pleuromutilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, kemoterapeutisk praeparat samt foder- eller drikkevandsadditivpraeparat indeholdende et pleuromutilinderivat Download PDF

Info

Publication number
DK164664B
DK164664B DK072885A DK72885A DK164664B DK 164664 B DK164664 B DK 164664B DK 072885 A DK072885 A DK 072885A DK 72885 A DK72885 A DK 72885A DK 164664 B DK164664 B DK 164664B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
thioacetyl
mutiline
methylpropan
acid addition
Prior art date
Application number
DK072885A
Other languages
English (en)
Other versions
DK72885A (da
DK164664C (da
DK72885D0 (da
Inventor
Heinz Berner
Hermann Vyplel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843405632 external-priority patent/DE3405632A1/de
Priority claimed from DE19843413708 external-priority patent/DE3413708A1/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK72885D0 publication Critical patent/DK72885D0/da
Publication of DK72885A publication Critical patent/DK72885A/da
Publication of DK164664B publication Critical patent/DK164664B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164664C publication Critical patent/DK164664C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

DK 164664 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte derivater af 14-0-[(l-amino-2-methylpropan-2-yl)thioacetyl]mutilin. Opfindelsen angår forbindelser med den almene formel I
CH3 o.co.ch2.s.c.ch2.nh.co.r2 CH3 5 0 v\ rTrCH3 i I-L J ,___CH=CH2 Y_Λ
cH, 'OH
hvor ύ R.2 betegner C^_5-aminoalkyl, i fri form eller i form af et syreadditionssalt eller et kvaternært 10 salt.
Fra The Journal of Antibiotics, bind 29 (1976), s. 923-927, kendes mutilinforbindelser, som bærer en aminoethylthioacetyl-sidekæde i 14-stillingen, jfr. forbindelserne 12-22 i artiklen. Blandt disse forbindelser har forbindelse 13 været markedsført kommercielt under 15 navnet Tiamulin. Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har højere antimikrobiel virkning overfor Streptococcus faecalis og lavere toxicitet end de kendte forbindelser, således som det er vist i sammenligningsdataene nedenfor.
20 Endvidere er der i US patentskrift nr. 4.060.542 defineret mutilin-derivater, som i sidekæden bærer en amino-Cj__5-alkyl-thioacetyl-funktion, men der er i patentskriftet ikke beskrevet eller fremstillet specifikke eksempler på sådanne forbindelser, ligesom der i øvrigt ikke i patentskriftet er anført biologiske data for nogen af 25 de deri definerede forbindelser.
I fransk offentliggørelsesskrift nr. 2.526.019 beskrives mutilinderi-vater, som i sidekæden bærer en 2-methyl-prop-2-yl-thioacetyl-funk- 2
DK 164664 B
tion, som imidlertid adskiller sig fra de foreliggende forbindelser ved, at det terminale carbonatom i alkyldelen både bærer en usubsti-tueret eller mono- eller dialkyleret aminogruppe samt en carboxyl-syreester- eller -amidgruppe. Endvidere er der i offentliggørelses -5 skriftet ikke anført biologiske data for nogen af de definerede eller fremstillede forbindelser.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
CH3 O.CO.CHj.S.C.CHj.NHj ch3 0 C\H3 i° V V/ N. ii rWcH3 i I-L J ^ch-ch2 \_Λ, /h3 \h
acyleres med en reaktiv ester af en syre med den almene formel III
HOOCR2' III
hvor R2' har samme betydning som R2, bortset fra, at eventuelt tilstedeværende aminogrupper er beskyttede, 15 afbeskyttelse af eventuelle beskyttede aminogrupper og isolering af den således dannede forbindelse i fri form eller om ønsket i form af et syreadditionssalt eller et kvatemært salt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved at opløse eller suspendere en forbindelse med formlen II og en forbindelse med form-20 len III i et opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, fx i et di(lavere alkyl)carboxylsyreamid såsom dimethylformamid, og lade reaktionen forløbe ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur. Den påfølgende fraspaltning af beskyttelsesgrupper kan udføres på sædvanlig måde, fx 25 ved reduktiv afbeskyttelse med Pd/aktivkul og hydrogen eller ved be- 3
DK 164664 B
handling med trifluoreddikesyre. Slutproduktet kan isoleres fra reaktionsblandingen og, om nødvendigt, renses på sædvanlig måde.
Forbindelserne med formlen I kan omdannes til deres syreadditions-salte og vice versa på sædvanlig måde. Tilsvarende kvaternære salte 5 kan fås ud fra forbindelserne med formlen I på sædvanlig måde.
Forbindelserne med formlen I kan indeholde mindst ét asymmetrisk carbonatom og kan således forekomme i form af diastereomere isomerer og blandinger deraf, som kan skilles på sædvanlig måde. Anvendelse af optisk aktive udgangsmaterialer vil føre til de tilsvarende slutpro-10 dukter. Opfindelsen angår både isomerer og blandinger deraf, og der refereres til de sidstnævnte, hvis intet andet er angivet.
Forbindelserne med formlen I har interessant biologisk, især kemoterapeutisk, virkning og er derfor indiceret til anvendelse som medikamenter. De udviser inhibitorisk virkning på bakterier, hvilket er 15 bestemt ved tests in vitro i seriefortyndingstest under anvendelse af forskellige bakteriestammer, fx Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus spp., Leptospiren spp., Erysipelothrix rhusiophathiae og obligatoriske anaerober, fx 20 Bacteroides fragilis, ved en koncentration på fra ca. 0,008 til 25 jig/ml. Især er inhiberende virkning også fundet mod Mycoplasma og Chlamydia, og den viser sig ved en koncentration på fra ca. 0,008 til 0,5 pg/ml. Den kemoterapeutiske virkning af forbindelserne er fastslået ved tests på mus under anvendelse af forskellige bakteriestam-25 mer og på høns under anvendelse af mycoplasmastammer. Den inhiberende virkning er iagttaget ved en koncentration på fra ca. 12 til 50 rag/kg legemsvægt. Forbindelserne ifølge opfindelsen er derfor indiceret til anvendelse som antibakterielt virksomme antibiotika.
De ovenfor nævnte forbindelser har desuden antiparasitisk virkning, 30 især mod coccidia, samt en vækstfremmende virkning. For at fastslå virkningen mod coccidia er der udført in vivo tests på høns. Virkningen kan bekræftes i disse dyretests ved doser på 20-150 mg/kg foder, alt afhængig af anvendelsesperioden. De vækstfremmende egenskaber er fastslået på høns og svin ved doser i området mellem 10 og 50 mg/kg 4
DK 164664 B
foder. Forbindelserne med formlen I er derfor indiceret til anvendelse som veterinærmidler, især til kemoterapeutisk behandling af cocci-diose hos fjerkræ, samt som vækstfremmende midler til de nævnte dyrearter .
5 Som indiceret ligger en egnet daglig dosis til anvendelse som anti-bakterielt virksomt antibiotikum på fra ca. 1 til 3 g. Om ønsket kan denne dosis administreres i deldoser 2-4 gange daglig i enhedsdosisform indeholdende fra ca. 250 til 1500 mg af forbindelsen eller i retardform.
10 Til profylakse eller terapi af mikroorganismeinfektioner og til vækstforøgelse hos husdyr vil doseringen naturligvis variere alt afhængig af dyrets størrelse og alder og af den ønskede effekt; til profylaktisk behandling kan der fx administreres relativt små doser i et langt tidsrum. Foretrukne doser i drikkevand ligger mellem 0,0125 15 og 0,05 vægtdele pr. volumen, især 0,0125-0,025, og i foder fra 20 til 400 g/ton, især 20-200 g/ton. Det foretrækkes at administrere den aktive forbindelse til høns i drikkevand og til svin i foderet.
Forbindelserne kan anvendes i fri baseform eller i form af kemotera-peutisk/fysiologisk tolerable syreadditionssalte og kvaternære salte.
20 Sådanne saltformer har samme virkningsgrad som de frie baseformer.
Eksempler på egnede syreadditionssalte er hydrogenfumarat, fumarat, naphthalen-1,5-sulfonat og især hydrochlorid.
Forbindelserne kan administreres oralt, lokalt eller parenteralt og blandes med sædvanlige kemoterapeutisk tolerable fortyndingsmidler og 25 bærestoffer og om ønsket andre excipienser og administreres i sådanne former som tabletter, kapsler eller injicerbare præparater.
Forbindelserne er også fremragende additiver til foderblandinger (som præmix) eller til drikkevand samt til fortyndingsvæsker til kunstig insemination og til ægdypnings teknikker.
30 Sådanne præparater udgør også et aspekt af den foreliggende opfindelse .
DK 164664B
5
Opfindelsen angår således et kemoterapeutisk præparat, som er ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 5 angivne.
Endelig angår opfindelsen et foder- eller drikkevandsadditivpræparat, som er ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 6 an-5 givne.
Opfindelsen muliggør derfor en metode til bekæmpelse af bakterier og obligatoriske anaerober, hvilken metode består i, at der til et individ, der har behov for en behandling, administreres en virksom mængde af en forbindelse med formlen I eller et kemoterapeutisk tole-10 rabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf, og sådanne forbindelser til anvendelse som kemoterapeutiske midler, især som anti-bakterielt virksomme antibiotika og midler mod infektioner forårsaget af obligatoriske anaerober.
Opfindelsen muliggør endvidere en metode til bekæmpelse af mikroorga-15 nisme infektioner og fremme af væksten hos husdyr, hvilken metode består i, at der til et individ, der har behov for en sådan behandling, administreres en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf, og sådanne forbindelser til anvendelse til bekæmpelse af 20 coccidia og til vækstfremme hos husdyr.
Udgangsmaterialerne med formlen II er hidtil ukendte og kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IV
0.C0.CH„.R
£ b 0 \3X\ I iv I-Lch=ch2
y._A
Ch_ noh 25 3 6
DK 164664 B
R5 betegner chlor, brom eller en gruppe 0.S02.Rg, hvor Rg betegner alkyl eller aryl, med forbindelsen med formlen V
CH?
hs.c.ch2.nh2 V
ch3 5
Denne reaktion kan fx udføres ved at opløse forbindelsen med formlen V i en opløsning af natrium i en vandig lavere alkohol, fx i ethanol eller methanol. Til denne opløsning sættes derefter en opløsning af en forbindelse med formlen IV i et opløsningsmiddel, som er inert 10 under reaktionsbetingelserne, fx i en aliphatisk keton såsom ethyl-methylketon eller acetone. Reaktionen forløber fortrinsvis ved fra stuetemperatur og op til reaktionsblandingens kogetemperatur, Især ved 25-55°C.
Udgangsmaterialerne med formlerne III, IV og V er enten kendte eller 15 kan fremstilles analogt med kendte metoder, fx hvad angår forbindelserne V som beskrevet i F.J. Carroll, J.D. White og M.E. Wall, J.
Org. Chem. 28/1240 (1963).
Alkyldelen i R2 indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer.
Beskyttelsesgrupper for aminofunktionen i udgangsmaterialerne med 20 formlen III omfatter sådanne, som normalt anvendes som aminobeskytitels esgrupper, fx -CO.O.CH2.CgH5(Z), -CO.O.C(CH3)3 (BOC) eller -co.o.ch2cci3.
En særlig foretrukken enkelt forbindelse er 14-0-[l(2-amino-3-methyl-butyrylamino)-2-methyl-propan-2-yl-thioacetyl]-mutilin i form af fri 25 base eller som hydrochlorid, fortrinsvis i (D)-form.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, hvor eksempel 1 ikke er omfattet af opfindelsen, men tjener et illustrativt formål.
7
DK 164664 B
EKSEMPEL 1 14-0-[1-(D)-2-Amino-3-methylbutyrylamino)-2-methylpropan-2-yl-thio-acetyl]-19,20-dihydromutilin-hydrochlorid.
En opløsning af 1,85 g Z-valin-4-nitrophenylester og 2,35 g 14-0-5 [(l-amino-2-methylpropan-2-yl)thioacetyl]-19,20-dihydromutilin i 30 ml dimethylformamid holdes ved 25°C i 7 timer. Reaktionsblandingen hældes derefter ud i vand og rystes gentagne gange med ethylacetat.
Efter tilbagevask af den organiske fase med 0,1N saltsyre og derefter med mættet NaCl-opløsning i vand fås den beskyttede slutforbindelse, 10 som kan anvendes til afbeskyttelse uden yderligere rensning.
En opløsning af 3,1 g af denne Z-beskyttede forbindelse i 150 ml ethanol blandes med 60 mg palladium/aktivkul (10% palladium på aktivkul) og omrøres under hydrogenatmosfære i 1 time. Titelforbindelsen fås i praktisk taget kvantitativt udbytte. Processen kan også udføres 15 med B0C-valin-4-nitrophenylester, hvor afbeskyttelsen udføres på følgende måde: 3 mmol af den BOC-beskyttede forbindelse opløses ved -10°C i 25 ml trifluoreddikesyre og holdes ved denne temperatur i 10 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes derefter til 25°C og lades reagere i yderligere 2 timer, hvorefter den hældes ud på 100 ml 10%'s 20 NaHCOj-opløsning. Efter gentagen ekstraktion med ethylacetat og tilbagevask af den organiske fase fås råproduktet, som chromatograferes over silicagel (eluant CHCI3/CH3OH-7/I).
De nedenfor anførte forbindelser med formlen I kan fremstilles analogt med eksempel 1.
8
DK 164664 B
Eksempel Rj_ R2 2 -CH=CH2 -CH2.NH2 3 -CH=CH2 -CH.CH3 (D) 5 NH2 4 -ch=ch2 -ch.ch2.ch.ch3 nh2 ch3 5 -CH=CH2 -CH.CH3 (L) nh2 10 6 -CH=CH2 -CH - CH-CH3 nh2 CH3 (L) 7 -CH=CH2 -CH - CH - CH3 (D) nh2 ch3 15 NMR-Spektre (CDC13)
Eksempel Spektrum 1 5,62 (d, 1Η, H14, Jr14h13 = 7,5 Hz); 7,72 (t, IH, NHCO); 3,42 (d, IH, N-CH-CO, J = 6,25 Hz); 3,32 (d, IH, 20 Hu> JR11H10 = 6,25 Hz); AB-system: (VA = 3,17, VB = 3,27, = 15 Hz, S-CH2-CO).
2 7,68 (t, IH, NH); 5,73 (d, IH, H14, JH14H13 - 8,75 Hz); 3,75 (s, 2H, CO-CH2-NH2) · 1«38 (d> 1H> Hu>
Jruhio = 6,25 Hz); 3,28 (m, 2H, =C-CH2-NH); 1,25, 1,26 25 (s, s, 6H, geminal CH3).
7,78 (t, IH, NH); 5,74 (d, IH, H^, JR14H13 = 8,75 Hz); 4,03 (q, IH, -CH-CH3, J = 7,5 Hz); 3,37 (d, IH, Hu> ^HllHlO “ 6,25 Hz); 1,25 (s, 2xCH3, geminal CH3); 3,3 (m, 2H, =C-CH2-NH).
9
DK 164664 B
4 7,76 (t, IH, NH); 5,76 (d, IH, H^, JHUHU = 8,75 Hz); CH2 3,43 (dd, IH, CO—CH-NH2, J - 3,75 Hz, J' = 8,75 Hz); 3,25 (d, 2H, CH-CH2-NH2); AB-system: (VA - 3,17, Vg = 5 3,25, - 15 Hz, -S-CH2CO).
5 7,74 (t, IH, NH); 5,75 (d, IH, H^, JHUHi3 = 8,75 Hz); CH3 3,56 (q, IH, CO-CH-NH, J - 7,5 Hz); 3,36 (d, IH, Hn, JH11H10 " 6,25 Hz); (VA ~ 3,17, VB - 10 ch3 3,24, - 15 Hz, 5-CH2-CO); 1,4 (d, 3H, CO—CH-NH2, J = 7,5 Hz).
6 7,68 (m, IH, NH); 5,74 (d, IH, H^, JR14H13 = 8,75 Hz), 3,2 (s, 2H, S-CH2-CO); 3,38 (ra, IH, Hu); 3,25 (d, IH, 15 CH-CH3, J = 3,75 Hz).
7 7,8 (m, IH, NH); 5,75 (d, IH, H^, JH14R13 = 8,75 Hz); 3,38 (d, IH, Hu, JHUH10 = 6,25 Hz); 3,24 (d, IH, CH-NH2); 3,2 (s, 2H, S-CH2-C0); 3,31 (m, 2H, CH2-NHC0).
Det som udgangsmateriale anvendte 14-0-[(l-amino-2-methylpropan-2-20 yl)thioacetyl]-19,20-dihydro-mutilin kan fremstilles på følgende måde.
4,6 g natrium opløses i 500 ml absolut ethanol, blandes med 14,1 g 3-amino-2-methyl-2-propyl-mercaptan [F.I. Carroll, J.D. White, M.E.
Wall, J. Org. Chem. 28, s. 1240 (1963)] og omrøres i 1 time ved 25°C.
25 Reaktionsblandingen blandes derefter med en opløsning af 53,2 g 19,20-dihydro-pleuromutilin-22-0-tosylat i 300 ml ethylmethylketon og holdes ved 25"C i 15 timer. Resultatet hældes ud på is-vand og eks-traheres gentagne gange med ethylacetat. Efter tilbagevask af den organiske fase med NaCl-mættet vand fås råproduktet, som chromatogra-30 feres over silicagel (eluant: CHC13/CH30H = 7/1).

Claims (7)

1. Pleuromutilinderivater med den almene formel I CH3 O.CO.CH2.S.C.CHz.NH.CO.R2 I CH, o I-L J __CH=CHo \_Λ, CH, 'OH DK 164664 B u hvor R2 betegner C^.g-arainoalkyl, i fri form eller i form af et syreadditionssalt eller et kvaternært salt.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2, såfremt den indeholder et asymmetrisk carbonatom, er i (D)-form.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 10 14-0-[l-(aminoacetylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]-mutilin, 14-0-[1-((D)-2-aminopropionylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]-mutilin, 14-0-[l-(2-amino-4-methylvalerylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl] -mutilin, 15 14-0-[1-((L)-2-aminopropionylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]- mutilin og 14-0-[1-((L)-2-amino-3-methylbutyrylamino)-2-methylpropan-2-yl-thio-acetyl]-mutilin i fri form eller i form af et syreadditionssalt eller kvaternært 20 salt.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 14-0-[1-((D)-2-amino-3-methyl-butyrylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]-mutilin i fri form eller i form af et syreadditionssalt eller kvaternært salt.
5. Kemoterapeutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 i fri baseform eller i kemoterapeutisk tolerabel syreadditionssaltform eller kvaternær saltform sammen med kemoterapeutisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bære-30 stof. 12 DK 164664 B
5 Forbindelserne beskrevet i eksemplerne 2, 3, 6 og 7 blev testet for deres antimikrobielle aktivitet og sammenlignet med den kendte forbindelse Tiamulin (derivat 13 i J. Antibiotics, bind 29 (1976), 923). Resultaterne er anført i tabellen nedenfor: Antimikrobiel aktivitet
10 Forbindelse MIC (/xg/ml) Oral toxicitet Staphylococcus Streptococcus (mus) LD50 aureus faecalis (mg/kg) Eksempel 2 0,015 0,625 1150
15 Eksempel 3 0,015 0,625 1000 Eksempel 6 0,0625 1,25 1150 Eksempel 7 0,0078 0,25 1000 Tiamulin (deri- 0,062 > 50 841 vat 13 i J. Anti-20 biotics 29 [1976] 923) MIC = minimal hæmningskoncentration
6. Foder- eller drikkevandsadditivpræparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 i fri baseform eller i fysiologisk tolerabel syreadditionssaltform eller kvaternær saltform sammen med 5 et fysiologisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den i krav 1 definerede almene formel I, kendetegnet ved, at en forbindelse med.den almene formel II 10 “3 O.CO.CH-.S.C.CHj.NH CHj I_I \ kcH-CH2 X \h acyleres med en reaktiv ester af en syre med den almene formel III H00CR2' III 15 hvor R2' har samme betydning som anført for R2 i krav 1, bortset fra, at eventuelle aminogrupper er beskyttede, eventuelle beskyttede aminogrupper afbeskyttes, og den således vundne forbindelse isoleres i fri form eller om ønsket i form af et syre-additionssalt eller et kvaternært salt.
DK072885A 1984-02-17 1985-02-15 Pleuromutilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, kemoterapeutisk praeparat samt foder- eller drikkevandsadditivpraeparat indeholdende et pleuromutilinderivat DK164664C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3405632 1984-02-17
DE19843405632 DE3405632A1 (de) 1984-02-17 1984-02-17 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19843413708 DE3413708A1 (de) 1984-04-12 1984-04-12 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3413708 1984-04-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK72885D0 DK72885D0 (da) 1985-02-15
DK72885A DK72885A (da) 1985-08-18
DK164664B true DK164664B (da) 1992-07-27
DK164664C DK164664C (da) 1992-12-21

Family

ID=25818547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK072885A DK164664C (da) 1984-02-17 1985-02-15 Pleuromutilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, kemoterapeutisk praeparat samt foder- eller drikkevandsadditivpraeparat indeholdende et pleuromutilinderivat

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4675330A (da)
EP (1) EP0153277B1 (da)
JP (1) JPH068278B2 (da)
KR (1) KR920001990B1 (da)
AU (1) AU585209B2 (da)
CA (1) CA1249281A (da)
CY (1) CY1565A (da)
DE (1) DE3560511D1 (da)
DK (1) DK164664C (da)
ES (1) ES8606262A1 (da)
FI (1) FI90414C (da)
GR (1) GR850415B (da)
HK (1) HK103690A (da)
HU (1) HU194819B (da)
IE (1) IE58232B1 (da)
IL (1) IL74355A (da)
MY (1) MY102919A (da)
NZ (1) NZ211131A (da)
PH (1) PH21588A (da)
PL (1) PL145848B1 (da)
SG (1) SG69290G (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT392272B (de) * 1989-10-03 1991-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze
AT400674B (de) * 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR100516418B1 (ko) * 1996-07-04 2005-12-20 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 플루로뮤틸린유도체의수의학적용도
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
NO331772B1 (no) * 1996-07-04 2012-03-26 Biochemie Gmbh Veterinaermedisinsk anvendelse av et pleuromutilinderivat
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
TWI260220B (en) * 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
TWI228048B (en) * 1999-12-09 2005-02-21 Novartis Ag New formulation
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
CO5390081A1 (es) 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
US20040116510A1 (en) * 2002-03-05 2004-06-17 Nichtberger Steven A. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
CN101880252B (zh) * 2010-06-29 2013-01-23 金河生物科技股份有限公司 盐酸沃尼妙林的制备方法
CN102229580B (zh) * 2011-05-12 2014-02-26 南通大学 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN102424660B (zh) * 2011-08-25 2013-11-27 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法及其干燥品
CN102675173B (zh) * 2012-04-28 2013-12-11 武汉回盛生物科技有限公司 一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法
CN103193692A (zh) * 2013-04-23 2013-07-10 河北科技大学 一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备
CN104311464A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 河北威远动物药业有限公司 一种兽用沃尼妙林的制备方法
CN116514699A (zh) * 2023-04-14 2023-08-01 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH619450A5 (da) * 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3560511D1 (en) 1987-10-01
NZ211131A (en) 1988-08-30
JPS60199870A (ja) 1985-10-09
HU194819B (en) 1988-03-28
PL251972A1 (en) 1985-12-03
ES540464A0 (es) 1986-04-16
JPH068278B2 (ja) 1994-02-02
DK72885A (da) 1985-08-18
KR850006938A (ko) 1985-10-25
ES8606262A1 (es) 1986-04-16
AU3877385A (en) 1985-09-12
EP0153277A2 (de) 1985-08-28
IE850375L (en) 1985-08-17
DK164664C (da) 1992-12-21
FI90414C (fi) 1994-02-10
KR920001990B1 (ko) 1992-03-09
CA1249281A (en) 1989-01-24
FI850654A0 (fi) 1985-02-15
GR850415B (da) 1985-06-18
MY102919A (en) 1993-03-31
IL74355A0 (en) 1985-05-31
FI90414B (fi) 1993-10-29
IL74355A (en) 1988-04-29
PH21588A (en) 1987-12-11
PL145848B1 (en) 1988-11-30
HUT39155A (en) 1986-08-28
IE58232B1 (en) 1993-08-11
US4675330A (en) 1987-06-23
EP0153277B1 (de) 1987-08-26
EP0153277A3 (en) 1985-09-25
HK103690A (en) 1990-12-21
DK72885D0 (da) 1985-02-15
SG69290G (en) 1990-11-23
AU585209B2 (en) 1989-06-15
CY1565A (en) 1991-05-17
FI850654L (fi) 1985-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164664B (da) Pleuromutilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, kemoterapeutisk praeparat samt foder- eller drikkevandsadditivpraeparat indeholdende et pleuromutilinderivat
DK167877B1 (da) 4ae-deoxy-4ae-n-methylaminoavermectin bla, blb eller en blanding heraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, fremgangsmaade til udryddelse af insekter i landbruget og insekticide praeparater indeholdende saadanne forbindelser
ES2259610T3 (es) Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos.
US6255335B1 (en) Substituted 2-oxo-alkanoic acid-[2-(indol-3-yl)-ethyl] amides
CZ288178B6 (en) Milbemycin-5-oxime derivatives substituted in position 13-, and their use
US5082840A (en) Morpholine compounds and treatment
JPH0631301B2 (ja) 抗細菌性９−デオキソ―９ａ―アリルおよびプロパルギル―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ誘導体
KR0132671B1 (ko) 9-r-아자사이클릭 에리트로마이신 항생제
NZ204816A (en) Quinazolinone derivatives and anti-coccidiosis compositions
US2725399A (en) Tertiary dialkylamino propanols
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
AU613649B2 (en) Compositions and methods for promoting growth of animals
Haworth et al. 44. Investigations on the influence of chemical constitution upon toxicity. Part I. Compounds related to “Doryl”
CZ20012482A3 (cs) Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii
FI88714B (fi) Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext
CN104803911A (zh) 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
US4284777A (en) Antibacterials: 1-difluoromethyl-6,7-methylenedioxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its esters
DE3413708A1 (de) Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired