DK164785B - 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler - Google Patents
5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler Download PDFInfo
- Publication number
- DK164785B DK164785B DK514886A DK514886A DK164785B DK 164785 B DK164785 B DK 164785B DK 514886 A DK514886 A DK 514886A DK 514886 A DK514886 A DK 514886A DK 164785 B DK164785 B DK 164785B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- compounds
- dimethyl
- compound according
- thione
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- BQGRNCIJMQGMBY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2,4-dimethyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical group CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BQGRNCIJMQGMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- TUNMGCULOKMBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3CC(CC)(O)C(CC(C)C)CN3CCC2=C1 TUNMGCULOKMBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- -1 methylenedioxy, cyclopentyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WCNCAXTXCYEKJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorobenzoyl)amino]-1,3-dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WCNCAXTXCYEKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1,3-dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)N YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- QZFJGKZOYQXOOE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-phenyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 QZFJGKZOYQXOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOCBWMXTBEHFG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methyl-5-phenyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N(C(N(N=1)CCCC)=S)C SEOCBWMXTBEHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KHBFENUKVIPGPG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C(S)=NN=C1C1=CC=CC=C1O KHBFENUKVIPGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- YKYJVZTYMSRCJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-2,4-dimethyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YKYJVZTYMSRCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGVOEFOIFANPE-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-difluorophenyl)-2,4-dimethyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=C(F)C=CC=C1F GMGVOEFOIFANPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLUVOLWQIMJHR-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-difluorophenyl)-2,4-dimethyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=C(F)C(F)=C1 MSLUVOLWQIMJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWGORIIKNBEYCX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2,4-dimethyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 QWGORIIKNBEYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 102100023509 Chloride channel protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710091667 Chloride channel protein 2 Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWDUZEHNLHFBRZ-UHFFFAOYSA-N Suritozole Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=CC(F)=C1 IWDUZEHNLHFBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N pheniprazine Chemical compound NNC(C)CC1=CC=CC=C1 VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 164785 B
Opfindelsens baggrund 5-Phenyl-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion er beskrevet i Chem. Abstr. 64, 15716c? J. Sandstrom et al.,
Acta Chem. Scand. 20(1), 57-71 (1966).
5 5-Phenyl-2-(n-butyl)-4-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion er beskrevet i Chem. Abstr. 69, 67340d? T. Bany, Rocz. Chem. 42(2), 247-252 (1968).
Der er ikke beskrevet nogen farmakologisk aktivitet for disse forbindelser.
10 5-(2-Hydroxyphenyl)-4-methyl-2,4-dihydro-l,2,4-tri- azol-3-thion er kendt som analgetisk middel? P. Hénichart et al., Eur. J. Med. Chimica Therapeutica 12(2), 117-120 (1977).
15 Den foreliggende opfindelse angår 5-aryl-2,4-dialkyl- -3H-l,2,4-triazol-3-thionforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt deres anvendelse til fremstilling af antidepressive midler.
Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse 20 forbindelser med formlen (I) N N-Ro
Rn L-4 X (I) 25 R4 hvor R er halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, hydroxy, trifluormethyl, methylendioxy, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl, cyclopentyloxy, 30 cyclohexyloxy eller cyclopropyloxy, n er 1 eller 2, og j R2 og r4 uafhængigt er alkyl med 1-6 carbonatomer.
Halogen er fortrinsvis chlor eller fluor, og de foretrukne alkylgrupper er methyl og ethyl, selv om alle lige-35 kædede, forgrenede og cycliske former deraf, såsom n-propyl, er omfattet deraf. Cyclopentyl, cyclohexyl og cyclopropyl 2
DK 164785 B
er ligeledes omfattet. Alkoxygrupper omfatter ethere med alkyldele, der svarer til alkylgruppen med 1-6 carbonatomer. Fortrinsvis er n l, hvilket repræsenterer en monosubstitueret phenylgruppe, hvor R-substituenten er en gruppe anbragt i 5 en hvilken som helst ortho-f meta- eller para-stilling, selv om para-substituerede forbindelser foretrækkes. Ved disubstituering (dvs. n er 2) er 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2*6-, 3,4- eller 3,5-stilling omfattet. R2 og R4 står hver'især for en alkylgruppe, især methyl eller ethyl.
10 Forbindelserne med formel (I) kan let fremstilles under anvendelse af analoge metoder og processer, der er kendte i teknikken, som det kan ses af det følgende reaktionsskema.
15 Reaktionsskema
S
(A) R2NHNH2 + R4NCS °p10 s.*1 ?Γη9 3^ R4Nh£-NR2-NH2
II III IV
20 (B) IV + R - (*!>) “C0C1 9P10sningsmiddely V 0 S i
Rn- ((j)) -C-NHNR2-5nHR4 !
VI
25 (C) VI + NaHC03 -^ I
hvor R2, R4 og Rr er som defineret som defineret ovenfor, og (<|)) er phenyl.
I trin A udføres fremstillingen af thiosemicarb-30 aziderne med formel (I) let ved omsætning af et hydrazin med formel (II) med et isothiocyanat med formel (III) ved at bringe reaktanterne i kontakt i et egnet opløsningsmiddel. Reaktionen er ganske hurtig og kan udføres ved 0°C til stuetemperatur. Selv om reaktionen skrider hurtigt frem, kan blan-35 dingen henstå i op til 24 timer uden signifikant fald i udbytte. Tilbagesvalingsbetingelser kan anvendes, men er ikke foretrukket. Næsten alle opløsningsmidler (undtagen Ivand _og organiske syrer) kan anvendes. Vandige alkoholer,* for- 3
DK 164785 B
0 trinsvis ethanol eller methanol, foretrækkes, selv om DMF, CHC13, CH2C12, THF og Et20 også kan anvendes. De nødvendige hydraziner og isothiocyanater er let tilgængelige, men kan fremstilles ved hjælp af teknik, der er helt indlysende for en fagmand.
5 I trin B kan de ønskede benzoylsubstituerede thiosemicarbazider med formel (VI) fremstilles ved omsætning af thiosemicarbaziderne med formel (IV) med et R-substi-tueret benzoylchlorid med formel (V) i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, CHCl^ og THF. Acyleringen skrider 10 ret let frem ved temperaturer fra 0°C til stuetemperatur i løbet af 3-24 timer, selv om der kan arbejdes ved forhøjede temperaturer^ f.eks. tilbagesvalingstemperaturer. Syre- halogeniderne med formel (V) er almindeligvis kommercielt tilgængelige, men kan også fremstilles ud fra de tilsvarende 15 syrer, som er tilgængelige ud fra indlysende udgangsmaterialer.
I trin C underkastes thiosemicarbaziderne med formel (VI) en ringslutningsreaktion, som udføres ved opvarmning af forbindelserne med formel (VI) i en vandig base, fortrinsvis under anvendelse af 1 molækvivalent af basen, f.eks. natrium- 20 bicarbonat eller natriumhydroxid. Alkoholiske baser kan anvendes, men er almindeligvis mindre ønskelige. Reaktionen udføres ved ca. tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, fortrinsvis ca. 65-100°C. I praksis skal thiosemicarbaziderne med formel (VI) ikke renses til anvendelse på 25 trin C, således at endog 1:1 blandinger med pyridin-hydro-chlorid kan anvendes.
De følgende specifikke, eksempler gives til illustration af fremstillingen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, selv om omfanget af de eksemplificerede forbindelser ikke er 30 begrænset hertil. Dette er således på grund af den lethed, hvormed forbindelserne med formel (I) kan fremstilles. Ombytning eller modifikation og anvendelse af de nødvendige mellemprodukter og opløsningsmidler er ganske nærliggende for en kemiker.
35
DK 164785 B
O
4
Fremstilling af ,R^-substituerede thiosemicarbazider
Eksempel 1 2.4- Dimethyl-thiosemicarbazid >
Til en omrørt opløsning af 16,0 ml (3,00 x 10 ^ mol) 5 methylhydrazin og 50 ml sigtetør ethanol sættes dråbevist en opløsning af 22,0 g (3,00 x 10 ^ mol) methyliso-thiocyanat og 30 ml sigtetør ethanol. Reaktionen er exotermisk og tilbagesvaler svagt, efterhånden som isothio-cyanatet tilsættes. Der dannes hurtigt et bundfald. Efter 10 omrøring natten over afkøles reaktionen i et isbad. Bundfaldet opsamles derefter ved filtrering, vaskes med en smule koldt isopropanol og tørres ved sugning, hvilket giver 26,7 g (75%) af et bleggult pulver. Dette materiale krystalliseres 2 gange fra vand og 2 gange fra isopropanol, hvilket giver 15 14,7 g (41%) små farveløse nåle, smp. 135-137°C.
Fremstilling af Rnl-benzoyl-Ro,R^-thiosemicarbazid Eksempel 2 [ 1-(4-Chlorbenzoyl)-2,4-dimethyl-thiosemicarbazid j *% 20 Til en omrørt opløsning af 1,19 g (1,00 x 10 mol) 2.4- dimethyl-thiosemicarbazid og 10 ml pyridin sættes dråbe- _2 vist 1,3 ml (1,02 x 10 mol) 4-chlorbenzoylchlorid. Reaktionen bliver gul, og der noteres en mild exotermisk reaktion. Efter omrøring natten over inddampes reaktionen til tørhed, 25 hvilket giver 3,61 g (97%) af et beigefarvet faststof, som udgør en blanding af det ønskede l-(4-chlorbenzoyl)-2,4--dimethyl-thiosemicarbazid og pyridin-hydrochlorid. Almindeligvis anvendes denne blanding uden yderligere rensning på det efterfølgende ringslutningstrin. Hvis der ønskes rent l-(4- 30 -chlorbenzoy1)-2,4-dimethyl-thiosemicarbaz id, behandles ovennævnte blanding med vand, og det ikke-opløselige materiale opsamles ved filtrering. Efter tørring ved sugning krystalliseres dette materiale fra ethanol, hvilket giver 1,03 g (40%) farveløse, matterede nåle, smp. 206-208°C (sønder-35 deling) .
DK 164785 B
5
O
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 3 5-(4-Chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion
En 1:1 blanding af 1-(4-chlorbenzoyl)-2,4-5 -dimethyl-thiosemicarbazid og pyridin-hydrochlorid (3,61 g af blandingen) ifølge eksempel 2 og 100 ml 1 M (1,00 x 10 * mol) vandigt NaHCO^ omrøres og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling i 5 timer får reaktionen lov til at afkøle. Derefter anbringes den i køleskab i flere timer, før bundfaldet opsamles ved filtrering. Det opsamlede materiale tørres delvist ved sugning, før det overføres til en desikkator, hvor det tørres ved højvakuum.
Det giver 2,01 g (84%) af det ønskede produkt som et beige- farvet pulver. Dette renses ved lynchromatografi og efter-15 følgende krystallisation fra isopropanol, hvilket giver 1,74 g (73%) små, svagt gullige plader, smp. 113-115°C.
På lignende måde fremstilles ved erstatning af reaktanterne ifølge eksempel 1-3 med egnede R2'R4~ -substituerede reaktanter og ved praktisk taget at følge metoderne ifølge eksempel 1-3 følgende forbindelser.
Ar 1*2—4 Smp. °C
2-ClC,H. CH, CH, 138-140 25 6 4 3 3 i 4-C1C..H. CH, CH, 114-116 6 4 3 3 4-ClC,H. CH, C,Hc 113-115 6 4 3 2 5 4-ClC^H. CH, n-C,H_ 240-250/0,55 mm 6 4 3 3 7 4-ClC6H4CH2 CH3 CH3 142-144 30 2,4-Cl2C6H3 CH3 CH3 135-137 3.4- Cl2CgH3 CH3 CH3 161-163 2,6-Cl2CgH3 CH3 CH3 115-116 2- FC^H. CH, CH, 106-108 6 4 3 3 3- FC^H. CH, CH, 126-128 6 4 3 3 4- FC,H. CH, CH, 130-132 35 6 4 3 3 2.4- F2CgH3 CH3 CH3 102-104 6
DK 164785 B
0 !
Ar 1*2 Smp. '°C
2/6-F2C6H3 CH3 CH3 158-160 S-CF^C-.H. CH0 CH, 73-75 3 6 4 3 3 4-CH3C6H4 CH3 CH3 94-96 5 4-CH3OC6H4 CH3 CH3 96-98 3,4-OCH2OCgH3 CH3 CH3 142-144 4-CH30-3-(n-C4H90)C6H3 CH3 CH3 95-97 4-CH30-3-(cyclo-C5H90)C6H3 CH3 CH3 175-177 10 Andre forbindelser med formel (I) kan fremstilles på lignende måde under anvendelse af metoderne ifølge eksempel 1-3.
Under anvendelse af standardlaboratoriemetodik kan let bestemmes de farmakologiske egenskaber og deres 15 relative styrke. Ved sammenligning med andre midler, der klinisk vides at være anvendelige som antidepressive midler, kan dosissystemet let bestemmes af fagfolk.
Forsøgsafprøvning til forebyggelse af reserpin--fremkaldt ptosis i mus og rotter er f.eks. et standard- 20 forsøg. I disse forsøgsgrupper anbringes vejede mus eller rotter individuelt i trådbure og får indgivet forsøgsforbindelse eller grundmasse. På et bestemt tidspunkt derefter indgives reserpin, fremstillet som en 4 mg/ml opløsning i fortyndet eddikesyre, subkutant til rotterne i en dosis 25 på 4 mg/kg og til mus som en 0,2 mg/ml opløsning i fortyndet eddikesyre intravenøst i en dosis på 2 mg/kg i en halevene. I hvert forsøg undersøges dyrene individuelt i en plexiglascylinder 90 minutter senere. Forebyggelse eller forsinkelse i ptosis betragtes som signifikant, hvis den gennemsnitlige lukning af begge øjne er niindre j end 50% efter iagttagelse i 30 sekunder. ED^g for 'forebyggelse af ptosis defineres som den dosis af forsøgsforbindelsen, der signifikant forhindrer ptosis i 50% af forsøgsdyrene.
Ved disse forsøg har imipramin, som er et anti-35 depressivt middel med formlen DK 164785 8
O
7 (CH2)3N(CH3)2 5 en EDj-q på 2,6 mg/kg (ved en præ-behandlingstid p4 30 minutter) hos rotter, hvorimod 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion har en EDj-q på 0,14 mg/kg under samme betingelser. Hos mus har imipramin en ED^q på 4,1 mg/kg ved en præ-behandlingstid på 60 minutter, hvorimod 5-(4-chlor-10 phenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion har en ED^q på 0,27 mg/kg under samme betingelser. 5-(4-Chlorphenyl)- 2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion er en af de mere kraftige forbindelser af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
15
Et andet forsøg til vurdering af den antidepressive aktivitet er afprøvning af antagonisme over for hypotermia fremkaldt af RO-4-1284 (2-ethyl-l,3,4,6,7,llb-hexahydro- 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a] quinolizin-2-ol) (Niemegeers, J.E. Carlos, "Antagonism of Reserpine - Like 20 Activity", udgivet af s. Fielding og Lal, publiceret af
Futura, side 73-98). Ved dette forsøg vejes gruppør af hanmus og anbringes individuelt i trådbure. Den rektale temperatur hos hver mus noteres, og derefter indgives forsøgsforbindelsen eller grundmassen. På et udvalgt tids-25 punkt derefter indgives RO-4-1284, fremstillet som en 2 mg/ml opløsning i destilleret vand, i en dosis på 20 mg/kg i.p. Derefter anbringes mus i et koldt rum (ca. 2°C) i 30 minutter og føres derefter tilbage til stuetemperatur i 30 minutter. På dette tidspunkt (60 minutter efter indgift 30 af RO-4-1284) noteres den rektale temperatur igen hos musene. Under disse betingelser forårsager RO-4-1284 et fald i rektal temperatur på 10-12°C. Sluttemperaturerne hos kontrolgrupperne på 10 mus behandlet med RO-4-1284 fra et antal forsøg kombineres til dannelse af en "historisk kontrol" på 35 100 mus. Denne kontrol opdateres periodisk ved erstatning af den ældste data. Ethvert dyr, der er behandlet med lægemiddel, og som har en sluttemperatur (efter RO-4-1284), som er højere end gennemsnittet +2 standardafvigelser af
O
8
DK 164785 B
RO-4-1284-historisk kontrol, anses for at udvise signifikant antagonisme overfor den hypotermiske virkning af RO-4-1284. ED50 for antagonisme defineres som den dosis af forsøgsforbindelsen, som signifikant antagoniserer RO-4-1284 hypo- termia hos 50% af forsøgsdyrene.
5
Ved anvendelse af en præ-behandlingstid på 60 minutter og disse kriterier for vurdering af virkninger viser desipramin sig at have en ED^q på 0,1 mg/kg i.p., imipramin en EDj-q på 1,8 mg/kg i.p. og "Catron" (phenyprazin-hydrochlorid) en ED^n på 0,7 mg/kg i.p. og 5-(4-chlorphenyl)- 10 2.4- dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion en ED5Q på 0,34 mg/kg i.p.
Ved anvendelse af de ovenfor beskrevne forsøgsmetoder er der opnået følgende forsøgsresultater: 15
Antidepressiv aktivitet af 5-(Rn-phenyl)-2-R2,4-R4-3H- 1.2.4- triazol-3-thioner RO-4-1284 Reserpin-
R, R4 Rn EDso' mus FnPt0S1S
» 2 4 Eip50Æ CH3 CH3__3-F__0,37(300 039 CH3 CH3 2,6-F2 0^44 0^36 θζ CH3 2-CI 0,55(30') 038 CH3 CH3 4-F 0,61 i]00 25 CH3 CH3 · 2-F__0,74 55 CH3 CH3 2,4-F2 1,0 237 CH3 CH3 4-CI 1,34 037 CH3 CH3 4-CH3 Ϊ3Γ " 4X‘ CH3 άζ 4-0 CH3 12,5-25 33 30 CH3 CH3__3,4-Cl2__29,00 4^0 CH3__Cl·^__2-OCH3_ >50 17,4 (30') CH3__C3H7__4-0_ >13 13 >25 CH3__C2H5__4-0_ >50 21,2 QH5 CH3 4-0 >50 100>200 35 ------- 9
DK 164785 B
0 På grundlag af standardlaboratoriemetodik og sammenlingsundersøgelser med kendte midler forventes det, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse1 har farmakologiske virkninger, der almindeligvis tilskrives antidepressive midlerj og forbindelserne ifølge den foreliggende 5 opfindelse vil således højne sindsstemningen hos patienter, der lider af depressioner, og vil derfor have en slutanvendelse til behandling af patienter, der lider af endogene depressioner, et udtryk, der er synonymt med psykotisk eller involutionel depression. Ved denne anvendelse viser for-10 bindeiserne med formel (I) en relativt hurtig start af virkning og har forlænget varighed af aktivitet. Almindeligvis forventes det, at forbindelserne udviser deres antidepressive virkninger ved dosisniveauer på ca. 0,25-25 mg/kg legemsvægt pr. dag, selv om graden af alvorligheden af sygdoms-15 tilstanden, patientens alder og sådanne andre faktorer bestemt af den behandlende diagnostiker naturligvis vil påvirke den nøjagtige måde og dosis, der er egnet i for hver enkelt patient. Almindeligvis er parenteralt indgivne doser ca. 1/4 til 1/2 af den oralt indgivne dosis.
20
Til oral indgift kan forbindelserne formuleres i faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Den faste dosisenhedsform kan være en kapsel, som kan være af den gængse gelatinetype, der f.eks. inde-25 holder smøremidler og indifferente fyldstoffer, såsom lactose, saccharose eller majsstivelse. I en anden udførelsesform kan forbindelserne med den almene formel (I) være tabletteret med konventionelle tabletgrundmasser, såsom lactose, saccharose og majsstivelse; i kombination med 30 . , bindemidler, såsom acacia, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller algin- syre, og et smøremiddel, såsom stearinsyre eller magnesium- j stearat. '
Til parenteral indgift kan forbindelserne indgives 35 som injicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et farmaceutisk bærestof, som kan være en steril væske, 10
DK 164785 B
0 såsom vand, alkoholer, olier eller andre acceptable, organiske bærestoffer med eller uden tilsætning af et overflade aktivt middel og andre farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Eksempler på olier, der kan anvendes i disse præparater, er olier af mineralsk, animalsk, vegetabilsk eller 5 syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, soyabønneolie og mineralolie. Almindeligvis er vand, en fysiologisk saltopløsning, vandig dextrose og beslægtede sukkeropløsninger, ethanol og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethylen- j glycoli eller 2-pyrrolidon foretrukne flydende bærestoffer, 10 især til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjektion eller et implantationspræparat, som kan formuleres på en sådan måde, at det tillader forsinket frigivelse af den aktive ingrediens. Den aktive ingrediens kan sammen-15 presses til pellets eller små cylindre og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller implantationer. I implantationer kan være anvendt indifferente materialer, såsom biosønderdelelige polymere eller syntetiske siliconer, f.eks. "Silastic *y* en siliconegummi frem- 20 stillet af The Dow-Cornmg Corporation.
Som det gælder for mange klasser af forbindelser, der er alment egnede til en hvilken som helst farmakolo- gisk aktivitet med terapeutisk slutanvendelse, foretrækkes visse subgeneriske grupper og visse specifikke medlemmer af 25 klassen på grund af deres samlede terapeutiske index og biokemiske og farmakologiske profil. I dette tilfælde foretrækkes de forbindelser, hvor både R2~ og R4-grupperne er methyl eller ethyl, R-substituenten er chlor eller fluor, R -substituenten er en monochlor- eller monofluorsubsti-30 n tuent, der fortrinsvis er anbragt i 4-stilling, og hvor Rn er en dichlor- eller difluorsubstituent, fortrinsvis i 2,4- eller 2,6-stilling. Specielt foretrukne forbindelser er: 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion, 35 5-(4-fluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion, 5-(2—fluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-1,2,4-triazol- l -3-thion, j 11
DK 164785 B
o 5-(2,6-difluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4--triazol-3-thion, 5-(3-fluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion, 5-(4-methylphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-5 -3-thion, 5-(2,4-dichlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-1,2,4--triazol-3-thion, 5-(2,4-difluorphenyl)-2,4-dimethy1-3H-1,2,4- „ -triazol-3-thion, 10 5-(3,4-difluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion.
15 20 25 30 35
Claims (12)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er chlor. 20
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R4 hver især er methyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at R er chlor.
- 5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er fluor.
- 6. Forbindelse ifølge krav 4,kendetegnet ved, at n er 1.
- 7. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at n er 1. i 35 ! DK 164785B
- 8. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-tria-zol-3-thion.
- 9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 til an vendelse som lægemiddel.
- 10. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav l eller krav 9 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af 10 mental depression.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der gennemføres en ringslutning af et thiosemicarbazid med formlen 15
- 0 S II II Jij) -c-nh-nhr2 -cnhr4
- 20 Rn ved at reaktanten bringes i kontakt med en vandig base. i
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79235985A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US79235985 | 1985-10-29 | ||
| US80761385A | 1985-12-11 | 1985-12-11 | |
| US80761385 | 1985-12-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK514886D0 DK514886D0 (da) | 1986-10-28 |
| DK514886A DK514886A (da) | 1987-04-30 |
| DK164785B true DK164785B (da) | 1992-08-17 |
| DK164785C DK164785C (da) | 1992-12-28 |
Family
ID=27121269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK514886A DK164785C (da) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0221485B1 (da) |
| JP (1) | JPH07116162B2 (da) |
| KR (1) | KR900003879B1 (da) |
| CN (1) | CN1014993B (da) |
| AR (1) | AR243171A1 (da) |
| AU (1) | AU587646B2 (da) |
| CA (2) | CA1284997C (da) |
| DE (1) | DE3676632D1 (da) |
| DK (1) | DK164785C (da) |
| ES (1) | ES2031449T3 (da) |
| FI (1) | FI89047C (da) |
| GR (1) | GR3001246T3 (da) |
| HU (1) | HU196191B (da) |
| IE (1) | IE58969B1 (da) |
| IL (1) | IL80434A (da) |
| NO (1) | NO165542C (da) |
| NZ (1) | NZ218087A (da) |
| PH (2) | PH22377A (da) |
| PT (1) | PT83636B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| PH24094A (en) * | 1986-12-19 | 1990-03-05 | Merrell Dow Pharma | 5-aryl-3h-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants |
| JP2593084B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1997-03-19 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途 |
| EP0280867A1 (en) * | 1987-01-27 | 1988-09-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones |
| US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| AU679130B2 (en) * | 1993-10-29 | 1997-06-19 | Aventis Inc. | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4H-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers |
| US5723624A (en) * | 1994-07-07 | 1998-03-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| DK570987A (da) * | 1986-12-01 | 1988-06-02 | Hoffmann La Roche | Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser |
-
1986
- 1986-10-22 AR AR86305652A patent/AR243171A1/es active
- 1986-10-24 CA CA000521330A patent/CA1284997C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-24 PH PH34414A patent/PH22377A/en unknown
- 1986-10-24 AU AU64386/86A patent/AU587646B2/en not_active Ceased
- 1986-10-27 EP EP86114874A patent/EP0221485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 ES ES198686114874T patent/ES2031449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 DE DE8686114874T patent/DE3676632D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-28 IE IE283286A patent/IE58969B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 NZ NZ218087A patent/NZ218087A/xx unknown
- 1986-10-28 NO NO864306A patent/NO165542C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 CN CN86106880A patent/CN1014993B/zh not_active Expired
- 1986-10-28 HU HU864526A patent/HU196191B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 FI FI864377A patent/FI89047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IL IL80434A patent/IL80434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 JP JP61254829A patent/JPH07116162B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 KR KR1019860009007A patent/KR900003879B1/ko not_active Expired
- 1986-10-28 PT PT83636A patent/PT83636B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 DK DK514886A patent/DK164785C/da active
-
1987
- 1987-10-08 PH PH35910A patent/PH23275A/en unknown
-
1990
- 1990-08-07 CA CA000615808A patent/CA1301655C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 GR GR90401022T patent/GR3001246T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164785B (da) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler | |
| EP0435177B1 (en) | 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| US4775688A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| DK171234B1 (da) | 5-Heterocyclyl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thiazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP0329070B1 (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
| AU704798B2 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| US4775689A (en) | 5-(naphthyl)-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| EP0280867A1 (en) | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones | |
| CA1323371C (en) | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones | |
| IE68424B1 (en) | 3-Aryl-5-Alkylthio-4H-1,2,4-Triazoles for treatment of Hyperreflexia due to spinal trauma | |
| JPS63201175A (ja) | ５‐アリール‐２，４‐ジアルキル‐３ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐チオン類の製法 |