DK165183B

DK165183B - N-oe(4-piperidinyl)alkylaa-bicyklisk kondenseret oxazol- og thiazolaminforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Info

Publication number: DK165183B
Application number: DK169486A
Authority: DK
Inventors: Frans Eduard Janssens; Theophilus Theresia Offenwert; Raymond Antoine Stokbroekx; Bernard Robin Boar
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1985-04-15
Filing date: 1986-04-14
Publication date: 1992-10-19
Also published as: NO163818B; DK169486D0; CN86102349A; FI82047B; CA1271474A; AU582642B2; ES553936A0; NO861442L; FI861562A7; DE3674448D1; ATE56972T1; ES8702403A1; PH26181A; IL78487A0; HU196393B; FI82047C; EP0199400B1; NO163818C; DK169486A; SU1524809A3

Description

i

DK 165183B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-[(4~piperi-dinyl)alkyl]-bicyklisk kondenseret oxazol- og thiazolaminforbindelser med nyttig antidepressiv virkning og til behandling af Parkinsons sygdom og behandling af lidelser beslægtet med ændret enterokinesia, en 5 fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse.

I US patentskrift nr. 4.219.559 er beskrevet en række N-hetero-cyklyl-4-piperidinaminer, hvori heteroringen er imidazol kondenseret med benzen eller pyridin, hvilke forbindelser er nyttige som anti-10 histaminmidler.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, der indeholder en analog heterocyklisk gruppe, som er bundet til en piperidinrest, afviger væsentligt derfra på grund af, at den nævnte heteroring er oxazol eller thiazol, som er kondenseret med benzen, pyridin eller 15 pyrimidin samt på grund af disse forbindelsers uventede farmakologiske egenskaber.

Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte N-[(4-piperidinyl]alkyl)-bicyklisk kondenseret oxazol- og thiazolaminer med strukturformlen 20

R

»>· '- R N-

A

25 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, hvori 12 3 4 -A =A -A =A - er en bivalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH- (a) 30 -N=CH-CH*CH- (b) -CH-N-CHeCH- (C) -CH=CH-N=CH- (d) -CH=CH-CH*N- (e) -N*CH-N=CH- (f) eller 35 -CH*N-CH=N- (g), hvori et eller to af hydrogenatomerne i grupperne (f) - (g) og ind-, til tre hydrogenatomer i grupperne (a) - (e) hver især uafhængigt af hinanden kan erstattes af halogen, hydroxy, amino, trifluormethyl,

Cj gal kyl eller Cjgalkyloxy, eller to hydrogenatomer, der i grup- 2

DK 165183B

perne (a) - (e) er bundet til nabocarbonatomer, kan erstattes af et bi valent gruppe med formlen -0-CH2-0- eller -O-CHg-CHg-O-, Z er -0- eller -S-, R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cjgalkyl, arylC^g-5 al kyl og aryl carbonyl, Q er Cj ^alkandiyl, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cj_galkyl, hydroxy og Cj galkyloxy, L er en gruppe med formlen 10 3 R-~-f2rV'°*f-Alk- 00.

15 eller en gruppe med formlen 20 R\^\r-o-Alk- (1) hvor 25 Alk er Cj^alkandiyl X er -0- eller -CH,-, 2 ^ R er hydrogen eller Cjgalkyl, R3 og R4 er hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Cjgalkyl, Cjgalkyloxy og phenyl-30 Cj galkyloxy, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, substitueret phenyl, furanyl, furanyl substitueret med Cj_6alkyl og thiazolyl, idet substitueret phenyl betegner phenyl substitueret med indtil 3 substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cjgalkyl og Cjgalkyl-35 oxy.

I det foreliggende er udtrykket halogen generisk for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket MCj_g" omfatter uforgrenede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer såsom f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, 3

DK 165183B

pentyl, hexyl og lignende, "Cj^alkandiyl" omfatter bi val ente ufor-grenede eller forgrenede alkandiylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelse er sådanne, hvori L er en 3 4 gruppe med formlen (h), hvor R og R begge er hydrogen, eller*!, er en 3 5 gruppe med formlen (i), hvor R er hydrogen, halogen, C16alkyl, C16-alkyloxy eller phenyl Cj^alkyloxy og R^ er hydrogen, halogen eller Cjgalkyloxy.

Specielt foretrukne er forbindelser, hvor R er hydrogen, L er en gruppe med formlen (h), hvor R er hydrogen, eller L er en gruppe med 10 formlen (i), hvor RJ er hydrogen eller halogen, og R* er hydrogen, og RA er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cj gal kyl, Cjgalkyl-carbonyl, aryl C16alkyl og aryl carbonyl.

Mere specielt foretrukne er forbindelser, hvor Q er Cj ^alkandiyl, L er en gruppe med formlen (h), hvor Alk er methylen, og R1 er udvalgt 15 fra gruppen bestående af hydrogen, Cj^alkyl, aryl Cj_2alkyl og aryl-carbonyl, hvor aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, substitueret phenyl, furanyl og thiazolyl, idet substitueret phenyl betegner phenyl substitueret med indtil 2 substituenter hver især uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, methyl 20 og methoxy.

12 3 4

Især foretrukne er forbindelser, hvor A =A -A =A er en bivalent gruppe med formlen (a), som kan være substitueret med indtil tre C^g alkyloxygrupper.

Mere specielt foretrukne forbindelser er udvalgt fra gruppen be-25 stående af N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidi-nyl]-methyl]-2-benzothiazolamin, farmaceutisk acceptable syreadditions-salte og mulige stereokemiske isomere former deraf, hvor (S)-(-)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-benzothiazolamin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er 30 den mest foretrukne forbindelse.

Til forenkling af de strukturmæssige angivelser af forbindelser med formlen (I) og af visse udgangsprodukter og mellemprodukter derfor betegnes it ΐ

'- R N-4,A

Ά 4

DK 165183B

gruppen herefter ved symbolet D.

Forbindelserne med formel (I) kan generelt fremstilles ved at Il-al kyl ere et mellemprodukt med formlen (III) med et reagens med formlen (II).

5 N-al kylering L-W + H-D -) L-D (I) (Π) (IH) 10 I (II) betegner W en egnet reaktiv fraspaltelig gruppe, såsom f.eks. halogen, f.eks. chlor, brom eller iod eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. methyl sul fonyloxy eller 4-(methyl phenyl )sulfonyloxy.

Alkyleringsreaktionen kan passende udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, 15 methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, Cj_galkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, keton, f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, ether, f.eks. 1,4-dioxan, l,l'-oxybisethan, tetra-hydrofuran og lignende, N,N-dimethyl formamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrrolidinon, og 20 lignende. Tilsætning af egnet base såsom f,eks. alkali- eller jordal kali met al carbonat, -hydrogencarbonat,-hydroxid og-oxid, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, calciumcarbonat, calciumhydroxid, calciumoxid og lignende eller en organisk base, såsom f.eks. en tertiær amin, f.eks. N,N-di- 25 ethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorpholin og lignende kan anvendes til opsamling af syren, som frigøres under reaktionsforløbet. I nogle tilfælde er tilsætning af iodsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid, passende. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.

30 Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved hjælp af reduktiv N-al kyleringsomsætning af (III) med en egnet carbonylforbindelse med formlen 1/=0=0 (IV), idet L'=C=0 er en forbindelse med formlen L-H, hvor -CH2- gruppen er oxideret til en carbonylgruppe.

35 reduktiv N-al kylering L,=C=0 + (III) -» L-D (I) (IV)

Den reduktive N-alkyleringsreaktion kan passende udføres ved katalytisk 5

DK 165183B

hydrogenering af en omrørt og opvarmet blanding af reaktanter i et egnet reaktions-inert organisk opløsningsmiddel ifølge kendte katalytiske hydrogeneringsfremgangsmåder. Reaktionsblandingen kan omrøres og/eller opvarmes for at forøge reaktionshastigheden. Egnede opløsningsmidler er 5 f.eks. vand, Cj gal kanoler, f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol og lignende, cykliske ethere, f.eks. 1,4-dioxan og lignende, halogenerede carbonhydrider, f.eks. trichlormethan og lignende, N,N-dimethyl formamid, dimethylsulfoxid og lignende, eller en blanding af to eller flere sådanne opløsningsmidler. Udtrykket "kendte katalytiske hydrogenerings-10 fremgangsmåder" betyder, at omsætningen udføres under hydrogenatmosfære og i nærvær af en egnet katalysator såsom f.eks. palladium-på-aktivkul, platin-på-aktivkul og lignende. Til forebyggelse af uønsket yderligere hydrogenering af visse funktionelle grupper i reaktanterne og reaktions-produkterne, kan det være fordelagtigt at sætte en egnet katalysator-15 gift til reaktionsblandingen, f.eks. thiophen og lignende.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved oxidativ ringslutning af et urinstof eller thiourinstofderivat med formlen (V) i nærvær af en egnet oxidant.

2° ? z Ai l—nh—^¾2 ---* (I) R1 a4-a3 (V) 25 "

Egnede oxidanter er f.eks. halogener, f.eks. chlor og brom, thionylchlorid, sulfurylchlorid, thionylbromid, sulfurylbromid og lignende midler. Ringslutningsreaktionen udføres mest hensigtsmæssigt i et reaktions-inert opløsningsmiddel såsom f.eks. et halogeneret carbonr 30 . hydrid, f.eks. tetrachlormethan, trichlormethan og lignende. Forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til at forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved at omsætte en bicykl i sk kondenseret oxazol- eller thiazol med formlen (VII) med en i 2 35 piperidin med formlen (VI), hvori E og E er udvalgt således, at der under omsætningen dannes en gruppe -NR*-.

6

DK 165183B

R

/A. 1 A1 L"N Vq-E1 + E2—VA2 ^ 1_4 >k3 -->(I) 5 ^A4 (VI) (VII) F.eks. kan forbindelserne med formel (I) fremstilles ved at omsætte en piperidin med formel (VI), hvori E1 er en gruppe med formlen 10 -NR*H, hvilket piperidin er angivet med formel (Vl-a), med et mellem-produkt med formlen (VII), hvor E er en gruppe med formel -W , hvilket mellemproduktet er angivet med formel (VH-a). I (Vila) har W1 den for W tidligere definerede betydning,, men kan også være C^alkyloxy, Chalky! thi o eller Cj^alkylsulfonyl 15

R

l-/^)Wh ♦ _ (!)

N-.AJ

A

20 (vi-a) (Vll-a)

Ydermere kan forbindelserne med formel (I) fremstilles ved at omsætte en piperidin med formel (VI), hvori E* er VI, idet VI har den tidligere defi-nerede betydning, med et mellemprodukt med formlen (VII), hvor E er en 25 gruppe med formlen -NR*H.

R

-) (I,

- N-ks. .-A

30 (Vl-b) (Vll-b) N-al kyleringsreaktionerne kan udføres ved at følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder for fremstilling af (I) ud fra (II) og (III).

Forbindelserne med formel (I), hvor Z er 0, og R* er hydrogen, 35 hvilke forbindelser er angivet med formel (I-a), kan også fremstilles ved cyclodesul f uri sering af et mellemprodukt med formel (X), som passende kan dannes in situ ved at kondensere et isothiocyanat (VIII) med en aromatisk ammonia!kohol med formel (IX) .1 7

DK 165183B

R ^ Av 2

/ · HOf^ A

ΛΤ\ l'3 l-n^Vq-n=c=s + h2n a4 -*

Y

5 (VIII) <IX>

R

l-n Vq-nh-c—nh^-,.4 forisering — K-^ ,-A

W Ά A4 10 (X) iI-a)

Cyclodesul fori seringsreaktionen kan udføres ved omsætning af (X) med et passende al kyl halogenid, fortrinsvis iodmethan i et passende reaktions- 15 inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en C^alkanol såsom methanol, ethanol, 2-propanol og lignende. Ellers kan cyclodesul furi seringsreaktionen udføres ved omsætning af (X) med et passende metaloxid eller salt i et passende opløsningsmiddel ifølge kendte fremgangsmåder. F.eks. kan forbindelserne med formel (I) let fremstilles ved omsætning af (X) med 20 Hg(II)- eller Pb(II)-oxid eller -salt, som f.eks. HgO, HgCl2, Hg(OAc)2 PbO eller Pb(0Ac)2· I visse tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at supplere reaktionsblandingen med et lille kvantum svovl. Ligeledes kan methandiiminer, især dicyclohexylcarbodiimider anvendes som cyclodesul-furiseringsmidler.

25 Forbindelserne med formel (I), hvori R* er hydrogen,.hvilke forbindelser er angivet med formel (I-b), kan fremstilles ved at ringslutte et mellemprodukt (XIII), som in situ kan dannes ved omsætning af iso-cyanat eller isothiocyanat (XI) med en aromatisk amin (XII) „2 o 30 R '

λΚ L

L-N Vq-n=C=Z + η m ^ A4^ ~ “ ^ \_/ 2 (XX) 35 ΐί .ft' 2

R ^ A R

rh\ I 11 X Æ\ 2 fti 2 L-N «-NH-C-NH"^ f -> L-N Wm-fr y >

N-4-AJ

(XIII) (I-b) 2 8

DK 165183B

I (XII) og (XIII) betegner W en egnet fraspaltelig gruppe såsom halogen, f.eks. chlor og brom, Cj^alkyloxy og Clgalkylthio.

Forbindelserne med formel (I), hvori Alk indeholder minst to carbonatomer, hvilke forbindelser er angivet med formlerne (I-e-1) og 5 (I-c-2), kan også fremstilles ved at omsætte en passende alken med formlen (XlV-a) henholdsvis (XlV-b), med et mellemprodukt med formlen (III) ved omrøring og, om ønsket, ved at opvarmne reaktanterne sammen, fortrinsvis i et passende opløsningsmiddel såsom, en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende.

10 3 R2 ]bOC°i'<C2'4alkend'yl)'H + <ini _>

X

(XlV-a) 15 2

R

(C2_4alkandiyl)-D

(i-c-1) 20 r3^- ^o-.(C2_4a|kend«y|)-H + (III) -> R4-^ (XlV-b) 25 -a ~

(C2_4a,kandiy,)-D

(I-c-2) 30 Forbindelserne med formlen (I) kan også omdannes indbyrdes ved transformation af funktionelle grupper. Flere af sådanne reaktionerbeskrives mere detailleret i det efterfølgende.

Forbindelserne med formel (I), hvori R* er hydrogen, kan på kendt måde omdannes til forbindelser med formel (I), hvor R1 er forskellig fra 35 hydrogen, f.eks. ved N-alkylering, acylering, reduktiv N-alkylering og lignende. Nogle af disse fremgangsmåder beskrives mere detailleret i det følgende.

F.eks. kan arylClgalkylgrupper indføres ved at omsætte udgangsforbindelserne med et passende N-alkyleringsmiddel ved hjælp af oven-

DK 165183 B

9 nævnte fremgangsmåder for til fremstilling af (I) ud fra (II) og (III), eller ved at omsætte udgangsforbindelserne med en passende carbonyl forbindelse ved hjælp af ovennævnte reduktive N-al kyleringsfremgangsmåder til fremstilling af (I) ud fra (IV) og (III). » 5 Aryl carbonyl grupper kan indføres ved at omsætte udgangsaminen med en passende carboxylsyre eller er reaktivt derivat deraf i overensstemmelse med i teknikken kendte amideringsreaktionsmetoder. Carboxylsyren kan omdannes til et reaktivt derivat deraf, såsom f.eks. et anhydrid eller carboxyl syrehal ogenid, som derefter omsættes med aminen, eller 10 aminen kan omsættes med en passende carboxylsyre og et passende reagens, der kan danne amider, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, 2-chlor-l-methyl-pyridiniumiodid og lignende.

Forbindelserne med formel (I), som indeholder et substitueret nitrogenatom kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel 15 (I), hvor der til nitrogenet er bundet et hydrogenatom, i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder til fremstilling af N-H-grupper såsom, f.eks. hvor nitrogenet er substitueret med en aryl-CH2-gruppe, ved at behandle udgangsforbindelserne med hydrogen i nærvær af en passende katalysator, f.eks. palladium-på-aktivkul, platin-på-aktivkul, i et 20 egnet opløsningsmiddel, eller hvor nitrogenatomet er substitueret med en aryl carbonylgruppe ved at behandle udgangsforbindelserne med en vandig basisk opløsning, f.eks. en vandig alkalimetalhydroxidopløsning.

Reaktionsprodukterne fra samtlige ovenfor og nedenfor anførte fremstillingsreaktioner kan isoleres fra reaktionsblandingen og, om nødven-25 digt renses yderligere i overensstemmelse med i teknikken.almindeligt kendte metoder.

Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber, og de kan derfor omdannes til de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreadditions-saltformer deraf ved behandling med passende syrer som f.eks. uorganiske 30 syrer, såsom halogenbrintesyre f.eks. salt- og brombrintesyre eller lignende, og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer som f.eks. eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxy-propan-, 2-oxopropan-, ethandi-, propandi-, butandi, (Z)-2-butendi, (E)- 2- butendi, 2-hydroxybutandi-, 2,3-dihydroxybutandi, 2-hydroxy-l,2,3-35 propantricarboxyl-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul fon-, 4- methylbenzensul fon-, cyclohexanaminosvovl-, benzoe-, 2-hydroxybenzoe-, 3- phenyl-2-propen-, α-hydroxybenzeneddike-, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre eller lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den fri baseform.

DK 165183 B

10

Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer i forbindelse med de ovenfor anførte fremgangsmåder er kendte forbindelser, som kan fremstilles ifølge kendt metoder til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser. Flere fremstillingsmåder af denne art beskrives mere 5 detaljeret i det følgende.

Mellemprodukter med formel (III) kan passende fremstilles ved oxi-dativ ringslutning af et urinstof eller thiourinstof med formel (XVII) i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet ovenfor til fremstilling af (I) ud fra (V), idet der således fremstilles en bicyklisk kondenseret 10 oxazol eller thiazol med formel (XVI), som om ønsket derefter N-al kyle-res, idet der således fremstilles et mellemprodukt med formel (XV), der så afbeskyttes. Urinstof- eller thiourinstofderivatet med formel (XVII) kan fremstilles ved at omsætte et piperidinisocyanat eller isothiocyanat (XXI) med en passende aromatisk amin (XX) eller alternativt ved at om- 15 sætte en piperidinamin (XIX) med et passende aromatisk isocyanat eller isothiocyanat (XVIII).

R

Æ\ //—A.x P-N Vq-N=C=Z + Η N—(' ,A2 x—7 ;4-3 20 (xxi) (xx) \ /ΓΙ~\ V //~^ P-N V-Q-NH-C-HN—V (XVII) 25 /+ /ra1 ^ P-N /-Q-NH + Z=C=N—(/ XVA2 \ / X4- 3

A- A

(XIX) (XVIII) 30 f (XVII) oxidativ· ^ P-N)-Q-NH-i^2^AlvA2 N-alky lering ringsiutning \—/ i* | I'3 (om ønsket)'

N \ A

ah (XVI) p-h'Vq-nr^'2 Vi·* ''a2 a-Æ&esky tte Ise (III) ^ **-U J»3

A

(XV) 35 11

DK 165183B

I ovenstående skema er P en egnet beskyttende gruppe, som f.eks. phenylmethyl, acetyl, ethoxycarbonyl eller lignende grupper. Fjernelse af den beskyttende gruppe P i (XV) kan almindeligvis udføres i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder som f.eks. ved hydrolyse i*al kali sk 5 eller surt vandigt medium eller ved katalytisk hydrogenering.

Mellemprodukterne med formel (III) hvor Z er 0, hvilke mellemprodukterne er angivet med formel (Ill-a) kan alternativt fremstilles ved cyclodesulfurisering af et urinstof med formel (XXIII), som in situ kan dannes ved at kondensere et isothiocyanat med formel (XXII) med en aro- 10 mati sk alkohol (IX) i overenstemmelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af (I-a) ud fra (VIII) og (IX), og om ønsket derefter at N-al kylere det således opnåede mellemprodukt (XXIV) og fjerne beskyttelsesgruppen P som beskrevet ovenfor.

IC R A* 2 15 A lf3 ♦ H2lAs4'ft -> (XXII) (IX)· 20 A1 2

R HO v A R

A_ » -U !l3 —r*?ul~) A , p-N^_y-Q-NH-c—nh furisering P-N^ y-Q-NH·^ o a! r2 (XXIII) / (XXIV) / N-alkylering (om ønsket) R / +afbeskytteIse

30 yr^~Y 1 I

HN 'w_Q“NR>L^ o v/As, 2 ^ Ύ Y |,A3 ft4 (III-a) 35 Mellemprodukterne med formel (III) kan også fremstilles ved at ringslutte et mellemprodukt (XXV), som in situ kan dannes ved at omsætte et isocyanat eller isothiocyanat (XXI) med en aromatisk amin (XII) og om ønsket derefter at N-al kylere det således opnåede mellemprodukt (XVI) og fjerne beskyttelsesgruppen P som beskrevet ovenfor.

DK 165183 B

12 R A1 /-f\ W2~T^ XA2

P- N rQ-\i=C=Z + I U

V_/ ^ a4'* -> 5 <XXI> (XII) 7 2 w , i N-alky lering /i\ li L 'A3 ringslutning (om tosket) P-N ^Q-NH-C—NH^ _, (XVI) _, (ΊΙΙ) 10 v R4 * * + afbeskytteIse (XXV)

Mellemprodukter med formel (III) kan fremstilles ved at omsætte en bicykl i sk kondenseret oxazol eller -thiazol med formel (VII) med en piperidin med formel (XXVI), hvor E og E er således valgt at der under 15 omsætningen dannes en gruppe -NR*-, i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af (I) ud fra (VI) og (VII), og derpå at fjerne beskyttelsesgruppen P i det således opnåede mellemprodukt (XV) som beskrevet ovenfor.

2°

R

hA«1 + e^Y^a2 > (XV) aaes^,ttelse1 (III) \_/ 1' ii3 -> * N-

25 A

(XXVI) (VII) 30 Mellemprodukterne med formel (V) og mellemprodukterne med formel (V), hvori R* er hydrogen, idet sidstnævnte mellemprodukter er betegnet med formel (V-a), kan fremstilles ved henholdsvis at omsætte en amin (Vl-a) med et aromatisk isocyanat eller isothiocyanat (XVIII) og omsætte et isocyanat eller isothiocyanat (XI) med en aromatisk amin (XX).

35 R R . A* _ / A2 /_ Z SA2 nr L |i rr\ !( n3

L-N ,-Q-NR H + z=C=N-W A3 -) L~\ ^A

' A4' R1 A

(vi-a) (XVIII) (V) R i i

DK 165183 B

13 L-Z^^C-Z . Γ ll3 L/\ " / I! 3 \_/ H2N -Ns rA3 -) L_N Vq-NH-C-NhJs^ ^A3

A -y A

5 (XI) (vy\ (χχ) (V-a)

Mellemprodukter med formel (VI-a) kan fremstilles ved at N-al kylere en piperidin med formel (XXVII) med et reagens med formel (II) i over-10 ensstemmelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling (I) ud fra (II) og (III), efterfulgt af fjernelse af P i de således opnåede mellemprodukter (XXVIII).

R /

15 (II) + Q-M-P ^ L-(^P

(XXVII) (XXVIII) afbeskyttelse 20 (Vl-a) På ethvert trin i de ovenfor beskrevne fremsti 11ingsskemaer kan mellemprodukterne, hvor R* er hydrogen, omdannes til de tilsvarende 25 mellemprodukter, hvor R* er forskellig fra hydrogen i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne kendte fremgangsmåder.

Forbindelserne med formel (I) og nogle af mellemprodukterne ifølge opfindelsen kan indeholde et asymmetrisk carbonatom i opbygningen. Dette kiralcenter kan være til stede i en R- og en S-konfiguration, idet an-30 vendeisen af denne R- og S-notation svarer til reglerne anført i J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970).

Stereokemisk rene isomere former af forbindelserne ifølge opfindelsen kan opnås ved anvendelse af kendte fremgangsmåder. Diastereo-isomerer kan adskilles ved fysiske adskillelsesmetoder, såsom selektiv 35 krystallisering og kromatografiske metoder f.eks. modstrømsfordeling, og enantiornerer kan skilles fra hinanden ved selektiv krystallisering af de diastereomere salte med optisk aktive syrer. De kan også opnås fra de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af egnede udgangsmaterialer forudsat at omsætningen foregår stereospecifikt.

14

DK 165183B

Det er åbenbart, at de cis- og trans-diastereomere racemater yderligere kan adskilles i optiske isomerer deraf, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-), ved anvendelse af metoder, der er kendt af fagmanden.

Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel^I) falder 5 naturligvis inden for opfindelsens rammer.

Forbindelserne med formel (I), syreadditionssalte og stereokemiske isomere former deraf besidder værdifulde farmakologiske egenskaber.

Disse værdifulde farmakologiske egenskaber kan påvises ved f.eks. "Tab af opretningsrefleks"-testen der illustrerer xylazinantagonistiske 10 egenskaber hos forbindelserne ifølge opfindelsen.

På grund af de omhandlede forbindelses værdifulde farmakologiske egenskaber kan de til administreringsformål formuleres i forskellige farmaceutiske udformninger.

Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfi ndelsén 15 kombineres en effektiv mængde af den særlige forbindelse, på base- eller syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan have mange forskellige former afhængigt af den ønskede administreringsform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdigt på enhedsdosisform egnede, fortrinsvis til 20 oral, rektal og perkutan administrering eller til parenteral injektion.

Ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan f.eks. et hvilket som helst af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, såsom f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer og lignende, i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, 25 eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, kaolin ,.smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende, i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af den lette administrering udgør tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale doseringsform, i hvilket tilfælde det er indlysende at anvende faste farmaceutiske bærere.

30 Til parenterale præparater omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i det mindste i stor udstrækning, selv om andre ingredienser, f.eks. for at lette opløseligheden, kan medtages. F.eks. kan injicerbare opløsninger fremstilles, i hvilke bæreren omfatter saltvandsopløsning, glu-coseopløsning eller en blanding af saltvands- og glucoseopløsning.

35 Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde egnede flydende bærere, suspensionsmidler og lignende kan anvendes. I de præparater, der er egnede til perkutan administrering, omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtnings-middel, eventuelt kombineret med passende tilsætningsstoffer af enhver 15

DK 165183B

slags i mindre mængdeforhold, hvilke tilsætningsstoffer ikke bevirker nævneværdig skadelig virkning på huden. Disse tilsætningsstoffer kan lette administreringen til huden og/eller være nyttige ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på 5 forskellige måder, f.eks. som et transdermalt plaster, som "spot-on" eller som salve. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform tydeligvis mere egnede til fremstilling af vandige præparater.

Det er især fordelagtigt at formulere ovennævnte farmaceutiske præ-10 parater på enhedsdoseringsform med henblik på lettelse af administrering og ensartethed af dosering. Den i beskrivelse og krav anvendte betegnelse "enhedsdoseringsform" henviser til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde af aktiv bestanddel beregnet til at producere den ønskede tera-15 peutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer.

Eksempler på sådanne enhedsdoseringsformer er tabletter (inkl. med kærv forsynede eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende samt adskilte multipler deraf.

20 Som ovenfor nævnt besidder forbindelserne ifølge opfindelsen xylazin-antagonistiske egenskaber. Xylazin er af fagmanden kendt for at frembringe en tilstand af CNS depression (se f.eks. Colpaert og Janssen,

Eur. J. Pharmacol. 103, 169-171, 1984; Drew et al, Eur. J. Pharmacol.

42, 123-130, 1977).

25 På grund af de omhandlede forbindelsers evne til at modvirke virkningerne af xylazin kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som anti-depressive midler. Et andet træk ved forbindelserne med formel (I) ifølge opfindelsen består i, at de også udviser anti-Parkinson egenskaber, og derfor kan være nyttige ved behandlingen af Parkinsons syge.

30 Ydermere besidder forbindelserne med formel (I), syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf også nyttig enterokinetisk aktivitet, hvilket gør dem værdifulde ved behandlingen af lidelser beslægtet med ændret enterokinesia. Sådanne værdifulde enterokinetiske egenskaber kan hensigtsmæssigt demonstreres ved flere farmakologiske tests som° 35 f.eks. ved "Forøgelse af Fækal Ekskretion" -test, hvorved den fækale ekskretion hos forsøgsdyr, der er forudbehandlet med saltvand (kontrol) eller med testforbindelsen, sammenlignes.

Som følge af de værdifulde egenskaber hos forbindelserne ifølge opfindelsen er der tilvejebragt en fremgangsmåde til behandling af

DK 165183 B

16 depressive tilstande hos varmblodede pattedyr, der lider af disse depressive tilstande. Fremgangsmåden omfatter administrering til varmblodede pattedyr af en ant i-depressiv effektiv mængde af forbindelsen med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreaddtionssalt e*ler en 5 stereoisomerisk form deraf.

Endvidere tilvejebringes ligeledes en fremgangsmåde til behandling af varmblodede pattedyr, der lider af Parkinsons syge, hvilken fremgangsmåde omfatter systemisk administrering til individer, der lider af denne sygdom, af en effektiv mængde af forbindelsen med formel (I), et 10 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereoisomerisk form deraf.

Yderligere tilvejebringes en fremgangsmåde til behandling af varmblodede pattedyr, der lider af sygdomme i forbindelse med ændret enterokinesia, hvilken fremgangsmåde omfatter den systemiske administre-15 ring til varmblodede pattedyr af en tilstrækkelig mængde til behandling af disse sygdomme af forbindelsen med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomerisk form deraf.

Fagmanden inden for behandling af depressive tilstande, Parkinsons syge eller lidelser beslægtet sygdomme med ændret enterokinesia vil let 20 kunne fastsætte den effektive mængde ud fra de i det foreliggende viste testresultater. I almindelighed anses en effektiv mængde at ligge mellem 0,005 mg/kg og 20 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis mellem 0,05 mg/kg og 5 mg/kg legemsvægt.

De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Med-25 mindre andet er angivet er alle dele i vægtdele.

EKSEMPLER

A) Fremstilling af mellemprodukter 30

Eksempel 1

En blanding af 64 dele methyl-3-methyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 305 dele nitromethan og 3,02 dele 1,2-ethandiamin omrørtes og tilbage-svaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges 35 i trichlormethan. Opløsningen vaskedes to gange med en fortyndet saltsyreopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 70 dele (87,2%) methyl -3,6-dihydro-3-methyl-4-(nitromethyl)-1-(2H)-pyridincarb-oxylat som remanens (mellemprodukt 1).

På tilvarende måde fremstilledes ligeledes: 17

DK 165183B

ethyl-3,6-dihydro-4-(nitromethyl)-l(2H)-pyridincarboxylat (mellemprodukt 2).

Eksempel 2 y 5 Til en omrørt og afkølet opløsning af 85,5 dele ethyl-4-oxo-l-pi- peridincarboxylat, 33,6 dele nitromethan og 240 dele methanol sattes dråbevis 10 dele af en natriummethoxidopløsning 30% ved 10~15*C. Derefter fortsattes omrøringen først i 2 timer ved ca. 10*C og yderligere natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes ved 10 stuetemperatur, knust is sattes til den olieagtige remanens, og blandingen forsyredes med eddikesyre. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens størknede efter triturering i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 73 dele ethyl-4-hydroxy-4-15 (nitromethyl)-l-piperidincarboxylat (mellemprodukt 3).

Eksempel 3

En blanding af 41 dele ethyl-3,6-dihydro-4-(nitromethyl)-l-(2H)-pyridincarboxylat og 400 dele methanol, mættet med ammoniak, hydro-20 generedes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 6 dele Raney-nikkel katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafil-treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, hvilket gav 35 dele (98,9%) ethyl-4-(aminomethyl)-l-piperidincarboxylat (mellemprodukt 4).

På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: 25 methyl -ci s-4- (ami nomethyl) -3-methyl -1 -pi peri di ncarboxyl at (mel 1 em produkt 5).

Eksempel 4

En blanding af 73 dele ethyl-4-hydroxy-4-(nitromethyl)-l-pipe-30 ridincarboxylat, 400 dele methanol og 150 dele eddikesyre hydrogeneredes i et "Parr"-apparat med 5 dele pal 1 adium-på-aktivkul-katalysator 10%

Efter optagelse af den beregnede hydrogenmængde frafi 1 treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Til remanensen sattes knust is, og blandingen alkaliseredes med kaliumhydroxid. Den vandige fase udsaltedes 35 med kaliumcarbonat, og produktet ekstraheredes med benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 63,5 dele ethyl-4-(aminomethyl)-4-hydroxy-l-piperidincarboxylat, smp. ±82*C (mellem- . produkt 6).

På tilsvarende måde fremstilledes også: 18

DK 165183B

ethy 1 -4-[[(pheny1methyl)amino]met hyl]-1-piperidincarboxylat (mellemprodukt 7), ethyl-4-[[(2-phenylethyl) (phenyl methyl )amino]methyl ]-l-piperidin-carboxylat (mellemprodukt 8), -v 5 et hyl-4-[3-[(phenyl methyl)ami no]propyl]-1-pi peri di ncarboxylat (mellemprodukt 9)

Eksempel 5

Til en omrørt og afkølet (-10*C) blanding af 41,6 dele N,N'-methan-10 tetraylbisfcyclohexamin]* 101 dele carbondisulfid og 450 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis en opløsning af 31,2 dele 1-acetyl-4-pipe-ridinmethanamin i 90 dele tetrahydrofuran. Derefter fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes: 2,2'-oxybispropan sattes til remanensen. Udfældningen frafiltreredes, og 15 filtratet inddampedes, hvilket gav 40 dele (100%) l-acetyl-4-(isothio-cyanatmethyl)piperidin som remanens, (mellemprodukt 10).

På tilsvarende måde fremstilledes også: 2,3-dihydro-6-isothiocyanat-l,4-benzodioxin (mellemprodukt 11).

20 Eksempel 6

En blanding af 4 dele l-acetyl-4-(isothiocyanatmethyl)piperidin, 2,2 dele 4-fluorbenzenamin og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 6,2 dele (100%) N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)-methyl]-N/-(4-25 fluorphenyl)thiourinstof som remanens (mellemprodukt 12)._ På tilsvarende måde fremstilledes også: N-[(1-acetyl-4-pi peridi nyl)methyl]-Ν'-(2-fluorphenyl)thiourinstof (mellemprodukt 13).

30 Eksempel 7

En blanding af 3,1 del 1-acetyl -4-piperidinmethamin, 3,4 dele l-chlor-4-isothiocyanatbenzen og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 6,5 dele (99,7%) N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)-methyl]-N'-(4-chlorphenyl)-35 thiourinstof som remanens (mellemprodukt 14).

På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: 19

DK 165183B

< nr

Tabel I

Nr. F R Q R' R" Isomerform Smp. (°C) 10 ........................................................................

15 C2H50C0 4-OH CH2 Η H - 157,8 16 CH3CO H CH2 Η H - 175,1 17 C2H50C0 H CH2 H 4-CH3 18 C2H50C0 H CH2 H 2-C1 - olie 15 19 C2H5OCO H CH2 H 2-CH3 20 C2H50C0 H CH2 H 4-OH - olie 21 C2H5OCO H CH2 3-CH30 5-CH30 22 C2H5OCO H CH2 2-CH3O 5-CH30 - olie 23 CH3CO H CH2 2-CH30 4-CH30 - 157,0 20 24 CH3C0 H CH2 3-0-CH2-0-4 25 CH30 H CH2 3-0-C2H4-0-4 26 C2H5OCO H C2H4 3-CH30 5-CH30 - 134 27 CH30C0 3-CH3 CH2 Η H cis olie 25 ................-........................................r.....-........

På tilsvarende måde fremstilledes'ligeledes: N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)methyl]-N'-(3»4,5-trimethoxyphenyl)thio-urinstof (mellemprodukt 28).

30

Eksempel 8

Til en omrørt blanding af 5,8 dele N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)-methyl]-Ν'-phenylthiourinstof og 160 dele tetrachlormethan sattes 3,7 dele brom. Blandingen omrørtes og til bagesval edes i 15 minutter.

35 Efter tilsætning af 16 dele ethanol og 16 dele acetonitril afkøledes reaktionsblandingen. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med acetonitril og tørredes. Hydrobromidsaltet opløstes i methanol og vand.

Denne opløsning al kali seredes med ammoniumhydroxid. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvilket gav

DK 165183 B

20 2,7 dele 1-acetyl-N-(2-benzothiazolyl)-4-piperidinmethanamin, snip.

138,leC (mellemprodukt 29).

På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: “y 5 '-' N-

10 Tabel II

Nr. P R Q R' R" Isomer- Salt/ Smp. (°C) form base 15 30 C2H5OCO 4-OH CH2 Η H - base 100 31 CH3CO H CH2 H 6-C1 - HBr 32 CH3CO H CH2 H 6-F - HBr 33 CH3CO H CH2 H 4-F - HBr 34 C2H50C0 H CH2 H 6-CH3 - HBr 20 35 C2H50C0 H CH2 H 4-C1 - HBr - 36 C2H50C0 H CH2 H 4-CH3 - HBr - 37 C2H50C0 H CH2 H 6-OH - base olie 38 C2H50C0 H CH2 5-CH3O 7-CH3O - HBr 39 C2H50C0 H CH2 4-CH3O 7-CH3O - base - 25 40 CH3CO H CH2 5-CH3O 6-CH3O - base ~- 41 C2H50C0 H C2H4 5-CH3O 7-CH3O - HBr 42 CH3OCO 3-CH3 CH2 Η H cis HBr - 30 På tilsvarende måde fremstilledes også: l-acetyl-N-(5,6,7-trimethoxy-2-benzothiazolyl)-4-piperidinmethan-amin (mellemprodukt 43).

Eksempel 9 35 En blanding af 33,3 dele N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)methyl]-N'- (l,3-benzodioxol-4-yl)thiourinstof, 112,5 dele brombrintesyreopløsning 48% i vand og 75 dele vand omrørtes, indtil alle faste stoffer var gået i opløsning. Derefter tilsattes 16 dele brom, og omrøringen fortsattes natten over under tilbagesvaling. Efter afkøling frafi 1treredes produk 21

DK 165183B

tet, vaskedes med ethanol og tørredes, hvilket gav 26,5 dele (58,4%) N-(4-piperidinylmethyl)-l,3-dioxolo[4,5-f]benzothiazol-6-amin, dihydro-bromid, smp. > 260*C (mellemprodukt 44).

På tilsvarende måde fremstilledes også: 5 6,7-dihydro-N-(4-piperidinylmethyl)-[l,4]-dioxino[2,3-f]benzothia- zol-2-amin, dihydrobromid, smp. 285,2*C (mellemprodukt 45).

Eksempel 10

Til en omrørt og afkølet (under 25*C) blanding af 13,9 dele 10 7-aminothiazolo-[5,4-d]pyrimidin-2-thiol og 180 dele M,N-dimethyl formamid sattes portionsvis 4,3 dele natriumhydriddispersion 50% under afkøling. Efter omrøring i 1 time tilsattes dråbevis 11,5 dele iodmethan ved en temperatur på under 25*C. Derefter fortsattes omrøringen i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Produk-15 tet frafilteredes (filtratet sattes til side) og tørredes, hvilket .gav en første fraktion på 5,9 dele 2-(methylthio)thiazoloi5,4-d]pyrimidin-7-amin (mellemprodukt 46). Det vandige lag fra filtratet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes i 2,2/-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørre-20 des, hvilket gav en anden fraktion på 3,9 dele 2-(methylthio)thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-7-amin (mellemprodukt 46). Totalt udbytte: 9,8 dele (65,6%) 2-(methylthio)thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-amin (mellemprodukt 46).

I 1 time bobledes chlor gennem en omrørt og afkølet emulsion af 25 5 dele 2-(methylthio)thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-amin i 24.dele methanol og 70 dele vand ved en temperatur under 10*. Efter en times omrøring ved samme temperatur frafiltreredes det udfældede produkt, vaskedes med vand og med 2-propanon og tørredes, hvilket gav 5,35 dele (80%) 2-(methylsul-fonyl)thiazolo [5,4-d]pyrimidin-7-amin, monohydrochlorid (mellemprodukt 30 47):

Eksempel 11

En blanding af 13 dele ethyl-4-(2-aminoethyl)-l-piperidincarbo-xylat, 12,2 dele 2-chlorbenzothiazol, 15 dele natriumcarbonat, 0,2 dele 35 natriumiodid og 18 dele N, N-di methyl acetamid omrørtes i 2 timer ved 140‘C. Vand tilsattes, og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrobromidsaltet i acetonitril. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 11 dele (40,8%) ethyl-4-[2-[(2-benzothiazolyl)- 22

DK 165183B

amino]ethylJ-l-piperidincarboxylat, monohydrobromid, snip. 185,5eC (mellemprodukt 48).

På tilsvarende måde fremstilledes også: ethyl 4-([(2-benzothiazolyl)(2-phenylethyl) amino]methyl]*1-5 piperidincarboxylat (mellemprodukt 49) og ethyl 4-[3-[(2-benzoth i azolyl)ami no]propyl]-1-pi peri di ncarboxylat (mellemprodukt 50).

Eksempel 12 10 En blanding af 11 dele l-acetyl-4-piperidinmethanamin og 9 dele 2-(methylthio)thiazolo[5,4-b]pyridin omrørtes og opvarmedes i 20 timer ved 140*C. Blandingen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet af-15 dampedes, hvilket gav 13,5 dele (93%) l-acetyl-N-(thiazolo[5,4-b]-pyridin-2-yl)-4-piperidinmethanaimin som remanens (mellemprodukt 51).

Eksempel 13

En blandfing af 8,7 dele l-acetyl-N-(2-benzothiazolyl)-4-piperidin-20 methanamin, 1,44 dele natriumhydriddispersion 60% og 270 dele N,N-di-methylformamid omrørtes 1 time ved stuetemperatur. 5,48 dele iodmethan tilsattes langsomt dråbevis. Derefter fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes 25 og inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98,75:1,25 efter volumen) som elueringsmiddel. Den anden fraktion opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 7,6 dele (84%) l-acetyl-N-(2-benzothiazolyl)-N-methyl-4-piperidinmethanamin som 30 remanens (mellemprodukt 52).

Eksempel 14

En blanding af 140 dele l-acetyl-N-(2-benzoethiazolyl)-4-piperidin-methanamin og 1500 dele brombrintesyreopløsning 24 % i vand omrørtes og 35 til bagesval edes i 5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen suspenderedes i.kogende ethanol. Efter afkøling frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav 122 dele (79%) N-(4-piperidinylmethyl)-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, hemihydrat, smp. >300eC (mellemprodukt 53).

23

DK 165183B

På tilsvarende måde fremstilledes også: h-n Vq-nh—ζ Y" Ti · ·

5 J-Ιγ^-R

Tabel III

10 N R Q R' R" Isomer- Salt/ Smp. (°C) form base 54 4-OH CH2 Η H 2 HBr 256,3 55 H CH2 H 6-C1 - 2 HBr 15 56 H CH2 H 6-F 2 HBr 57 H CH2 H 4-F 2 HBr 58 H CH2 H 6-CH3 - 2 HBr 59 H CH2 H 4-C1 - 2 HBr 60 H CH2 H 4-CH3 - 2 HBr 20 61 H CH2 Η 6-OH - 2 HBr 62 H CH2 5-CH3O 7-CH3O - base olie 63 H CH2 4-CH3O 7-CH3O - 2 HBr 64 H CH2 5-CH3O 6-CH3O - base 65 H C2H4 Η H - 2 HBr - 25 66 H C2H4 5-CH3O 7-CH3O - 2 HBr. >260 67 3-CH3 CH2 Η H cis 2 HBr 68 H C3H6 Η H - 2 HBr 220,1 30 På tilsvarende måde fremstilledes også: N-(4-piperidinylmethyl)thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amin,dihydrobromid (mellemprodukt 69), N-methyl -N- (4-pi peri di nyl methyl)) -2-benzothi azol amin, di hydrobromid (mellemprodukt 70), 35 N- (2-phenyl ethyl) -N- (4-pi peri di nylmethyl)) -2-benzothi azol ami n (mellemprodukt 71), 5,6,7-tri methoxy-N- (4-pi peri di nyl methyl) -2-benzoth i azol ami n (mellemprodukt 72).

24

DK 165183B

Eksempel 15

En blanding af 15 dele 4-(isothiocyanatomethyl)pyridin, 9,5 dele 2-aminophenol og 160 dele acetonitril omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med 2;2'-oxy-5 bispropan og krystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 8,22 dele N-(2-hydroxyphenyl)-N'-(4-pyridinylmethyl)thiourinstof, smp. 179,6eC (mellemprodukt 73).

En blanding af 14 dele N-(2-hydroxyphenyl)-N'-(4-pyridinylmethyl)-thiourinstof, 20 dele kviksølv(II)oxid, 1 del svovl, 160 dele 2-propanol 10 og 160 dele acetonitril omrørtes og tilbagesvaledes i 14 timer. Reaktionsblandingen filtreredes igennem diatoméjord, og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens krystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 6,8 dele (56%) N-(4-pyridinylmethyl)-2-benzoxazolamin, smp. 147,9eC (mellemprodukt 74).

15 En blanding af 4,5 dele N-(4-pyridinylmethyl)-2-benzoxazolamin og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk ved ca. 50*C med 2 dele rhodium-på-aktivkul-katalysator 5%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, hvilket gav 4,6 dele N-(4-piperidinylmethyl)-2-benzoxazolamin som 20 en olieagtig remanens (mellemprodukt 75).

Eksempel 16

En blanding af 13 dele l-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)ethanon, 14,9 dele (chlormethyl)benzen, 16,4 dele kaliumcarbonat, 0,1 del kalium-25 iodid og 120 dele 2-propanon omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes tre gange med trichlormethan.

De kombinerede ekstrakter tørredes, filteredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og vand. Produktet 30 frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 11 dele (58%) l-[4-fluor-2-(phenylmethoxy)phenyl]ethanon (mellemprodukt 76).

En blanding af 11 dele l-[4-fluor-2-(pheny1methoxy)pheny1]ethanon, 8,48 dele 3-chlorbenzencarboperoxosyre og 260 dele dichlormethan omrørtes i 5 dage ved stuetemperatur. Udfældningen frafiltreredes, og 35 filtratet omrørtes i en mættet thiosulfuratopløsning i 15 minutter. Det organiske lag separeredes og omrørtes i en mættet hydrogencarbonat-opløsning i 15 minutter. Det organiske lag separeredes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens omrørtes i 240 dele methanol. 5,3 dele natriummethoxid tilsattes portionsvis.

DK 165183 B

25

Efter endt tilsætning omrørtes blandingen 1 time ved stuetemperatur.

Efter inddampning i vakuum ved 50*C omrørtes remanensen i vand og for-syredes med en saltsyreopløsning 3N. Trichlormethan tilsattes, det organiske lag separeredes, vaskedes to gange med vand, tørredes, filtre-5 redes og inddampedes, hvilket gav 10 dele (93%) 4-fluor-2-(phenylmeth-oxy)phenol som en remanens (mellemprodukt 77).

Til en omrørt blanding af 2,5 dele 4-fluor-2-(phenylmethoxy)phenol, 2.3 dele l-brom-3-chlorpropan, 10 dele vand og 0,39 dele tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat sattes dråbevis en opløsning af 0,7 dele natrium- 10 hydroxid i 5 dele D ved 60*C (eksoterm reaktion: temperaturen steg til 70*C). Blandingen omrørtes i 2 timer ved 70*C. Efter afkøling ekstrahe-redes produktet to gange med methyl benzen. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 3,4 dele (100%) l-(3-chlorpropoxy)-4-fluor-2-(phenylmethoxy)benzen som en remanens (mellem-15 produkt 78).

Eksempel 17

Til en omrørt og afkølet (0*C) opløsning af 32,8 dele 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol i 70 dele pyridin og 117 dele benzen sattes 20 dråbevis en opløsning af 41,9 dele 4-methylbenzensulfonylchlorid i 63 dele benzen. Derefter fortsattes omrøringen i 25 timer. Reaktionsblandingen vaskedes successivt med en saltsyreopløsning 10%, med vand og med en natriumcarbonatopløsning 10%. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over 25 silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 28.3 dele 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol-4-methylbenzensulfonat-(ester) som en fast remanens, smp. 59,4*C (mellemprodukt 79).

(-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolester af 4-methylbenzen-30 sul fonsyre (mellemprodukt 80), og (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolester af 4-methylbenzensul fonsyre (mellemprodukt 81).

Eksempel 18 35 En blanding af 5 dele l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yT)-methyl]-4-piperidinmethanamin, dihydrobromid, 1,6 dele 4-fluorbenz-aldehyd, 3 dele af en opløsning af thiophen i methanol 4%, 200 dele methanol og 4 dele calciumoxid hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-aktivkul-katalysator 10%.

26

DK 165183B

Efter at den beregnede mængde hydrogen var taget op, frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, hvilket gav 4,3 dele (98,3%) 1-[ (2,3-di hydro-1,4-benzodi oxi n-2-yl) -methyl ] -N- [ (4-fl uorphenyl )methyl ] -4-piperidinmethanamin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 82).

5

Eksempel 19

En blanding af 13,2 dele l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-a-methyl-N-(phenylmethyl)-4-piperidinmethanamin og 160 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50*C med to dele 10 pal 1 adium-på-aktivkul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var taget op, frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, hvilket gav 8 dele (80,4%) l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-a-methyl-4-piperidinmethanamin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 83).

15 På tilsvarende måde fremstilledes også: ethyl-4-[[(2-phenylethyl )amino]methyl]-l-piperidincarboxyl at (mellemprodukt 84) og ethyl 4-(3-aminopropyl)-l-piperidincarboxylat (mellemprodukt 85) 20 Eksempel 20

En blanding af 22,5 dele 2,3-di hydro-1,4-benzodi oxi n-2-methanol-ester af 4-methylbenzensul fonsyre, 11,1 dele 4-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)piperidin, 15 dele natriumcarbonat og 135 dele N,N-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 75*C. Vand tilsattes. Produktet ekstraheredes 25 med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, fil treredes-og inddampedes, hvilket gav 20,6 dele (100%) l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-piperidin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 86).

En blanding af 20,6 dele l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-30 methyl]-4-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)piperidin og 200 dele af en saltsyreopløsning 2N omrørtes og tilbagesval edes i 15 timer. Efter afkøling tilsattes knust is. Hele blandingen behandledes med en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-35 chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 10 dele (55,8%) l-[l-[(2,3-dihydr9-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]ethanon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 87).

27

DK 165183B

En blanding af 10 dele l-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinyl]ethanon, 3,8 dele benzenmethanamin, 1 del af en opløsning af thiophen i methanol 4% og 160 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50*C med 2 dele palladium-på-aktivkul-kataly-5 sator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var taget op, fra-fil treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, hvilket gav 13,2 dele (100%) l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-a-methyl-N-(phenylmethyl)-4-piperidinmethanamin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 88).

10

Eksempel 21

En blanding af 12,6 dele 2-(brommethyl)-2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin, 11 dele N-(4-piperidinylmethyl)acetamidacetat (1:1), 15 dele * natriumcarbonat og 0,1 dele natriumiodid og 135 dele N,N-dimethylacet-15 amid omrørtes natten over ved 75*C. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af Ι,Ι'-oxybisethan og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (21%) N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-20 benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]]methyl]acetamid, smp. 137,9#C (mellemprodukt 89).

En blanding af 2 dele N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinyl]methyl]acetamid, 15 dele af en brombrinte-opløs-ning 48% i vand, og 10 dele vand omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalings-25 temperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen krystal Ti seredes fra en blanding af ethanol og acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinmethanamin, dihydrobromid, smp. 235,3*C (mellemprodukt 90).

30 En blanding af 6,4 dele l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinmethanamin, dihydrobromid, 4 dele calciumoxid og 80 dele methanol omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 5 dele l-isothiocyanato-4-methoxybenzen, og blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur.Bl andingen filtreredes og filtratet inddam-35 pedes. Den klæbrige remanens suspenderedes i en blanding af 1,1'-oxy-bisethan og 2,2,-oxybispropan, sidstnævnte blanding fradekanteredes (remanensen sattes til side) og krystalliserede, hvilket gav en første fraktion af 1 del N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl) methyl]-4-p i peri di nyl]methyl]-N'-(4-methoxyphenyl) thi ouri nstof (mel1 emprodukt 28

DK 165183B

91). Remanensen, som var sat til side, gav en anden fraktion på 5 dele N-[[l-[2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl) methyl]-4-piperidinyl]methyl-N'-(4-methoxyphenyl)thiourinstof (mellemprodukt 91).

Totalt udbytte: 6 dele (93,5%) N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5 2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-Ν'-(4-methoxyphenyl) thi ourinstof, snip. 147,9*0 (mellemprodukt 91).

B) Fremstilling af slutforbindelser 10 Eksempel 22

En blanding af 3,8 dele 2-(bromethyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin, 6,3 dele N-(4-piperidinylmethyl)-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, 10 dele natriumcarbonat, 0,1 del natriumiodid og 68 dele N,N-dimethyl-formamid omrørtes i 48 timer ved 70*0. Reaktionsblandingen udhældtes i 15 vand, og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens krystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 2,8 dele N-[[l-[2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-benzothiazolamin, smp. 139,9*0 (forbindelse 1).

20 På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: 4-(2-benzothi azolylami nomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)-4-pi peri di nol, dihydrochlorid, smp. 209,3*0 (forbindelse 2), N-[1-(2-phenoxyethyl)-4-pi peridi nylmethyl]-2-benzothi azolami n, smp. 116,1*0 (forbindelse 3), 25 N-[1-(3-phenoxypropyl)-4-pi peridi nylmethyl]-2-benzotbi azolåmi n, smp. 113,7*C (forbindelse 4), 4-(2-benzothiazolylaminomethyl)-1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl-methyl)-4-piperidinol, smp. 176,2*0 (forbindelse 5), 30 Eksempel 23

En blanding af 2,7 dele (R)-(-)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanolester af 4-methylbenzensul fonsyre, 3,2 dele N-(4-piperidinylmethyl )-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, hemihydrat, 2,5 dele natrium-carbonat og 76,5 dele N,N-dimethylformamid omrørtes natten over ved 35 70*0. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes tre gange med 4-methyl-2-pentanon. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved reversfase-chromatografi (HPLC) over "Li Chroprep RP 18" under anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan og methanol (10:10:1 efter 29

DK 165183B

volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elue-ringsmidlet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,3 dele (38,6%) (S)-(-)-N-[[-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]4-piperidinyl]-5 methyl]-2-benzothiazolamin, snip. 133,3*C: [a]58g * " 15,8698* (c = 0,5% i trichlormethan), forbindelse 6.

På tilsvarende måde fremstilledes også: (R)-(+)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-pipe-ridinyl]methyl]-2-benzothiazolamin, smp. 133,1*C : [a]58g * +16,6497* 10 (c * 0,5% i trichlormethan) (forbindelse 7) N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amin, smp. 158,4*C : (forbindelse 8) (+) -N- [ [ 1 - [ (3,4-di hydro-2H-1 -benzopyran-2-yl )methyl ] -4-pi peri -dinyl]methyl]-2-benzothiazolamin, smp. 144,3*C : [a]g8g * +68,93* 15 (c = 1% i methanol) (forbindelse 9), (+)-(R)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperi-dinyl]methyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin, smp. 111,7*C : [a]p =+17,07* (c = 0,5% i trichlormethan) (forbindelse 10), (-)-(S)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-pipe-20 ridinyl]methyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin, smp. 103,5*C : [a]p = -15,81* (c = 0,5% i trichlormethan) (forbindelse 11), (+)-(R)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-pipe-ridinyl]methyl]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amin, smp. 159,6*C : [a]p « +17,07° (c « 0,5% i trichlormethan) (forbindelse 12), 25 (-)-(S)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-pipe- ridinyl]methyl]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amin, smp. 160,5*C : [or]p = -17,48* (c » 0,5% i trichlormethan) (forbindelse 13), (-)-N-[[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidi-nyl]-methyl]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amin, smp. 177,4*C : [a] = -49,44* 30 (c = 1% i trichlormethan) (forbindelse 14) og N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-5,7-dimethoxy-2-benzothiazolamin, smp. 165,8*C (forbindelse 15)

Eksempel 24 35 En blanding af 1,9 dele 2-(bromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 3,3 dele 6-chlor-N-(4-piperidinylmethyl)-2-benzothiazolamin, dihydro-bromid, 5 dele natriumcarbonat, 0,1 dele natriumiodid og 67,5 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes natten over ved ca. 75*C. Vand sattes til reaktionsblandingen, og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon.

30

DK 165183B

Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens krystalliseredes fra en blanding af l,l'-oxybisethan og 2,2'-oxybis-propan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,8 dele (59,8%) 6-chlor-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl=]-4-5 piperidinyl]-methyl]-2-benzothiazolamin, smp. 155,8*C (forbindelse 16).

På lignende måde fremstilledes også: N-[[l-[2-(2,6-dichlorphenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-benzo-thiazolamin, dihydrobromid, smp. 222,3*C (forbindelse 17), N-[[l-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]raethyl]-2-10 benzothiazolamin, dihydrobromid, smp. 171,3eC (forbindelse 18), N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-6-fluor-2-benzothiazo1amin, smp. 152,0eC (forbindelse 19), N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-4-fluor-2-benzothiazolamin, smp. 159,8eC (forbindelse 20), 15 N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-6-methyl-2-benzothiazolamin, smp. 123,6*C (forbindelse 21), 4-chlor-N-[[l-[2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, smp. 249,8eC (forbindelse 22) og 20 N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]- methyl]-4-methyl-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, smp. 246,4*C (forbindelse 23).

Eksempel 25 25 En blanding af 3,2 dele l-(3-chlorpropoxy)-4-fluor-2r(phenyl- methoxy)benzen, 4,1 dele N-(4-piperidinylmethyl)-2-benzothiazolamin, ' dihydrobromid, 6 dele natriumcarbonat, 0,1 del natriumiodid og 67,5 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 75eC. Vand tilsattes, og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrak-30 ten tørredes, filtreredes og inddampedes, Den olieagtige remanens krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,3 dele (65,2%) N-[[l-[3-[4-fluor-2-(phenylmethoxy)-phenoxy]propyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-benzothiazolamin, smp. 129,5eC (forbindelse 24).

35 På lignende måde fremstilledes også: N-[[1-[3-(4-f1uorphenoxy)propyl]-4-pi peridi nyl]methy1]-2-benzothi a-zolamin, dihydrobromid,hemihydrat, smp. 172,0*C (forbindelse 25).

31

DK 165183B

Eksempel 26

En blanding af 2,8 dele 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanol-ester af methansulfonsyre, 3,4 dele 5,6,7-trimethoxy-N-(4-piperidinyl-methyl)-2-benzothiazolamin, 3 dele natriumcarbonat og 67,5 del« N,N-5 dimethylacetamid omrørtes natten over ved ca. 75*C. Vand tilsattes.

Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner 10 opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendisyresalt 1 ethanol og 2-propanon. Saltet frafil tredes og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (48,5%) N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-5,6,7-trimethoxy-2-benzo-thiazolamin, (E)-2-butendioat (2:3), smp. 171,6*C (forbindelse 26).

15 På lignende måde fremstilledes også: N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-5,6-dimethoxy-2-benzothiazolamin, smp. 152,8*C (forbindelse 27), N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-l,3-dioxolo[4,5-f]benzothiazol-6-amin, smp. 160,1*C (forbindelse 20 28), N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piper1dinyl]-methyl]-6,7-dihydro-[l,4]dioxino-[2,3-f]benzothiazol-2-amin, smp.

137,4eC (forbindelse 29) og N-[2-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-25 ethyl]-2-benzothiazolamin, smp. 121,7*C (forbindelse 30)..

Eksempel 27

En blanding af 3,5 dele 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolester af 4-methylbenzensul fonsyre, 4,7 dele 6,7-dihydro-N-(4-piperidinyl-30 methyl)>[l,4]-dioxino[2,3-f]benzothiazol-2-amin, dihydrobromid, 6 dele natriumcarbonat og 67,5 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 70*C. Efter tilsætning af vand ekstraheredes produktet med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrobromidsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreredes og 35 tørredes, hvilket gav 4,5 dele (71,3%) N-[[l-[(3,4-dihydro-2H-l'-benzo-pyran-2-yl)-methyl]-4-pi peridi nylJmethyl]6,7-di hydro-[1,4]-di oxi no-[2,3-f]benzothiazol-2-amin, dihydrobromid, smp. >260*C (forbindelse 1).

På lignende måde fremstilledes også 5

DK 165183 B

32

R

Tabel IV

Nr. X R Q R' R" Isomer- [a]* Salt/ Smp. (°C) 10 form base 32 O H CH2 4-CH30 7-CH3O - - base 184,4 33 O H CH2 5-CH30 7-CH30 (+)-(R) +15,27 base 167,1 34 O H CH2 5-CH30 7-CH30 (-)-(S) -17,88 base 166,6 15 35 CH2 H CH2 5-CH30 6-CH30 - - base 92,9 36 CH2 H CH2 5-CH30 7-CH30 - 2 HC1 228,1 37 CH2 H C2H4 5-CH30 7-CH30 - - 2 HBr 247,7 38 CH2 3-CH3 CH2 Η H cis 2 HBr 265,3 39 CH2 H CH2 5-0-CH2-0-6 - - 2 HBr 275,1 20 40 CH2 H C3Hg HH - - base 104,2 * C « 0,5% i dichlormethan.

På lignende måde fremstilledes også: N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-25 methyl]-N-(2-phenylethyl)-2-benzothiazolamin, (E)-2-butendioat (1:1), smp. 174,8’C (forbindelse 41), N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-2-benzothiazolamin, dihydrochlorid, smp. 231,6*C (forbindelse 42), 30 M-[[1-[(2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-4-pi peridi nyl]methyl]-2-benzothi a-zolamin, smp. 116,8*C (forbindelse 43), N-[[l-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-5,6-dimeth-oxy-2-benzothiazolamin, smp. 139,7*C (forbindelse 44), N-[[l-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]- 1>,6,7-tri-35 methoxy-2-benzothiazolamin, dihydrobromid; smp. 220,9*C (forbindelse 45), (-)-(S)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperi-dinyl]methyl]-5,6,7-trimethoxy-2-benzothiazolamin, dihydrochlorid, smp. 215,4*C, [a]^= -42,73 (c= 0,5% methanol) (forbindelse 46), 33

DK 165183B

(+)-(R)-N-[[l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-5,6,7-trimethoxy-2-benzothiazolamin, dihydrochlorid, smp.

217,2*C, [«]q5“ +42,77 (c= 0,5¾ methanol) (forbindelse 47), N-[[1-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-4-pi peridi nyl]methyl]-2‘benzo-5 thiazolamin, smp. 121,1*C (forbindelse 48), N-[[1-[2-(2-methylphenoxy)ethyl]-4-piperidi nyl]methyl]-2-benzothi a-zolamin, smp. 126,4*C (forbindelse 49), N-[2-[l-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]ethyl]-5,7-dimeth-oxy-2-benzothiazolamin, smp. 131,8*C (forbindelse 50), 10 N-[[l-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-5,7-dimeth- oxy-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, smp. 249,2*C (forbindelse 51) og cis-N-[[l-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-3-methyl-4-piperidinyl]methyl]-2-benzothiazolamin, smp. 95,9*C (forbindelse 52).

På lignende måde fremstilledes også: 15 N-[3-[l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]- propyl]-5,6-dimethoxy-2-benzothiazolamin (forbindelse 53).

Eksempel 28

En blanding af 3,2 dele 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methyl-4-20 methyl benzensul fonat(ester), 4,2 dele N-(4-piperidinylmethyl)-2-benzo-thiazolamin, dihydrobromid, hemihydrat, 5,3 dele natriumcarbonat og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 24 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen afkøledes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved 25 søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (93:7 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2/-oxybispropan. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 1,92 dele (48,8%) N-[[l-[3,4-dihydro-2H-l-benzo-30 pyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-benzothiazolamin, smp.

150,0*C, forbindelse 54).

På lignende måde fremstilledes også: (+)-N-[[l-[(2,3-dihydro-2-methyl]l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methy1]-2-benzothiazo1amin, smp. 126,2#C, forbindelse 55), 35 og (-)-N-[[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-benzothiazolamin, smp. 145,1*C, (forbindelse 56).

34

DK 165183B

Eksempel 29

En blanding af 4,2 dele 2,3-d1hydro-l,4-benzodioxin-2-methanolester af 4-methylbenzensul fonsyre, 5,1 dele 2-[(4-piperidinylmethyl)-amino]-6-benzothiazolol, dihydrobromid, 10,5 dele N,N-diethylethanamin og 67,5 5 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 80eC. Vand tilsattes. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Blandingen inddampedes. Den olieagtige remanens krystalliseredes fra en blanding af ethanol og acetonitril. Produktet frafiltre-10 redes og tørredes, hvilket gav 2,2 dele (36,4%) 2-[[[l-[(2,3-dihydro- l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]amino]-6-benzothia-zolol, dihydrochlorid, smp. 218,6*C (forbindelse 57).

Eksempel 30 15 En blanding af 6,7 dele l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinmethanamin, dihydrobromid, 3,26 dele 2-(methyl sul -fonyl)thiazolo[4,5-c]pyridin, 4,25 dele natriumcarbonat og 18 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes i 2 timer ved 150eC. Reaktionsblandingen hældtes i isvand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon.

20 Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra Ι,Γ-oxybisethan. Produktet frafiltreredes og 25 tørredes, hvilket gav 1,15 dele (20%) N-[[l-[(2,3-dihydrorl,4-bénzo-dioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-amin, smp. 147,1*C (forbindelse 58).

På lignende måde fremstilledes også: 2 N -[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-30 methyl]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2,7-diamin, smp. 188,8*C (forbindelse 59).

Eksempel 31

En blanding af 4 dele l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-35 methyl]-a-methyl-4-piperidinmethanamin, 2,7 dele 2-chlorbenzothiazol, 1,5 dele calciumoxid og 18 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes i 4 timer ved 140*C. Blandingen filtreredes, og filtratet tilsattes 4-methyl-2-pentanon. Blandingen vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel 35

DK 165183B

under anvendelse af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til ethandiosyresalt i ethanol og aceto-nitril. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,4 dele (39,7%) 5 N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylJmethyl]-4-piperidinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin, ethandioat (1:2), smp. 179,6*C (forbindelse 60).

På lignende måde fremstilledes også: N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-benzothiazolamin, ethandioat (1:1); 10 smp. 135,5*C (forbindelse 61).

Eksempel 32

Til en omrørt opløsning af 11,85 dele N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzo- * dioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinylmethyl]-2-benzothiazolanamin i 72 dele 15 Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 1,5 dele natriumhydriddispersion 50%. Derefter fortsattes omrøringen i 30 minutter. En opløsning af 4,6 dele iodmethan i 18 dele Ν,Ν-dimethylformamid tilsattes dråbevis. Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ud-hældtes i vand, og produktet ekstraheredes to gange med 4-methyl-2-20 pentanon. De forenede organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen separeredes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. Den første fraktion opsamledes, og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 25 acetonitril og Ι,Γ-oxybisethan, hvilket gav 1 del N-[[l-[(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-N-methyl-2-benzothi a-zolamin, smp. 125,4*C (forbindelse 62).

Eksempel 33 30 Til en orarørt blanding af 1,12 dele 2-furancarboxylsyre, 2,02 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 195 dele dichlormethan sattes 2,55 dele 2-chlor-1-methylpyridiniumiodid. Omrøringen fortsattes i 30 minutter ved stuetemperatur. En opløsning af 3,93 dele N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinylmethyl]-2-benzothiazolamin i tetra-35 hydrofuran tilsattes, og blandingen omrørtes først 1 time ved stuetemperatur og derefter natten over ved tilbagesvaling. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen på vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af

DK 165183B

36 trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrocloridsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,2 dele (41,8%) N-(2-benzothiazolyl)-N-{[l-[(2,3-, 5 dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-furancarb- oxamid, monohydrochlorid, smp. 217,7*C (forbindelse 63).

På lignende måde frmstilledes også: N-(2-benzothiazolyl)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinyl]methyl]-4-methoxybenzamid, smp. 125,6eC (forbin-10 del se 64), N-(2-benzothiazolyl)-N-[[1-[(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-4-piperidinyl]methyl]-4-(trifluormethyl)benzamid, smp. 147,0eC (forbindelse 65), N-(2-benzothiazolyl)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-15 methyl]-4-piperidinyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamid; smp. 135,0eC (forbindelse 66) og N-(2-benzothiazolyl)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl )-methyl]-4-pi peridi nyl]methyl]-2-thiazolcarboxamid; smp. 125,8eC (forbindelse 67).

20

Eksempel 34

Til en omrørt blanding af 8,3 dele N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodi oxi n-2-yl)methyl]-4-pi peridi nyl]methyl] -N' -(4-methoxyphenyl)thi ouri n-stof, 60 dele trichlormethan og 240 dele tetrachlormethan sattes på en 25 gang 3,1 dele brom. Blandingen omrørtes og til bagesval edes 1 time. Efter afkøling behandledes reaktionsblandingen med en natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag separeredes, tørredes, filtreredes og afdampe-des. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter 30 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af Ι,Γ-oxybisethan og 2,2/-oxybispropan. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 1,7 dele (21,0%) N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin, 35 smp. 134,7*C (forbindelse 68).

DK 165183 B

37 C) Farmakologiske eksempler Eksempel 35

Tab af opretningsrefleks-test 5 Rotter af hunkøn af Wistar-stammen,med en vægt på 220-270 g anvend tes under hele forsøget. Rotterne behandledes med en testforbindelse eller med en saltvandsopløsning 60 minutter før, der foretoges observationer. 30 minutter senere modtog alle dyrene en intraperitoneal injektion af 20 mg/kg legemsvægt xylazin.

10 30 minutter efter xylazininjektionen befandt de saltvandsbehandlede (kontrol-) dyr sig typisk i en tilstand, hvor locomotorisk aktivitet og anden opførsel var undertrykt eller ophævet, muskeltoniciteten aftog, og opretningsrefleksen var kompromitteret på den i det følgende beskrevne måde. Opretningsrefleksens kompromiteringsgrad blev angivet med point 15 fra 0 til 3 i afhængighed af dyrets reaktion på forsigtigt at blive anbragt på ryggen på en plan overflade. Pointværdien 3: fuldstændigt tab af opretningsreflekser; Pointværdien 2: nogle opretningsbevægelser forekommer, men disse kan ikke føre til at vende kroppen 180*;

Pointværdi 1: opretningsbevægelserne fører til en 180* drejning af 20 kroppen, men processen tager mærkbar længere tid end hos normale dyr; Pointværdi 0: Opretning udføres med en hastighed svarende til normal rotters. EDg0_værdier bestemtes som værende de doser i mg/kg legemsvægt, der var i stand til at frembringe pointværdier <3 ved "tab af opretningsrefleks" -testen i 50% af de testede dyr. EDgg-værdierne af flere 25 forbindelser med formel (I) er anført i nedenstående tabel. Forbindelserne i denne tabel er ikke anført med henblik på at begrænse opfindelsen hertil, men kun for at eksemplificere de værdifulde farmakologiske egenskaber af alle forbindelser med formel (I).

38

DK 165183B

Tabel V

Forbindelse nr. EDgQ-værdier for testforbindelser mg/kg ved xylazininduceret opret-5 ningsreflekstab 1 0,30 6 0,11 7 1,3 10 8 0,08 19 0,31 20 0,066 21 0,14 58 0,080 15 68 0,16 13 0,08 42 0,31 57 0,31 34 0,31 20 26 0,08 27 0,16 35 0,31 28 0,31 30 0,31 25 ....................................................r.....— ' Dl Præparateksempler

De følgende formuleringer viser typiske farmaceutiske præparater på enhedsdoseringsform, hvilke præparater er egnet til systemisk 30 administrering til dyr og mennesker.

"Aktiv bestanddel" (A.I.) henviser i alle eksempler til en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

35 Eksempel 36: Orale dråber 500 g A.I. opløstes i 0,5 liter 2-hydroxy-propansyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60~80*C. Efter afkøling til 30~40°C tilsattes· 35 liter polyethylenglycol, og blandingen omrørtes godt. Derefter tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 liter renset vand, 39

DK 165183B

og under omrøringen til sattes 2,5 liter kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket frembragte en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg A.I. pr. ml. Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.

5

Eksempel 37: Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes 1 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g A.L Sidstnævnte 10 opløsning kombineredes med den resterende del af den førstnævnte opløsning, og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter sorbitol 70% opløsning tilsattes. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Den sidstnævnte bg førstnævnte opløsning kombineredes, vand tilsattes q.s. til et 20 liter- 15 volumen hvilket frembragte en oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.

Eksempel 38: Kapsler 20 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g 1 aktose, 0,8 g kolloidt siliciumdioxid, og 1,2 g magnesiumstearat rørtes kraftigt sammen. Den resulterende blanding fyldtes derefter på 1000 egnede, hærdede gelatinekapsler, som hver kom til at indeholde 20 mg aktiv bestanddel.

25

Eksempel 39: Film-overtrukne tabletter Fremstilling af tabletkernen

En blanding af 100 g A.I., 570 g 1 aktose og 200 g stivelse 30 blandedes godt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natrium- e dodecylsulfat og 10 g polyvinyl pyrrol idon (Kollidon-K 90 ) i ca.

200 ml vand. Den våde pulverbi ånding sigtedes, tørredes og sigtedes 6 igen. Så tilsattes 100 g mi krokrystallinsk cellulose (Avicel ) og e 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex ). Det hele blande-35 des godt og komprimeredes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, hver indeholdende 10 mg aktiv bestanddel.

40

DK 165183B

Qvertrækning

Til en opløsning af 10 g methylcellul ose (Methocel 60 HG ) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellulose (Ethocel 22 cps ) i 150 ml dichlormethan. Derefter tilsattes 75 ml 5 dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Den sidstnævnte opløsning sattes til den førstnævnte, hvorefter tilsattes 2,5 g magnesiumocta-decanoat, 5 g polyvinylpyrrol idon og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray K-l-2109 ), og blandingen homogeniseredes.

10 Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.

Eksempel 40: Injicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl -4-hydroxybenzoat 15 opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50eC tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 liter volumen, hvilket gav en opløsning på 4 mg A.I. pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII 20 s. 811) og fyldtes på sterile beholdere.

Eksempel 41; Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxy-butandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN ) og 25 triglycerider (Witepsol 555 ) q.s. ad 300 g sammensmeltedes. Den sidstnævnte blanding og den førstnævnte opløsning blandedes godt sammen.

Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38*C til dannelse af 100 suppositorier hver indeholdende 30 mg aktiv bestanddel.

30

Claims

41 DK 165183B

1. N-[(4-piperidinyl)alkyl]-bicyklisk kondenseret oxazol- og thiazolaminforbindelse med formlen ΐ κ>· N-' Η N-4-A A 10 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en mulig stereokemisk isomer form deraf, hvori 12 3 4 -A =A -A -A - er en bi valent gruppe med formlen -CH«CH-CH=CH- (a)

15 -N»CH-CH=CH- (b) -CH=N-CH=CH- (c) -CH=CH-N“CH- (d) -CH*CH-CH=N- (e) -N*CH-N=CH- (f) eller 20 -CH=N-CH=N- (g), hvori et eller to af hydrogenatomerne i grupperne (f) - (g) og indtil tre hydrogenatomer i grupperne (a) - (e) hver især uafhængigt af hinanden kan erstattes af halogen, hydroxy, amino, trifluormethyl, Cj_galkyl eller Cj_6alkyloxy, eller to hydrogenatomer, der i grupperne 25 (a) - (e) er bundet til nabocarbonatomer, kan erstattes af en bivalent gruppe med formlen -O-CI^-O- eller -O-CHg-CHg-O-, Z er -0- eller -S-, R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cj^alkyl, arylCj_6-alkyl og aryl carbonyl, 30. er Cj^alkandiyl, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cj gal kyl, hydroxy og Cj_6alkyloxy, L er en gruppe med formlen 35

2 A til fremstilling af forbindelsen med formlen R i 30 (I'a> l-n rQm (li |i 3 \-f N-1¾. 4^A A 35 f) ringslutter et urinstof- eller thiourinstofderivat med formlen V2 A1 2 R V A-\ z iu //\ 11 JU- „A3 L-M Vg-NH-C-NH^ 4"η (XIII) 48 DK 165183B som in situ kan fremstilles ved at omsætte et isocyanat eller et isothiocyanat med formlen R med en aromatisk amin med formlen "Va'a* λ Λ3 10 h2nx^a4 (xiD 2 hvori W betegner en fraspaltelig gruppe, til fremstilling af forbindelsen med formlen R 15 Λ- /! s , L-K ' ^ (I-b) X ' N-1^ 4V A eller 20 g) omsætter en piperidin med formlen (III) med et al kenderivat med henholdsvis formlen R3 O /r2 0c \X^ O-(C, .alkendiyl) HH 25 gUj. <L J eller R-s^'S>rO- (C alkendiyl) -H J ’ 24 (Xiv-b) R4-^/ 30 i et reaktions-inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med henholdsvis formlen 35 r3n^v°/2 R4j£fJjT J(C2-4^™-D Cl-c-l) X eller DK 165183 B 49 ΚΎ^ΪΥ°~ ^ C2-4 alkancliyl) HD 5 hvor D betegner en gruppe med formlen Tf 4 '—J R1 N-4^ ft 10 i Λ Λ i i hvori -A =A -A =A -, Z, R , Q og R har den ovenfor angivne betydning, eller eventuelt indbyrdes omdanner forbindelserne med formlen (I) i overensstemmelse med i teknikken kendte gruppeomdannelsesmetoder og om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til et terapeutisk aktivt 15 ikke-toksisk syreadditionssalt ved behandling med en passende syre, eller, omvendt omdanner et syreadditionssalt til den fri baseform med alkali, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf.

2. R er hydrogen eller C, fialkyl, 3 4 1-0 R og R er hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Cj galkyl, galkyloxy og phenyl-Cj_galkyloxy, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, 15 substitueret phenyl, furanyl, furanyl substitueret med Cj_galkyl og thiazolyl, idet substitueret phenyl betegner phenyl substitueret med indtil 3 substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cj_galkyl og Clgalkyl-oxy.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at L er en gruppe 3 4 med formlen (h), hvori R og R begge er hydrogen, eller L er en gruppe 3 med formlen (i), hvori R er hydrogen, halogen, Cj^alkyl, Cj galkyloxy eller phenyl C^alkyloxy og R4 er hydrogen, halogen eller Cj galkyloxy.

3. R (hK 30 eller en gruppe med formlen Rv><£'NN-0-Alk- «) 35 hvor Alk er Cj ^alkandiyl X er -0- eller -CH2~, 2 46 DK 165183B R er hydrogen eller C, ,-alkyl, 3 4 1-0 R og R er hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Cj^alkyl, Cj galkyloxy og phenyl-Cj_galkyloxy, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, 5 substitueret phenyl, furanyl, furanyl substitueret med Cjgalkyl og thiazolyl, idet substitueret phenyl betegner phenyl substitueret med indtil 3 substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cj galkyl og C16alkyl-oxy,

10 KENDETEGNET ved, at man a) N-al kyl erer en piperidin med formlen H-D (III) 15 med et reagens med formlen L-W (II) hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, i et reaktions-inert 20 opløsningsmiddel, b) reduktivt N-alkylerer en piperidin med formel (III) med en carbonyl forbindel se med formlen L'=C=0 (IV) 25 idet L'=C=0 er en forbindelse med formlen L-H, hvor en -CHg-gruppe er ' oxideret til en carbonylgruppe, i et reaktions-inert opløsningsmiddel, c) ringslutter et urinstof- eller thiourinstofderivat med formlen

30. I Λ-*1 /~j\ II // \\,2 (V) L-N ' Wn-C-HH—( /A V_/ ^ ft4-&3 i et reaktions-inert opløsningsmiddel i nærvær af et oxideringsmiddel, 35 d) omsætter en piperidin med formlen R L-(\^ <vi> med et b1cyklisk kondenseret oxazol- eller thiazolderivat med formlen 47 DK 165183B r} E2—fT1 VA2 (VII), c Η I 13

3 R2 R'^s^rvTi/0><r Alk_ eller en gruppe med formlen 44 DK 165183B 5 (i) hvor Alk er Cj 4alkandiyl 10. er -0- eller -CH,-,

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at L er en gruppe 25 med formlen (h), hvori R er hydrogen, eller L er en gruppe med formlen 3 4 1 (i), hvori R er hydrogen eller halogen, og R er hydrogen, og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, C^galkyl, C^gal kyl carbonyl, aryl Chalky! og aryl carbonyl.

3 R2 .«Xjl j (hK eller en gruppe med formlen 42 DK 165183B 5 ,4¾] (1) hvor Alk er Cj ^alkandiyl 10. er -0- eller -CH9-, 2 ^ R er hydrogen eller C, ,alkyl, 3. i_0 R og R er hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Cj_6alkyl, Cjgalkyloxy og phenyl-Cj_6alkyloxy, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, 15 substitueret phenyl, furanyl, furanyl substitueret med Cj^alkyl og. thiazolyl, idet substitueret phenyl betegner phenyl substitueret med indtil 3 substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, Chalky! og Cjgalkyl-oxy.

4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at Q er Cj^alkan-30 diyl, L er en gruppe med formlen (h), hvori X er 0 og Alk er methylen, og R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cj ^alkyl, aryl Cj^alkyl og aryl carbonyl, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, substitueret phenyl, furanyl og thiazolyl, idet substitueret phenyl betegner phenyl substitueret med indtil 2 substituenter, der hver 35 uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, methyl og methoxy.

5 N-^A A hvori 1 12 i) E er en gruppe med formlen -NR H og E er en gruppe med formlen -W1, hvor W1 betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, eller 1 2 10 11) E er en gruppe med formlen -W og E er en gruppe med formlen -NR1!!, idet -W har den ovenfor angivne betydning, i et reaktions-inert opløsningsmiddel, e) cyclodesulforiserer et thiourinstofderivat med formlen 15 /T\ ϋ L 'i3 L-N V-Q-NH-C—NH" (X) som in situ kan fremstilles ved at kondensere et isothiocyanat med formlen r H~\ 2q L-^ ^-Q-N=C=S (VIII) med en aromatisk aminoalkohol med formlen Hofi* "a2 i I 3 (IX). 25 h_n^ 4"a

5 -N=CH-CH*CH- (b) -CH*N-CH*CH- (c) -CH=CH-N»CH- (d) -CH*CH-CH=N- (e) -N«CH-N»CH- (f) eller 10 -CH*N-CH=N- (g), hvori et eller to af hydrogenatomerne i grupperne (f) - (g) og indtil tre hydrogenatomer i grupperne (a) - (e) hver især uafhængigt af hinanden kan erstattes af halogen, hydroxy, amino, trifluormethyl, Chalky! eller Cj_galkyloxy, eller to hydrogenatomer, der i grupperne 15 (a) - (e) er bundet til nabocarbonatomer, kan erstattes af en bivalent gruppe med formlen -0-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-0-, Z er -0- eller -S-, R* er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, C16alkyl, arylC16-alkyl og aryl carbonyl, 20. er C^alkandiyl, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, C j gal kyl, hydroxy og C2_6alkyloxy, L er en gruppe med formlen 25 2

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er N-[[1-[(2,3-di hydro-1,4-benzodi oxin-2-yl)methyl]-4-pi peridi nyl]methyl]-2-benzothiazolamin. 43 DK 165183B

6. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en inert bærer og en pharmakologisk effektiv mængde af en N-[(4-piperidinyl)-alkyl]-bicyk1isk kondenseret oxazol- eller thiazolaminforbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 5 /HK_ _/z \R2 l-n )-ο-»πΓ Ί M3 (I)· N-' R N-ki A 10 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en mulig stereokemisk isomerisk form deraf, hvor 12 3 4 -A *A -A *A - er en bivalent gruppe med formlen 15 -CH*CH-CH=CH- (a) -N*CH-CH=CH- (b) -CH=N-CH*CH- (c) -CH=CH-N=CH- (d) -CH=CH-CH=N- (e)

20 -N=CH-N=CH- (f) eller -CH=N-CH=N- (g), hvori et eller to af hydrogenatomerne i grupperne (f) - (g) og indtil tre hydrogenatomer i grupperne (a) - (e) hver især uafhængigt af hinanden kan erstattes af halogen, hydroxy, amino, trif1uormethyl, Cj_g-25 al kyl eller Cj_galkyloxy, eller to hydrogenatomer, der i grupperne (a) - (e) er bundet til nabocarbonatomer, kan erstattes af en bivalent gruppe med formlen -O-CHg-O- eller -O-CHg-CH^O-, Z er -0- eller -S-, R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Chalky!, aryl Cj_g-30 al kyl og aryl carbonyl, Q er Cj_4alkandiyl, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cj_galkyl, hydroxy og Cj_galkyloxy, L er en gruppe med formlen 35

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at Q er Cj ^alkandiyl, L er en gruppe med formlen (h), hvori X er 0, og Alk er methylen, og R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, Cj_4alkyl, aryl Chalky! og aryl carbonyl, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, substitueret phenyl, furanyl og thiazolyl, idet 25 substitueret phenyl betegner phenyl substitueret med indtil 2 substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, methyl og methoxy.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er N-[[1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylJmethyl]-4-piperidi- 30 nylJmethyl]-2-benzothi azolamin.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en N-t(4-pi peridi nyl)al kyl]-bicyklisk kondenseret oxazol- og thiazolaminforbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 35. l /~t\ _ Ί tl3 (I) '-' R1 N-- , A DK 165183 B 45 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en eventuel stereokemisk isomer form deraf, hvori -aW/ er en bi valent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH- (a)

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9 til fremstilling af en kemisk forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af (S)-(-)-N-[[l-[2,3-dihydro-20 l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]4-piperidinyl3methyl]2-benzothiazolamin eller et farmceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter (R)-(-)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanolester af 4-methyl benzensul fonsyre eller et syreadditionssalt deraf med N-(4-piperidinylmethyl)-2-benzothiazolamin eller et syreadditionssalt deraf i 25 et egnet reaktions-inert opløsningsmiddel, og om ønsket omdanner den således opnåede forbindelse til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreadditionssalt ved behandling med en passende syre, eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri base med alkali. 30 35