DK165322B - Derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-oe(2-pyridyl)-methylthioaa-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater - Google Patents

Derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-oe(2-pyridyl)-methylthioaa-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater Download PDF

Info

Publication number
DK165322B
DK165322B DK469687A DK469687A DK165322B DK 165322 B DK165322 B DK 165322B DK 469687 A DK469687 A DK 469687A DK 469687 A DK469687 A DK 469687A DK 165322 B DK165322 B DK 165322B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
pyridyl
derivatives
compound
formula
Prior art date
Application number
DK469687A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165322C (da
DK469687D0 (da
DK469687A (da
Inventor
Dieter Binder
Franz Rovenszky
Hubert Peter Ferber
Original Assignee
Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chem Pharm Forsch Gmbh filed Critical Chem Pharm Forsch Gmbh
Publication of DK469687D0 publication Critical patent/DK469687D0/da
Publication of DK469687A publication Critical patent/DK469687A/da
Publication of DK165322B publication Critical patent/DK165322B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165322C publication Critical patent/DK165322C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

i
DK 165322B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-[(2-pyridyl)-methylthio]-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater samt derivaternes 5 anvendelse som aktive bestanddel i lægemidler. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater.
Substituerede pyridylsulfinylbenzimidazoler og pyridyl-10 sulfinylthienoimidazoler, som har en hæmmende virkning på mavesyresekr et ionen, er i sig selv kendte forbindelser, som eksempelvis er beskrevet i EP offentliggørelsesskrifterne nr. 0 005 129 og nr. 0 201 094. Imidlertid er disse forbindelsers farmakologiske virkningsprofil endnu ikke 15 tilbundsgående testet, og det er derfor ikke klart, hvorvidt disse forbindelser faktisk vil kunne anvendes inden for den humane terapi. Af denne grund er der stadig et behov for nye forbindelser, som har en hæmmende virkning på udskillelsen af mavesaft. Opfindelsen angår derfor 20 hidtil ukendte 4,5-dihydrooxazolyl-2-[(2-pyridyl)-methyl-thio]-benzimidazoler eller -thienoimidazoler med den almene formel
H
hvori A betegner -CH=CH- eller -S-, grupperne R^, R^ og 30 R4 hver for sig betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R2 betegner hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1, samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater, som indeholder disse 35 forbindelser, samt forbindelsernes anvendelse som aktive bestanddele i lægemidler til behandling eller profylakse af sygdomme, som fremkaldes af en forhøjet mavesyresekre-
DK 165322B
2 tion.
"Alkyl med 1-4 carbonatomer" omfatter ligekædede eller forgrenede mættede carbonhydridgrupper med 1-4 carbonato-5 mer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert-butyl. Ved alkoxy med 1-4 carbonatomer forstås en hydrocarboxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy eller tert-bu-tyloxy.
10 I en foretrukken gruppe af forbindelser med den almene formel I betegner hver af substituenterne R1, Rg og R^ hydrogen eller methyl, og R2 betegner hydrogen eller methoxy.
15
En anden foretrukken gruppe af forbindelser med den almene formel I omfatter forbindelser, hvori n er 1.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I frem-20 stilles ifølge opfindelsen ved, at man (a) omsætter en forbindelse med den almene formel
H
hvori A har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel 30 r2
Rlx
xcAJ
J, N HX
hvori X betegner chlor eller brom, og hvori R^,R^, R3 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af 35
DK 165322B
3 mindst 2 ækvivalenter af en stærk base, hvorefter man om ønsket (b) omsætter en således opnået forbindelse med den almene formel I, hvori n er 0, med en ækvivalent mængde af en 5 organisk persyre eller hydrogenperoxid til opnåelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori n er 1.
Omsætningen ifølge procestrin (a) gennemføres med fordel på den måde, at man suspenderer forbindelserne med formel 10 II og formel III i et inert organisk opløsningsmiddel, eksempelvis i en lavtkogende alifatisk alkohol, såsom methanol, ethanol, isopropanol el.lign. fortrinsvis i methanol, idet man på grund af den forbedrede oparbejdelighed hensigtsmæssigt anvender forbindelsen med formel II i 15 overskud, hvorefter man tildrypper mindst 2 ækvivalenter af en stærk base, fortrinsvis NaOH eller KOH opløst i vand, ved stuetemperatur.
I afhængighed af udgangsforbindelserne, opløsningsmidlet 20 09 temperaturen andrager reaktionstiden omkring 2-8 ti mer.
Ifølge reaktionstrin (b) kan man opnå de sulfoxidforbindelser med formel I, hvori n er 1, ud fra de ifølge pro-25 cestrin (a) opnåede sulfidforbindelser, hvori n er 0, ved partiel oxidation med egnede oxidationsmidler. Som sådanne oxidationsmidler anvender man fortrinsvis en ækvivalent mængde af en organisk persyre, såsom pereddikesyre, perbenzoesyre eller m-chlorperbenzoesyre, i et inert op-30 løsningsmiddel, f.eks. raethylenchlorid eller chloroform, ved temperaturer på mellem ca. -10 og ca. -50 °C. Man kan også anvende en ækvivalent mængde 30 % hydrogenperoxid i iseddikesyre ved stuetemperatur.
35 Forbindelserne med den almene formel I kan undergå tau-tomeri og kan derfor foreligge i samtlige former, som er tautomere til formel I.
DK 165322B
4
Udgangsforbindelserne med den almene formel III er i sig selv kendte. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsforbindelser med den almene formel II kan 5 fremstilles ud fra kendte produkter på i sig selv kendt måde. Nærmere bestemt kan de syntetiseres som angivet i det efterfølgende reaktionsskema og som angivet specifikt i de efterfølgende eksempler. De i reaktionsskemaet angivne udgangsforbindelser med formlerne IV (kan leveres 10 af Fluka, katalog nr. 25450) og IX (C.D. Hurd og K.L. Kreuz, J. Am. Chem. Soc. 74, 2965 (1952) kendes fra litteraturen.
15 20 25 30 35
DK 165322B
5
Reaktionsskema XX /1
HOOCr^^^NQz HOOC
IX
IV
v H jfV v 0 v ^ j /1
* . i X
Η XjX
1 V
VI
/NOz
^ ^ j >rC
[A^OC ° xi
^ VII
v V
cyøC
^cr vjtt i
« XII
II
6
DK 165322 B
Forbindelserne med den almene formel I besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. Nærmere bestemt bevirker de omhandlede forbindelser en blokade af (H++K+)-ATPase, og de kan derfor eksempelvis finde humanmedicinsk anvendelse 5 til behandling eller profylakse af sår i mave- og tolvfingertarm og andre sygdomme, som fremkaldes af en forøget mavesyreudskillelse. I en enzymtest har de omhandlede forbindelser vist sig at være ca. 5 gange så virksomme som omeprazol (5-methoxy- [ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-py-10 ridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol), som er den foretrukne forbindelse ifølge EP offentliggørelsesskrift nr.
0 005 129.
Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes som 15 lægemidler, eksempelvis i form af farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med et farmaceutisk acceptabelt organisk eller uorganisk bæremateriale, som egner sig til enteral eller parenteral applikation, såsom vand, gelatine, gummi ara-20 bicum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolier, polyalkylenglykoler, vaseline el.lign. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, eksempelvis som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, eksempelvis som opløs-25 ninger, suspensioner eller emulsioner. Eventuelt er præparaterne steriliserede, og/eller de indeholder hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings- eller e-mulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. Præparaterne kan også indgives i kom-30 bination med andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
35
DK 165322B
7 EKSEMPEL 1 5-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl-2-((3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio)-lH-benzimidazol 5 (formel I: AbCH-CH,^ og R3=CH3,R2=0CH R4=H,n=0) 6,00 g (27,4 mmol) 5-(4-5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihy-drobenzimidazol-2-thion (formel II: A=CH=CH) og 6,08 g (27,4 mmol) 2-chlormethyl-10 4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrochlorid suspenderes i 120 ml methanol, hvorefter der i løbet af 12 minutter tildryppes 27,8 ml (55,6 mmol) 2N vandigt NaOH. Derved stiger temperaturen til 30 °C. Der omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes til 15 tørhed, og inddampningsresten optages i 140 ml vand. Blandingen gøres sur til pH 4,5 ved tilsætning af iseddikesyre, hvorefter den extraheres 3 gange med hver 200 ml chloroform. De samlede organiske faser tørres over en blanding af natriumsulfat og aktivt kul, og der filtreres 20 og inddampes. Inddampningsresten omsættes med acetoni- tril, og de dannede krystaller frasuges og tørres ved 50 °C og 20 mbar. Med henblik på yderligere rensning omkrystalliseres fra acetone.
Udbytte: 5,6 g gullige krystaller (55,5 % af det teore-25 tiske udbytte).
Smeltepunkt: 188-190 °C (acetone).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 4-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-3-nitrobenzoesyreamid (formel 30 Vi ovenstående reaktionsskema) 64,4 g (0,319 mol) 4-chlor-3-nitrobenzoesyre omrøres med 400 ml thionylchlorid, og blandingen opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblan-35 dingen, og inddampningsresten opløses i 300 ml absolut methylenchlorid. Denne opløsning sættes dråbevis ved -10 °C til en opløsning af 40,9 g (0,670 mol) ethanolamin
DK 165322B
8 ♦ i 400 ml absolut methylenchlorid i løbet af 2 timer.
Efter endt tilsætning omrøres i yderligere 30 minutter, hvorefter det dannede bundfald frasuges, vaskes 2 gange med hver 100 ml 0,25N HC1 og 1 gang med 100 ml vand og 5 tørres ved 50 °C/20 mbar.
Udbytte: 83,1 g lysegult råprodukt, der indeholder 1 mol krystal vand (99 % af det teoretiske udbytte). Smeltepunkt 130-133 °C (dioxan).
10 4-chlor-N- (2-chlorethyl) -3-nitro-benzoesyreamid (formel VI i ovenstående reaktionsskema).
101,0 g (0,385 mol) 4-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-3-nitro-benzoesyreamid, lH^O, omrøres portionsvis med 450 ml 15 thionylchlorid. Efter endt tilsætning omrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes i vacuum.
Udbytte: 99,1 g gullige krystaller (98 % af det teoretiske udbytte).
20 Smeltepunkt: 94-96 °C (dioxan).
2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4,5-dihydrooxazol (formel VII i ovenstående reaktionsskema.
25 99,0 g (0376 mol) 4-chlor-N-(2-chlorethyl)-3-nitrobenzoe- syreamid i 800 ml ethanol opvarmes under omrøring til 70 °C, og der tilsættes 217 ml (0,434 mol) 2N vandigt NaOH. Derefter omrøres i yderligere 30 minutter ved 70 °C. Efter inddampning bliver inddampningsresten opsamlet 30 i vand, og bundfaldet frasuges, vaskes med vand og tørres ved 50 °C/20 mbar.
Udbytte: 74,2 g (87 % af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 89-90 °C (diisopropylether).
35 2-(4-Amino-3-nitrophenyl)-4,5-dihydrooxazol (formel VIII
i ovenstående reaktionsskema).
DK 165322B
9 10,0 g (44,1 mmol) 2-(4-chlor-3-nitrophenyl)-4,5-dihy-drooxazol 1 60 mml tert-butylamin opvarmes til 125 °C i 9 timer i en stål autoklav. Derefter inddampes blandingen i vacuum, og den tørre inddampningsrest, som har form af et 5 fint pulver, omrøres med 20 ml 85 % o-phosphorsyre. Der omrøres i 30 minutter ved 80 °C, hvorefter der afkøles, og blandingen udhældes i 125 ml isvand. Der tilsættes 15 ml ethylacetat, og under isafkøling indstilles blandingens pH-værdi på 8 ved hjælp af ammoniak. Efter 10 minut-10 ters kraftig omrøring frasuges det dannede bundfald. Dette ,vaskes med vand og en smule ethylacetat, hvorefter det tørres ved 50 °C/20 mbar.
Udbytte 5,7 g gule krystaller (62,3 % af det teoretiske udbytte).
15 Smeltepunkt: 215-217 °C (methanol).
5-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-benzimidazol-2-thion (II: A=CH=CH).
20 10,0 g (48,3 mmol) 2-(4-amino-3-nitrophenyl)-4,5-dihy- drooxazol opløses i 80 ml dioxan og 400 ml methanol, og opløsningen hydrogeneres ved stuetemperatur i et hydroge-reringsapparatur ved middeltryk med -Raney-nikkel, indtil den beregnede hydrogenoptagelse har fundet sted. Ka-25 talysatoren frasuges over en filterhjælp, hvorefter filtratet inddampes til tørhed. Inddampningsresten opløses i 500 ml ethanol, og der tilsættes 9,4 g (72,2 mmol) na-triummethylxanthogenat, hvoréfter der omrøres i 3 timer under tilbagesvaling. Blandingen inddampes i vacuum, 30 hvorefter inddampningsresten opsamles i 200 ml vand og opløses under tilsætning af 13 ml 2N NaOH. Til opløsningen sættes 2 skefulde aktivt kul, og der omrøres kortvarigt, hvorefter blandingen filtreres igennem en filterhjælp. Filtratet gøres surt med iseddikesyre til pH 4,5, 35 og det udfældede bundfald frasuges og vaskes 3 gange med vand. Bundfaldet tørres ved 60 °C/20 mbar.
Udbytte: 7,4 g brunlige krystaller (69,9 % af det teore- 10
DK 165322 B
tiske udbytte).
Smeltepunkt: 265-268 °C (dekomponering over 200 °C).
EKSEMPEL 2 5 5-(4,5-Dihydro-2-oxazyl)-2-((4-methoxy-2-pyridyl)methyl-thio)-lH-benzimidazol (formel I: A-CH-C^R^Rg og R4»H,R2-0CH3,n-0) 10 6,49 g (29,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-benzimida- zol-2-thion (formel II: A=CH=CH) og 5,46 g (28,1 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxypyridin-hydrochlorid suspenderes i 80 ml methanol, hvorefter der i løbet af 12 minutter til-dryppes 30 ml (60 mml) 2N vandigt NaOH. Derved stiger 15 temperaturen til 30 °C. Der omrøres i yderligere 6 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes til tørhed, og inddampningsresten optages i 120 ml vand. Blandingen gøres sur til pH 4,5 ved tilsætning af iseddikesyre, og der extraheres 3 gange med hver 200 ml chloroform. De 20 samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og ak tivt kul, hvorefter der filtreres og inddampes. Inddampningsresten krystalliseres med acetonitril, og krystallerne frasuges og tørres ved 50 °C/20 mbar. Med henblik på yderligere rensning omkrystalliseres produktet fra 25 acetone.
Udbytte: 5,60 g gullige krystaller (58,5 % af det teoretiske udbyttte).
Smeltepunkt: 147-149 °C (acetone).
30 35
DK 165322B
11 EKSEMPEL 3 5-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl )-2-( (2-pyridyl )methylthio)-lH-benzimidazol 5 (formel I: A=CH=CHog R4=H,n=0) 6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-1,3-dihy-drobenz imidazol-2-thion (formel II: A=CH=CH) og 4,49 g (27,4 mmol) 2-chlor- 10 methylpyridin-hydrochlorid suspenderes i 120 ml methanol, og i løbet af 10 minutter tildryppes 27,5 ml (54,7 mmol) 2N vandigt KOH, hvorved temperaturen stiger til 28 °C.
Der omrøres i 8 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres, og resten opsamles i 120 ml 15 vand. Efter indstilling til pH 4,5 med iseddikesyre extraheres 3 gange med ialt 350 ml methylenchlorid. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og aktivt kul, filtreres og inddampes. Den tilbageværende mørkebrune olie krystalliseres med acetonitril, og man lader 20 krystallisationen forløbe til ende natten over ved henstand i dybfryser. De dannede krystaller frasuges, vaskes med en smule kold acetonitril og tørres ved 50 °C/20 mbar.
Udbytte: 5,70 g beigefarvede krystaller (67,1 % af det 25 teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 178-181 °C (acetone).
EKSEMPEL 4 30 5-(4,5-Dihydro-2-oxazylyl )-2-( (3,5-dimethyl-4-methoxy-2- pyridyl )methylsulf inyl) -lH-benzimidazol (Formel I: A=CH=CH,R1 og R3=CH3,R2=OCH3,R4=H,n=l)
Til en opløsning af 6,5 g (17,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-35 oxazolyl)-2-((3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl)methyl- thio)-lH-benzimidazol i 200 ml chloroform sættes under omrøring ved en temperatur på mellem -12 og -10 °C en op-
DK 165322B
12 løsning af 3,65 g (18,0 mmol) 85 % 3-chlorperbenzoesyre i 65 ml chloroform, idet tilsætningen foregår dråbevist over 30 minutter. Efter endt tilsætning omrøres i yderligere 1 time ved -10 °C, hvorefter reaktionsblandingen ex-5 traheres 2 gange med ialt 40 ml natriumhydrogencarbonat-opløsning. De vandige faser vaskes 1 gang med 50 ml chloroform, hvorefter de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat under tilsætning af aktivt kul. Efter filtrering og inddampning bliver inddampningsresten krystal-10 liseret med ethanol og derefter omkrystalliseret fra ethanol under tilsætning af aktivt kul.
Udbytte: 3,05 g gullige krystaller ( 45,0 % af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 112-114 °C under dekomponering (ethanol).
15 EKSEMPEL 5 5-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-2-( (3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) -methylthio) -3H-thieno- (2,3-d) imidazol 20 (formel I:A=S,R1 og R^CH^,R2=0CHg,R4=H,n=0) 5,00 g (22,2 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihy-drothieno-(2,3-d)imidazol-:2-thion (formel II: A=S) og 3,45 g (15,5 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethyl-25 pyridin-hydrochlorid suspenderes i 70 ml methanol, hvorefter der i løbet af 10 minutter tildryppes 20 ml (40 mmol) 2N vandigt NaOH. Derved stiger temperaturen til 32 °C. Der omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur, og efter inddampning til tørhed opsamles inddamp-30 ningsresten i 100 ml vand og 2 ml iseddikesyre. Denne blanding extraheres 3 gange med hver 70 ml chloroform. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og aktivt kul, hvorefter der filtreres og inddampes. Inddampningsresten omsættes med acetonitril, hvorefter de danne-35 de krystaller frasuges og tørres ved 50 °C/20 mbar. Med henblik på yderligere rensning omkrystalliserer man påny fra acetonitril.
Udbytte: 4,56 g gullige krystaller (78,4 % af det teore tiske udbytte).
Smeltepunkt: Dekomponering over 191 °C (acetonitril).
DK 165322B
13 5 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5-Chlor-N- (2-hydroxyethyl) -4-nitro-2-thiophencarboxyl-syreamid (formel X i ovenstående reaktionsskema).
10 36,9 g (0,178 mol) 5-chlor-4-nitro-2-thiophencarboxylsyre omrøres med 190 ml thionylchlorid, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Derefter bliver overskydende thionylchlorid afdestilleret i vacuum. Destillationsresten opløses i 300 ml absolut methylenchlorid, 15 hvorefter den fremkomne opløsning dråbevist sættes til en opløsning af 23,2 g (0,380 mol) ethanolamin i 120 ml absolut methylenchlorid ved -15 °C i løbet af 2 timer. Der omrøres i yderligere 1 time, hvorefter det udfældede bundfald frasugés. Bundfaldet vaskes 1 gang med 100 ml 20 0,25N HC1 og 1 gang med 100 ml vand, hvorefter det tørres ved 40 °C/20 mbar.
Udbytte: 35,7 g lysegule krystaller (80,1 % af det teoretiske udbytte).
smeltepunkt: 136-138 °C (dioxan).
25 5-Chlor-N- (2-chlorethyl) -4-nitro-2-thiophencaboxylsyre-amid (formel XI i ovenstående reaktionsskema).
Til 180 ml thionylchlorid sættes ved stuetemperatur por-30 tionsvis 35,5 g (0,142 mol) 5-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-nitro-2-thiophencarboxylsyreamid under omrøring. Efter 90 minutters omrøring ved stuetemperatur inddampes blandingen i vacuum og tørres ved 40 °C/20 mbar.
Udbytte: 37,5 g lysegule krystaller (98,4 % af det teore-35 tiske ydbytte).
Smeltepunkt: 111-114 °c (benzen).
DK 165322B
14 5-Amino-N- (2-chlorethyl) -4-nitro-2 - thiophenca r boxy 1 -syreamid (formel XII i ovenstående reaktionsskema).
Igennem en opløsning af 30,0 g (0,111 mol) 5-chlor-N-(2-5 chlorethyl )-4-nitro-2-thiophencarboxylsyreamid i 300 ml absolut dioxan ledes ammoniakgas under omrøring. Efter at den til at begynde med exoterme reaktion er aftaget, omrører man i yderligere 9 timer under fortsat gasgennem-blæsning, hvorefter man inddamper reaktionsblandingen i 10 vacuum. Inddampningsresten fordeles mellem vand og ethyl-acetat, og faserne adskilles. Den vandige fase extraheres yderligere 5 gange med hver 100 ml ethylacetat, hvorefter de organiske faser samles, tørres over natriumsulfat under tilsætning af aktivt kul, filtreres og inddampes.
15
Udbytte: 25,7 g gule krystaller (92,3 % af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 202-208 °C (acetonitril).
20 5-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imida- zol-2-thion (II:A=S).
10,0 g (40,1 mmol) 5-amino-N-( 2-chlorethyl )-4-nitro-2-thiophencarboxylsyreamid opløses i 100 ml dioxan og 100 25 ml methanol, hvorefter opløsningen hydrogeneres i et hydrogeneringsapparatur ved middel tryk med li^-Raney-nikkel som katalysator ved stuetemperatur, indtil den beregnede hydrogenoptagelse har fundet sted. Katalysatoren frasuges over en filterhjælp, og der tilsættes 6,3 g (48,9 mmol) 30 natriummethylxanthogenat, hvorefter der opvarmes under tilbagesvaling i 2,5 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og inddampningsresten opsamles i 200 ml vand og 10 ml af en mættet natriumcarbonatopløsning. Eventuelle uopløselige bestanddele frafiltreres, hvorefter 35 opløsningen gøres sur med iseddikesyre til pH 4,5. Det herved udfældede bundfald frasuges og vaskes 3 gange med vand. Derefter tørres bundfaldet ved 60 °C/20 mbar.
DK 165322 B
15
Udbytte: 3,3 g grønlige krystaller (36,4 % af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 300 °C (delvis sønderdeling).
5 EKSEMPEL 6 5- (4,5-Dihydro-2-oxazoly 1) -2- ((4-methoxy-2-pyridyl )me-thylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (formel I: A=S,R^,Rg og R4=H,R2=OCH2,n=0).
10 2,70 g (12,0 nunol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihy-drothieno-(2,3-d)imidazol-2-thion (formel II: A=S) og 2,9 g (10,8 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochlorid suspenderes i 40 ml methanol, hvorefter der i løbet af 15 15 minutter tildryppes 13 ml (26,0 mmol) 2N vandigt KOH, hvorved temperaturen stiger til 28 °C. Der omrøres i yderligere 7 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes til tørhed. Inddampningsresten opsamles i 50 ml vand, og pH-værdien indstilles til 4,5 med iseddikesyre.
20 Derefter extraheres blandingen 3 gange med ialt 150 ml chloroform. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og aktivt kul, hvorefter der filtreres og inddampes. Indampningsresten omsættes med acetonitril, hvorefter de dannede krystaller frasuges og tørres ved 25 50 °C/20 mbar. Med henblik på yderligere rensning omkry stalliseres krystallerne påny fra acetonitril.
Udbytte: 2,33 g gullige krystaller (62,4 % af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: Dekomponering over 182 °C (acetonitril).
30 EKSEMPEL 7 5-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-2-((2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno-(2,3-d)imidazol 35 (formel I: A-S^^R^Rg og R4=H,n=0) 1,50 g (6,66 mmol) 5-4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihydro-
DK 165322B
16 thieno-(2,3-d)imidazol-2-thion (formel II: A=S) og 0,76 g (4,63 mmol) 2-chlormethylpyridinhydrochlorid suspenderes i 30 ml methanol, hvorefter der i løbet af 15 minutter tildryppes 7 ml (14 mmol) 2N vandigt NaOH, hvorved tempe-5 raturen stiger tiJL 32 °C. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur inddampes blandingen, og inddampningsres-ten opsamles i 60 ml vand og 1,5 ml iseddikesyre og ex-traheres 3 gange med hver 50 ml methylenchlorid. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og aktivt 10 kul, hvorefter der filtreres og inddampes. Inddampnings-resten omsættes med acetonitril, og de herved dannede krystaller frasuges og tørres ved 50 °C/20 mbar. Med henblik på yderligere rensning omkrystalliseres produktet påny fra acetonitril.
15 Udbytte: 1,28 g gullige krystaller (87,3 % af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: Dekomponering over 168 °C (acetonitril).
EKSEMPEL 8 20 5-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-2-((3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl)-methylsulfinyl)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (formel: A=S,R1 og R^=0^,=00^,R4=H,n=l) , 25 til en opløsning af 3,0 g (8,01 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -2- ((3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl )methyl-thio)-3H-thieno-(2,3-d)imidazol i 100 ml chloroform sættes under omrøring ved en temperatur på mellem -25 og -20 °C en opløsning af 1,63 g (8,01 mmol) 85 % 3-chlor-30 benzoesyre i 40 ml chloroform, idet tilsætningen sker dråbevis i løbet af 30 minutter. Der omrøres i yderligere 1 time ved -20 °C, hvorefter der extraheres 2 gange med ialt 20 ml natriumhydrogencarbonatopløsning. De vandige faser vaskes 1 gang med 50 ml chloroform, hvorefter de 35 samlede organiske faser tørres over natriumsulfat tilsat aktivt kul. Efter filtrering og inddampning krystalliseres inddampningsresten med acetonitril, hvorefter det
DK 165322B
17 udkrystalliserede materiale omkrystalliseres fra ethanol tilsat aktivt kul.
Udbytte: 2,80 g gullige krystaller (89,5 % af det teoretiske udbytte).
5 Smeltepunkt: Dekomponering over 131 °C.
EKSEMPEL 9 5- (4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((2-pyridyl)methylsulfinyl)-10 3H-thieno(2,3-d)imidazol (formel: A-S/R-^R^Rg og R4=H,n=l) 1,00 g (3,16 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((2-pyridyl ) -methyl thio)-3H-thieno( 2, 3-d)imidazol opsamles i 15 15 ml iseddikesyre, og der tilsættes dråbevist ved 5-10 °C 0,36 g (3,16 mmol) 30 % H202· Der omrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter blandingen fortyndes med 100 ml vand og extraheres 3 gange med hver 30 ml methylenchlorid. De samlede organiske faser vaskes med en 20 natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsul fat, filtreres og inddampes.
Udbytte: 0,64 g gullige krystaller (60,9 % af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: Dekomponering over 190 °C.
25 EKSEMPEL 10 I et sammenlignings forsøg har man undersøgt den hæmmende virkning af omeprazol (den foretrukne forbindelse fra EP 30 offentliggørelsesskrift nr. 0 005 129) og af forbindelsen fra eksempel 4 (substans A) på H+/K+-ATPase og beregnet ICp-Q-værdierne. Man fandt følgende værdier: 35
DK 165322B
18 Hæmning af H+/K+-ATPase IC^q (umol) Omeprazol 28,0
Substans A 5,3 + + 5 Denne sammenligning viser, at substansen A hæmmer Η /K -ATPase ca 5 gange så meget som omeprazol.
10 15 20 25 30 35

Claims (6)

1. Derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-[(2-pyridyl)-me-5 thylthioj-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, kendetegnet ved, at de har den almene formel . cHOtfår H 0¾ hvori A betegner -CHsCH-eller-S-,^,^ og R4 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbon-atomer, ϊ?2 betegner hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbon-15 atomer, og n er 0 eller 1.
2. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 1.
3. Derivater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at og hver for sig betegner hydrogen eller methyl, og R£ betegner hydrogen eller methoxy.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af 4,5-25 dihydrooxazolyl-2- [ (2-pyridyl) -methylthio] -benzimidazoler eller -thienoimidazoler ifølge krav 1, kendete g-n e t ved, at man (a) omsætter en forbindelse med den almene formel cv-ocv H 35 hvori A har den i krav 1 angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel DK 165322 B Hfl xc— | N . HX III 5 * hvori X er chlor eller brom, og hvori R1,R2, Rg og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, i nærværelse af mindst 2 ækvivalenter af en stærk base, hvorefter man om ønsket 10 (b) omsætter en således opnået forbindelse med den almene formel I, hvori n er 0, med en ækvivalent mængde af en organisk persyre eller hydrogenperoxid til opnåelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori n er 1.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 i kombination med sædvanlige hjælpe- og bærerstoffer.
6. Anvendelse af derivater ifølge krav 1 som aktive 20 bestanddele i lægemidler til behandling og profylakse af sygdomme, som fremkaldes af forøget mavesyresekretion, såsom mave- og tolvfingertarmsår. 25 30 35
DK469687A 1986-09-10 1987-09-09 Derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-oe(2-pyridyl)-methylthioaa-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater DK165322C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT243786 1986-09-10
AT243786 1986-09-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK469687D0 DK469687D0 (da) 1987-09-09
DK469687A DK469687A (da) 1988-03-11
DK165322B true DK165322B (da) 1992-11-09
DK165322C DK165322C (da) 1993-03-29

Family

ID=3534337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK469687A DK165322C (da) 1986-09-10 1987-09-09 Derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-oe(2-pyridyl)-methylthioaa-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4818760A (da)
EP (1) EP0261478B1 (da)
JP (1) JPS6377878A (da)
KR (1) KR880003941A (da)
AT (1) ATE62908T1 (da)
AU (1) AU596869B2 (da)
CA (1) CA1256109A (da)
CS (1) CS268191B2 (da)
DD (1) DD262230A5 (da)
DE (1) DE3769563D1 (da)
DK (1) DK165322C (da)
ES (1) ES2028838T3 (da)
FI (1) FI89267C (da)
GR (1) GR3001842T3 (da)
HU (1) HU198059B (da)
MY (1) MY102003A (da)
NO (1) NO165195C (da)
NZ (1) NZ221723A (da)
SG (1) SG39892G (da)
SU (1) SU1574177A3 (da)
ZA (1) ZA876740B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6051570A (en) * 1997-05-30 2000-04-18 Dr. Reddy's Research Foundation Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
JP4980527B2 (ja) 1999-06-07 2012-07-18 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形
AU2003254282A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
EP2112920B1 (en) * 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
WO2005107721A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Altana Pharma Ag Pharmaceutical dosage form comprising pellets as well as its manufacturing process
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007112581A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
FI861772A7 (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Uudet tieno(2,3)imidatsolijohdokset ja menetelmä niiden valmistamiseksi.
ES2032394T3 (es) * 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
AU596869B2 (en) 1990-05-17
ZA876740B (en) 1988-03-14
CS649787A2 (en) 1989-05-12
NO165195C (no) 1991-01-09
FI873892L (fi) 1988-03-11
EP0261478A1 (de) 1988-03-30
DD262230A5 (de) 1988-11-23
JPS6377878A (ja) 1988-04-08
DK165322C (da) 1993-03-29
GR3001842T3 (en) 1992-11-23
NO873722D0 (no) 1987-09-07
NO873722L (no) 1988-03-11
CA1256109A (en) 1989-06-20
ATE62908T1 (de) 1991-05-15
HUT47288A (en) 1989-02-28
US4818760A (en) 1989-04-04
FI89267B (fi) 1993-05-31
SG39892G (en) 1992-10-02
KR880003941A (ko) 1988-05-31
NO165195B (no) 1990-10-01
DE3769563D1 (de) 1991-05-29
ES2028838T3 (es) 1992-07-16
FI89267C (fi) 1993-09-10
AU7817087A (en) 1988-03-17
HU198059B (en) 1989-07-28
EP0261478B1 (de) 1991-04-24
MY102003A (en) 1992-02-29
NZ221723A (en) 1989-11-28
DK469687D0 (da) 1987-09-09
CS268191B2 (en) 1990-03-14
SU1574177A3 (ru) 1990-06-23
DK469687A (da) 1988-03-11
FI873892A0 (fi) 1987-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3591584A (en) Benzothiazine dioxides
US4182766A (en) Naphth[2,3-d]imidazoles
CA2637024C (en) Substituted imidazole derivatives, compositions, and methods of use as ptpase inhibitors
US8399481B2 (en) Compounds
JPH0471077B2 (da)
FI89267C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
JPH10501254A (ja) 置換アリールアルキルチオアルキルチオピリジン
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
KR910001284B1 (ko) 헤테로 고리 화합물의 제법
CA1262731A (en) Process for the preparation of thieno (2,3-d)- imidazole derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US4187303A (en) Thiazine derivatives
KR100314162B1 (ko) 치환된 아릴티오알킬티오피리딘
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
DK167679B1 (da) Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater
DK172034B1 (da) 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
CZ288278B6 (en) Thiopyridines and process of their preparation
US6593323B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
DK151811B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
EP0452076B1 (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same
CZ8096A3 (en) Derivative of 3-alkoxycarbonylthiadiazinone, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPS59167588A (ja) チアジアゾ−ル誘導体
JPH0667927B2 (ja) シクロヘプテノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
FR2640975A1 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
PBP Patent lapsed