DK165439B - Parenteralt acceptabelt, vandigt praeparat indeholdende dezocin - Google Patents

Description

i

DK 165439 B

Opfindelsen angår et stabilt, parenteralt acceptabelt, vandigt præparat indeholdende en terapeutisk virksom mængde dezocin.

Dezocin, [ (-)-13jØ-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5 5a-methyl-5, ll-methanobenzocyclodecen-3-OL], er et oralt og parenteralt aktivt analgetisk præparat, der er i besiddelse af en narkotikum-antagonistisk aktivitet. Som hydrobromid-saltet er dezocin et blegt, flødefarvet, lugtfrit krystallinsk pulver, som er opløseligt i vand i en koncentration 10 på mere end 20 rog/ml. Indledningsvise kliniske undersøgelser, der anvender dette lægemiddel ved koncentrationer på 1, 2, 3, 4 og 5 mg/ml i en fysiologisk saltopløsning, er udført med et lyophiliseret produkt, der er rekonstitueret på indgivelsestidspunktet .

15 Det har nu vist sig, at brugsfærdige, injicerbare opløsninger af dezocin-hydrobromid misfarves og/eller danner uopløseligt materiale på mindre end 1 år, hvis de opbevares ved stuetemperatur og ved 35"C. Derudover danner mange af de opløsninger, der fremstilles under anvendelse af basefor-20 men af dezocin, også uopløseligt materiale. Det dannede uopløselige materiale er almindeligvis et fint, lyst og amorft faststof. I et tilfælde (formulering A, se tabel I) produceres imidlertid uopløselige krystaller i tilstrækkelig mængde til at tillade identifikation som dezocinsulfat, et 25 oxidationsprodukt af metabisulfit til sulfat. De andre uopløselige materialer har ukendt konstitution. Hvis monothio-glycol anvendes som antioxidant, er der iaggttaget et styrketab på op til 10% i løbet af 6 måneder ved opbevaring ved stuetemperatur.

30 Da det er mest ønskeligt at tilvejebringe brugsfærdige injicerbare opløsninger med en oplagringstid ved stuetemperatur på ca. 2 år, er der et behov for et forbedret, injicer-bart præparat til parenteral indgift.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes 35 således en stabil, parenteral, vandig opløsning af en terapeutisk virksom mængde dezocin [ (-)-13jø-amino-5,6,7,8,9,10,-

DK 165439 B

2 -11, l2-octahydro-5a-methyl-5, ll-methanobenzocyclodecen-3- ol], der i det væsentlige består af fra 0,2-2,0% (vægt/volu-men) [ (-)-13j3-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5a-methyl--5,ll-methanbenzocyclodecen-3-ol], fra 30-45% (vægt/volumen) 5 propylenglycol, fra 0,5-2,0% (vægt/volumen) mælkesyre puf ret med en farmaceutisk acceptabel base til opnåelse af en pH-værdi på 3,5-5,0, og fra 0-0,02% (vægt/volumen) natriummeta-bisulfit eller kaliummetabisulfit (som antioxidant) i vand til injektion.

10 Foretrukne præparater til parenteral indgift indehol der, i vand til injektion, fra 0,5-1,5% (vægt/volumen) dezo-cin, 0,0075-0,015% (vægt/volumen) natriummetabisulfit, 0,6-1,0% (vægt/volumen) mælkesyre, 30-42,5% (vægt/volumen) propylenglycol, og tilstrækkeligt natriumhydroxid til opnåelse 15 af en pH-værdi på 3,5-5,0. Da dannelse af dezocinsulfat kan forekomme, som nævnt ovenfor, formindskes mængden af tilstedeværende natriummetabisulfit med forøgede mængder lægemiddel for at sikre, at den teoretisk maksimale dezocinsulfatdan-nelse opløseliggøres. Det foretrækkes således at begrænse 20 metabisulfitet til et maksimum på 0,025% for 0,5% dezocin, 0,015% for 1,0% dezocin og 0,005% for 2,0% dezocin.

De her omhandlede præparater er selv-konserverende (som vist ved teknikken offentliggjort i U.S. Pharmacopeia XX, side 873-874, (1980)), og behøver intet yderligere kon-25 serveringsmiddel. De her omhandlede præparater viser alle acceptabel opbevaringsstabilitet i lægemiddelkoncentrationen i mindst 24 måneder ved stuetemperatur, når de fremstilles i ampuller, "Tubex"-patroner og engangshætte-glas, der anvender flere forskellige elastomere i engangs-30 hætteglasset og "Tubex-lukninger. Ved forhøjede temperaturer under accelererede opbevaringsforsøgsbetingelser (6 måneder ved 45°C eller 18 måneder ved 35°C) forekommer nogle uopløselige dannelser i nogle få tilfælde i fraværelse af en antioxidant. Derfor foretrækkes præparater * inde-35 holdende en antioxidant. Den største forskel mellem præparaterne indeholdende en antioxidant og præparaterne

DK 165439 B

3 uden antioxidant er, at sidstnævnte bliver mere mørke, selv om de forbliver acceptable i mindst 24 måneder opbevaret ved stuetemperatur.

De her omhandlede præparater er således opløsninger 5 af dezocin, der er egnede til parenteral indgift. Disse hidtil ukendte præparater er stabile ved opbevaring i mindst 2 år og tilvejebringer en dosisform, som kan bibeholdes i brugsfærdig form, således at separat pakning af fortyndingsmiddel og lægemiddel og nødvendigheden af rekonstitution på 10 indgiftstidspunktet undgås.

Selv om propylenglycol tidligere er blevet anvendt som et ikke-vandigt opløsningsmiddel med det formål at forbedre vandopløseligheden af aktive farmaceutiske stoffer og er klassificeret som et ikke-vandigt opløsningsmiddel, anvendes 15 det ikke med det formål i de her omhandlede præparater.

Dezocin, i form af dets syreadditionssalte, er meget opløseligt i vand (mere end 100 mg/ml H^O i mælkesyrepuffer ved pH-værdi 4-5) og behøver intet yderligere opløsningsmiddel. Til de her omhandlede formål har propylenglycol 20 vist sig at forhindre dannelsen af ukendte uopløselige sporstoffer, som udvikles i fuldstændigt vandige præparater indeholdende dezocin.

Specielt foretrukne præparater ifølge den foreliggende opfindelse indeholder 0,5, 1,0, 1,5 og 2,0 vægt% pr. volumen 25 dezocin, og er konstitueret på følgende måde:

Procent (vægt/volumen)_

Dezocin 0,5 1,0 1,5 2,0

Natriummetabisulfit 0,015 0,015 0,0075 0,005 30 Propylenglycol 31 31 31 31 Mælkesyre 0,6 0,8 1,0 1,0

NaOH ad pH 4 ad pH 4 ad pH 4 ad pH 4 H 0 ad 1 ml ad 1 ml ad 1 ml ad 1 ml a 35

DK 165439 B

4

Selv om andre hlandingsmåder er mulige, fremstilles de her omhandlede præparater lettest ved opløsning af mælkesyren. ~ og natrium- eller kaliummetabisulfit i en del af vandet 5 til injektion, opløsning af dezocinet i denne opløsning, indstilling af pH-værdien, tilsætning af propylenglycol og grundig blanding, før den endelige volumenindstilling.

De følgende præparater til parenteral indgift af dezocin illustrerer yderligere mislykkede forsøg på at for-10 hindre dannelsen af uopløseligt materiale i brugsfærdige enhedsdosisformer samt stabile præparater ifølge den foreliggende opfindelse. Tabel I viser formuleringer udover de simple fysiologiske saltopløsninger og vandige opløsninger, nævnt ovenfor, som ikke undgår problemet 15 med dannelse af uopløselige stoffer, og tabel II beskriver præparater, som undgår dette problem. Om et givet præparat er acceptabelt eller ikke-acceptabelt, bestemmes ved at fylde forsøgspræparaterne i pakker (ampuller, engangs-hætteglas og ,,Tubex"patroner) af den type og størrelse, der 20 konventionelt anvendes til parenterale, farmaceutiske stoffer. Disse pakninger opbevares ved temperaturer fra 0-60°C.

På forskellige tidspunkter undersøges prøver for farveændring og udvikling af uopløseligt materiale. pH-Værdien måles, og der udføres kemiske forsøg til bestemmelse af forekomst af 25 signifikant kemisk tab og til sikring af bibeholdelse af styrke. Hvis en prøve udvikler uopløseligt materiale på et hvilket som helst tidspunkt under dens tilsigtede opbevaringstid (2 år ved stuetemperatur), betragtes den som uegnet. Selv om præparaterne N og o ikke producerer uopløselige 30 materialer under stabilitetsundersøgelser i ampuller, en-gangshætteglas eller "Tubex”-patroner, betragtes de som uacceptable, fordi der, ud fra beregninger baseret på lige-vægts-opløselighedsmålinger, er så meget natriummetabisulfit til stede, at der, hvis alt blev oxideret til sulfat, kunne 35 udfældes dezocinsulfat ved stuetemperatur, fordi mætnings-

DK 165439 B

5 punktet overskrides. Alle præparater i tabel I udvikler uopløseligt materiale på ét eller flere punkter for tid--temperatur. Derudover misfarves mange betragteligt. Disse problemer opstår ikke med prøver af præparater ifølge tabel 5 II, der opbevares ved stuetemperatur.

10 15 20 25 30 35

DK 165439 B

6 u <L>

H H

'“l E

QJ O

·* t— CM O ^

CO OH O « H

o - 1111 - - I -¾ I (0

H O O HH

cn *d id

rH

s O O v- o m r- " fri * I *· I I I I » I Ό Μ o η h æ (d CM dt

S H

£ o H I '1"' I I l I ^ ^ i "nj cn η h æ CM d ^ p £ Ή o o Q) O CM [— <X3 £ Q *> ιιι^ι il ^ 3 m l cd 3 CM O H ffi CD ·» Ή £Li r-l > ·3 Ή) æ g \ (d di " -P r-

Cn fli co cn h .

> u i- I I I I I II s ^ I Π3 '-'O oo

H H

H dP Ώ, Η , V g O) Π3 *=· *d d ϊ—· cd o) LO q E·* -P ^ ^ ^ Η Ό cd rø " i i i i i ii ^ P o co a o cd h a d - fl) -d h u cd g d.

in r- (U CM · o Ό ° od Hid Λ < "· *· I I I I II - c^l

3 HO H O

d ffi CD d ' 8 t <d ^ <d h

P « H CD

CO S-ι H

“ c« H (DO Ό CD

£ dP CO H Ό -Η Π3 <D 3 Η Η £ H -Η £ Ό

HMCQCD 0)00 X CO G H

Tl CD -H CD O +)5-1 SO 0 tn<D£

(D 4-1 Λ 5-1 >i H (d ·& 3 >i 54 G Λ CO

U G (d >ι Η Ο H O' -Η Η Ό Htdtr O' id +) co O' 33 H O' GO1 <D >i Ih 5i g

G Ό <D G 0 · cd -H OG. 5-1 ,G (D rd H

•H C ·Η £ -Η *H C O' H ,G(U >* £ ί> Οι Ό •H !*! 3 Λ .G *H H CD S-ι +) H 5-1 CO 0 VlHd > Ο 0 -H 5-1 -P (D >i (0 <D (D >i <U (D H <D>i>i

•HO H 5-1 Ο Ο -P Id i&HNdmAiP COXJ-P

-PN-P-POdCDO Η Ό GOCPH-P G-PMO

44<DG(d(0O>iM 0j Ή Q) 54 3 ft) (d OCDO cm siJQfliSrtlSOd O £ oq (¼ d S 2; « 23 d 31

DK 165439 B

7

i—I

s o rH r— om o ^ S * i I - I I * r— j-,-ι Ό CM O O H *- 7J, I (d

CM H

Ό

(0 1—I

E

O rH

·«.

om Γ' ^ Ό Λ ^ ti "II I fH i (d CN O <N H ^

'S

cd

rH

E

rH

o ° 10 CM f" SP . Ό w*. II'™ I IH - I (0 (N o o «Ν H jr;

Cu S ϊ m u h

•Μ S

U

O *—i Ή o ^ o cn r- »o I-} v III "I IH *·«ς)< I <0

H CM O <N H

E

H a S Ό Λ fd h

« E

o *.

om Γ" r}< T3 Η II "II I CN » _ I td

CN O H E

Ui fo

H

o ^

V

Ttf το m cn t"· E rQ

E 11-^1 ICN ·*& I (d CN O O H rj-j cd

4J Ό H

-H IH Q) 4-i ω Η Ό h

M HH 0) O Ό QJ

G 3 0 CO Η Ό Η Ό <U to i-l Η X! H Hg Ό

H HH 0) 0)00 X (0 C H

Ό ΦΛΟΙΟ 4JH E O O&iOJE

φ +J rd Η >i H cd ·©. 3 H G Λ CO

H G 4-> >t H U H Cn HH Ό H <0 tn

tn o li m u S H di G tn 0) Sh Η H G

C Ό g G O · (d H O G Η Λ <D id H

H G H § -Η ·Η G t7> Η Λ(1) !>l 6 ^ Οι Ό

Η X 3 Λ Λ Η H 0) Η +> Η Η CQ 3 Η Η C

>οοΗΗΛω>(ω(ϋω>,(ΐ)(ϋΗω>ι>, Η Ο Η Η 0 0-Ρ ft “©.Η Ν ft 4Η Λ! Η ΜΛ+) 4J N4J-3 Ο 3 W Ο Η Ό CJOHH-P G -Ρ Η Ο

Μ Ο) G (0 C0 Ο >ι Η ft Η Q)H3fB(dOOJO CN

<a<2<auftOErøftftSSMSftæ

DK 165439 B

8

i—I

S

in —* cm o *“ +J ° oo " Ό tf O o '•llll IH I (rt ω o no f as p a o Ή tj w tf

H

H

0) ^ Λ tn «

tf CM

fn tn o o *~ Z * *· i i i i I o *· tf Ή o H Η< 1 tf

ro H

« ft tf tf

P !d H

Η IH tf

Μ *H Μ P tf H

C HH tf O tf tf 0) 20 tø Η Ό ·Η Ό H top H p! H H S Ό

?, ϋ ·* ® tf O 0 X tø tf -H

tf tf P tf O P P SO OtJitfE

p P tf P ί>ι H tf Ό. 3>1 PtfjQtø &i CP>(H;OHtn HH tf H tf C tf tf ω t n S5 H t n C tn tf>iPPC! -H rdgd0‘ *tf-H Oc! p λ tf te h

C Η E Η Η β tn H p! tf £ > ft H

Η X tf Λ -C Η H tf Η P Η P tø 2 PH C

> O O H p P tf >1 tø φ tf >itf (UH tf >i>i H OH p o OP & ·&Ό N P tø x| p PNPPtfCtøO H tf 20PHP2PPO ^tftftfmo>iP ft h tfp2StfOtfo cm rfJQ^ZftfSuftOEfficuftSzwgftm

DK 165439 B

9

.H

o S

o τ ° - æ

·* i Η H % TJ

H 00 CO

TI

(0 r—l ε o O 00 JT »- - I - ^

i—I r-H O jjj *O

— ro & rd

s 'S

g 10 .

5 s

O O

> m ιο *- \ - I *· ^ +J o H o m t)

Cn ro Pi c0 > T3 JL. to

iH

«> in £ H ° hi o * uo o o ^ H U - - *· jrj T3

Φ 0) Η O Η H ft CO

Λ +> ro « <0 *S .

HU ® ^ «0 « 6 ffl m o ^- U H *

Cl o o oo ^ rp C *· *> » k c0 •H i—1 O rH O Cl O ro -

o ig iH

N ^ £ 0) <tS o ^ in 0) rH ^ Ό H in o io æ co Λ - - % nj o o h o •p ro ·α α «s Φ o o < +j

-Η I

Ή IH rH

Η Φ Φ P W TI Ό

W ιΗ ιΗ -H TI

-Η φ O X -H

Λ U O Og •P cO ©· >1 u tn en c 4J tJi H Ti tn

P (0 Φ tn DO Φ >i P

ti) TI g -Η P UÆ-H

Ή P Ή B Η Φ g Ti

rO-HXPQIUHUtnPP

θ)ϋθ*Ηωα)>ια)(ϋ·Η>,

U O -H Ui&rH Q, IH ,¾ U -P

tJi N 4J +1 ΗΌ Ο^Ή-Ρ U O

P φ P cO pj-H U P g as O ΓΜ HQCjziogft^sspHp:

Claims (6)

1. Parenteralt acceptabelt, vandigt præparat, kendetegnet ved, at det i det væsentlige består af 0,2-2,0% (vægt/volumen) (-)-13/3-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-5 octahydro-5a-methyl-5,ll-methanobenzocyclodecen-3-ol, 30-45% (vægt/volumen) propylenglyco1, 0,5-2,0% (vægt/volumen) mælkesyre pufret med en farmaceutisk acceptabel base til opnåelse af en pH-værdi på 3,5-5,0 og 0-0,02% (vægt/volumen) natrium- eller kaliummetabisulfit i vand til injektion.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder 0,0075-0,015 vægt/volumen% natriumme-tabisulfit.

3. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den farmaceutisk acceptable base er natriumhydroxid.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det i det væsentlige består af ca. 0,5% (vægt/volumen) (-)-130-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5a-methyl-5,11--methanobenzocyclodecen-3-ol, ca. 0,015% (vægt/volumen) natriummetabisulfit, ca. 31% (vægt/volumen) propylenglycol, 20 ca. 0,6% (vægt/volumen) mælkesyre, tilstrækkeligt natriumhydroxid til opnåelse af en pH-værdi på ca. 4 og tilstrækkeligt vand til injektion til opnåelse af en vandig opløsning med ovennævnte ingredienskoncentration.

5.- Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 at det i det væsentlige består af ca. 1,0% (vægt/volumen) (-)-133-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5a-methyl-5,11--methanoben20cyclodecen-3-ol, ca. 0,015% (vægt/volumen) natriummetabisulfit, ca. 31% (vægt/volumen). propylenglycol, ca. 0,8% (vægt/volumen) mælkesyre, tilstrækkeligt 30 natriumhydroxid til opnåelse af en pH-værdi på ca. 4,0 og tilstrækkeligt vand til injektion til opnåelse af en vandig opløsning med ovennævnte ingredienskoncentration. 35 DK 165439B o

6. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det i det væsentlige består af ca. 1,5% (vægt/-volumen) (-)-133-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5a--methyl-5, ll-methanobenzocyclodecen-3-ol, ca. 0,0075% 5 (vægt/volumen) natriumetabisulfit, ca. 31% (vægt/volumen) propylenglycol, ca. 1,0% (vægt/volumen) mælkesyre, tilstrækkeligt natriumhydroxid til opnåelse af en pH-værdi på ca. 4,0 og tilstrækkeligt vand til injektion til opnåelse af en vandig opløsning med ovennævnte ingredienskoncentration. 15 20 25 1 35