JPS6185314A - 非経口投与用組成物 - Google Patents
非経口投与用組成物Info
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- JPS6185314A JPS6185314A JP60216078A JP21607885A JPS6185314A JP S6185314 A JPS6185314 A JP S6185314A JP 60216078 A JP60216078 A JP 60216078A JP 21607885 A JP21607885 A JP 21607885A JP S6185314 A JPS6185314 A JP S6185314A
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Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B61—RAILWAYS
- B61K—AUXILIARY EQUIPMENT SPECIALLY ADAPTED FOR RAILWAYS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
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- B61K9/08—Measuring installations for surveying permanent way
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、デジシンの非経口投与用製剤に関する。
発明の背景
デジシン［（−）−１３β−アミノー５， ６， ７。
８、 ９， １０， １１． １２−オクタヒド口−５
α−メチル−５．１１ − メタノベンゾシクロデセン
−３−オール〕は、麻酔拮抗作用を有する経口および非
経口にて活性な鎮痛剤である。臭化水素酸塩においてデ
ジシンは淡いクリーム色の無臭の結晶性粉末であり、２
０■／ｍｔ以上の濃度で水に溶ける。この薬剤を１．
２， ３． ４および５η／一の濃度の生理食塩水で使
用する当初の臨床的研究では、投与時に復元した凍結乾
燥製品が用いられた。
α−メチル−５．１１ − メタノベンゾシクロデセン
−３−オール〕は、麻酔拮抗作用を有する経口および非
経口にて活性な鎮痛剤である。臭化水素酸塩においてデ
ジシンは淡いクリーム色の無臭の結晶性粉末であり、２
０■／ｍｔ以上の濃度で水に溶ける。この薬剤を１．
２， ３． ４および５η／一の濃度の生理食塩水で使
用する当初の臨床的研究では、投与時に復元した凍結乾
燥製品が用いられた。
発明の記載
デジシン臭化水素酸塩の市販の注射溶液は、室温および
３５℃にて保存した場合、１年未満て変色および／また
は不溶物の形成が起こる。さらに、塩基の形態のデジシ
ンを用いて調製した種々の溶液の場合も不溶物質が形成
される。形成された不溶物は、一般に鮮明な色のアモル
ファスな固体である。しかしながら、不溶性結晶が、メ
タ亜硫酸水素塩を硫酸塩に酸化した生成物である硫酸デ
ジシンとして同定されるζこ十分な量生成する場合もあ
る（後記、製剤Ａ）。その他の不溶性物質の組成はわか
っていない。酸化防止剤として用いたモノチオクリセロ
ールの存在下、室温保存で６力月経過後に約１０％まで
の効力のロスがみられた。
３５℃にて保存した場合、１年未満て変色および／また
は不溶物の形成が起こる。さらに、塩基の形態のデジシ
ンを用いて調製した種々の溶液の場合も不溶物質が形成
される。形成された不溶物は、一般に鮮明な色のアモル
ファスな固体である。しかしながら、不溶性結晶が、メ
タ亜硫酸水素塩を硫酸塩に酸化した生成物である硫酸デ
ジシンとして同定されるζこ十分な量生成する場合もあ
る（後記、製剤Ａ）。その他の不溶性物質の組成はわか
っていない。酸化防止剤として用いたモノチオクリセロ
ールの存在下、室温保存で６力月経過後に約１０％まで
の効力のロスがみられた。
室温で約２年の保存性を有する配合注射液の１是供が最
も好ましく、非経口投与用の改良された注射用製剤が必
要とされる。
も好ましく、非経口投与用の改良された注射用製剤が必
要とされる。
従って、本発明によれば、基本的に０．２から約２、
Ｑ ｗ７’ ｖ％のＣ（−）−１３β−アミンー５．６
。
Ｑ ｗ７’ ｖ％のＣ（−）−１３β−アミンー５．６
。
７、 ８， ９， １０， １１． １２ −オクタ
ヒド口−５α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロ
デセン−３−オール；約３０から約４５％ｗ／ｖのプロ
ピレングリコール；医薬上許容される塩基でｐＨ約３。
ヒド口−５α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロ
デセン−３−オール；約３０から約４５％ｗ／ｖのプロ
ピレングリコール；医薬上許容される塩基でｐＨ約３。
５から約５．０に緩衝した約０．５から約２．０％ｗ／
ｖの乳酸；およびＯから０．０２％ｗ／ｖのメタ亜硫酸
水素ナトリウムまたはメタ亜硫酸水素カリウムの注射用
水中溶液からなる治療上有効な量のデジシン（（−）−
１３β−アミノー５， ６， ７， ８， ９。
ｖの乳酸；およびＯから０．０２％ｗ／ｖのメタ亜硫酸
水素ナトリウムまたはメタ亜硫酸水素カリウムの注射用
水中溶液からなる治療上有効な量のデジシン（（−）−
１３β−アミノー５， ６， ７， ８， ９。
ＩＱ，１１．１２−オクタヒド口−５σ−メチル−５。
１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オール〕の安定
な非経口投与用水性溶液が提供される。
な非経口投与用水性溶液が提供される。
好ましい非経口投与用製剤は、注射用水溶液中に、デゾ
シン約０．５〜約１．５％ｗ／ｖ：メタ亜硫酸水素ナト
リウム約０．００７５〜約０．０１５％ｗ／ｖ ；乳酸
約０６〜約１．ｏ％ｗ／ｖ； プロピレングリコール
約３０〜約４２．５％ｗ／ｖ：およびｐＨ３．５〜５．
０にするのに十分な水酸化ナトリウムを含有する。上記
の如く硫酸デジシンが形成しつるので、含有されるメタ
亜硫酸水素ナトリウムの量は、薬剤量の増加にともなっ
て減少させ、理論上最大の硫酸デジシン形成物の可溶化
を確保する。従って、メタ亜硫酸水素塩は、０，５％デ
ゾシンに関しては最大０．０２５％；１．０％デゾシン
に関しては最大０、０１５％；２．０％デゾシンに関し
では最大０．００５％に制限するのが好ましい。
シン約０．５〜約１．５％ｗ／ｖ：メタ亜硫酸水素ナト
リウム約０．００７５〜約０．０１５％ｗ／ｖ ；乳酸
約０６〜約１．ｏ％ｗ／ｖ； プロピレングリコール
約３０〜約４２．５％ｗ／ｖ：およびｐＨ３．５〜５．
０にするのに十分な水酸化ナトリウムを含有する。上記
の如く硫酸デジシンが形成しつるので、含有されるメタ
亜硫酸水素ナトリウムの量は、薬剤量の増加にともなっ
て減少させ、理論上最大の硫酸デジシン形成物の可溶化
を確保する。従って、メタ亜硫酸水素塩は、０，５％デ
ゾシンに関しては最大０．０２５％；１．０％デゾシン
に関しては最大０、０１５％；２．０％デゾシンに関し
では最大０．００５％に制限するのが好ましい。
本発明の製剤は自己保存性〔米国薬局方ＸＸ、ＰＰ．
８ ７ ３〜８７４（ １９８０ ）に記載の技術によ
り確立〕であって、保存剤成分を添加する必要がない。
８ ７ ３〜８７４（ １９８０ ）に記載の技術によ
り確立〕であって、保存剤成分を添加する必要がない。
本発明の製剤はアンプル、チューペックス０カートリツ
ジ、およびバイアルに入れてバイアルおよびチューペッ
クス■の栓に数種の異なるエラストマーを用いた場合、
室温にて少なくとも２４力月間、全ての薬剤濃度におい
ていずれも許容される保存安定性を示す。昇温時の促進
保存試験条件下（４５℃にて６力月、または３５℃にて
１８力月）では、酸化防止剤の存在しない２．３の場合
において、幾分不溶物の形成が起きた。従って、酸化防
止剤を含有する製剤が好ましい。酸化防止剤を含む製剤
と、含まないものとの主な差異は、いずれも室温（ごて
少なくとも２４力月間の保存が許容され得る状態にある
が、後者はより濃い色になることである。
ジ、およびバイアルに入れてバイアルおよびチューペッ
クス■の栓に数種の異なるエラストマーを用いた場合、
室温にて少なくとも２４力月間、全ての薬剤濃度におい
ていずれも許容される保存安定性を示す。昇温時の促進
保存試験条件下（４５℃にて６力月、または３５℃にて
１８力月）では、酸化防止剤の存在しない２．３の場合
において、幾分不溶物の形成が起きた。従って、酸化防
止剤を含有する製剤が好ましい。酸化防止剤を含む製剤
と、含まないものとの主な差異は、いずれも室温（ごて
少なくとも２４力月間の保存が許容され得る状態にある
が、後者はより濃い色になることである。
従って、本発明の製剤は、非経口注射に適したデシシン
溶液を提供する。これらの新規な製剤は少なくとも２年
間の保存において安定で、すぐ使用できる形態である薬
剤形態を提供するので、希釈剤および薬剤を別々に包装
し、投与時に復元する必要がない。
溶液を提供する。これらの新規な製剤は少なくとも２年
間の保存において安定で、すぐ使用できる形態である薬
剤形態を提供するので、希釈剤および薬剤を別々に包装
し、投与時に復元する必要がない。
プロピレングリコールは、従来活性薬剤の水溶性を改善
する目的で非水性溶媒として用いられ、非水性溶媒に分
類されるが、本発明の製剤においてはかかる目的で使用
されるものではない。デシシンは、その酸付加塩の形態
では非常に水溶性が太きく （ｐＨ４〜５に緩衝された
乳酸中で１１００ｒＲ／ ｍ！ ’−■２０以上）、さ
らに溶媒を添加する必要がない。本発明の目的において
、ポリプロピレングリコールは、デシシンを含有する水
性製剤中において生じる未知の少量の不溶物の形成を防
ぐものであることが判明した。
する目的で非水性溶媒として用いられ、非水性溶媒に分
類されるが、本発明の製剤においてはかかる目的で使用
されるものではない。デシシンは、その酸付加塩の形態
では非常に水溶性が太きく （ｐＨ４〜５に緩衝された
乳酸中で１１００ｒＲ／ ｍ！ ’−■２０以上）、さ
らに溶媒を添加する必要がない。本発明の目的において
、ポリプロピレングリコールは、デシシンを含有する水
性製剤中において生じる未知の少量の不溶物の形成を防
ぐものであることが判明した。
本発明の特に好ましい製剤は、０．５ 、１．、Ｏ、］
、。
、。
５および２．０％ｗ／ｖのデシシンを含有する次の様な
組成である。
組成である。
素カリウムを注射用水の一部に溶かし、この溶液にデシ
シンを溶かし、ｐＨを調節し、プロピレングリコールを
添加し、十分混合した後、最終容積を調節することによ
り本発明組成物は最も容易に製造される。
シンを溶かし、ｐＨを調節し、プロピレングリコールを
添加し、十分混合した後、最終容積を調節することによ
り本発明組成物は最も容易に製造される。
下記のデシシン非経口投与用製剤は、配合単位投与形態
における不溶物形成防止のために行なった他の不成功例
、および本発明による安定な製剤を示す。第１表は、単
純な食塩水溶液および前記水性溶液に添加される処方を
示すが、かかる処方は不溶物形成の問題を解決できない
。一方、第■表は、この問題を解決する製剤を示す。非
経口投与用薬剤用として通常用いられる型式、大きさの
包装（アンプル、バイアル、チューペックス■カートリ
ッジ等）に実験製剤を充填して各製剤の許容度あるいは
非許容度を測定する。これらを５℃〜６０℃の温度にて
保存する。種々の時間において、色の変化、および不溶
性物質の生成に関しすンプルを調べる。ｐ ｒ−１を測
定し、化学的分析を行ない、著しい化学的ロスが起こっ
たかどうか確かめ、効力が保持されていることを確かめ
る。予定した保存寿命（室温にて２年）の問いかなる時
点においても不溶物か生じたサンプルは不適当とみなさ
れる。製剤ＮおよびＯは、アンプル、バイアル、または
チューペックス■カートリッジにおける安定性試験にお
いては不溶物を生じなかったが、平衡安定性の測定に基
づいて計算すると、メタ亜硫酸水素ナトリウムが多く存
在し、全部が酸化されて硫酸塩になると仮定すると、硫
酸デシシンが過飽和になり、室温で沈殿するので、許容
されないと考えられる。それ以外、第１表の製剤は全て
１以上の時間一温度点で不溶物質を生じた。さらに、そ
の多くは著しく変色した。第■表に示した製剤から得た
試料を室温にて保存した場合、これらの問題は起こらな
かった。
における不溶物形成防止のために行なった他の不成功例
、および本発明による安定な製剤を示す。第１表は、単
純な食塩水溶液および前記水性溶液に添加される処方を
示すが、かかる処方は不溶物形成の問題を解決できない
。一方、第■表は、この問題を解決する製剤を示す。非
経口投与用薬剤用として通常用いられる型式、大きさの
包装（アンプル、バイアル、チューペックス■カートリ
ッジ等）に実験製剤を充填して各製剤の許容度あるいは
非許容度を測定する。これらを５℃〜６０℃の温度にて
保存する。種々の時間において、色の変化、および不溶
性物質の生成に関しすンプルを調べる。ｐ ｒ−１を測
定し、化学的分析を行ない、著しい化学的ロスが起こっ
たかどうか確かめ、効力が保持されていることを確かめ
る。予定した保存寿命（室温にて２年）の問いかなる時
点においても不溶物か生じたサンプルは不適当とみなさ
れる。製剤ＮおよびＯは、アンプル、バイアル、または
チューペックス■カートリッジにおける安定性試験にお
いては不溶物を生じなかったが、平衡安定性の測定に基
づいて計算すると、メタ亜硫酸水素ナトリウムが多く存
在し、全部が酸化されて硫酸塩になると仮定すると、硫
酸デシシンが過飽和になり、室温で沈殿するので、許容
されないと考えられる。それ以外、第１表の製剤は全て
１以上の時間一温度点で不溶物質を生じた。さらに、そ
の多くは著しく変色した。第■表に示した製剤から得た
試料を室温にて保存した場合、これらの問題は起こらな
かった。
−ゲ
棟 −？６ グ
榊 ゲ
塩 。
榊 ゲ
塩 。
宏 ′
ヰ −ｒ
航ノ
Claims (6)
- （１）基本的に注射用水中、（−）−１３β−アミノ−
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，−オクタヒド
ロ−５α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセ
ン−３−オール約０．２〜約２．０ｗ／ｖ％；プロピレ
ングリコール約３０〜約４５ｗ／ｖ％；医薬上許容され
る塩基でｐＨ約３．５〜約５．０に緩衝された乳酸約０
．５〜約２．０ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリウムま
たはメタ亜硫酸水素カリウム０〜０．０２ｗ／ｖ％から
なることを特徴とする非経口投与上許容された水性組成
物。 - （２）約０．００７５〜約０．０１５ｗ／ｖ％のメタ亜
硫酸水素ナトリウムを含有する前記第（１）項の組成物
。 - （３）前記医薬上許容された塩基が水酸化ナトリウムで
ある前記第（１）項の組成物。 - （４）基本的に（−）−１３β−アミノ−５，６，７，
８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５α−メチ
ル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オール
約０．５ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリウム約０．０
１５ｗ／ｖ％；プロピレングリコール約３１ｗ／ｖ％；
乳酸約０．６ｗ／ｖ％；ｐＨを約４．０にするに十分な
水酸化ナトリウムおよび前記濃度の成分を含有する水性
溶液とするのに十分な注射用水からなる前記第（１）項
の組成物。 - （５）基本的に（−）−１３β−アミノ−５，６，７，
８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５α−メチ
ル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オール
約１．０ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリウム約０．０
１５ｗ／ｖ％；プロピレングリコール約３１ｗ／ｖ％；
乳酸約０．８ｗ／ｖ％；ｐＨを約４．０にするに十分な
水酸化ナトリウムおよび前記濃度の成分を含有する水性
溶液とするのに十分な注射用水からなる前記第（１）項
の組成物。 - （６）基本的に（−）−１３β−アミノ−５，６，７，
８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５α−メチ
ル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オール
約１．５ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリウム約０．０
０７５ｗ／ｖ％；プロピレングリコール約３１ｗ／ｖ％
；乳酸約１．０ｗ／ｖ％；ｐＨを約４．０にするに十分
な水酸化ナトリウムおよび前記濃度の成分を含有する水
性溶液とするのに十分な注射用水からなる前記第（１）
項の組成物。
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