DK165454B - Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne - Google Patents
Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165454B DK165454B DK361084A DK374888A DK165454B DK 165454 B DK165454 B DK 165454B DK 361084 A DK361084 A DK 361084A DK 374888 A DK374888 A DK 374888A DK 165454 B DK165454 B DK 165454B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cholesterol
- compounds
- preparation
- lipoproteins
- plasma
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 title description 11
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 cholesterol Chemical class 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 claims 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N 0.000 description 7
- WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N beta-D-cellobioside octaacetate Natural products CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N Decaffeoylacteoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC(CO)C1O DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N Verbasoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@H]1O DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N 0.000 description 1
- 208000004670 arteriolosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Manipulator (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 165839 B
2
chT I
^oh
/Kj\ j/j—\ [ T
VVl ΗθΠ„ Πη som en individuel α-eller y9-anomer eller en blanding deraf.
I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af en 5 forbindelse med formlen A til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af hypercholesterolæmi og arteriosclerose.
I endnu et aspekt angår den foreliggende opfindelse et farmaceutisk præparat, der omfatter en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse med den almene formel A, i blanding med en hensigtsmæssig 10 farmaceutisk acceptabel excipiens.
I et sidste aspekt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge opfindelsen, især en fremgangsmåde til fremstilling af en a- eller /?-anomer.
Den bølgede linje i den almene formel A viser, at steroidet er bundet 15 til cellebiosiddelen enten over eller under niveauet af den 6-leddede ring, hvortil steroidet er bundet.
"α-Anomer" betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet under niveauet af den 6-leddede ring.
"/3-Anomeren" betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet over 20 niveauet af den 6-leddede ring.
DK 165839 B
3 "Behandling" dækker en hvilken som helst behandling af sygdommen hos et pattedyr, især mennesker, og omfatter, at i) sygdommen forhindres i at optræde hos en patient, som kan være disponeret for sygdommen, men endnu ikke er blevet diagnosticeret som 5 havende den, ii) sygdommen inhiberes, dvs. udviklingen af sygdommen standses eller iii) sygdommen lindres, dvs. at der forårsages regression af sygdommen.
"Hypercholesterolæmi", også kendt som hypercholesteræmi eller hyper-10 cholesterinæmi, betegner nærværelsen af en unormalt stor mængde cholesterol i cellerne og plasmaet af blodet i kredsløbet.
"Arteriosclerose" betegner i nærværende sammenhæng degenerativ ar-teriosclerose, som er karakteriseret ved hærdning og fortykkelse af karvæggene. De almindeligt kendte typer af arteriosclerose er athero-15 sclerose, Monckerberg's arteriosclerose, hypertensiv arteriosclerose, arteriolosclerose eller senil arteriosclerose.
De omhandlede forbindelser er: a-tigogenin-cellobiosid, /3-tigogenin-cellobiosid eller 20 en blanding af a- og /J-tigogenin-cellobiosid.
Reaktionsskema 1 viser fremstilling af tigogenin-cellobiosid med den almene formel A. I den almene formel A og i den efterfølgende tekst skal udtrykket "tigogenin-cellobiosid" omfatte blandingen af o>- og β-anomerer af tigogenin-cellobiosid eller en individuel α-anomer eller 25 en β-anomer.
I reaktionsskema 1 betegner X i forbindelsen med den almene formel I OR' eller Br og R' betegner -0(0)(¾.
DK 165839 B
4 REAKTIONSSKEMA 1 ch2or' ch2or‘
OR OR
I H
Trin 1 ^0__CH3 \ ch3 -/ \ + ή UÆ
II
* p
OR' or' >v PH1 1 I
/ °\f\ I/ι \ . ni M o^i¾^^τv
Trin 2 V CH J · /°H /011 J 1 |Γ\|\ (J~°\ Γ7 wl
110 OH CH
A
DK 165839 B
5
Reaktionsskema 1 viser en fremgangsmåde til fremstilling af en a-ano-mer for sig, en /?-anomer for sig eller en ikke-adskilt blanding af begge. Udgangsforbindelserne er cellobiose-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner -0C(0)CH3) eller bromcellobiose-heptaacetat 5 (med den almene formel I, hvor X betegner Br) og tigogenin (med den almene formel II). Alle tre fremgangsmåder, hvor X betegner -0C(0)CH3, forløber via tigogenin-cellobiosidheptaacetat (med den almene formel III) som mellemprodukt og resulterer i samme slutfor-bi,ndelse med den almene formel A.
10 Ved at anvende forskellige udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser fås de enkelte a- og /5-anomerer (fremgangsmådevariant 1 og 2) eller blandingen af begge (fremgangsmådevariant 3).
FREMGANGSMÅDEVARIANT 1
Ved at anvende forskellige opløsningsmidler fås a- eller /3-anomeren.
15 En artikel i Tetrahedron Letters 28, 1984, s. 1379, beskriver en sådan opløsningsmiddelinduceret stereokemisk modifikation. I dette tilfælde giver anvendelsen af acetonitril a-anomeren. Anvendelse af methylenchlorid giver på sin side /3-anomeren.
TRIN 1 20 Trin 1 viser fremstillingen af cellobiosid-heptaacetat med den almene formel III.
Udgangsmaterialerne, cellobiose-octaacetat og tigogenin, er kommercielt tilgængelige fra Aldrich, Research Plus eller andre kilder.
Cellobiose-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner-25 0C(0)CH3) omsættes med tigogenin med formlen II i et organisk op løsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril til fremstilling af a-anomer og methylenchlorid til fremstilling af j9-anomer, i omtrentlige mængder på 65:200:5000 w:w:v. Et metalchlorid, fortrinsvis stannichlorid, tilsættes i løbet af 1-5 minutter, fortrinsvis 2 minutter. Reaktions-30 blandingen opvarmes til en temperatur på 50-75°C, fortrinsvis til
DK 165839 B
6 65°C, eller til den temperatur, ved hvilken blandingen bliver homogen. Denne temperatur opretholdes i 10-60 minutter, fortrinsvis i ca.
20 minutter, og blandingen afkøles derefter til 20-40°C, fortrinsvis 30°C. Blandingen underkastes derefter oprensningsmetoder ved kendte 5 fremgangsmåder, hvilket afhængig af det anvendte opløsningsmiddel giver a- eller Ø-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat med den almene formel III.
TRIN 2
Trin 2 viser fremstillingen af tigogenin-cellobiosid med den almene 10 formel A ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel III.
Forbindelsen med den almene formel III omsættes med vand og en blanding af organiske opløsningsmidler, fortrinsvis methylenchlorid, triethylamin og methanol i omtrentlige mængder på 4:10:6:12:24 w:v:v-:v:v ved en temperatur på 20-80°C, fortrinsvis under tilbagesvaling, 15 i ca. 2-10 timer, fortrinsvis i ca. 6 timer. Derefter omrøres reaktionsblandingen natten over ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Det resulterende materiale inddampes, oprenses og adskilles ved kendte metoder, hvilket giver a- eller β-tigogenin-cellobiosid med den almene formel A afhængig af, hvilken isomer af 20 tigogenin-cellobiosid-heptaacetat der blev anvendt i trin 1. .
FREMGANGSMÅDEVARIANT 2
Dette er en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af enkelte a-og /5-anomerer.
TRIN 1 25 Bromcellobiose-heptaacetat med den almene formel I, hvor X betegner Br, fremstilles ved at omsætte omtrentlig ækvimolære mængder cello-biose-octaacetat med et bromineringsmiddel såsom titanium-tetrabromid i et upolært organisk opløsningsmiddel såsom et chloreret carbonhy-drid, især 1,2-dichlorethan, ved en let forhøjet temperatur, som 30 sædvanligvis er under det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fx.
DK 165839 B
7 60-65°C. Reaktionen er løbet til ende på under ca. 10 timer, sædvanligvis under ca, 5 timer. Ved at anvende kendte oprensningsfremgangsmåder fås forbindelsen med den almene formel I, hvor X betegner Br.
Denne forbindelse omsættes derefter med en omtrentlig ækvimolær 5 mængde tigogenin i nærværelse af et reaktionsfremmende middel, som er et tungmetalsalt såsom mercuricyanid. Dette betegnes en Koenigs-Knoor-reaktion. Det resulterende produkt er β-tigogenin-cellobiose-heptaacetat.
α-Anomeren af tigogenin-cellobiose-heptaacetat fremstilles ved at 10 omsætte et molært overskud af bromcellobiose-heptaacetat med tigogenin (i et molforhold på ca. 2:1) i nærværelse af diisopropylamin og tetraethylammoniumbromid i et hensigtsmæssigt halogeneret carbonhy-dridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Reaktionen foregår ved en temperatur på ca. 10-40°C, fortrinsvis ca. 20-25eC, i løbet af nogle 15 få timer og op til adskillige dage, sædvanligvis ca. 2 dage eller mindre. α-Anomeren fås derefter ved at anvende kendte oprensningsteknikker.
TRIN 2
Hydrolysen af a- eller /?-tigogenin-cellobiose-heptaacetat udføres i 20 overensstemmelse med den i trin 2 i fremgangsmådevariant 1 beskrevne metode.
FREMGANGSMÅDEVARIANT 3
Fremgangsmådevariant 3 viser fremstillingen af blandingen,der indeholder et overskud af tigogenin-cellobiosid.
25 TRIN 1 Både tigogenin med den almene formel I og cellobiose-octaacetat med formlen II opløses i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, i omtrentlige mængder på henholdsvis 4:80 w/v og 14:80 w/v. Et metalsalt, fortrinsvis stannitetrachlorid, sættes til cello-30 biose-octaacetat i en mængde, som er omtrent lige så stor som mængden
DK 165839B
8 af cellobiose-octaacetat. Den resulterende opløsning sættes derefter til tigogeninopløsningen og omsættes i 1-8 timer, fortrinsvis i 3 timer, ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Blandingen vaskes med puffer, fortrinsvis med hydrogencarbonat, og 5 den gas, som udvikles under reaktionen, fjernes. Blandingen underkastes oprensning og adskillelse ved kendte teknikker såsom tyndt-lagschromatografi (TLC), hvilket giver blandingen af a- og /?-tigogenin-cellobios id-heptaacetat med den almene formel III.
TRIN 2 10 En blanding af organiske opløsningsmidler og vand, fortrinsvis tri-ethylamin/methanol/methylenchlorid/vand, og den ovenfor vundne opløsning af heptaacetat med den almene formel III omsættes under konstant omrøring i ca. 6-24 timer, fortrinsvis natten over, ved en temperatur på 5-30eC, fortrinsvis ved stuetemperatur. Opløsnings-15 midlet fjernes, og remanensen underkastes oprensning og fraskillelse ved kendte teknikker. Den rensede blanding dialyseres i et vippedia-lyseapparat (beskrevet i eksempel 3) i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage. Blandingen underkastes endnu en op rensnings fremgangsmåde og ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis heptan, i 20 et Soxhlet-apparat. Den resulterende remanens tørres ved 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage, hvilket giver et hovedsageligt ^-tigogenin-cellobiosid.
Blandingen af a- og β-tigogenin-cellobiosid fås ved at blande de forholdsmæssige mængder af enkelte a- og jS-anomerer.
25 Isolering og oprensning af de heri beskrevne forbindelser og mellemprodukter kan om ønsket udføres ved en hvilken som helst hensigtsmæssig fraskillelses- eller oprensningsfremgangsmåde såsom fx filtrering, ekstraktion, krystallisation, søjlechromatografi, tyndtlagsch-romatografi eller tyktlagschromatografi eller en kombination af disse 30 fremgangsmåder. Specifikke eksempler på hensigtsmæssige fraskillelses- og isolationsfremgangsmåder kan ses i eksemplerne nedenfor.
Andre ækvivalente fraskillelses- eller isolationsfremgangsmåder kunne imidlertid naturligvis også anvendes.
Claims (1)
- DK 165839 B De omhandlede forbindelser er som nævnt kraftige inhibitorer af cholesterolabsorption og er derfor især nyttige til behandling af hypercholesterolæmi. Eftersom hypercholesterolæmi er nært forbundet med udviklingen af almindeligt udbredte cardiovasculære, cerebralva-5 sculære eller peripheralvasculære sygdomme, forhindrer disse forbindelser sekundært udviklingen af arteriosclerose. Cholesterol, som er blandt de vigtigste plasmalipider i kroppen, er i høj grad opløselig i fedt, men kun lidt opløselig i vand. Det er i stand til at danne estere med fedtsyre, og ca. 70% af det choleste-10 rol, der er til stede i plasma, er i form af cholesterolestere. Det cholesterol, som er til stede i kroppen, er enten af endogen eller exogen oprindelse. Exogent cholesterol er til stede i kosten og absorberes langsomt fra mave/tarm-kanalen ind i intestinallymfen. Endogent cholesterol dannes i temmelig store mængder i kroppens 15 celler. I det væsentlige er alt det endogene cholesterol, som cirkulerer i lipoproteinerne af plasma, dannet af leveren, men alle andre celler i kroppen kan danne og danner i det mindste noget cholesterol. De vigtigste plasmalipider, herunder cholesterol, cirkulerer ikke frit i plasmaet, men er bundet til proteiner og transporteres som 20 makromolekylære complexer betegnet lipoproteiner. Plasmalipoproteinerne kan opdeles i fire hovedgrupper: 1. chylomikroner; 2. lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL); 3. lipoproteiner med lav densitet (LDL) og 25 4) lipoproteiner med høj densitet (HDL). På grund af et varierende forhold mellem lipider og proteiner er densiteterne af lipoproteinerne forskellige. Lipoproteinerne kan med held fraskilles ved ultracentrifugering eller ved elektroforese. Patologisk hyperlipoproteinæmi, som kan behandles med forbindelserne 30 ifølge opfindelsen, klassificeres på basis af mønsteret af lipopro-teinabnormaliteter.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60229884 | 1984-04-20 | ||
| FI864505A FI77784C (fi) | 1986-11-06 | 1986-11-06 | Inhaleringsanordning. |
| FI870678A FI89458C (fi) | 1986-11-06 | 1987-02-18 | Inhaleringsanordning |
| PCT/FI1987/000150 WO1988003419A1 (en) | 1986-11-06 | 1987-11-05 | Inhalation device |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK374888D0 DK374888D0 (da) | 1988-07-06 |
| DK374888A DK374888A (da) | 1988-07-06 |
| DK165454B true DK165454B (da) | 1992-11-30 |
| DK165454C DK165454C (da) | 1993-04-19 |
Family
ID=26158033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK374888A DK165454C (da) | 1986-11-06 | 1988-07-06 | Inhalationsindretning |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0289563B1 (da) |
| JP (1) | JPH01501290A (da) |
| KR (1) | KR960005817B1 (da) |
| AT (1) | ATE63828T1 (da) |
| AU (1) | AU612333B2 (da) |
| BG (1) | BG60007B2 (da) |
| BR (1) | BR8707526A (da) |
| CA (1) | CA1305001C (da) |
| DE (1) | DE3770460D1 (da) |
| DK (1) | DK165454C (da) |
| FI (1) | FI89458C (da) |
| HU (1) | HUT48470A (da) |
| NO (1) | NO165825C (da) |
| NZ (1) | NZ222446A (da) |
| RU (1) | RU1828403C (da) |
| WO (1) | WO1988003419A1 (da) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8908647D0 (en) * | 1989-04-17 | 1989-06-01 | Glaxo Group Ltd | Device |
| AU646885B2 (en) * | 1990-08-31 | 1994-03-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator providing increased respirable fraction |
| US5178138A (en) * | 1990-09-11 | 1993-01-12 | Walstrom Dennis R | Drug delivery device |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| US5040527A (en) * | 1990-12-18 | 1991-08-20 | Healthscan Products Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
| US5476093A (en) * | 1992-02-14 | 1995-12-19 | Huhtamaki Oy | Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament |
| GB9419269D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Unilever Plc | Aerosol |
| US5823179A (en) | 1996-02-13 | 1998-10-20 | 1263152 Ontario Inc. | Nebulizer apparatus and method |
| CA2212430A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
| US6293279B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-09-25 | Trudell Medical International | Aerosol medication delivery apparatus and system |
| US6345617B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-02-12 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol medication delivery apparatus and system |
| US6039042A (en) * | 1998-02-23 | 2000-03-21 | Thayer Medical Corporation | Portable chamber for metered dose inhaler dispensers |
| US6202643B1 (en) | 1998-02-23 | 2001-03-20 | Thayer Medical Corporation | Collapsible, disposable MDI spacer and method |
| DE19851279B4 (de) * | 1998-06-17 | 2006-05-24 | GSF - Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH | Vorrichtung zum gesteuerten inhalatorischen Einbringen von dosierten Medikamenten in die Lunge |
| GB2344533B (en) * | 1998-12-11 | 2000-10-18 | Bespak Plc | Improvements in or relating to dispensing apparatus |
| US6158428A (en) * | 1998-12-21 | 2000-12-12 | We Pharmaceuticals Inc. | Infant inhaler |
| CA2733850C (en) | 2000-04-11 | 2013-10-22 | Trudell Medical International | Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity |
| US6932082B2 (en) | 2002-04-19 | 2005-08-23 | 3M Innovative Properties Company | Spacer or actuator for inertial removal of the non-respirable fraction of medicinal aerosols |
| US20030205226A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-06 | Pre Holding, Inc. | Aerosol medication inhalation system |
| US6904908B2 (en) | 2002-05-21 | 2005-06-14 | Trudell Medical International | Visual indicator for an aerosol medication delivery apparatus and system |
| EP1720659A1 (de) * | 2004-02-24 | 2006-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| US10011906B2 (en) | 2009-03-31 | 2018-07-03 | Beohringer Ingelheim International Gmbh | Method for coating a surface of a component |
| WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EA026241B1 (ru) | 2009-11-25 | 2017-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Распылитель |
| WO2011160932A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
| EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| HUE055604T2 (hu) | 2014-05-07 | 2021-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Porlasztó |
| AU2015257878B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-08-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
| EA035261B1 (ru) | 2014-05-07 | 2020-05-21 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Небулайзер и контейнер |
| CN113679912B (zh) | 2016-05-19 | 2023-07-28 | 特鲁德尔医学国际公司 | 智能带阀保持室 |
| ES2988939T3 (es) | 2016-07-08 | 2024-11-22 | Trudell Medical Int Inc | Dispositivo de presión espiratoria positiva oscilante inteligente |
| US10786638B2 (en) | 2016-07-08 | 2020-09-29 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
| JP7093353B2 (ja) | 2016-12-09 | 2022-06-29 | トゥルーデル メディカル インターナショナル | スマートネブライザ |
| AU2019205865B2 (en) | 2018-01-04 | 2024-11-28 | Trudell Medical International Inc. | Smart oscillating positive expiratory pressure device |
| AU2020338979B2 (en) | 2019-08-27 | 2025-09-25 | Trudell Medical International Inc. | Smart oscillating positive expiratory pressure device |
| JP6958950B1 (ja) * | 2020-11-27 | 2021-11-02 | ニップファーマ株式会社 | 吸入補助器 |
| CN121001772A (zh) * | 2023-04-20 | 2025-11-21 | 启迪控股有限公司 | 肺部药物输送装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1602651A (da) * | 1968-04-05 | 1971-01-11 | ||
| JPH0214063B2 (da) * | 1980-04-22 | 1990-04-06 | Key Pharma | |
| NO147403C (no) * | 1981-01-22 | 1983-04-06 | Kjell Erik Langaker | Inhaleringsanordning. |
| US4484577A (en) * | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
-
1987
- 1987-02-18 FI FI870678A patent/FI89458C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 NZ NZ222446A patent/NZ222446A/en unknown
- 1987-11-05 WO PCT/FI1987/000150 patent/WO1988003419A1/en not_active Ceased
- 1987-11-05 KR KR1019880700783A patent/KR960005817B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-05 HU HU875807A patent/HUT48470A/hu unknown
- 1987-11-05 DE DE8787907429T patent/DE3770460D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-05 EP EP87907429A patent/EP0289563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 JP JP62506780A patent/JPH01501290A/ja active Pending
- 1987-11-05 AT AT87907429T patent/ATE63828T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-05 BR BR8707526A patent/BR8707526A/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-05 AU AU82361/87A patent/AU612333B2/en not_active Ceased
- 1987-11-06 CA CA000551197A patent/CA1305001C/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-06-16 BG BG084525A patent/BG60007B2/bg unknown
- 1988-06-27 NO NO882826A patent/NO165825C/no unknown
- 1988-07-05 RU SU884356121A patent/RU1828403C/ru active
- 1988-07-06 DK DK374888A patent/DK165454C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK374888D0 (da) | 1988-07-06 |
| JPH01501290A (ja) | 1989-05-11 |
| CA1305001C (en) | 1992-07-14 |
| KR960005817B1 (ko) | 1996-05-01 |
| NO165825C (no) | 1991-04-17 |
| DK165454C (da) | 1993-04-19 |
| FI870678A0 (fi) | 1987-02-18 |
| RU1828403C (ru) | 1993-07-15 |
| DE3770460D1 (de) | 1991-07-04 |
| NO165825B (no) | 1991-01-07 |
| AU612333B2 (en) | 1991-07-11 |
| EP0289563B1 (en) | 1991-05-29 |
| HUT48470A (en) | 1989-06-28 |
| NZ222446A (en) | 1990-12-21 |
| DK374888A (da) | 1988-07-06 |
| FI89458B (fi) | 1993-06-30 |
| FI870678L (fi) | 1988-05-07 |
| BG60007B2 (bg) | 1993-06-30 |
| EP0289563A1 (en) | 1988-11-09 |
| ATE63828T1 (de) | 1991-06-15 |
| NO882826L (no) | 1988-06-27 |
| WO1988003419A1 (en) | 1988-05-19 |
| FI89458C (fi) | 1993-10-11 |
| AU8236187A (en) | 1988-06-01 |
| BR8707526A (pt) | 1989-02-21 |
| KR890700038A (ko) | 1989-03-02 |
| NO882826D0 (no) | 1988-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165454B (da) | Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| DK165839B (da) | Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| CN113677398A (zh) | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 | |
| KR20240017844A (ko) | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도 | |
| KR20250029896A (ko) | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도 | |
| CZ156892A3 (en) | Rapamycin dimers | |
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| JP2724114B2 (ja) | トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 | |
| DE19526163A1 (de) | Neue antivirale Arzneimittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| Whitehead et al. | Imidazole acrylic acid excretion in kwashiorkor | |
| JPH0569109B2 (da) | ||
| CN115974925B (zh) | 一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用 | |
| Sweidan et al. | Synthesis and in vivo hypolipidemic effect of some N-(benzoylphenyl)-carboxamide derivatives in Triton WR-1339-induced hyperlipidemic rats | |
| GB2445746A (en) | Use of carbonated water as a solvent for freeze drying, and method of purification comprising dissolution of material in carbonated water and freeze drying | |
| EP0082818A1 (fr) | Procédé pour l'obtention de lipides d'origine humaine et du lacto-N-norhexaosyl ceramide | |
| US11325907B2 (en) | Crystal form of 1H-imidazo[4,5-b]pyridine-2(3H)-one compound and preparation process therefor | |
| JPH02200697A (ja) | リゾガングリオシド誘導体 | |
| CN112218878A (zh) | Ntcp抑制剂 | |
| US4914195A (en) | Process for preparing N-acetylneuraminic acid derivatives | |
| Robbins et al. | Metabolism of benzo [b] thien-4-yl methylcarbamate (Mobam) in rats. Balance study and urinary metabolite separation | |
| JP7244487B2 (ja) | ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 | |
| EP0307553B1 (de) | Modifizierte Splenopentine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| Hradec et al. | Purification of the fatty acid present in carcinolipin | |
| NO138978B (no) | Fremgangsmaate og apparat til strukturbehandling av kjoett, blandinger av kjoett og/eller kjoettavfall eller innmat og/eller ikke-kjoettstoffer | |
| EP0100983A1 (en) | Steroid compounds with choleretic activity, a process for their preparation, and therapeutic compounds which contain them as active principle |