DK165545B

DK165545B - Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform

Info

Publication number: DK165545B
Application number: DK010684A
Authority: DK
Inventors: Joseph P Buyniski; Robert L Cavanagh; Maxwell Gordon
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1982-07-12
Filing date: 1984-01-10
Publication date: 1992-12-14
Also published as: DK165545C; CA1209919A; DK10684A; DK318683D0; DK10684D0

Description

DK 165545B

i

Ved behandlingen af peptisk ulcus i varmblodede dyr bevirker den samtidige administrering af det pepsin-kompleksdannende middel pepstatin og en histamin Hg-receptorantagonist med formlen c (0>n

5 P

M/SXN j.

VJ

A~ <CH2 >mz (ch2 > 10 1 2 hvor A, m, Z, n, R og R har de nedenfor anførte betydninger, forhøjet anti-ulcus-aktivitet, reducerer mængden af forbindelser med formel (I), som er nødvendig til effektiv behandling, og herved reducerer bivirkningstilbøjeligheden af forbindelsen med formel (I).

15 Den nøjagtige årsag til peptisk ulceration hos mennesker er ukendt, selvom mavesyre dog antages at være en af de essentielle faktorer i denne sygdoms ætiologi. Det blev fornylig opdaget, at mavesyresekretion medieres, i det mindste delvis, af histamin Hg-receptorer, som er lokaliseret på parietale celler i den gastriske slimhinde, og at mavesyreaf- 20 givel se induceret af alle sekretagoger kunne antagoniseres ved hjælp af specifikke antagonister af disse receptorer [Black, J.W. et al., Nature, 236, 385-390 (1972); Brimblecombe, R.W. et al., J. Int. Med. Res., 3, 86-92 (1975)]. Den første succesfulde kommercielle histamin Hg-receptor-antagonist, cimetidin (II), 25 Γ xCH2SCH2CH2NHCNHCH3 ΙΓΊ 11 30 ^N'X(CH3

H

er nu i udstrakt anvendelse som et anti-ulcusmiddel. En nyere indført histamin H-receptorantagonist, ranitidin (III), 35 2

DK 165545 B

CH3 CHNC>2 111 ^NCH^^O '^'CH2 SCH2CH2CNHCH3 5 CH3 forhandles nu og bruges i adskillige lande i verden.

Rollen af det proteolytiske enzym pepsin i ætiologien af ulceration 10 forstås ikke fuldtud. Pepsin er blevet vist at spille en væsentlig rolle i udviklingen af eksperimentelt inducerede ulcera i dyr, men dette kan skyldes læsionsforøgelse ved hjælp af pepsinfordøjelse af nekrotisk væv, snarere end ved forårsagelse af den initiale skade. Det er også muligt, at pepsin er fuldt ansvarlig for erosionerne, og at syren bevirker 15 smerte og hæmmer heling.

Nedenfor gives en oversigt over kendt teknik inden for området.

1) H. Umezawa et al. omhandler i J. Antibiotics, 23, 259-262 (1970) pentapeptidet, pepstatin, som har strukturen CH3 CH3 CH C*3 /CH3

W CH, CH3 CH3 CH3 NfH CH

CH2 ys ch2 oh ch3 ch2 oh

CO-NH— CH— C O-NH— CH— CO-NH—C H—CH-CH2-CO-NH-CK-CO-NH-GH CH-CH2-COOH ^ (L) CL) M

og som er et specifikt kompleksdannende middel for enzymet pepsin.

Pepstatin blev fundet at hindre dannelsen af maveulcera i den pylorus-afsnørede (Shay)-rotte.

30 2) Miyawaki, et al. rapporterer i Nagano-ken Noygo Sogo Shikenjo

Chikusan Shikenjo kenkyu Hokoku, 14, 14-25 (1977) (som rapporteret i Chemical Abstracts, 90, 34373X (1979)), at tilsætningen af pepstatin til foderet i >50 dpm inhiberede pepsinaktivitet i mavesaften hos svin og hindrede forekomsten af ulcera.

35 3) 0. Bonnevie et al. rapporterer i Gut, 20, 624-628 (1979) resul taterne af et dobbelt-blindforsøg med vilkårlig klinisk afprøvning af pepstatin i forhold til placebo i patienter med duodenale ulcera.

Pepstatin administreredes i 100 mg doser én gang indgivet syv gange om

DK 165545 B

3 dagen, hvilken dosis var tilstrækkelig til at inhibere den peptiske aktivitet af mavesaft i 18 timer om dagen. De fandt ingen signifikant forskel mellem pepstatin og placebo i helingen eller symptomatologien af duodenal-ulcus.

5 4) L.B. Svendsen et al. rapporterer i Scand. J. Gastroent., 14, 929-932 (1979) resultaterne af et dobbelt-blindforsøg med vilkårlig klinisk afprøvning af pepstatin over for placebo i patienter med gastrisk ulcus. Pepstatin administreredes i 100 mg doser syv gange om dagen. De var ikke i stand til at påvise nogen indflydelse af pepstatin, 10 hverken på helingen eller på symptomatologien af gastrisk ulcus.

5) R.O. Strauss et al. beskriver i Surg. Forum, 28, 361-363 (1977), at to eller flere dages forbehandling med enten cimetidin eller carbe-noxolon ved stress-ulcerationstests i rotter signifikant formindskede ulcusdannelse. Når de to midler blev indgivet sammen, fandtes signifi- 15 kant ulcusreduktion efter kun en halv dags fordosering. Carbenoxolon er ikke et antisekretorisk eller antipepsinmiddel, men virker ved at stimulere maveslimsyntese.

6) E.Z. Dajani et al. beskriver i J. Pharmacol. Exp. Ther., 210, 373-377 (1979), at en kombination af cimetidin og propanthelin-bromid 20 ved stress-ulcerationstests i rotter frembragte synergi stisk anti- ulcusaktivitet, og at en kombination af cimetidin og thiopropazat,hydro-chlorid bevirkede additiv anti-ulcusaktivitet. Propanthelinbromid (et anticholinergisk middel) og thiopropazat,hydrochlorid (et psyko-seda-tivt middel) virker begge ved at inhibere gastrisk sekretion.

25 7) British Medical Journal, 95-96 (1980) giver en oversigt over resultater opnået i et stort antal studier med forskellige nye anti-ulcusmidler. Med hensyn til pepsi nantagonister anføres (i dansk oversættelse): 30 "Resultaterne ved anvendelse af pepsinantagonister har været ensartet skuffende. Amylopectin viste ingen signifikant fordel i patienter med duodenal ulcus, og sucralfat viste ingen i sådanne med gastrisk ulcus. Selv pepstatin, som er den mest kraftige in vitro og in vivo pepsinantagonist, var ineffektiv i en formel 35 kontrolleret undersøgelse til heling af duodenal ulcus og til forhindring af genopstået blødning hos patienter, som lider af hæmatemesis og melæna." 4

DK 165545 B

8) USA-patentskrift nr. 4.101.650 beskriver langtidsvirkende pepstatin flydnings-minikapsler omfattende central parti kl er af natrium-bicarbonat overtrukket med et vandopløseligt filmovertrækkende middel, som yderligere er overtrukket med pepstatin, og et vandopløseligt film- 5 overtrækkende middel. På grund af frigørelsen af carbondioxid i mavesaft flyder disse minikapsler i maven og bevirker pepsinundertrykkelse i 3-5 timer sammenlignet med ca. 1 time for almindelig pepstatin.

9) Offentliggjort US-patentansøgning nr. 2.087.967 omhandler et stort antal histamin H2-receptor antagonister med formel (I) heri, som 10 anvendes i de i forbindelse med den foreliggende opfindelse beskrevne fremgangsmåder og præparater. Den omhandler imidlertid ikke, at sådanne forbindelser kan administreres sammen med pepstatin og herved tilvejebringe forbedret anti-ulcusaktivitet.

Den foreliggende opfindelse vedrører et farmaceutisk præparat 15 omfattende en blanding af det pepsin-inhiberende middel pepstatin og mindst én histamin H2-receptorantagonist med formlen

<°>P

sx

A- (CH- )Z (CH-) mf R

z ro z n, hvor 25 p betegner 1 eller 2, 1 2 3 R betegner hydroxy eller NR R , 2 3 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (1avere)-al kyl, (1avere)alkenyl, (1avere)alkynyl, cyclo(1avere)al kyl(1avere)-alkyl, hydroxy(lavere)alkyl, (lavere)alkoxy(lavere)al kyl, (1avere)alkyl-30 thio(lavere)al kyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl eller cyaoo-(lavere)al kyl, eller, når R er hydrogen, R også kan være cyclo-(lavere)alkyl, amino(lavere)al kyl, (lavere)al kyl amino(lavere)al kyl, di(1avere)al kylamino(lavere)alkyl, pyrrolidino(lavere)alkyl, pi peri di no(1avere)al kyl, morpholi no(1avere)al kyl, pi perazi no(1avere)-35 alkyl, pyridyl(lavere)al kyl, substitueret pyridyl(lavere)alkyl, hvori pyridylringen kan indeholde en substituent udvalgt blandt (1avere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy, amino og halogen, amino, (lavere)al kyl amino, di(lavere)alkyl amino, hydroxy, (lavere)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl,

DK 165545 B

5 cyano, amidino, (lavere)alkylamidino, A'-(CH2)m^Z/(CH2)n^-» phenyl, phenyl(lavere)al kyl, substitueret phenyl eller substitueret phenyl -(lavere)alkyl, hvori phenylringen kan indeholde en eller to substi-tuenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, 5 hydroxy, (lavere)alkoxy og halogen eller en substituent udvalgt blandt methyl endioxy, trifluormethyl og di(lavere)al kyl amino, eller R2 og R3 tilsammen kan være -CH2CH2X(CH2)r-, r er et helt tal fra 1 til 3, inklusive, X er methylen, svovl, oxygen eller N-R under den forudsætning, at når r 10 er 1, er X methylen, R4 er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, (lavere)alkanoyl eller benzoyl, m og m' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 0 til 2, inklusive, 15 n og n' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 2 til 4, inklusive, Z og V hver især uafhængigt af hinanden er svovl, oxyyen eller methylen, A og A' hver især uafhængigt af hinanden er phenyl, imidazolyl, 20 thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A' uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl, (lavere)alkoxy, 25 ^ NHR14 -(CH2)qN=C^ og -(CH2)qNR5R6 ^NHR15 30 og den anden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl og (lavere)alkoxy, 14 15 q er et helt tal fra 0 til 6, inklusive, R og R uafhængigt af 14 hinanden er hydrogen eller (lavere) al kyl, eller, hvis R er hydrogen, 15 14 15

R også kan være (lavere) alkanoyl eller benzoyl, eller R og R

35 tilsammen kan være ethyl en, og 5 6 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere) -alkyl, (1avere)alkenyl, (1avere)alkynyl, (1avere)alkoxy(lavere)alkyl, cyclo(lavere)alkyl, phenyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forud- 5 6 6

DK 165545 B

sætning at R og R ikke begge kan være cyclo(1avere)alkyl eller phenyl, 5 6 eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan betegne pyrrolidino, methyl pyrrol idino, dimethylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, 5 hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopiperidino, heptamethylen-imino eller octamethylenimino, eller et ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

Forbindelserne med formel (I) er ikke vor opfindelse, men er opfindelsen af vore kollegaer, Aldo A. Algieri og Ronnie R. Crenshaw.

10 Forbindelserne med formel (I) er relativt non-toxiske stoffer, som påvist ved farmakologiske studier i dyr for nogle af disse forbindelser.

Disse studier viste en toxicitetsprofil, som i det væsentlige var den samme som for den kommercielle Hg-antagonist cimetidin. Selvom udstrakt human brug af cimetidin har vist, at det er et relativt sikkert læge-15 middel med en lav forekomst af bivirkninger, ville det naturligvis være ønskeligt at reducere sådanne bivirkninger endnu mere. Nogle af de foretrukne forbindelser med formel (I) er i forskellige dyrestudier blevet påvist at være ca. 100 gange kraftigere end cimetidin som inhibitorer af gastrisk sekretion, afhængig af dyremodellen og administreringsmåden. De 20 foretrukne forbindelser ifølge eksempel 86 og 88 er hhv. ca. 30 og 15 gange kraftigere end cimetidin ved oral administrering. Baseret på styrkeforskellen ville den orale dosering af forbindelserne ifølge eksempel 88 og 88 være hhv. ca. 1/30 og 1/15 af doseringen af cimetidin, hvorved man ville reducere den forventede forekomst af bivirkninger. Den 25 sædvanlige orale dosis af cimetidin er 300 mg indgivet fire gange daglig, mens den sædvanlige dosis af forbindelserne ifølge eksempel 86 og 88 er hhv. ca. 10 mg og 20 mg indgivet fire gange daglig. Det var et formål med den foreliggende opfindelse yderligere at reducere den nødvendige dosis af forbindelserne med formel (I) ved den samtidige 30 administrering af en peptisk aktivitets-i nhi berende mængde pepstatin.

Som det vil blive vist nedenfor, bevirker en sådan samtidig administrering en ca. dobbelt til tredobbelt forøgelse i styrke sammenlignet med administreringen af samme mængde af forbindelsen med formel (I) alene, hvorved der muliggøres en yderligere dobbelt til tredobbelt 35 reduktion i doseringen af forbindelsen med formel (I).

Pepstatin er også ved farmakologiske studier i dyr blevet påvist at være et relativt non-toxisk stof. Dets LDgQ-værdi oversteg 3000 mg/kg i alle studerede dyrearter [Svendsen, L.B. et al., Scand. J. Gastroent., 7

UK 1B

11, 459-463 (1976)]. Det absorberes i det væsentlige ikke ved oral administrering, ingen bivirkninger iagttoges i humane patienter med ulcus-dyspepsi, som modtog daglige orale doser på 700 mg pepstatin i indtil tre måneder [Svendsen, L.B. et al. (1976) supra]. Pepstatin 5 inhiberer ikke produktionen af pepsin, men inhiberer peptisk aktivitet ved at danne et 1:1 pepsin-pepstatinkompleks, som er uden proteolytisk aktivitet.

I patienter med ulcus dyspepsi er det blevet påvist, at pepstatin inhiberer gastrisk peptisk aktivitet, men ikke har nogen virkning på den 10 gastriske aciditet [Svendsen, L.B. et al. Scand. J. Gastroent., 11, 459-463 (1976)]. I modsætning hertil er det påvist, at histamin receptorantagonisten cimitidin antagoniserer både basal og stimuleret mavesyresekretion hos normale frivillige [Burland, W.L. et al., Brit. J.

Cl in. Pharmacol., 2, 481-486 (1975)] og i patienter med duodenal ulcus 15 [Longstreth, G.F. et al., New England J. Med., 294, 801-804 (1976)], men dets virkning på pepsinsekretion er mindre udpræget [Binder, H.J. og Donaldson Jr., R.M., Gastroenterology, 74, 371-375 (1978)]. Resultaterne af disse studier indicerer, at pepstatin og cimetidin virker ved hjælp af forskellige mekanismer. Den inhibitoriske virkning af forbin-20 del sen med formel (I) på mavesyresekretion er også signifikant højere end på pepsin-aktivitet, og i denne henseende svarer den farmakologiske profil til cimetidins.

I de nedenfor beskrevne tests blev gastriske erosioner, frembragt i rotter ved oral inddrypning af 1,0 ml 0,75 N HC1, sammenlignet med 25 erosioner fremkaldt hos rotter, som var blevet forbehandlet med den mest foretrukne forbindelse med formel (I) (ifølge eksempel 1) eller med denne forbindelse og pepstatin. Der er også vist sammenligningsforsøg, hvor der anvendes forbehandling med det nyere kommercielle produkt, ranitidin, og med ranitidin og pepstatin. Ranitidin er ca. 4 og 6 gange 30 kraftigere end cimetidin til inhibering af mavesyresekretion ved oral administrering i hhv. rotter og hunde.

I det følgende beskrives de anvendte eksperimentelle metoder.

En modifikation af metoden ifølge Robert et al. [Gastroenterology, 77, 433-443 (1979)] anvendtes til at frembringe gastriske erosioner.

35 Voksne Long Evans rotter af hankøn, som vejede 280-300 g (Blue Spruce Farms, Alton, New York) anvendtes. Dyrene anbragtes individuelt i bure, og foder og vand fjernedes hhv. 24 og 18 timer før testning. Den efterfølgende dag administreredes testforbindel sen oralt til dyrene 30

DK 165545B

8 minutter før 1,0 ml 0,75 N HC1 inddryppedes i maven med sonde. Dyrene, som behandledes med kombinationen af testforbindelsen og pepstatin, modtog testforbindelsen 30 minutter før og en fikseret mængde pepstatin (20 mg/kg p.o.) 10 minutter før saltsyren administreredes. Forudgående 5 laboratoriestudier havde vist, at denne dosis pepstatin (20 mg/kg p.o.) fuldstændigt inhiberede pepsinaktivitet og antagoniserede ulcusdannelse i den 18 timer pylorus-afsnørede rotte. En time efter modtagelse af HC1-opløsningen dræbtes dyrene med en intraperitoneal injektion af 0,2 ml T-61®, en euthanasia-opløsning (National Laboratories Corp.).

10 Haverne fjernedes fra dyrene, blev opskåret langs den større curvatur, åbnedes, skylledes med saltvand og udtrukket fladt i en standard position for makroskopisk undersøgelse og opregning af erosioner. Maverne fotograferedes med et Polaroid® Close Up kamera (Polaroid Corporation), og opregningen bestemtes ud fra fotografierne. Med henblik 15 på opregningen toges kun læsioner med en minimallængde på 1 mm i betragtning. Alvoren af gastrisk ulceration defineredes for hvert dyr som summen af de maksimale kontinuerte længder (i mm) af erosionerne, som tilfredsstillede de ovennævnte kriterier. Procentuel inhibering af læsionsdannelse defineredes som 20 (mm erosion, vehikel kontrol) - (mm erosion, testmiddel) jqq (mm erosion, vehi kel kontrol)

Resultaterne analyseredes under anvendelse af t-testen for uparrede 25 data, og EDgQ-værdi er beregnedes ud fra dosisreaktionsdata under anvendelse af probit-analyse [Finney, Probit Analysis, 3. udgave, University Press, Cambridge, England (1971)].

Forbindelsen ifølge eksempel 1 og ranitidin (syntetiseret af Medicinal Chemistry Research Department of Bristol Laboratories, 30 Divison of Bristol-Myers Company) opløstes i et ækvivalent HC1 og pH-værdien indstilledes på 5,5 med NaOH. En suspension af pepstatin (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.) i vand fremstilledes ved at homogenisere forbindelsen med nogle få dråber Tween-80® (Atlas Chemical Industries).

Hver af disse forbindelser administreredes oralt med sonde i et volumen 35 på 2 ml/kg.

DK 165545 B

9

Testresultater

Inddrypningen af HC1 i ubehandlede rotter bevirkede voldsomme gastriske erosioner bestående af forlængede bånd af en længde på 1-10 mm og en bredde på 1-3 mm. Disse erosioner var primært lokaliseret i corpus 5 (den del af maven, som udskiller syre og pepsin), mens antrum ikke var så alvorligt angrebet, og ingen læsion iagttoges i formaven (den non-sekretoriske del). Disse resultater svarer til de af Robert et al. rapporterede i deres oprindelige beskrivelse af denne procedure.

Forbehandling af rotterne med en 25, 50 eller 75 mg/kg dosis af 10 forbindelsen ifølge eksempel 88 før inddrypning af HC1 formindskede dannelsen af gastriske erosioner på en dosi s-relateret måde. Forbehandling af rotter med forbindelsen ifølge eksempel 86 plus 20 mg/kg pep-statin forbedrede signifikant den inhibitoriske virkning af forbindelsen ifølge eksempel 88, når sidstnævnte blev indgivet i doser på 25 mg/kg.

15 En forbedring blev også iagttaget ved 50 mg/kg, men signifikansniveauet var mellem 0,05 og 0,10. En lille, ikke signifikant forbedring blev iaggttaget ved 75 mg/kg. Figur 1 viser på grafisk form den procentuelle reduktion i gastriske erosioner i forhold til kontrol rotterne (ingen forbehandling), som opnåedes ved hvert af dosisniveauerne for forbin-20 del sen ifølge eksempel 88 alene og med pepstatin. Når de i figur 1 viste resultater analyseredes ved probitanalyse ifølge Finney, blev det påvist, at reaktionen på forbindelsen ifølge eksempel 88 var lineær med hensyn til den administrerede logaritmiske dosis, og at tilsætningen af pepstatin ændrede dosisreaktionen mod venstre på parallel måde. Disse 25 resultater er vist i figur 2. Det kan ses af figur 2, at ED5Q-værdierne for forbindelsen ifølge eksempel 88 alene og med pepstatin blev fundet at være hhv. 82 og 46 mg/kg, hvilket viser, at kombinationen havde dobbelt så meget styrke som forbindelsen ifølge eksempel 86 alene.

Forbehandling af rotter med en 25, 50, 100 eller 200 mg/kg dosis af 30 forbindelsen ifølge eksempel 88 før inddrypning af HC1 formindskede også dannelsen af gastriske erosioner på en dosis-relateret måde. Forbehandling af rotter med de ovenfor anførte mængder af forbindelsen ifølge eksempel 88 plus 20 mg/kg pepstatin forbedrede signifikant den inhibitoriske virkning af forbindelsen ifølge eksempel 88, når sidstnævnte blev 35 indgivet i doser på 25 eller 50 mg/kg. Ingen yderligere forbedring af den inhibitoriske virkning i forhold til den for forbindelsen ifølge eksempel 88 alene forekom, når pepstatin og 100 mg/kg eller 200 mg/kg af forbindelsen ifølge eksempel 88 anvendtes til forbehandling. Figur 3

DK 165545B

10 viser på grafisk form den procentuelle reduktion i gastriske erosioner i forhold til kontrol rotterne (ingen forbehandling), som opnåedes ved hvert af dosisniveauerne for forbindelsen ifølge eksempel 88 alene og med pepstatin. Når de i figur 3 viste data analyseredes ved probitana-5 lyse ifølge Finney, blev det vist, at reaktionen på forbindelsen ifølge eksempel 88 var liniær med hensyn til den administrerede logaritmiske dosis. Desuden var ved samtidig administrering af pepstatin reaktionen også lineær med hensyn til den logaritmiske dosis af forbindelsen ifølge eksempel 88, men de to linier var ikke parallelle. Disse data er vist i 10 figur 4. Det kan ses af figur 4, at ED5Q-værdierne for forbindelsen ifølge eksempel 88 alene og med pepstatin blev fundet at være hhv. 63 og 25 mg/kg. På EDgQ-niveauet var kombinationen 2,5 gange kraftigere end forbindelsen ifølge eksempel 88 alene.

Forbehandling af rotterne med en 25, 50, 75 eller 100 mg/kg dosis 15 af ranitidin før inddrypning af HC1 formindskede på tilsvarende måde dannelsen af gastriske erosioner på en dosis-relateret måde. Ingen forbedring af den inhi bitori ske virkning i fofhold til virkningen af ranitidin alene forekom, når pepstatin blev indgivet sammen med ranitidin. Figur 5 viser på grafisk form den procentuelle reduktion i 20 gastriske erosioner i forhold til kontrolrotterne (ingen forbehandling), som opnåedes ved hvert af dosisniveauerne for ranitidin alene og ranitidin plus pepstatin. Når de i figur 5 viste resultater analyseredes ved probitanalyse ifølge Finney, blev det påvist, at reaktionen på ranitidin var lineær med hensyn til den logaritmiske dosis af forbin-25 del sen og at tilsætningen af pepstatin ændrede dosisreaktionen mod venstre på parallel måde. Disse resultater er vist i figur 6. Det kan ses af figur 6, at EDgQ-værdierne for ranitidin alene og ranitidin-pepstatin-kombinationen blev fundet at være hhv. 123 og 104 mg/kg. Styrkeforholdet mellem kombinationen af rantitidin alene var 1,18, 30 hvilket statistisk ikke var forskelligt fra én.

Resultaterne af disse forsøg er sammenfattet i tabel 1. Det kan ses, at EDgQ-værdierne for forbindelsen ifølge eksempel 86 og 88, indgivet alene, var hhv. ca. 1,5 og 2 gange kraftigere end ranitidin indgivet alene. Når hver af disse forbindelser administreredes med 35 pepstatin, var forbindelserne ifølge eksempel 88 og 88 hhv. ca. 2,3 og 4,2 gange kraftigere end ranitidin plus pepstatin.

DK 165545 B

11

Tabel I

Sammenligning af forbindelsen ifølge eksempel 1 og ranitidin til inhibering af HCl-induceret dannelse af gastriske læsioner, alene eller i kombination med pepstatin 5 ED50 (mg/kg) for inhibering af ulcusdannelse

Forbindelse Alene med Pepstatin Styrkeforhold3 10 ..............................................-..................-.....

Forbindelse ifølge eksempel 88 63 25 2,5^

Forbindelse ifølge eksempel 86 82 46 1,8 15 Ranitidin 123 104 1,18 a Forhold mellem styrke (forbindelse alene) og styrke af kombination (forbindelse plus pepstatin). k Defineret som forhold mellem ED^q-værdi (forbindelse ifølge eksempel 20 88 alene) og ED50-værdi (forbindelse ifølge eksempel 88 plus pepstatin), dosis-respons linier var ikke parallele.

Antagonisme af Hg-receptorer og den efterfølgende antisekretoriske virkning er formentlig ikke mekanismen for anti-ulcusvirkning i denne 25 test, eftersom den tilføjes eksogent HC1. Pepstatin absorberes kun dårligt efter oral administrering, idet dyreforsøg har vist, at mere end 90% af forbindelsen udskilles i fæces inden for 72 timer. Derfor skyldes inhiberingen af proteolytisk aktivitet efter oral administrering af pepstatin primært en lokal virkning af denne forbindelse.

30 For at opnå den største fordel er det ønskeligt, at doseringen af pepstatin er en sådan, at der er i det væsentlige fuldstændig inhibering af gastrisk pepsinaktivitet i så langt et tidsrum af dagen som praktisk.

Når pepstatin administreredes til ulcuspatienter i 100 mg-doser syv gange daglig (med måltider, to timer efter måltider og ved sengetid), 35 inhiberedes pepsinaktivitet i 18 timer om dagen.

Doseringen af forbindelserne med formel (I), som skal administreres samtidigt med pepstatin, vil ikke blot afhænge af faktorer såsom patientens vægt, men også af den ønskede grad af mavesyreinhibering samt

DK 165545 B

12 styrken af den bestemte forbindelse, som anvendes. Afgørelsen med hensyn til den bestemte dosis, som anvendes, er lægelig. I den nedenfor beskrevne "Heidenhain Pouch Dog"-test har cimetidin en oral EDg0-værdi på ca. 3,3 ømol/kg. Den sædvanlige orale dosis af cimitidin til en 5 voksen person er 300 mg indgivet 4 gange daglig. De sædvanlige orale begyndelsesdoser for voksne personer af forbindelserne med formel (I) (uden pepstatin) bestemmes let ud fra deres orale ED^-værdi i samme test. Såfremt den orale ED^-værdi af en bestemt forbindelse med formel (I) er 0,33 piol/kg, vil den sædvanlige begyndelsesdosis (uden pep-10 statin) derfor være ca. 30 mg indgivet 4 gange daglig, etc. Når forbindelsen administreres samtidig med pepstatin, vil den sædvanlige begyndelsesdosis være ca. 15 mg indgivet 4 gange daglig. Tilsvarende beregninger kan foretages for parenterale doseringer. Disse begyndelsesdoser (og antallet af administrerede gange per dag) kan naturligvis ændres ved 15 titrering af dosen efter de særlige omstændigheder hos den specifikke patient.

En fremgangsmåde til behandling af peptisk ulcus hos et varmblodet dyr med behov for sådan behandling, omfatter samtidig administrering til dyret af en peptisk aktivitetsinhiberende mængde pepstatin og en effek-20 tiv anti-ulcerogen mængde af mindst én forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, hydrat eller solvat deraf. Hos mennesker er den sædvanlige dosis af de foretrukne forbindelser med formel (I) fra ca. 2 til ca. 100 mg (og mest foretrukket fra ca.

4 til ca. 50 mg) indgivet tre eller fire gange (og mest foretrukket fire 25 gange) daglig. Doseringen af de mest foretrukne forbindelser med formel (I) er sædvanligvis fra ca. 2 til ca. 50 mg, og fortrinsvis fra ca. 4 til ca. 25 mg. Den foretrukne dosis af pepstatin til mennesker er fra ca. 100 mg, når den administreres ca. syv gange daglig, til ca. 175 mg, når den administreres ca. 4 gange daglig. Den foretrukne dosis pep-30 statin, når pepstatinen er i form af pepstatin-flydnings-minikapsl er, er den mængde minikapsler, som indeholder ca. 100 mg pepstatin, administreret ca. fire gange daglig.

En forbedret fremgangsmåde til behandling af peptisk ulcus i varmblodede dyr, består i at der til dyret administreres en effektiv anti-35 ulcerogen mængde af mindst én forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, hydrat eller solvat deraf, idet den forbedrede fremgangsmåde omfatter en reduktion af den mængde af forbindelsen med formel (I), som er nødvendig til effektiv behandling

DK 165545 B

13 ved samtidig administrering af en peptisk aktivitetsinhiberende mængde pepstatin. Den foretrukne dosis pepstatin og pepstatin-flydnings-minikapsler til mennesker er den i det foregående afsnit beskrevne.

Der tilvejebringes ved den foreliggende opfindelse et farmaceutisk 5 præparat, som er nyttigt ved behandlingen af peptiske ulcera, i en enhedsdosisform, som omfatter en peptisk aktivitetsinhiberende mængde pepstatin og en effektiv antiulcerogen mængde af mindst én forbindelse med formel (I), eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, hydrat eller sol vat deraf, samt en farmaceutisk acceptabel bærer. Ved en 10 foretrukket udførelsesform indeholder enhedsdosisformen fra ca. 2 til ca. 100 mg (og mest foretrukket fra ca. 4 til ca. 50 mg) af én af de foretrukne forbindelser med formel (I) og fra ca. 100 til ca. 175 mg pepstatin. Ved specielt foretrukne udførelsesformer indeholder præparatet fra ca. 2 til ca. 50 (og mest foretrukket fra ca. 4 til ca. 25) 15 mg af forbindelsen ifølge eksempel 1 plus fra ca. 100 til ca. 175 mg pepstatin.

Som her anvendt betyder henvisning til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af en forbindelse med formel (I) mono- eller di-saltet med en non-toxisk farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre.

20 Sådanne syrer er velkendte og omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, sulfamsyre, phosphorsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumar-syre, ravsyre, oxalsyre, benzoesyre, methansulfonsyre, ethandi sul fonsyre, benzensul fonsyre, eddikesyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, kamfersul fonsyre, levulinsyre og lignende. Saltene fremstilles ved hjælp 25 af kendte metoder.

Den foreliggende opfindelse omfatter anvendelsen af alle mulige tautomeriske former, geometriske isomere, optiske isomere og zwitter-ioniske former af forbindelserne med formel (I) samt blandinger deraf.

Som anvendt heri og i kravene betegner udtrykkene "(lavere)al kyl", 30 "(lavere)alkenyl", "(lavere)alkynyl", "(lavere)alkoxy" og "(lavere)-alkylthio" i deres bredeste betydning ligekædede eller forgrenede alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxy- og al kylthiogrupper indeholdende fra 1 til 12 carbonatomer. Fortrinsvis indeholder disse grupper fra 1 til 8 carbonatomer og mest foretrukket fra 1 til 6 carbonatomer.

35 Såfremt en fast bærer anvendes, kan præparaterne tabletteres, anbringes i en hård gelatinekapsel på pulver- eller pelletform eller i form af en troche eller pastil. Såfremt en flydende bærer anvendes, kan præparaterne være i form af en blød gelatinekapsel, sirup, emulsion,

DK 165545 B

14 vandig eller ikke-vandig suspension, eller i til føl de af forbindelserne med formel (I) en steril opløsning eller suspension til injektion.

Disse farmaceutiske dosisformer fremstilles ved hjælp af konventionel teknik.

5 Ifølge en foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindel serne med formel (I) strukturen (o) n/S> 10 XÅ

A" (CS2>mZ (CH2> nHh ^rV

hvor p betegner 1 eller 2, 2 3 15 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)-alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl eller cyclo(lavere)alkyl-(lavere)al kyl, eller, når R er hydrogen, R også kan være pyridyl-(lavere)al kyl, substitueret pyridyl(lavere)al kyl, hvor pyridylringen kan indeholde en substituent udvalgt blandt (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, 20 hydroxy, amino og halogen, A'-(CH2)n]/Z/(CH2)n/, phenyl (lavere) al kyl eller 3,4-methylendioxybenzyl, m og m' hver især uafhængigt af hinanden er 0 eller 1, n og n' hver især uafhængigt af hinanden er 2 eller 3, Z og V hver især uafhængigt af hinanden er svovl, oxygen eller 25 methylen, A og A' er hver især uafhængigt af hinanden er phenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A' uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, 30 ^-NHR14 -N=C og -CH9NR5R6 ^NHR15 35 og den anden substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, R*4 og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller R14 og R15 tilsammen kan være ethyl en, og r g R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller 15

DK 165545 B

(lavere)alkyl, eller R5 og R6 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan betegne pyrrolidino, methyl pyrrolidino, dimethylpyrro-lidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methylpiperldino, dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopipe-5 ridino, heptamethylenimino eller octamethylenimino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

Ifølge en anden foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindelserne med formel (I) strukturen 10

Ri3^ /Ry \ /

l6^ CH2ZCH2CH2NIT^ SmV

15 2 3 hvor p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når R2 betegner hydrogen, R3 også kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere)-20 alkynyl, phenyl(lavere)al kyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)al kyl, pyridyl-methyl eller f\ /r13 -CH2CH2ZCH2-(^ /“CH2N\ 0 \l6 25 R^® betegner methyl, og R*3 betegner hydrogen eller methyl, eller R*® og 13 R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, kan være piperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

30 Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindelserne med formel (I) strukturen

H

“ i>'*fjl. ,, “ H N CH2ZCH2CH2Hir nr r

DK 165545B

16 14 15 hvor p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller methyl, eller R^ og R^ tilsammen kan være ethyl en, og R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner 2 3 hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, når R betegner hydrogen, R også 5 kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, pyridy1methyl, jc><ni12 H3ct!/) ^H2CH3SCHr^i/ X»H, Sll“ -CW<~* 10 A Å 2 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen har 15 forbindelserne med formel (I) strukturen 13 R /S\ /s\ \nch.,-/ N N Ig 20 “/ )-Å 23 CH2ZCH2CH2NH NR r 2 3 hvor p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methylen, R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller (lavere)al kyl eller, når 2 3 25 R betegner hydrogen, R også kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere)-alkynyl eller -CH2CH2SCH2 13 og R betegner hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

35 Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindelserne med formel (I) strukturen 17

DK 165545 B

(0)P

N/SXN

. VO-wA “

ch3/ S

2 3 hvor p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når 2 3 10 R betegner hydrogen, R også kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere)-alkynyl, phenyl(lavere)al kyl, pyridylmethyl, 3,4-methylendioxybenzyl eller

15 il ^ /R

-CH,CH,RCH--II y—CH2N\ 2 2 XS^ xch3 13 20 og R betegner hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindelserne med formel (I) strukturen 25 H (0)p /nVCH3 il M ,·, CH2SCH2CH2NH nr r 30 2 3 hvor p er 1 eller 2, R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når R betegner hydrogen, R også kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere)alkyny!, eller -CH2CI^sc^/ n 35

DK 165545 B

18 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindelserne med formel (I) strukturen s .

η \ / 0 r6^NCH2J^^H2ZCH2CH2NH^ NR2R3 10 2 3 hvor p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når R betegner hydrogen, R også kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere)-15 alkynyl eller

-CH-CHjZCHj-C^LCH2NC^ 5 20 R

5 6 5

og R og R hver især uafhængigt af hinanden, betegner hydrogen eller R

og R® sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, kan være piperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat 25 eller solvat deraf.

Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindelserne med formel (I) strukturen (0> o

s P

30 ir "Nj ik

rs^nch fjl - XJ

• 6/ NCH2-k^CH2CH2CH2NH^ SrV

R

P o 35 hvor p er 1 eller 2, Z er oxygen eller svovl, R og R hver især uaf- p

hængigt af hinanden betegner hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når R

g betegner hydrogen, R også kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, pyridylmethyl eller

DK 165545 B

19 jf\ /r5 5 2 2 2 2 \ 6

R

5 6 og R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller 5 6 (lavere)al kyl eller, når R betegner hydrogen, R også kan betegne 5 6 10 (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan betegne pyrrolidino, methyl-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methylpiperidi no, dimethylpiperidino, homopiperidino eller heptamethylenimino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

15 . Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen har forbindelserne med formel (I) strukturen (o) S ^ 20 E2N^ \jf h/ 2 2 2 ΝΓΓ 2 3 25 hvor p er 1 eller 2, Z betegner oxygen eller svovl, R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller (lavere)al kyl eller, når ? 3 R betegner hydrogen, R også kan betegne (lavere)alkenyl, (lavere) -alkynyl, pyridylmethyl eller 30 35 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

På nuværende tidspunkt er de mest foretrukne forbindelser med formel .(I) ifølge den foreliggende opfindelse

DK 165545B

20 a) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxld, b) 3-(2- [ (5-dimethyl ami nomethyl -2-furyl) -methyl thio] ethyl amino}-4~ methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, 5 c) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-4- ethylamino-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, d) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-4-(n-propyl)amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, e) 3-allylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthi o]- 10 ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, f) 3-{2-[ (5-dimethyl ami nomethyl -2-furyl) -methyl thio] ethyl amino}-4-(2-propynyl)amino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, g) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}]-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, 15 h) 3-{2-[ (5-dimethyl aminomethyl -2-furyl) -methyl thio]ethyl amino}-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, i) 3-ami no-4-[3-(3-pyrroli di nomethylphenoxy)-propyl ami no] -1,2,5-thi adi azol -1,1 -dioxid, j) 3- {4- (5-dimethyl ami no-2-f uryl) butyl ami no) -4-methyl ami no-1,2,5- 20 thiadiazol-1,1-dioxid, k) 8-methyl amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propyl ami no]- 1.2.5- thiadiazol-l,1-dioxid, i) 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, 25 m) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-(2- propynyl) amino-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, n) 3-ami no-4-[3-(3-pyrrolidinomethy]phenoxy)-propylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, o) 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-amino- 30 1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, p) 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthio]ethyl-amino}-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, q) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-4-methylami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, 35 r) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-4- ethylamino-1,2,5-thi adi azol-1-oxid, s) 3-amino-4-(3-[3-(4-methylpiperidinomethyl)phenoxy]propylamino}- 1.2.5- thiadiazol-l,1-dioxid,

DK 165545 B

21 t) 3-anrino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4- 1,2,5-thiadiazol-l-oxid, u) 3-benzylamio-4-{2-[(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)methylthi o]-ethyl amino}-1,2,5-thi adiazol-1,1-dioxid, 5 v) 3-{2-[(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthiojethylamino}-4- methylami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-dioxid, w) 3-amino-4-{2-[(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]ethyl-amino}-l,2,5-thiadiazol-1-oxid, x) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-4-10 methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, y) 3-amino-4-{4-(5-dimethylarninomethyl-2-furyl)butylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, z) 3-amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]-ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, 15 aa) 3-butylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, bb) 3-cyclopropylmethylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylth i o]ethyl ami noå-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d, cc) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-20 [(2-pyridyl)methylamino]-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, dd) 3-amino-4-{3-[3-(4-dimethylpiperidinomethyl)phenoxy]propyl-amino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, ee) 4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 3-(1-propylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 25 ff) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl- amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, gg) 3-{3-[3-(hexamethyleniminomethyl)phenoxy]propylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, hh) 3-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl ami no]-4-methyl amino-30 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, ii) 3-amino-4-{3-[3-(hexamethyleniminomethyl)phenoxy]propylamino}- 1.2.5- thiadiazol-1-oxid, jj) 4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 3-(3-pyridyl)methylami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d, 35 kk) 3-amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamino]-l,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid, 11) 3-methyl amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propyl amino]- 1.2.5- thiadiazol-1,1-dioxid,

DK 165545 B

22 mm) 3-amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, nn) 3-amino-4-{3-[3-(heptamethyleniminomethyl)phenoxy]propylamino}- 1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 5 oo) 3-[(3-pyridyl)methylamino]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)- propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, pp) 3-amino-4-{2-[(2-{2-methylguanidino}thiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, qq) 3-methylami no-4-[3-(3-pi peridinomethylphenoxy)propyl ami no]-10 l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, rr) 3-amino-4-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, ss) 3-{2-[(5-dimethylanrinomethyl-2-thienyl)methy1thio]ethylamino}- 4-ethylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 15 tt) 3-amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l,2,5- thiadiazol-l,l-dioxid, uu) 3-amino-4-[3-(3-guanidinophenoxy)propylami no]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid.

Histamin Hg-receptor antagonister er blevet påvist at være effek-20 tive inhibitorer af mavesyresekretion hos dyr og mennesker, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 88 (1975). Klinisk vurdering af histamin Hg-receptor antagonisten cimetidin har vist, at den er et effektivt terapeutisk middel ved behandlingen af sygelig peptisk ulcus, Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). To af standarddyremodellerne til bestem-25 mel se af gastrisk antisekretorisk aktivitet af histamin Hg-antagonister er "Gastric Fistula Rat" og "Heidenhain Pouch Dog". EDgQ-værdierne for nogle af forbindelserne med formel (I) i disse to dyremodeller er givet i tabel II og III nedenfor.

30 Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Gastric Fistula Rat"

Long Evans hanrotter, der vejer ca. 240-280 g på kanyleimplantationstidspunktet, anvendes. Udformningen og implantationen af den rustfrie stål kanyle i den forreste væg af for-maven foretages i det væsent-35 lige som beskrevet af Pare et al. (Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)). Fistel-komponenterne udformes og den operative procedure udføres nøjagtigt som beskrevet i ovennævnte reference. Post-operativt anbringes dyrene individuelt i bure med fast bund med savsmuld og får

DK 165545 B

23 adgang til foder og vand ad libitum under hele genvindingsperioden. Dyr anvendes ikke til testformål før mindst 15 dage efter operationen.

Dyrene fastes med adgang til vand ad libitum i 20 timer før testningsproceduren begynder. Umiddelbart før opsamling åbnes kanylen og 5 maven vaskes mildt med 30-40 ml varmt saltvand eller destilleret vand til fjernelse af eventuelt residual-indhold. Kateteret skrues dernæst i kanylen i stedet for lukkeskruen og rotten anbringes i et klart rektangulært formstofbur, som måler 40 cm i længden, 15 cm i bredden og 13 cm i højden. Bunden af buret har en slids af ca. 1,5 cm bredde og 25 cm 10 længde, som forløber ned mod centret for at optage det derigennem hængende kateter. På denne måde begrænses rotten ikke og den kan bevæge sig frit omkring i buret under opsamlingsperioder. Den øvrige del af prøven udføres som beskrevet af Ridley et al. (Research Comm. Chem. Path.

Pharm., 17, 365 (1977)).

15 De i den første time efter vaskning af maven opsamlede mavesekre-tioner kasseres, da de kan være forurenede. Til oral vurdering fjernes kateteret dernæst fra kanylen og erstattes af lukkeskruen. Vand (2 ml/kg) administreres oralt via gastrisk intubation og dyret returneres til buret i 45 minutter. Efter dette tidsrum fjernes lukkeskruen og 20 erstattes af et kateter, hvortil et lille formstof-hætteglas er blevet fastgjort til opsamling af mavesekretionerne. En to timers prøve opsamles (dette repræsenterer kontrol sekretionen), kateteret fjernes og erstattes af lukkeskruen. Forbindelsen, som skal testes, administreres nu oralt i et volumen på 2 ml/kg via gastrisk intubation. 45 minutter 25 senere fjernes lukkeskruen igen, erstattes af kateteret fastgjort til et lille formstof-hætteglas og en yderligere 2 timers prøve opsamles. Sekretionerne i den anden prøve sammenlignes med de fra kontrolprøven for at bestemme virkningerne af testforbindelsen.

Når testforbindelser skal vurderes parenteralt, injiceres dyret 30 i.p. eller s.c. med testforbindelses-vehiklen i et volumen på 2 ml/kg umiddelbart efter kassering af den initiale 60 minutters opsamling. En to timers prøve opsamles (kontrolsekretion) og dyrene injiceres enten i.p. eller s.c. med testforbindelsen i et volumen på 2 ml/kg. En yderligere 2 timers prøve opsamles og dens sekretioner sammenlignes med de 35 for kontrolperioden til bestemmelse af forbindelsernes virkninger.

Prøverne centrifugeres og anbringes i et gradueret rør til volumenbestemmelse. Titrerbar surhed måles ved at titrere en 1 ml prøve til pH 7,0 med 0,02 N NaOH under anvendelse af en autoburette og et elek-

DK 165545B

24 trometrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreafgivelse beregnes i mi kroskvi val enter ved at multiplicere volumenet i milliliter med syrekoncentrationen i milliækvival enter per liter.

Resultaterne udtrykkes som procentuel inhi bering i forhold til 5 kontrol aflæsninger. Dosis-reaktionskurver konstrueres og EDgg-værdier beregnes ved regressionsanalyse. Mindst tre rotter anvendes ved hvert dosisniveau og et minimum af tre dosisniveauer anvendes til bestemmelse af en dosis reaktionskurve.

10 Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Heidenhain Pouch

Doa: Før kirurgi opnås hæmatologi- og bl odkemi-profil er og en vurdering foretages med hensyn til den almene helbredstilstand af udvalgte hunhunde. Hundene vaccineres med "Tissue Vax S (DHLP Pitman-Moore) og an-15 bringes i almene dyrekvarterer til 4 ugers observation, således at spirende sygdomme kan træde frem. Hundene fastes med vand ad libitum 24 timer før kirurgi.

Anæstesi induceres med natriumpentothal (Abbott), 25-30 mg/kg i.v. Efterfølgende anæstesi opretholdes med methoxyfluran (Pitman-Moore). Et 20 midterlinie linea alba indsnit fra xipoid til umbilicus giver god eksponering og lukkeligthed. Maven trækkes op i det operative område, den større krumning strækkes ud på flere steder og klemmer anbringes langs den valgte indsnitslinie. Posen laves fra mavens korpus, således at sand parietal cellesaft opnås. Ca. 30% af korpusvolumenet resekteres. Kanylen 25 fremstilles af letvægts-, biologisk inert materiale såsom nylon eller Delrin med dimensioner og fastgørelser efter DeVito og Harkins (J.

Appl. Physiol., 14, 138 (1959)). Post-operativt behandles hundene med antibiotika og et analgetikum. De får 2 til 3 måneder til rekonstituering. Forsøg udføres på følgende måde: Hundene fastes natten over -18 30 timer) med vand ad libitum før hvert forsøg. Hundene anbringes i en slynge og en saphenøs vene kanyleforbindes til administrering af en aktiv forbindelse. Histamin som basen (100 jag/kg/hr) og chlorphenir-aminmaleat (0,2 mg/kg/hr) infuseres kontinuert (i et volumen på 6 ml/hr) med en Harvard infusionspumpe.

35 90 minutters infusion forløber, således at hundene når en stabil tilstand for syreafgivelse. På dette tidspunkt administreres den aktive forbindelse eller normalt saltvand (kontrol) samtidig med sekretagogen i et volumen på 0,5 ml/kg over et tidsrum af 30 sekunder. Når orale 25 studier skal udføres, administreres den aktive forbindelse via gastrisk strubesonde i et volumen på 5 ml/kg. Infusion af sekretagogen fortsættes og 15 minutters prøver af mavesaften udtages i 4,5 timer. Hver prøve måles til nærmeste 0,5 ml og titrerbar surhed bestemmes ved titrering af 5 en 1 ml prøve til pH-værdi 7,0 med 0,2 N NaOH under anvendelse af en autoburette og et elektrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreafgang beregnes i mikroækvivalenter ved at multiplicere volumenet i milliliter med syrekoncentrationen i milliækvivalenter per liter.

Resultaterne udtrykkes som procentuel inhi bering i forhold til 10 kontrol aflæsninger. Dosisreaktionskurver konstrueres og EDgQ-værdier beregnes ved regressionsanalyse. Fra 3 til 5 hunde anvendes ved hver dosisniveau og et minimum af tre dosisniveauer anvendes til bestemmelse af en dosisreaktionskurve.

Tabel II

Virkning af forbindelserne med formel (I) på mavesyre-output i den 2- timer pylorus-afsnørede rotte 26

DK 165545 B

5 Forbindelse ifølge Administrations- ED5Q /zmol/kg* eksempel nr. vej 1 i.p. 12,5 (4,90-33,0) 2 s.c. -100 10 3 i.p. 0,46 (0,26-0,74) 7 i.p. 31,1 (11,1-82,8) 11 B i.p. 0,69 (0,31-1,33) 11 C s.c. 0,20 (0,03-2,9) 12 i.p. 0,28 (0,11-0,69) 15 13 s.c. 0,46 (0,02-3,1) 14 s.c. -25 17 s.c. 33 (8,7-141) 18 s.c. 0,38 (0,02-5,33) 19 s.c. 0,34 (0,15-0,81) 20 20 A s.c. 1,15 (0,32-3,7) 21 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 28 s.c. 1,39 (0,39-4,91) 31 i.p. 0,41 (0,19-0,81) 32 i.p. 0,08 (0,03-0,15) 25 33 s.c. 0,57 (0,16-1,84) 35 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 36 s.c. 1,59 (0,48-6,46) 51 s.c. 55 (8,8-930) 52 s.c. -350 30 65 s.c. 0,07 (0,02-0,32) 84 s.c. 0,15 (0,02-0,53) 85 s.c. 0,14 (0,05-0,41) 86 s.c. 0,04 (0,015-0,12) 87 s.c. 0,02 (0,006-0,04) 35 88 s.c. 0,08 (0,04-0,22)

Tabel II (fortsat)

Virkning af forbindelserne med formel (I) på mavesyre-output i den 2- timer pylorus-afsnørede rotte 27

DK 165545 B

5 Forbindelse ifølge Administrations- ED^q piol/kg* eksempel nr. vej 89 s.c. 0,25 (0,07-0,84) 90 s.c. 0,86 (0,24-2,69) 10 91 s.c. 1,3 (0,36-3,9) 92 s.C. 0,24 (0,09-0,71) 93 s.c. 0,14 (0,07-0,32) 94 s.c. 0,44 (0,08-1,9) 95 s.c. -15 15 96 s.c. -15 97 s.c. -3 98 s.c. 0,52 (0,08-2,33) 99 s.c. 32 (5,7-200) 100 s.c. 1,6 (0,38-5,5) 20 101 s.c. 68 (10-750) 102 s.c. -15 103 s.c. 0,54 (0,21-1,4) 104 s.c. 0,61 (0,15-1,88) 105 s.c. 1,65 (0,45-4,45) 25 106 s.c. -80 107 s.c. 23 (5,1-110) 108 s.c. 2,2 (0,54-8,9) 109 s.c. 1,4 (0,51-3,9) 110 s.c. 0,05 (0,03-0,14) 30 111 s.c. 0,64 (0,17-2,5) 112 s.c. 1,2 (0,47-2,9) 113 s.c. 0,07 (0,03-0,14) 114 s.c. -15 115 s.c. 0,57 (0,20-1,6) 35 116 s.c. >10

Tabel II (fortsat)

Virkning af forbindelserne med formel (I) på mavesyre-output i den 2- timer pylorus-afsnørede rotte

DK 165545B

28 5 Forbindelse ifølge Administrations- EDgg /wnol/kg* eksempel nr. vej 117 s.c. -0,5 118 s.c. 0,066 (0,018-0,19) 10 119 s.c. >10 120 s.c. -5 121 s.c. 0,19 (0,055-0,56) 122 s.c. -10,0 123 s.c. >10 15 124 s.c. >10 125 s.c. -10 127 s.c. >10 128 s.c. -10 129 s.c. -1 20 130 s.c. 2,3 (0,79-14) 131 s.c. -0,5 132 s.c. 0,025 (0,007-0,069) 133 s.c. 0,061 (0,019-0,24) 134 s.c. 0,024 (0,011-0,050) 25 135 s.c. 0,57 (0,29-1,12) 144 a s.c. 0,095 (0,033-0,30) 144 b s.c. 0,025 (0,0087-0,065) 144 c s.c. 0,14 (0,034-0,44) 144 d s.c. 0,91 (0,36-3,2) 30 145 a s.c. 0,056 (0,021-0,18) 145 b s.c. -0,06 145 c s.c. 0,025 (0,0098-0,057) 145 d s.c. 0,05 (0,005-0,2) 146 a s.c. 0,023 (0,0091-0,046) 35 146 d s.c. 0,28 (0,066-1,21) 149 s.c. -0,08 151 s.c. 0,9 (0,15-3,5) *Ta11ene i parantes angiver 95% konfidensgrænserne.

Tabel III

Oral gastrisk antisekretorisk aktivitet af forbindelser med formel (I) i "Heidenhain Pouch Dog"

DK 165545B

29 5 Forbindelse Styrkeforhold ifølge eksempel (cimetidin = 1,0) 11 B 11 12 10 10 18 18 31 ' 13 35 20 65 10 86 33 15 87 -30 88 13 118 10 133 -10 145 c 8 20 148 a -20 149 10

Som anvendt heri og i kravene, betyder udtrykkene "(lavere)al kyl" 25 og "(lavere)alkoxy" ligekædede eller forgrenede alkyl- eller alkoxy-grupper indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer. Fortrinsvis indeholder disse grupper fra 1 til 4 carbonatomer og mest foretrukket indeholder de 1 eller 2 carbonatomer. Betegnelsen "cyclo(lavere)al kyl" som anvendt heri og i kravene betyder en cycloal kyl ring indeholdende fra 3 til 7 30 carbonatomer og fortrinsvis fra 3 til 6 carbonatomer.

CELITE er et registreret varemærke for Johns-Manville Products Corporation for di atomejord.

I de efterfølgende eksempler er alle temperaturer angivet i grader Celsius.

30

DK 165545 B

Eksempel 1 3-(2-f(5-methyl-1H-im?dazol-4-yl)methvlthio]ethylaminol-4-(2--propynyl)amino-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid A. 3-{2-r(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio1ethylaminol- 05 -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid

Til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i J. Org. Chem., 40, 2743 (1975) beskrevne fremgangsmåde) i 200 ml methanol ved omgivelsernes temperatur sattes en opløsning af 2-[(5-methyl-1H-10 -imidazol-4-yl)-methylthio]ethyiamin (fra dihydrochloridet, 2,73 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til belgisk patentskrift nr. 779.775) i 25 ml methanol. Efter omrøring i 30 minutter fremkom en methano-lisk opløsning af titelforbindelsen. TLC (silica/CHgClgCCHgOH (90:10)) gav Rf = 0,44.

15 B. 3- { 2- Γ (5-meth yl -1H -imidazoi-4-yl )methy Ithio] ethylamino] --4-(2-propynyl)am?no-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Til den methanoliske opløsning af produktet ifølge trin A sattes 7 ml 2-propynylamin. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 20 20 minutter inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og den tilbageblevne olie anbragtes pi silicagel og kromatografere-des ved gradienteluering under anvendelse af methylenchlorid-metha-nol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 2,74 g af titelforbindelsen som en olie.

25 En yderligere rensning opnåedes ved at forene det ovenfor nævnte materiale med det, der opnåedes i et identisk andet forsøg, og blandingen anbragtes på silicagel og kromatograferedes ved gra-dienteluering under anvendelse af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes med methanol og inddampedes under 30 reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen (2,93 g) som et let-smuidrende faststof, smp. 82-103°. NMR-spektrum (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af 1/3 mol methanol.

Analyse beregnet for C^H^gNgOgS^.I/SCHgOH: C: 42,19, H: 4,97, N: 23,95, S: 18,27, 35 Fundet: C: 42,05, H: 5,05, N: 24,01, S: 18,45.

31

DK 165545B

Eksempel 2 3“{2-f(5-methyl-1H-imidazol“4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazoM ,1-d?oxid

Til en godt omrørt suspension af 3,4 dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-05 -1,1-dioxid (2,5 g, 14,0 mmol) i 25o ml tør methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-vandbad, sattes dråbevis i løbet af en periode pi 25 minutter en opløsning af 2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyI-thio]ethylamin (fra dihydrochioridet, 3,42 g, 14,0 mmol) i 25 ml methanol. Efter omrøring ved 2° i 20 minutter bobledes vandfri methyl-10 amin til opløsningen i 6 minutter, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 50 g silicagel og kromatograferedes ved gradienteluering under anvendelse af methy-lenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse 15 af 3,2 g af titelforbindelsen. Yderligere rensning af produktet under anvendelse af søjlekromatografi gav en analytisk prøve af titelforbindelsen som et amorft faststof, smp. 98-110°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid gav følgende resonanser δ: 7,46 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,15 20 (s, 3H).

Analyse beregnet for C.jQH.jgNgOgS^ C: 37,96, H: 5,09, N: 26,56, S: 20,27,

Fundet (korrigeret for 1,60% H20): C: 37,79, H: 5,16, N: 26,52, S: 20,24.

25

Eksempel 3 3-{2-f(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylam?no}-4-{2-[(5-me-thyl-1H-im?dazol-4-yl)methylthio1ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1--dioxid 30 Til en godt omrørt opløsning ved -10° af 3-{2-[(5-methyl-1H- -imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (fremstillet ud fra dihydrochioridet af 2-{(5-methyl-1H-imida-zol-4-yl)methylthio}ethylamin (2,73 g, 11,2 mmol) ved fremgangsmåden ifølge trin A fra eksempel 1) sattes hurtigt en opløsning af 35 2-[(2-guanidino-ehiazol-4-yl)methylthio)ethylamin (fra dihydrochioridet, 3,41 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i sydafrikansk patentskrift nr. 78/2129 beskrevne fremgangsmåde) i 35 ml methanol.

32

DK 165545 B

Efter omrøring ved -10° i 30 minutter henstod opløsningen til opvarmning til omgivelsernes temperatur. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 45 g sill-cagel Og kromatograferedes under anvendelse af .1 liter methylenchlo-05 rid-methanol (4:1). De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og remanensen (5,82 g) anbragtes pi 80 g aluminiumoxid og kromatograferedes under anvendelse af gradienteluering af ethylace-tat-methanol. De relevante fraktioner forenedes, filtreredes gennem "Celite“ og inddampedes under højvakuum til dannelse af titelforbin-10 delsen (2,5 g) som et amorft faststof indeholdende ca. 2/3 mol ethyl-acetat som bekræftet ved NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulf-oxid.

Analyse beregnet for C16H24N10°2S4’2//3C4H8°2: C: 38,96, H: 5,14, N: 24,34, S: 22,29.

15 Fundet: C: 39,08, H: 4,96, N: 24,48, S: 22,26.

Eksempel 4 3-{2- f (5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)methylthiolethylamino}-4-methyl-am?no-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 20 A. 3,4-dimethoxy-1,2,5-th?adiazol-1-oxid

En opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (35,2 g, 24,1 mmol) (fremstillet i henhold til den i J. Org. Chem., 40, 2749 (1975) beskrevne fremgangsmåde) i 100 ml chloroform sattes i løbet af en periode pi 3 minutter til en omrørt opløsning af m-chlorperbenzoesy-25 re (50,7 g, 25,0 mmol, 85% prøve) I 900 ml chloroform ved 20° under anvendelse af et kølebad for at forhindre den exotermiske reaktion i at stige over 32°. Efter omrøring i 3 timer ved omgivelsernes temperatur omsattes den overskydende persyre med yderligere 2,0 g 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol og omrørtes i 1 time. Den organiske 50 opløsning ekstraheredes med to 300 ml portioner af en 1% opløsning af NaHCOg, vaskedes med 250 ml vand, tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 47,0 g af produktet. Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav titelforbindelsen (34,0 g). En yderligere omkrystallisation fra isopropylal kohol gav en analytisk prøve, 35 smp. 135-137°.

Analyse beregnet for C^HgNgOgS: C: 29,63, H: 3,72, N: 17,27, S: 19,77,

Fundet: C: 29,53, H: 3,75, N: 17,26, S: 19,83.

33

DK 165545 B

B. 3-{2-r(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio1ethylamino]--4-methylamino-l ,2,5-thiadiazol-1 -oxid En opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-ox?d opnået ifølge trin A ovenfor omsattes med en ækvimolær mængde af 2-[(5-05 -methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, og det resulterende 3-{2-[(5-methyl-1H-imidazoI-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy--1,2,5-thiadiazoM-oxid behandledes med et overskud af methylamin, og titelforbindelsen fremstilledes derved.

10 Eksempel 5 3-{2-[(5-hydroxymethyl-1H-im?dazol-4-yl)methylthio]ethylamino}--4-methylamino-1,2,5-thiadiazoM f 1-dioxid 2-[(5-hydroxymethyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethyiamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift 843.840 beskrev-15 ne fremgangsmåde] omsattes med 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- -1,1-dioxid, og det resulterende 3-{2-[(5-hydroxymethyl-1H-imida- zol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid behandledes med overskydende methylamin i overensstemmelse med den i eksempel 2 beskrevne almene fremgangsmåde, og titelfor- 20 bindeisen fremstilledes derved.

Eksempel 6

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 5 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[(5-hydroxymethyl-1H-imidazol-4-yl)-25 methylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af hen holdsvis 2-[(5-brom-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 2- [imidazol-4-ylmethylthio]ethylamin, 2-[imidazol-2-ylmethylthio]ethylamin, 30 2-[(1-methyl-imidazol-2-yl)methylthio]ethylamin, 2-[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 2-[(1-methyl-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 2-[(1,5-dimethyl-imidazol-4-yI)methylthio]ethylamin, 2- [ (5-chlor-1 -methyl-imidazol-4-yl )methylthio]ethylamin, 35 2-[(5-trifluormethyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 2-[(5-ethyl-1 H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, og 2- [ (2-amino-1 H-imidazol-4-yl )methylthio]ethylamin,

DK 165545B

34 [hver fremstillet ifølge de i belgisk patentskrift 779.775 beskrevne fremgangsmåder], hvorved der fremstilledes henholdsvis 3“{2-[(5-brom-1H-?midazol-4-yl)methylthiojethyIamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 05 3-{2- [imidazol-4-ylmethylthio]ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thia- diazoi -1,1 -dioxid, 3-{2-[imidazoI-2-ylmethylthio]ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-th?a-diazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(1-methyl-imidazol-2-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-10 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(2-methyl-1H-imidazoI-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 3- (2- [ (1 -methyl -imidazol -4-y I )methylthio] ethyl amino} -4-methy lami no--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 15 3-{2-[(1,5-dimethyl-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl- amino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 3“{2-[(5-chlor-1-methyl-imidazol-4-yI)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 3-{2-[(5-trifluormethyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-20 -methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, , 3-{2-[(5-ethyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyiam?no--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og 3-{2-[(2-amino-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.

25

Eksempel 7 3-hydroxv-4-{2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methvlthio1ethylamino}--1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Nir en methanolisk opløsning af 3-{2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-30 -yl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (fremstillet i henhold til den i trin A i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde) behandledes med en opløsning af natriumhydroxid i methanol ifølge den almene fremgangsmåde i eksempel 12, trin B, fremstilledes titelforbindelsen, smp. 263-265° (dek.).

35 Analyse beregnet for C: 35,64, H: 4,32, N: 23,09, S: 21,13,

Fundet: C: 35,56, H: 4,38, N: 23,01, S: 21,13.

DK 165545 B

35

Eksempel 8 3-f4-f(2-guan?din-1H-imidazol-4-yl]butylamino]-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-l ,1 -dioxid

En methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-05 -1,1-dioxid omsættes først med en ækvimolær mængde 4-[2-guani- dino-1H“imidazol-4-yl]butylamin [fremstillet ifølge belgisk patentskrift 866.156] og dernæst med overskydende methylamin i overensstemmelse med den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 2, hvorved titelforbindelsen fremstilles.

10

Eksempel 9 3-{2-f(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylth?o]ethylam?no}-4-(2-pro-pynyl)amino-1,2/5-thiadiazoM ,1-dioxid

Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-15 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid med én ækvivalent 2-propynylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-propynylamino-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid med én ækvivalent 2-[(5-methyl-1H-imidazol--4-yl)methylthio]ethylamin giver titelforbindelsen; identisk med produktet ifølge eksempel 1.

20

Eksempel 10 3-{2-r(5-methyl-1H-imida2ol-4-yl)methylthio1ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en opløsning af 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-25 -thiadiazol-1,1-dioxid (fremstillet i eksempel 25, trin A) omsættes med 4-chlormethyl-5-methylimidazol,hydrochlorid og en stærk base, fremstilles titelforbindelsen derved; identisk med produktet i eksempel 2.

30 Eksempel 11 3-{2-f(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylam?no}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazoM,1-dioxid og 3,4-b?s-{2-[(5-dimethyl-aminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino?-1,2,5-thiadiazol-1,1-di-oxid 35 A. 3-{2-[(5“dimethylaminoethyl-2-furyl)methylthiolethylamino]- -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1 -dioxid En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- 36

DK 165545 B

ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 857.388 beskrevne fremgangsmåde) i 20 ml tør methanol sattes pi én gang til en godt omrørt, kold (8°) suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter omrøring ved 8-10° i 15 minutter fremstilledes en methanolisk opløsning af titelforbindelsen.

B. 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethylaminol--4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l/l-dioxid

Vandfri methylamin bobledes til den afkølede (1°) methanoliske opløsning af produktet ifølge trin A i 6 minutter. Omrøring fortsattes i 10 minutter, og blandingen inddampedes under reduceret tryk. Remanensen anbragtes på 45 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner, under anvendelse af methylenchlorid-methanol (95:5) forenedes i methanol, filtreredes gennem "Celite" og koncentreredes derpå under reduceret tryk til dannelse af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titelforbindelsen (1,76 g), smp. 82--90°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af 2/3 mol methanol.

Analyse beregnet for C^gH^-jNgOgSg^/SCHgOH: C: 43,10, H: 6,26, N: 18,38, S: 16,83,

Fundet: C: 43,30, H: 6,12, N: 18,57, S: 16,96.

C. 3,4-bis-f2- r(5-dimethylaminomethyl-2-fu ryl )methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Den langsommere elueringskomponent under anvendelse af methylenchlorid-methanol (9:1) fra kromatografien ifølge trin B anbragtes på 45 g aluminiumoxid og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af ethylacetat-methanol. Den relevante fraktion inddampedes, og remanensen tritureredes under ether-acetonitril til dannelse af et farveløst faststof, som opsamiedes ved filtrering til dannelse af titelforbindelsen (428 mg) som et monohydrat, smp.

92,5-96°.

Analyse beregnet for C22H34N6S3°4*H20: C: 47,12, H: 6,47, N: 14,99, S: 17,15,

Fundet: C: 47,28, H: 6,48, N: 15,09, S: 17,39.

Beregnet for Η,,Ο = 3,21%

Fundet = 3,32%.

DK 165545 B

37

Eksempel 12 3-(2-r(5-dimethylammomethyl-2-furyl)methvlthioTethylamino]-4-ethyl-amino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 20 ml tør methanol sattes pi én gang til en godt omrørt kold (1°) suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol.

Efter omrøring i 15 minutter ved 1-5° tilsattes ethylamin (4,0 ml), og omrøring fortsattes ved ca. 5° i 20 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 46 g siJicagel og kromatograferedes under anvendelse af gradient-eiuering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og den gelatinagtige remanens tritureredes under ether og filtreredes til dannelse af produktet som et farveløst faststof (2,81 g). To omkrystallisationer fra methanol og tørring over vec* omgivelsernes temperatur i 17 timer gav titeiforbin- delsen som udbytte, smp. 155-160° med variabel sintring ved 94-96°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,8 mol methanol.

Analyse beregnet for C: 44,54, H: 6,62, N: 17,55, S: 16,07,

Fundet: C: 44,35, H: 6,58, N: 17,44, S: 16,18.

Eksempel 13 3-{2-f(5-dimethylaminomethvl-2-furyl)methylth?o1ethylamino)-4-(2--propynyDamino-1,2,5-th?adiazol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 20 ml tør methanol sattes drlbevis i løbet af en periode på 25 minutter til en godt omrørt kold (1°) suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter omrøring ved 1-2° i 15 minutter tilsattes pi én gang en opløsning af 2-propynylamin (4,0 ml) i 10 ml tør methanol, og omrøring fortsattes derpå ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes og krystalli- 3.8

DK 165545 B

seredes fra methanol til dannelse af 4,0 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol og derpå fra isopropylalkohol gav som udbytte titelforbindelsen (2,90 g), smp. 92-100°. NMR-spektret (100 MHz} i dg dimethylsulfoxid viste, at produktet var solvatiseret med 1 mol 05 methanol.

Analyse beregnet for C^gH^NgOgSg.CHgOH: C: 46,25, H: 6,06, N: 16,85, S: 15,43,

Fundet: C: 46,36, H: 6,22, N: 16,95, S: 15,73.

10 Eksempel 14 3-methy lamino-4- f 2-Γ(5-f Γ N-methyl -N-(2-propynyl )amino] methyl} --2-furyl)methylthio]ethvlamino}-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid A. 5-{fN-methyl-N-(2-propynyl)am?no~lmethyl}-2-furan-methanol 15 Til furfu ry lal kohol (2,49 g, 25,4 mmol), som var afkølet i et is-vandbad til 5°, sattes N-methylpropargylamin,hydrochlorid (4,0 g, 37,9 mmol) og 40% formalin (3,13 ml, 41,7 mmol), og blandingen omrørtes, medens temperaturen steg til omgivelsernes temperatur.

Efter 1 times røring henstod opløsningen ved omgivelsernes tempe-20 ratur i 4½ dag. Reaktionsblandingen hældtes i isvand, gjordes stærkt basisk med 40% vandig NaOH og ekstraheredes med fem por tioner methylenchlorid. Den forenede organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som en olie (kvantitativt udbytte). Vakuumdestillation gav som 25 udbytte titelforbindelsen, kp. 102-106°/0,3 mm Hg.

Analyse beregnet for C"ioH13NC^2: C: 67,02, H: 7,31, N: 7,82,

Fundet: C: 66,80, H: 7,44, N: 7,93.

B. 2-IT5-? fN-methyl-N-(2-propynyl)am?nolmethyl}-2-furyl)- 30 methylthiojethylamin

En opløsning af 5-{[N-methyl-N-(2-propynyl)amino]methyl}-2--furanmethanol (40,0 g, 223 mmol) (fremstillet ifølge trin A) i 100 ml iskold koncentreret HCI sattes til en kold (5°) omrørt opløsning af cysteamin,hydrochlorid (27,9 g, 24,6 mmol) i 125 ml koncentreret 35 saltsyre. Opløsningen henstod ved 0° i 2¾ dag og derpå ved omgivelsernes temperatur i 7 timer for at fuldende reaktionen. Reaktionsblandingen afkøledes i et is-vandbad, fortyndedes med 200 ml vand,

DK 165545 B

39 gjordes stærkt alkalisk med 40% vandig NaOH og ekstraheredes derpå med tre portioner methylenchlorid. Den forenede organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som en tyk olie (46,4 g). En hurtig vakuumde-05 stillation af olien gav som udbytte titelforbindelsen, kp. 136-140°/-0,2 mm Hg.

Analyse beregnet for c<i2H1SN2OS: C: 60,47, H: 7,61, N: 11,76, S: 13,46,

Fundet: C: 59,82, H: 7,68, N: 11,61, S: 13,27.

10 C. 3-methylamino-4-{2-r(5-f fN-methyl-N-(2-propynyl)amino1-methyl?-2-furyl)methylthio1ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-l ,1--dioxid

Til en omrørt kold (3°) suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thia-15 diazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml tør methanol sattes en opløsning af 2-[(5-{[N-methyl-N-(2-propynyl)amino]methyl}-2-furyl)-methylthiojethylamin (2,68 g, 11,2 mmol) (fremstillet i trin B). Efter omrøring ved 3-7° i 15 minutter bobledes methylamin til opløsningen i 16 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret 20 tryk, og den olieagtige remanens anbragtes på 100 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradient af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes og rekromatograferedes på 100 g silicagel under anvendelse af en gradient af methylenchlorid --methanol. De relevante fraktioner opløstes i methylenchlorid og eks-25 traheredes med 1% vandig NaOH. Den vandige fase bragtes til pH- -værdi 9 med 5% vandig HCI, og den fraskilte olie ekstraheredes med tre portioner methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som et skum. Omkrystallisation fra isopropylaikohol gav som 30 udbytte titelforbindelsen, smp. 50-51°, klar smelte 54-56°. NMR--spektret (100 MHz) i Dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 1/4 mol isopropylalkohol.

Analyse beregnet for C^gHg^NgOgSg.l^C^HgO: C: 47,47, H: 5,82, N: 17,57, S: 16,09, 35 Fundet: C: 47,51, H: 6,21, N: 16,40, S: 15,97.

DK 165545 B

40

Eksempel 15 3-{2-f(5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio1ethyl-amino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l ,1 -dioxid A. 5-dimethylam?nomethyf-3-methyl-2-furanmethanol 05 En blanding indeholdende 3-methyI-2-furfu ry lal kohol (11,2 g, 0,1 mol) (fremstillet i henhold til den I J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950) beskrevne fremgangsmåde), dlmethylamin,hydrochIorid (12,23 g, 0,15 mol) og 37% vandig formaldehyd (12 ml, 0,15 mol) omrørtes i 2,5 timer ved ca. 5°, og derpå ved omgivelsernes temperatur nat-10 ten over. Opløsningen opvarmedes i 10 minutter pi et dampbad, fortyndedes med 12 ml vand og gjordes basisk med natriumcarbonat. Blandingen ekstraheredes med ethylacetat, og den organiske fase tørredes, flltreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindeisen som udbytte, kp. 88-96/0,05-0,08 mm H.

15 B. 2-[(5-dimethylam?nomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio1-ethylamln

Til en opløsning af 2-aminoethanthiol,hydrochlorid (2,27 g, 20,0 mmol) i 20 ml koncentreret HC1, der var afkølet i et is-saltbad 20 til -10°, sattes dråbevis 5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanme-thanol (3,38 g, 20,0 mmol) (fremstillet i trin A), og blandingen omrørtes i 15 minutter og henstod derpå i kulden (0°) natten over.

Efter 17 timer gjordes den kolde opløsning stærkt basisk med vandig KOH-opløsning og derpå ekstraheredes med fem portioner me-25 thylenchlorid. Den forenede organiske fase tørredes, filtrerede^ og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen som udbytte (4,16 g), kp. 110-120°/0,1 mm Hg.

C. 3-{2-r(5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methyl- 30 thio]ethylamino|-4-methylamino-1,2,5-thiad?azol-1,1- dioxid Når en methanolsuspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazoi--1,1-dioxid omsattes med en ækvimolær mængde af 2-[(5-dimethyl-aminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (fremstillet i trin 35 b), og den resulterende 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2- -furyI)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid behandledes med et overskud af methylamin, fremstilledes titelforbindelsen derved.

DK 165545 B

41

Eksempel 16 3-{2-f(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]ethyl- aminol-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-diox?d A. 2-d?methylaminomethyl-3-methylfuran 05 En omrørt opløsning af 3-methyl-2-furfurylalkohol (25,2 g, 22,5 mmol) og triethylamin (27,3 g, 27,0 mmol) i 200 ml methylen-chlorid afkøledes til -15° i et is-saltbad, og en opløsning af thionyl-chlorid (18,0 ml, 24,8 mmol) i 30 ml methylenchlorid tilsattes dribe-vis, idet temperaturen holdtes mellem -10 og -15°. Efter 15 minutter 10 hældtes blandingen i is-vand, og det organiske lag fraskiltes. Me-thylenchloridfasen indeholdende 3-methyl-2-chlormethylfuran sattes til en omrørt opløsning, ved 0°, af dimethylamin (137,0 g, 3,04 mol) i 400 ml absolut ethanol, og den resulterende opløsning omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 17 timer. Reaktionsblandingen ind-15 dampedes under reduceret tryk, og remanensen blandedes med 400 ml vand, gjordes stærkt basisk med 40% vandig NaOH og ekstrahe-redes med fem portioner methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 26,0 g af titelforbindelsen, kp. 64-70°/20 mm Hg. En TLC 20 (silica(CHCI3:CH3OH (85:15)) gav Rf = 0,50.

B. 2-chlormethyl-5-dimethyiaminomethyl-3-methylfuran

Til en opløsning af 2-dimethylaminomethyi-3-methyifuran (6,5 g, 37,0 mmol) (fremstillet i trin A) i 250 ml chloroform sattes para-25 formaldehyd (1,67 g, 55,7 mmol) og zinkchlorid (312 mg), og en langsom strøm af HCI-gas bobledes igennem, medens der omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 15 minutter. Omrøring fortsattes i 2 timer, derpå bobledes HCI gas igennem i 15 minutter, og blandingen omrørtes i 1 time. På dette tidspunkt sattes yderligere paraformalde-30 hyd (1,67 g, 55,7 mmol) til reaktionsbiandingen, og en langsom strøm af HCI-gas ledtes igennem i 15 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer filtreredes reaktionsbiandingen gennem "Celite", og filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen (4,97 g), som krystalliserede ved hen-35 stand, og som anvendtes uden yderligere rensning i trin C.

NMR-spektret (60 MHz) i CDCIg gav følgende resonanser 6: 6,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 2,83 (d, 6H), 2,13 (s, 3H).

DK 165545 B

42 C. 2-r(5"dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamin

Til en opløsning af 2-chlormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-me-thylfuran (773 mg, 3,45 mmol) (fremstillet i trin.B) i 20 ml koncen-05 treret saltsyre, der var afkølet i et Is-vandbad, sattes 2-amlnoethan-thiol,hydrochlorid (392 mg, 3,45 mmol), og blandingen omrørtes i 30 minutter. Opløsningen henstod ved 0° i 3 dage, gjordes derpå stærkt basisk med 50% vandig KOH, fortyndedes med vand og ekstraheredes med fem portioner methylenchlorid. Den forenede ekstrakt tørredes, Ί0 filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen som en olie.

Produktet opløstes i absolut ethanol, behandledes med vandfri hydrogenchlorid og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i varm isopropy lal kohol, behandledes med trækul, filtrere-Ί5 des og koncentreredes til krystallisation af hydrochloridsaltet. Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav titelforbindelsen som dihydro-chloridsaltet, smp. 185-190° (dek.).

D. 3-{2-r(5-d?methylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methyl- 20 thio]ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazoi-1,1- -dioxid

Nir en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid omsattes med en ækvimolær mængde af 2-[(5-dimethyl-am?nomethyl-4-methyl-2-furyI)methylthio]ethyJamin (fremstillet i trin 25 C), og den resulterende 3-{2-[(5-d?methyiaminomethy!-4-methyl-2- -furyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid behandledes med et overskud af methylamin, fremstilledes titelforbin-deisen.

30 Eksempel 17 3- (2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylth?o]ethylamino}-4--hydroxy-1,2,5-th?ad?azol-1,1-d?ox?d A. 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethyl-amino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 35 En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (2,14 g, 10,0 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 35 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-

DK 165545B

43 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,78 g, 10,0 mmol) i 180 ml tør methanol, som var blevet afkølet til 1° i et is-vandbad. Efter 15 minutter ved 0° fremkom en methanol-opløsning af titelforbindelsen. En TLC (silica(CH2CI2:CH3OH (9:1)) gav Rf = 0,48.

05 En 2,0 ml aliquot af opløsningen gjordes sur med 6,ON HCI og inddampedes under reduceret tryk uden opvarmning til dannelse af titelforbindelsen som hydrochloridsaltet. NMR-spektret (100 MHz) i D20 gav følgende resonanser 6: 6,45 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,65 (s, 6H), 10 2,61 (t, 2H).

B. 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio3ethyl-aminoj-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid Til den methanoliske opløsning af produktet ifølge trin A, afkø-15 let til 0° i et is-vandbad, sattes en opløsning af natriumhydroxidpellets (2,10 g, 52,5 mmol) i 25 ml tør methanol. Efter omrøring ved 0° i 2 timer og ved omgivelsernes temperatur i 68 timer neutraiisere-des reaktionsblandingen med 8,75 ml (52,5 mmol) vandig 6,0N HCI og inddampedes under formindsket tryk efter 10 minutters omrøring.

20 Remanensen krystalliseredes under 95% EtOH til dannelse af det ri produkt, som opløstes i methanol, filtreredes til fjernelse af natri-umchlorid, anbragtes pi 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk 25 til dannelse af 3,19 g af produktet. Omkrystallisation fra vandig methanol gav titelforbindelsen, smp. 109-122°.

Analyse beregnet for C12H18N4°4S2: C: 41,61, H: 5,24, N: 16,17, S: 18,51,

Fundet (korrigeret for 1,15% H20): 30 C: 41,59, H: 5,32, N: 16,33, S: 18,81.

35

DK 165545 B

44

Eksempel 18 3-{2-[(5-dimethylam?nomethyl-2-furyl)methylthio1ethvlamino]-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 3- j2- Γ (5-dimethylaminomethyl -2-f uryl )methylthiol ethyl -05 amino] -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (3,30 g, 15,4 mmol) i 25 ml methanol sattes dribevis i løbet af 14 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazoM-oxid (2,50 g, 15,4 mmol) (fremstillet i henhold 10 til den i eksempel 4, trin A, beskrevne fremgangsmåde), der var afkølet til 12-15° i et is-vandbad. Opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1,5 time til dannelse af en methanolisk opløsning af titelforbindelsen.

15 B. 3-f2-f (5-dimethylaminomethyl -2-f uryl )methylthio] ethyl - amino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid Til den methanoliske opløsning af produktet ifølge trin A, der var afkølet til 5° i et is-vand bad sattes vandfri methylamin i 8 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur 20 i 17 timer, derefter inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som en gul olie, der anbragtes på 55 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af me-thylenchlorid-methanol. Den relevante fraktion inddampedes, opløstes i methanol og fortyndedes med diethylether til dannelse af ti-25 telforbindelsen (2,32 g) som et faststof, der tørredes i vakuum ved omgivelsernes temperatur over P2°5 · 3 timer, smp. 86-92°.

Analyse beregnet for C13H21N5°2S2: C: 45,46, H: 6,16, N: 20,39, S: 18,67,

Fundet: C: 45,24, H: 6,24, N: 20,41, S: 18,90.

30

Eksempel 19 3-allylamIno-4-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amino]-1/2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-35 -dioxid (2,08 g, 11,7 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 0° i et is-vandbad, sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter en opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)me-

DK 165545 B

45 thylthiojethylamin i 30 ml methanol. Da tilsætningen var tilendebragt, tilsattes 10,5 ml allylamin, og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen anbragtes på 120 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradientelue-05 ring af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes med i sop ropy lal kohol til dannelse af titelforbindelsen, smp. 83-86°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,9 mol isopropylalkohol.

10 Analyse beregnet for c-j5H23N5°3S2*®'^C3H80: C: 48,36, H: 6,92, N: 15,93, S: 14,59,

Fundet: C: 48,46, H: 6,96, N: 16,13, S: 14,58.

Eksempel 20 15 3-methylamino-4“{2“f(5-methylam?nomethyl-2-furyl)methylthio)ethyl- amino)-1,2,5-thiadiazoM ,1 -dioxid og 3,4-bis-{2-r(5-methylamino-methyl-2-furyl)methylthio1ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 3-methylamino-4-f2-f(5-methylaminomethyl-2-furyl)methyl-thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 20 Til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (1,89 g, 10,5 mmoi) i 210 ml methanol, der var afkølet til 8°, sattes pi én gang en opløsning af 2-[(5-methylaminomethyl-2-furyi)methyl-thiojethylamin (0,7 g, 3,51 mmoi) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 857,388 beskrevne fremgangsmåde) i 21 ml me-25 thanol. Blandingen omrørtes i 15 minutter og af køledes til 1° i et is-vandbad, og derpå bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 6 minutter. Efter omrøring i 15 minutter inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 110 g silicagel under anvendelse af en gradienteluering fra acetonitril til 30 acetonitril-methanol-iseddikesyre (50:50:0,5). De relevante fraktioner indeholdende den første elueringskomponent med Rf = 0,50 (TLC-silica/CH3CN:CH3OH:CH3COOH (50:50:1)) forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen som et skum, smp. 50-56°.

35 NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid gav følgende re sonanser 6: 6,20 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,28 (s, 3H); det viste også tilstedeværelsen af ca. 0,2 mol methanol.

DK 165545 B

46

Analyse beregnet for C^H^gN^O^2.0,2 CH^OH: C: 41,65, H: 5,65, N: 19,96, S: 18,28,

Fundet (korrigeret for 1,42% H^O: C: 41,98, H: 5,69, N: 19,54, S: 18,54.

05 B. 3,4-bis-{2-[(5-methylam?nomethyl-2-furyl)methylthio1ethvl-amino?-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid De fraktioner, der indeholdt den langsommere elueringskompo-nent fra kromatografien ifølge trin A med Rf = 0,07 (TLC-silica/-10 CHgCNrCHgOHiCHgCOOH (50:50:1)) forenedes, inddampedes, og re manensen deltes mellem 2,5N NaOH og ethylacetat. Den vandige fase og det forenede organiske lag tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen som en olie.

NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid gav følgende re-15 sonanser 6: 6,22 (m, 4H), 3,82 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,72 (t, 4H), 2,30 (s, 6H).

Eksempel 21 3-{4-(5-dimethvlaminomethyl-2-furyl)butylam?no}-4-methylamino-20 -1,2,5-thiadiazoM ,1-d?oxid

En opløsning af 4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin (1,5 g, 7,64 mmoi) (fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 4.128.658 beskrevne fremgangsmåde) i 40 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter til en omrørt opløsning 25 af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,36, 7,64 mmol) i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter 15 minutter ved 3° bobledes vandfri methylamin til den afkølede opløsning i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 60 g silicagel og kromato-30 graferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitriI-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 2,16 g af produktet. Omkrystaliisation fra acetonitri! gav titelforbindelsen, smp. 152-153°.

Analyse beregnet for C^HggNgOgS: 35 C: 49,25, H: 6,79, N: 20,51, S: 9,39,

Fundet: C: 49,41, H: 6,87, N: 20,61, S: 9,28.

DK 165545 B

47

Eksempel 22 3-{2-r(5-dimethyiaminonnethyl-2-furyl)methoxy]ethylaminoi-4-methyl-am?no-1,2,5-th?adiazol-1,1 -dioxid

Nir en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-05 zol-1,1 -dioxid omsættes med én ækvivalent 2-[(5-dimethylaminome- thy I-2-fu ry I )methoxy] ethylamin [fremstillet i henhold til U.S.A. patentskrift 4.128.658] og derpå med overskydende methylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

10 Eksempel 23 3-{2-f(5-dimethylam?nomethyl-2-furyl)methylth?o]ethylam?no}-4-ethyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid

Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid med én ækvivalent ethylamin og behand-15 ling af det resulterende 3-methoxy-4-ethylamino-1,2,5-thiadiazol- -1,1-dioxid med én ækvivalent 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamin giver som udbytte titelforbindelsen, som er identisk med produktet fremstillet i eksempel 12.

20 Eksempel 24 3-f2-f(5-dimethylamfnomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4- -methylamino-1,2,5-th?adiazol-1-oxid

Omsætning af en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5--thiadiazol-1-oxid [fremstillet i eksempel 4, trin Aj med én ækviva-25 lent methylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-me- thyiamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid med én ækvivalent 2-[(5-dimethyl-aminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin giver som udbytte titelforbindelsen, som er identisk med produktet fremstillet i eksempel 18.

30

Eksempel 25 3-f2-f(5-d?methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino]-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid A. 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazol-35 -1,1-dioxid

En opløsning af 2-aminoethanthiol (fra hydrochloridet 1,91 g, 16,8 mmol) i 20 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode pi

DK 165545B

48 15 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid (3,0 g, 16,8 mmoJ) i 250 ml methanol, der var blevet afkølet til 1° i et is-vandbad. Efter 10 minutter ved 2-4° bobledes methylamin til den afkølede opløsning i 6 minutter, og omrøring 05 fortsattes i yderligere 30 minutter ved omgivelsernes temperatur.

Reaktionsblandingen inddampedes under formindsket tryk, og remanensen anbragtes pi 45 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og produktet (2,43 g) 10 krystalliseredes fra absolut ethanol. Omkrystallisation fra absolut ethanol gav titelforbindelsen, smp. 259-260° (dek.).

Analyse beregnet for C5HioN4^2^2: C: 27,03, H: 4,54, N: 25,20,

Fundet: C: 27,13, H: 4,55, N: 24,86.

15 B. 3-{2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethyl-amino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid En blanding indeholdende 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl--1,2,5-thiadiazoI-1,1-dioxid (1,0 g, 4,5 mmol) (fremstillet i trin A) 20 og 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanol (0,82 g, 4,5 mmol) (fremstillet i henhold til den i J. Chem. Soc., 4728 (1958) beskrevne fremgangsmåde) i 20 ml koncentreret saltsyre omrørtes i et is-vand-bad i 2 timer og henstod derefter ved 0° i 64 timer. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur under reduceret tryk, 25 og remanensen deltes mellem vand og methylenchlorid. Den vandige fase gjordes basisk med natriumbicarbonat og ekstraheredes med methylenchlorid. Den forenede organiske fase vaskedes med mættet saltvandsopløsning, tørredes og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen anbragtes pi 25 g silicagel og kromatograferedes under 30 anvendelse af en gradieneluering af methylenchlorid-methanol. Den relevante fraktion inddampedes, og produktet krystalliseredes fra methanol. Om krysta 11 isation fra methanol gav titelforbindelsen, smp.

92-96°.

35 Eksempel 26 3-{2“f(5-dimethylam?nomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

DK 165545 B

49 A. 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazol--1-oxid

En opløsning af 2-aminoethanthiol (fra hydrochloridet, 2,04 g, 18,0 mmol) i 25 ml methanol sattes drlbevis i løbet af en periode pi 05 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5- -thiadiazol-1 -dioxid (2,92 g, 18,0 mmol) (fremstillet ifølge eksempel 4, trin A) i 150 ml methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is--vandbad. Efter 10 minutter bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 6 minutter, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes tem-10 peratur i yderligere 20 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 45 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methy-lenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 2,74 g af produktet. Om krysta 11 isation fra metha-15 nol og derpå 95% ethanol gav titelforbindelsen, smp. 191-193°.

B. 3-{2-[(5-d?methylaminomethyl-2-furyl)methylhio]ethyl-am?no]-4-methylamino-1,2,5-th?adiazoM-oxid Når 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazoM-oxid 20 (fremstillet i trin A) behandles med ca. 1 ækvivalent 5-dimethylami-nomethyl-2-furanmethanol i koncentreret saltsyre i henhold til den i eksempel 25, trin B beskrevne fremgangsmåde fås titelforbindelsen; identisk med produktet ifølge eksempel 18.

25 Eksempel 27 3-{3-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiolpropylamino}-4--ethylamino-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid Når 1-phthalimido-3-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-thio]propan [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift 30 857.388 beskrevne fremgangsmåde] behandles med hydrazin, og den resulterende substituerede propylamin omsættes i overensstemmelse med den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 12, fremstilles titelproduktet derved.

35 Eksempel 28 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylth?o]ethylamino}-4--dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

DK 165545 B

50

Til en afkølet (6°) partiel suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5--thiadiazol-1,1 -dioxid (2,08 g, 11,7 mmol) i 200 ml methanol sattes dribevis i løbet af en periode pi 45 minutter en opløsning af 2-[(5--dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (2,5 g, 11,7 mmol) 05 i 50 ml methanol. Da tilsætningen var tilendebragt, bobledes vandfri dimethylamin til opløsningen i 10 minutter, medens temperaturen holdtes pi 6°. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 200 g silicagel og kromatograferedes under anvendel-10 se af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og remanensen om kromatograferedes på 75 g aluminiumoxid under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen, 15 smp. 139-142°.

Analyse beregnet for C19H24N5°3S2: C: 44,90, H: 6,46, N: 18,70, S: 17,12,

Fundet (korrigeret for 0,51% HgO): C: 44,77, H: 6,25, N: 18,89, S: 17,42.

20

Eksempel 29

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 28 gentoges, bortset at den deri anvendte dimethylamin erstattes af henholdsvis thiomorpholin, 25 piperazin, N-acetylpiperazin, N-methyl piperazin, hexamethylenimin, og homopiperazin, 30 hvorved der fremstilledes henholdsvis 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4~(4--thiomorpholinyl)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyI-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(1--piperaziny I )-1,2,5-thiadiazol -1,1 -dioxid, 35 3-{2-{(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylam?no}-4-(4- -acetyl-1-piperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 3- {2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-f u ryl )methylthio] ethylamino} -4-(4--methyl-1-piperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

DK 165545 B

51 3-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino} -4-(1--hexamethyIenimino)-1 ,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid, og 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyJ)methylthio]ethylamino}-4-(1--homopiperazinyl)-1,2,5-thiadiazoM,1-dioxid.

05

Eksempel 30

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 13 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynyiamin erstattedes af en ækvi-molær mængde af henholdsvis 10 cyclobutylamin, aminomethylcyclobutan, ethanolamin, 2-methylthioethylamin, 2,2,2-trif I uorethy lami n, 15 2-fluorethylamin, ethylendiamin, 2-methylaminoethylamin, 2- dimethy laminoethylamin, 1,1-dimethylhydrazin, 20 cyanamid, 3- aminopropionitril, guanidin og methylguanidin, hvorved der fremstilledes 25 3-(cyclobutylamino)-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-fury0methyl- thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-[(cyclobutyl)methylamino]-4-{2-[(5-dimethylam?nomethyl-2-furyl)~ methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid, 3-{2-[(5-dirnethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2-30 -hydroxyethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5~dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}~4~(2- -methylthioethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl~2-furyl)methylthio]ethylamino}-4- -(2,2,2-trifluorethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 35 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2- -fluorethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-aminoethylamino)-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl- thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

DK 165545B

52 3- {2- [(5-dimethylaminomethyl -2-furyl )methy!thio] ethylamino} -4-(2--methyJaminoethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 3-{2-[(5-dirnethyIaminomethyI-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2--dimethylaminoethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 05 3-{2-[(5-dimethyIaminomethyl-2-furyi)methylthio]ethylamino}-4-(2,2- -dimethylhydrazino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-cyanoamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio]ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3-cyanopropylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-10 thio]ethy!amino}-1,2,5-thiadiazol-1 ,1 -dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyI)methylthio]ethylamino}-4-guani-dino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio]ethylamino}-4-(N'--methyl )guanidino-1,2,5-thiadiazol-1, 1 -dioxid.

15

Eksempel 31 3-{2-[(2-guan?dinoth?azol-4-yl)methylthio1ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin 20 (fra dihydrochloridet, 4,27 g, 14,0 mmol) i 30 ml methanol sattes til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid (2,50 g, 14,0 mmol) i 250 ml methanol ved 10°. Efter 15 minutter ved 10° afkøledes opløsningen til 1° i et kølebad, og vandfri me-thylamin bobledes til opløsningen i 10 minutter. Reaktionsblandingen 25 inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradientelu-ering af methylenchlorid-methanol. Den relevante fraktion indeholdende 4,53 g af produktet anbragtes pi 80 g aluminiumoxid og omkroma-tograferedes under anvendelse af en gradienteluering af ethylacetat-30 -methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af et skum, som krystalliserede fra methanol til dannelse (2,38 g) af titelforbindelsen, smp. 196-198° (dek.).

Analyse beregnet for C^H^NgOgSg: C: 31,90, H: 4,28, N: 29,77, S: 25,55 35 Fundet: C: 31,85, H: 4,24, N: 29,79, S: 25,45.

DK 165545 B

53

Eksempel 32 3-{2-f(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthioTethylamino}-4-(2-propynyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1 ,1 -dioxid

En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazoi-4-yl)methylthio]ethylamin 05 (fra dihydrochloridet, 3,42 g, 11,2 mmol) i 25 ml methanol sattes til en godt omrørt kold (8°) suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1,1 -dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter 15 minutter ved 8-10° afkøledes opløsningen til 1° i et isbad, og en opløsning af 6,0 ml 2-propynylamin i 15 ml methanol tilsattes. Isbadet 10 fjernedes, og omrøring fortsattes i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 50 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradientelu-ering af methylenchiorid-methanol. To af fraktionerne gav krystallinsk produkt (1,74 g) fra methanol. Produktet opløstes i varm me-15 thanol, filtreredes gennem "Celite", af køledes og filtreredes til dannelse af titelforbindelsen, smp. 176-178°.

Analyse beregnet for C-]2H16N8°2S3: C: 35,99, H: 4,03, N: 27,98, S: 24,02,

Fundet: C: 35,82, H: 4,12, N: 28,41, S: 24,28.

20

Eksempel 33 3-{2-r(2-dimethylaminomethyl“4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. N-carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril 25 Til en suspension af methylaminoacetonitril,hydrochlorid (100 g, 0,94 mol) i 1 liter methylenchlorid (afkølet i et is-vandbad) sattes triethylamin (260 ml, 1,88 mol) og en opløsning af phenylchlor-formiat (155,0 g, 0,99 mol) i 500 ml methylenclorid. Reaktionsblandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 18 timer, inddam-30 pedes derpå under reduceret tryk til dannelse af et semi-faststof, som tritureredes med 1 liter diethylether og filtreredes. Filtratet inddampedes under reduceret tryk, og den tilbageblevne olie vaku-umdestilleredes til dannelse af titelforbindelsen (123 g) kp. 111--113°/0,25 mm Hg; NMR-spektret (60 MHz) i CDCIg gav følgende 35 resonanser 6: 7,23 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,13 (s, 3H).

DK 165545 B

54 B. (N-carbophenoxy-N-methylamino)thioacetamid

En opløsning af N-carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril (131,0 g, 0,69 mol) (fremstillet i trin A) og thioacetamid (57,1 g, 0,71 mol) i 917 ml tør DNIF behandledes med HCI-gas, indtil en exo-05 term reaktion fandt sted, hvorefter der opvarmedes på et dampbad i 20 minutter. ReaktionsbJandingen inddampedes partielt under reduceret tryk til fjernelse af noget af opløsningsmidlet, hvorefter den gjordes basisk med mættet vandig NaHCO^-opløsning og deltes mellem ether og vand. Den vandige fase ekstraheredes med ether, og 10 den forenede etherfase vaskedes med vand, mættet vandig NaCI-op- løsning og tørredes. Filtrering og inddampning af opløsningsmidlet gav en olie, som tritureredes med methylcyclohexan til dannelse af produktet som et faststof. Om krystal I isation fra isopropylal kohol gav titelforbindelsen, smp. 101-103°.

15 Analyse beregnet for C10H12N2°2S: C: 53,55, H: 5,40, N: 12,49, S: 14,30,

Fundet: C: 53,65, H: 5,51, N: 12,69, S: 14,41.

C. 4-chlormethyl-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methyl- 20 thiazol

Til en afkølet opløsning af (N-carbophenoxy-N-methylamino)thio-acetamid (1,0 g, 4,46 mmol) og tør pyridin (0,36 ml, 4,46 mmol) i 6 ml absolut ethanol sattes en opløsning af 1,3-dichlorpropanon (0,57 g, 4,49 mmol) i 3 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmedes ved 25 tilbagesvalingstemperatur i 1,5 timer, inddampedes derpå under reduceret tryk, og olieremanensen deltes mellem ether og vand. Det vandige lag ekstraheredes med ether, og den forenede etherfase vaskedes med vand, mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes. Filtrering og inddampning gav 1,02 g af titelforbindelsen som 30 en viskos olie: TLC (silica/C^C^CHgCN (85:15)) gav Rf = 0,82.

NMR-spektret (60 MHz) i CDCIg gav følgende resonanser δ: 7,16 (m, 6H), 4,77 (bred s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,07 (bred s, 3H).

D. 2-i f2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methyl-4-thia- 35 zolyl]methylthio}ethylamin

Til en opløsning af natriummethoxid (26,1 g, 0,48 mol) i 290 ml absolut ethanol ved 0° under nitrogenatmosfære sattes cysteamin,hy-

DK 165545 B

55 drochlorid (27,6 g, 0,24 mol) og yderligere 218 ml absolut ethanol.

Efter omrøring ved 0° i 1 time tilsattes en opløsning af 4-chlorme-thyl-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methylthiazol (72,5 g, 0,24 mol) i 218 ml absolut ethanol i løbet af en periode på 15 minutter.

05 Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en olie, som deltes mellem methylenchlorid og vand. Den vandige fase ekstraheredes med methylenchlorid, og den forenede organiske fase vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes under 10 reduceret tryk til dannelse af produktet (68,5 g) som en olie, som behandledes med fumarsyre (23,6 g) i n-propanol til dannelse af saltet (47,0 g). Omkrystallisation fra absolut ethanol gav titelforbindelsen som fumaratsaltet, smp. 145-146°.

Analyse beregnet for c-j5HTgN3°2S2*C4H4°4: 15 C: 50,31, H: 5,11, N: 9,27, S: 14,14,

Fundet: C: 50,02, H: 5,16, N: 9,47, S: 14,22.

E. 2-f(2-dimethylaminomethyl-4-th?azolyl)methylthio]ethylamin Til en opløsning af 2-{[2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)me-20 thyl-4-thiazolyl]methylthio}ethy!amin (0,50 g, 1,48 mmol) (fremstillet i trin D) i 10 ml tør tetrahyd rof uran under nitrogenatmosfære sattes iithiumalummiumhydrid (0,17 g, 4,48 mmol), og blandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 0,5 timer. Yderligere 10 ml tetra-hydrofuran tilsattes, og opvarmning fortsattes i 3 timer. Reaktions-25 blandingen behandledes med 0,17 ml F^O, 0,17 ml 15% vandig NaOH og 0,51 ml og filtreredes gennem "Celite" og tørredes. Filtratet filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en olie, som opløstes i absolut ethanol, fortyndedes med diethylether og gjordes sur med tør HCI. Det hydroskopiske hydrochloridsalt af 30 titelforbindelsen opsamledes og deltes mellem vandig 2,51 N NaOH og methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og filtreredes. Filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af den frie base af titelforbindelsen som en olie (0,22 g, 0,95 mmol), som forenedes med vandfri oxalsyre (0,24 g, 1,90 mmol) i 30 35 ml varm acetonitril. Blandingen inddampedes fra varm absolut ethanol til dannelse af titelforbindelsen, bis-oxalatet, smp. 168-171°.

DK 165545 B

56

Analyse beregnet for CgH^N^O^.ZC^HgO^: C: 37,95, H: 5,15, N: 10,21, S: 15,59,

Fundet: C: 37,95, H: 5,04, N: 9,81, S: 15,27.

05 F. 3-?2-r(2-dirnethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethyl- amino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Til en afkølet (6°) suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid (0,74 g, 4,17 mmoi) i 80 ml methanol sattes drlbevis i løbet af en periode pi 45 minutter en opløsning af 2-[(2-dimethylami-10 nomethyl-4-thiazolyl)methyithio]ethylamin (0,96 g, 4,17 mmol) (fremstillet i trin E) til dannelse af 3-{2-[(2-dimethyIaminomethyl-4-thiazo-IyI)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, Rf = 0,64 (silica/CHgClgtCHgOH (9;1)). Temperaturen holdtes pi 6°, og vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 8 minutter. Reak-15 tionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 80 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteiuering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, og remanensen om kromatograferedes pa 25 g aluminiumoxid under anvendelse af en gradienteiuering af methylen-20 chlorid-methanol til dannelse af 0,52 g af produktet. Omkrystallisation fra isopropyialkohol/ether gav titelforbindelsen, smp. 144-148° (skummende).

Analyse beregnet for ^12^20^6^2^ C: 38,28, H: 5,35, N: 22,32, S: 25,55, 25 Fundet: C: 37,89, H: 5,43, N: 22,19, S: 25,40.

Eksempel 34 3-{2-r(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolvl)methylthio1ethylamino}-4--methylamino-1,2,5-th?adiazoi-1 -oxid 30 A. N-carbethoxy-N-methylaminoacetonitril

Triethyiamin (5,2 ml, 37,6 mmoi) sattes til en suspension af methyiaminoacetonitril,hydrochlorid (2,0 g, 18,8 mmoi) i 20 mi me-thylenchlorid. Den resulterende suspension afkøledes i et isbad, og en opløsning af ethylchlorformiat (2,14 g, 19,8 mmoi) i 10 ml methy-35 lenchlorid tilsattes i løbet af en periode pi 0,5 timer, og blandingen opvarmedes derpå ved tilbages val ingstemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en

DK 165545 B

57 halvfast remanens, som tritureredes med diethylether og filtreredes, og filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen som en olie (2,2 g), kp. 96-98°/5,2 mm Hg.

05 B. (N-carbethoxy-N-methylamino)thioacetamid

En opløsning af N-carbethoxy-N-methylaminoacetonitril (9,8 g, 6,9 mmol) (fremstillet i trin A) og thioacetamid (10,35 g, 13,8 mmoi) i 175 ml tør DMF behandledes med hydrogenchloridgas, indtil en kraftig exoterm reaktion fandt sted, hvorefter der opvarmedes pi et 10 dampbad i 15 minutter. Reaktionsblandingen gjordes basisk med mættet NaHCOg-opløsning, ekstraheredes derpå med ether, vaskedes med vand og tørredes. Den etheriske fase inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en fast remanens, som opløstes i methylen-chlorid og vaskedes med vand. Den organiske fase tørredes, filtrere-15 des og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet (2,5 g). Omkrystallisation fra ethylacetat-hexan gav titelforbindelsen, smp. 91-93°.

Analyse beregnet for C5H-|2N2°2S: C: 40,89, H: 6,87, N: 15,96, S: 18,92, 20 Fundet: C: 40,73, H: 6,85, N: 16,13, S: 18,86.

C. 2-(N-carbethoxy-N-methylamino)methyl-4-carbethoxythiazol Til en opløsning af (N-carbethoxy-N-methylamino)thioacetamid (30,7 g, 0,17 mol) (fremstillet i trin B) i 180 ml absolut ethanol sat-25 tes en opløsning af ethylbrompyruvat (25,0 ml, 0,20 mol) i 130 ml absolut ethanol. Reaktionsblandingen opvarmedes ved tiibagesvalings-temperatur i 17 timer og inddampedes dernæst under reduceret tryk, og remanensen deltes mellem ether og vand. Det organiske lag vaskedes med vand og mættet natriumchloridopiøsning, tørredes, filtre-30 redes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en olie, som anbragtes pi silicagel og kromatograferedes under anvendelse af diethylether som elueringsopløsningsmidiet. De relevante fraktioner gav titelforbindeisen som en olie; TLC (silica/CHgCLgiCHgCN (85:15)) gav Rf = 0,50. NMR-spektret (60 MHz) i dg dimethylsulf-35 oxid gav følgende resonanser δ: 8,49 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,23 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 1,30 (q, 6H).

DK 165545B

58 D. 2-dimethylaminomethvl-4-hydroxvmethylthiazol

Til en afkølet suspension af lithiumaluminiumhydrid (8,4 g, 0,22 mol) i 80 ml tør tetrahyd rof uran sattes en opløsning af 2-(N--carbethoxy-N-methylamino)methyl-4-carbethoxythiazol (20,0 g, 0,07 05 mol) (fremstillet i trin C) i 160 ml tør tetrahyd rof uran i løbet af en periode pi 1 time- Reaktionsblandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 8 timer, afkøledes derpå og sønderdeltes med NagSO^ og 40% vandig kaliumhydroxid. Blandingen filtreredes, tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 4,2 g af 10 titelforbindelsen som en olie; TLC (aluminiumoxid/CHgCN) gav Rf = 0,45. NMR-spektret (60 MHz) i CDCI^ gav følgende resonanser 6: 7,17 (s, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,35 (s, 6H).

E. 2- Γ (2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio1ethvlamin 15 Når 2-dirnethylaminornethyl-4-hydroxymethylthiazol (fremstillet i trin D) omsattes med thionylchlorid, og den resulterende 2-dimethyl-aminomethyl-4-chlormethylthiazol omsattes med en ækvimolær mængde cysteamin,hydrochiorid og to ækvivalenter base i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 33, trin D, fremstilledes 20 titeiforbindelsen derved.

F. 3-C2-f(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethyl-amino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid Når en methanolsuspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-25 -oxid (fremstillet ifølge eksempel 4, trin A) omsattes med en ækvimolær mængde 2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethyl-amin (fremstillet ifølge eksempel 33, trin E), og den resulterende 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-me-thoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid behandledes med methylamin, fremstil-30 ledes titelforbindelsen derved.

Eksempel 35 3-amino-4-f2-f(2-guanidinothiazol-4-vl)methylthio]ethylamino}--1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid 35 En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yI)methylthio]ethylamin (2,75 g, 11,9 mmol) (opnået ved neutralisation af 2-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]ethylamin,dihydrochlorid (4,0 g, 13,0 mmol)

DK 165545 B

59 med 2,5N vandig natriumhydroxid og ekstraktion med ethylacetat) i 30 mi methanol sattes i løbet af en periode pi 1 time til en godt omrørt, kold (0°) suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-di-oxid (2,12 g, 11,9 mmol) i 220 ml methanol. Medens temperaturen 05 holdtes på 0°, bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 6 minutter, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 0,5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 120 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevan-10 te fraktioner forenedes og inddampedes, og remanensen omkromato-graferedes på 40 g silicagel under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, koncentreredes under vakuum, fiitreredes og tørredes under højvakuum til dannelse af titelforbindelsen, smp. 134-149° (skummende); NMR-15 -spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid/^O/DCI gav følgende resonanser δ: 7,16 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,75 (t, 2H, ' samt viste tilstedeværelsen af ca. 1,2 mol methanol.

Analyse beregnet for CgH^NgOgS^.1,2CHgOH: C: 30,56, H: 4,72, N: 27,95, S: 23,99, 20 Fundet: C: 30,19, H: 4,32, N: 27,91, S: 24,71.

Eksempel 36 3- {2- [ (2-guanidinothiazol -4-yl )methy lthiol ethy lamino} -4-(2--hydroxyethylamino)-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid 25 Til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- -1,1-dioxid (2,05 g, 11,5 mmol) i 200 ml tør methanol ved 3° sattes dråbevis i løbet af 30 minutter en opløsning af 2-[(2-guanidinothia-zol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 3,5 g, 11,5 mmol) i 40 ml tør methanol. Efter 15 minutter ved 3° tilsættes en opløsning 30 af ethanolamin (1,03 ml, 17,3 mmol) i 10 ml methanol hurtigt dråbevis, og der omrøres i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som et letsmuldrende skum, der krystalliserede fra methanol. To omkrystallisation fra methanol gav titelforbindelsen, smp. = langsom harpiksdannelse starten-35 de ved 115°, sønderdeling startende ved 175°.

DK 165545 B

60

Analyse beregnet for C^^H^gNgO^Sg: C: 32,50, H: 4,46, N: 27,57, S: 23,66,

Fundet (korrigeret for 3,85% Η,,Ο): C: 32,77, H: 4,21, N: 27,90, S: 24,39.

05

Eksempel 37 3-(2,3-dihydroxypropylamino)-4-{-2-f(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio1ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid

Nar en methanolisk opløsning af 2-[(2-guanidinothiazoI-4-yl)-10 methylthio]ethylamin omsættes med 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 31, og det resulterende 3-methoxy-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazoI-1,1-dioxid behandles med 3-amino-1,2-pro-pandiol, fremstilles titelforbindelsen derved.

15

Eksempel 38 3-methylamino-4-{2-[(thiazol-2-yl)methylthiolethylamino}-1,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid Når en methanolisk opløsning af 2-[(thiazol-2-yl)methylthio]-20 ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr.

3.950.333 beskrevne fremgangsmåde] omsættes med 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og det resulterende 3-methoxy-4-{2--[(thiazol-2-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid behandles med methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde 25 beskrevet i eksempel 31, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 39 Når 2-chlormethyi-4-methylthiazol [fremstillet ved omsætning af thionylchlorid og 2-hydroxymethyl-4-methylthiazoI, som selv er 30 blevet fremstillet i henhold til fremgangsmåden beskrevet i J. Chem.

Soc., (Suppl. Issue No. 1), p. 106-111 (1966) eller Acta Chem.

Scand., 20 , 2649 (1966)3 omsættes med cystamin,hydrochlorid og ca. to ækvivalenter af en stærk base, såsom natriummethoxid, og den resulterende amin behandles med 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-35 zol-1,1-dioxid, fremstilles 3-methoxy-4-{2-[(4-methylthiazol-2-yl)- methylthio]ethyJamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid. Når sidstnævnte forbindelse omsættes med methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde i eksempel 31, fremstilles 3-methylamino-4-{2-[(4-methyl-thiazol-2-yl)methylthio3ethyIamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.

DK 165545 B

61 Når ovenstående fremgangsmåde gentages, bortset fra at den deri anvendte 2-chlormethyl-4-methylthiazol erstattes af en ækvimo-lær mængde af chlormethylthiazolerne, som er fremstillet ved omsætning af thionylchlorid med henholdsvis i 05 2-amino-4-hydroxymethylthiazol , 2 2- hydroxymethyl-4/5-dimethylthiazo! , 3 4-hydroxymethyl-2-methylthiazol , 4 4- hydroxymethyl-2-chlorthiazol , 5- hydroxymethyl-2-methylthiazol5,

C

10 5-hydroxymethyl-4-methylthiazor, 4-hydroxymethylthiazol7, og

O

4-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylthiazor, fremstilles derved henholdsvis 3- {2-[(2-aminothiazoi-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino- 15 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(4,5-dimethylthiazol-2-yl)methyJthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid, 3-{2-[(2-methylthiazol-4-yl)methyithio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid, 20 3-{2-[(2-chlorthiazol-4-yl)methylth?o]ethylamino}-4-methylamino- -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3- {2- [ (2-methylthiazol -5-yl )methylthio]ethylamino} -4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(4-methylthiazol-5-yi)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-25 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(th?azoi-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-1/2/5-thia-diazol-1,1-dioxid, og 3-{2-[(4-dimethylaminomethylthiazol-2-yl)methylthio]ethylamino}-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid.

30 De ovenfor anførte udgangsmaterialer fremstilledes i henhold til de i følgende publikationer beskrevne fremgangsmåder: (1) J. Am. Chem. Soc., 68, 2155 (1946), (2) Heiv. Chim. Acta, 31, 652 (1948), , (3) og (5) Zh. Obshch. Khim., 32, 570 (1962) [C. A., 58, 2525b 35 (1963)], (4) Rev. Roumaine Chim., 10 , 897 (1965) [C. A., 64, 8164b (1966)],

DK 165545 B

62 (6) J. Am. Chem. Soc., 67, 400 (1945), (7) Zh. Obshch. Khim., 27, 726 (1957) [C. A., 51, 16436h (1957)], (8) En ethanol-opløsning af dimethylamin omsættes med 2-brom-4--chlormethylthlazo! fremstillet i henhold til reference (4) oven- 05 for, og den resulterende 2-brom-4-dimethylaminomethylthiazol behandles med en stærk base og formaldehyd i henhold til den i Acta Chem. Scand., 20, 2649 (1966) beskrevne fremgangsmåde til dannelse af den ønskede 4-dimethylaminomethyl-2-hy-droxymethylthiazol.

10

Eksempel 40 3-{3-f(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]propylamino}-4--methylamino-1,2,5-th?adiazol-1,1-dioxid Når 2-d?methylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol [fremstillet 15 i eksempel 34, trin D] omsættes med 3-mercaptopropylamin,hydro-chlorid [fremstiljet i henhold til den i J. Org. Chem., 27, 2846 (1962) beskrevne fremgangsmåde] I vandig brombrintesyre (48%), og den resulterende amin behandles først med 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid og så med overskydende methylamin 20 som ifølge den almene fremgangsmåde i eksempel 31, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 41 3-{2-[(2-guanid?nothiazol-4-yl)methylthio]propylamino]-4-amino-25 -1,2,5-th?ad?azol-1-ox?d Når en methanolisk opløsning af 2-[(guanidinothiazol-4-yl)-methylthiojpropylamin omsættes med 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol--1-oxid [fremstillet i eksempel 4, trin A], og det resulterende 3-{2--[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propylamino}-4-methoxy-1,2,5-30 -thiadiazol-1-oxid behandles med overskydende ammoniak ved frem gangsmaden i eksempel 35, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 42 3-{2-r(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-4-methylam?no-35 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazoi-1,1 -dioxid med én ækvivalent methylamin og be-

DK 165545B

63 handling af det resulterende 3-methoxy-4-methylamino-1,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid med én ækvivalent 2-[(2-guanidinothiazol-4-yi)-methy!thio]ethylamin giver som udbytte titelforbindelsen, som er identisk med produktet opnået i eksempel 31.

Eksempel 43 3-{2-f(2-guanidinothiazol“4“yl)methylthio1ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-l ,1 -dioxid Når en opløsning af 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5--thiadiazol-1,1 -dioxid [fremstillet i eksempel 25, trin A] omsættes med 4-chlormethyi-2-guanidinothiazol,hydrochlorid og en stærk base, fremstilles derved titelforbindelsen, som er identisk med produktet opnået i eksempel 31.

Eksempel 44 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-hydroxy--1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid Når 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid omsættes med én ækvivalent 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, og det resulterende 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyIthio]ethylamino}--4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid omsættes med natriumhydroxid i henhold til den i eksempel 17, trin B beskrevne fremgangsmåde, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 45 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-I^S-thiadiazol-l, 1-dioxid

Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid med én ækvivalent methylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-methylamin-1,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid med én ækvivalent 2-[(2-dimethylaminomethyl-4-th?a-zolyl)methylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 33, trin E] tilvejebringer titelforbindelsen, som identisk med produktet fremstillet i eksempel 33.

Eksempel 46 3-[2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio1ethylamino}-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid

DK 165545B

64

Omsætning af 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadia-zof-1,1 -dioxid [fremstillet i eksempel 25, trin A] med ca. én ækvivalent 2-dimethyIaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol [fremstillet i eksempel 34, trin D] i koncentreret saltsyre og derpå gjort basisk 05 og oparbejdet, tilvejebringer titelforbindelsen, som er identisk med produktet fremstillet i eksempel 33.

Eksempel 47 3-{2-[(2-dimethylaminomethyi-4-thiazolyl)methvlthio]ethvlamino}-4-10 -hydroxy-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Nir en opløsning af 3-{2-[(2-dimethylaminomethyI-4-thiazolyl)-methylthio]ethytamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid [fremstillet i henhold til den i eksempel 33, trin F beskrevne fremgangsmåde] omsættes med natriumhydroxid i henhold til fremgangsmåden 15 beskrevet i eksempel 17, trin B, fremstilles titelforbindelsen.

Eksempel 48 3-amino-4-{2-r(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthiojethyl-amino]-1,2,5-thiad?azol-1-oxid 20 Når en methanolisk opløsning af 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl- -4-thiazoly I )methylthio] ethylamino} -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol -1 --oxid [fremstillet ud fra 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid ved den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 34, trin F] omsættes med vandfri ammoniak i henhold til den almene fremgangsmåde 25 beskrevet i eksempel 35, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 49 3-{2-f(2-d?methylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4- -methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 30 Omsætning af 3-methyiamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadia- zol-1-oxid [fremstillet ved omsætning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thia-diazol-1-oxid med 2-aminoethanthiol og methylamin i henhold til den i eksempel 25, trin A beskrevne fremgangsmåde] med ca. én ækvivalent 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol [fremstillet i 35 eksempel 34, trin D] tilvejebringer titelforbindelsen.

DK 165545 B

65

Eksempel 50 3-amino-4-r4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamino1-1,2,5-thiadiazol- -1-oxfd

Nir en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-05 zol-1-oxid behandles først med 4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 4.165.377 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst overskydende vandfri ammoniak i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 35, fremstilles titelforbindelsen derved.

10

Eksempel 51 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4--hydrazino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-15 ethylamin (2,41 g, 112 mmol) i 30 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter til en godt omrørt kold (is-vand-bad) suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 250 ml methanol. Efter omrøring ved 0° i 15 minutter tilsattes en opløsning af vandfri hydrazin (1,8 g, 56,13 mmol) i 20 30 ml tør methanol pi én gang, og omrøring fortsattes i 30 minut ter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og den faste remanens behandledes med chloroform og filtreredes til dannelse af 3,28 g af titelforbindelsen, smp. 170° (dek.).

25 Eksempel 52 3-methylamino-4-[2-f(2“pyr?dyl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(2-pyridyl)methylthioJethyJamin (fra dihy-drobromidet, 3,5 g, 10,6 mmol) (fremstillet i henhold til den i bel-30 gisk patentskrift nr. 779.775 beskrevne fremgangsmåde) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 0-5° i et is-vandbad. Efter omrøring af den kolde opløsning i 15 minutter bobledes vandfri methyl-35 amin til opløsningen i 15 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 45 minutter, inddampedes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes med methanol. To omkrystallisationer fra methanol gav titelforbindelsen, smp. 168-171°.

Analyse beregnet for C^H^gNj-O,^:

DK 165545 B

66 C: 42,15, H: 4,82, N: 22,35, S: 20,46,

Fundet: C: 42,07, H: 4,75, N: 22,28, S: 20,73.

Eksempel 53 05 3-f2-[(3-chlor-2-pvridyl)methylthio]ethylamino]-4-methylam?no-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid

Nir en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazoI--1,1-dioxid behandles først med 2-[(3-chlor-2-pyridyl)methylthio]-ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr.

10 4.024.260 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde i eksempel 52, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 54 15 3-f2-[(6-dimethvlaminomethyl-2-pyridvl)methylthio]ethylamino}-4- -methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-r.dimethoxy-1,2,5-thiadiazol--1,1 -dioxid behandles først med en ækvimolær mængde af 2-[(6-di-methylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio] ethylamin [fremstillet i eks-20 empel 136, trin C] og dernæst overskydende methylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 55

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 52 gentoges, bort-25 set fra at den deri anvendte 2-[(2-pyridyl)methyIthio]ethylamin er stattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 2- [ (3-brom-2-py ridyl )methy Ithio] ethylamin, 2- [ (3-cyano-2-py ridyi )methylthio] ethylamin, 2-[(3-hydroxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, 30 2-[(3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, 2- [(3-ethoxy-2-py ridyl )methylthio] ethylamin, 2-[(3-methyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, og 2- [(3-amino-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, [fremstillet i henhold til de i belgiske patentskrifter nr. 779.775, 35 804.144 og 844.504 beskrevne fremgangsmåder], hvorved der frem stilledes henholdsvis 3- {2-[(3-brom-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methyiamino--1,2,5-thiad?azol-1,1-dioxid,

DK 165545 B

67 3-{2-[(3-cyano-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid, 3-{2-[(3-hydroxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methyiamino- -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 05 3-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1, 2,5-thiadiazol -1,1 -dioxid, 3-{2-[(3-ethoxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid, 3-{2-[(3-methyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-10 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og 3-{2-[(3-amino-2-pyridyl)methylthio]ethylam?no}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.

Eksempel 56 15 3-{2-[(3-chlor-2-pyridyl)methylthio1ethylamino}-4-{2-[(5-dimethyl- am?nomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1,1 -dioxid behandles først med 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-fu-20 ryl)methylthio]ethylamin og dernæst med 2-[(3-chlor-2-pyridyl)me- thylthio]ethylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 57 3-{2-[(6-d?methylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio1ethylamino}-4-25 -methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1-oxid [opnået ifølge eksempel 4, trin A] behandles først med en ækvimolær mængde af 2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)me-thylthiojethylamin [fremstillet i eksempel 136, trin C] og dernæst 30 med en overskydende mængde methylamin, fremstilles titelforbindel sen derved.

Eksempel 58 3-{2-[(4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino}-4-35 -methylamino-1,2,5-thiadiazoM,1 -dioxid A. 3-hydroxymethyl-4-methylfurazan

Til en omrørt opløsning af 3-methyl-4-furazancarboxylsyre

DK 165545B

68 (27,0 g, 0,21 mol) i 180 ml tetrahydrofuran (der var afkølet i et is-vandbad) under nitrogenatmosfære sattes dråbevis en 1,02M opløsning af boran i tetrahydrofuran (825 ml, 0,84 mol). Da tilsætningen var tilendebragt, omrørtes blandingen ved omgivelsernes tempe-05 ratur natten over. Efter 20 timer tilsattes 6N HCI dribevis, indtil udviklingen af hydrogen ophørte, og reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk. Remanensen deltes mellem methylenchlo-rid og vand, gjordes basisk med kaliumcarbonat, og den forenede methylenchloridekstrakt tørredes og inddampedes under reduceret 10 tryk til dannelse af 21,0 g af produktet. Vakuumdestillation gav titelforbindelsen, kp. 99°/1 mm Hg.

B. 2-F(4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin

En opløsning af 3-hydroxymethyl-4-methylfurazan (2,49 g, 21,8 15 mmol) (fremstillet i trin A) og 2-aminoethanthiol,hydrochlorid (2,48 g, 21,8 mmol) i 60 ml 48% vandig hydrobromidsyre omrørtes og opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 40 timer. Overskydende hydrobromidsyre fjernedes under reduceret tryk, og olieremanensen opløstes i isopropylalkohol, filtreredes gennem "Celite", og produk-20 tet krystalliseredes fra filtratet. Om krystallisation fra isopropylal kohol gav titelforbindelsen som hydrobromidsaltet, smp. 142-143°.

C. 3-{2-f(4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio1ethyl-aminoj-4-methylamino-l ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 25 Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia- zol-1,1-dioxid successivt behandles med en ækvimolær mængde af 2- [(4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin (fremstillet i trin B) og overskud af methylamin ifølge den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2, fremstilles titelforbindelsen herved.

30

Eksempel 59 3- {2-i(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methvlthiojethvlaminoj-4-(2-r(4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthiojethylamino}-1,2,5--thiadiazol-1,1 -dioxid 35 Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia- zol-1,1-dioxid behandles med 2-[(4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yJ)me-thylthiojethylamin [fremstillet i eksempel 58, trin B] og 2-[(5-dime-

DK 165545B

69 thylaminomethyl-2-furyI)methylthio]ethylamin, fremstilles titelforbin-delsen derved.

Eksempel 60 05 3-f2-f(5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio1ethylamino}-4- -methylamino-1,2,5-thladiazol-l ,1-dioxid A. 2-f(5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin Cysteamin,hydrochlorid (3,03 g, 26,7 mmol) sattes i adskillige portioner i løbet af en periode på 10 minutter til en omrørt opløs-10 ning af natriummethylat (2,89 g, 53,4 mmol) i 50 ml methanol ved 0°. Efter omrøring i 70 minutter ved 0° tilsattes en opløsning af 3--chlormethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (3,54 g, 26,7 mmol) i 15 ml methanol dribevis i løbet af en periode på 15 minutter, og reaktions-blandingen henstod under omrøring ved omgivelsernes temperatur i 15 16 timer. Blandingen filtreredes, inddampedes og genopløstes i iso- propylalkohol, hvorefter der filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen (5,64 g) som en gul olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDCI^ gav følgende resonanser 6: 3,77 (s, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,63 (s, 3H).

20 B. 3- {2- [ (5-methyl -1,2,4-oxadiazol-3-yl )methylthio1 ethyl -amino?-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid successivt behandles med 2-[(5-methyl-1,2,4-oxadia-25 zol-3-yl)methylthio]ethylamin (fremstillet i trin A) og methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 61 30 3-f2-f(2-methyl-1/3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio1ethylamino}-4- -methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 2-f(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthiolethylamin Cysteamin,hydrochlorid (1,13 g, 0,01 mol) sattes til en omrørt opløsning af natriummethylat (1,08 g, 0,02 mol) i 20 ml methanol ved 35 0° under argonatmosfære. Blandingen omrørtes i 1 time ved 0°, og den resulterende suspension sattes dråbevis i løbet af en periode pi 25 minutter til en omrørt opløsning af 2-methyl-5-chlormethyl-1,3,4-

DK 165545 B

70 -oxadiazol (1,32, 0,01 mol) (fremstillet ved den i Hel. Chim. Acta, 55, 1979 (1972) beskrevne fremgangsmåde) i 15 ml methanol ved 0 . Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 45 minutter, koncentreredes til næsten tørhed, fortyndedes med methy-05 lenchlorid, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen (1,92 g) som en gul olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDCI3 gav følgende resonanser δ: 3,87 (s, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).

10 B. 3-{2-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio]ethyl- amino?-4-roethylam?no-1,2,5-th?adiazol-1,1-dioxid Når en suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid behandles med en ækvimolær mængde af 2-[(2-methyl-1,3,4-oxadia-zol-5-yl)methylthio]ethylamin (fremstillet i trin A) og et overskud af 15 methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 62 3- (2- f (2-dimeth ylami no-1,3,4-oxadiazol-5-yl )meth ylthio] ethy lamino} -20 -4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid Når 2-dimethylamino-5-ethoxycarbonyl-1,3,4-oxadiazol [fremstillet i henhold til den i Org. Magn. Resonance, 6, 144 (1974) beskrevne fremgangsmåde] hydrolyseres og reduceres med boran som beskrevet i eksempel 58, trin A og derpå omsættes med cystamin i 25 henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 60, trin A, frem-sti I les 2- [ (2-dimethyiamino-1,3,4-oxadiazol -5-yl )methyIthio] ethylamin.

Når den ovennævnte amin omsættes med en ækvimolær mængde 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og den resulterende 3--{2-[(2-dimethylamino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio]ethylamino}-30 -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid behandles med overskydende methylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 63 3-{2-r(3-fdimethvlaminomethyl}phenyl)methylthio]ethylamino}-4-35 -amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(3-{di-

DK 165545B

71 methylaminomethyl}phenyl)methylthio]ethyIamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.106 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med overskydende ammoniak ifølge den almene fremgangsmåde i eksempel 35, fremstilles titelforbindelsen derved.

05

Eksempel 64 3- [3- f 3-(dimethylaminomethyl )phenoxy ] propylamino}-4-am?no-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid

Nir en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-10 zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 3-[3-(di- methylaminomethyl)phenoxy]propylamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.106 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med overskydende ammoniak i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 35, fremstilles derved titelforbin-15 delsen.

Eksempel 65 3-f2-f(5-dimethylaminomethyl-2-th?enyl)methylthio]ethylam?no}-4--methylamino-1,2,5-thiad?azol-1,1-dioxid 20 En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyI-2-thienyl)methylthio]- ethyiamin (1,0 g, 4,34 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.105 beskrevne fremgangsmåde) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,77 25 g, 4,34 mmol) i 150 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 0-3° i et is-vandbad. Efter at tilsætningen var tilendebragt, bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 10 minutter, og omrøring fortsattes i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromato-30 graferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril--methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 1,0 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titelforbindelsen, smp. 60,5-66°.

35 Eksempel 66 3-{2-r(5-dimethvlaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino]-4- -ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

DK 165545 B

72

Nar en opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [fremstillet Ϊ eksempel 4, trin A] omsættes først med en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamin og dernæst med overskydende ethylamin i henhold til fremgangs-05 miden beskrevet i eksempel 18, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 67 3-{2-r(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylaminol-4-- (2- Γ (4-methy I -1,2,5-oxadiazol-3-yl )methy Ith io] ethyl amino )-1,2,5-10 -thiadiazoM ,1-dioxid Når en suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-di-oxid omsættes med en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethylaminomethyl--2-thienyl)methylthio]ethylamin, og det resulterende 3-{2-[(5-dime-thylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethyiamino}-4-methoxy-1,2,5-15 -thiadiazol-1,1 -dioxid behandles med 2-[(4-methyl-1,2,5-oxadiazol- -3-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 58, trin B], fremstilles titelforbindeisen derved.

Eksempel 68 20 3-{4-r(2-guan?dino-4-oxazolyl]butylaminol-4-methylamino-1,2,5- -thiadiazol-1,1-dioxid Når en suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid omsættes med en ækvimolær mængde 4-[(2-guanidino-4-oxazo-lyl]butylamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr.

25 866.155 beskrevne fremgangsmåde], og det resulterende 3-{4-[(2- -guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1--dioxid behandles med overskydende methylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

30 Eksempel 69 3-{2-f(2-(2-amino-5-oxazolyl)ethylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Omsætning af en ækvimolær mængde 3,4-dimethoxy-1,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid og 2-[2-(2-amino-5-oxazolyi)ethyithio]ethylamin 35 [fremstillet i henhold til U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353] og behandling af det resulterende 3-{2-[2-(2-amino-5-oxazolyl)ethylhio]-ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid med overskydende methylamin tilvejebringer titelforbindelsen.

73

Eksempel 70 3-(2-r3-isoxazolylmethylthio]ethvlamino]-4-methvlamino-1,2,5-thia-diazol-1,1 -dioxid

Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid med én ækvivalent 2-[3-isoxazolylmethyl-thio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne fremgangsmåde] og behandling af det resulterende 3-{2-[3-isoxazolylmethylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid med overskydende methylamin tilvejebringer titelforbindelsen.

Eksempel 71

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 70 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[3-isoxazolylmethylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af henholdsvis [hver fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne almene fremgangsmåde]: 2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)methylthio]ethylamin, 2- [ (3,5-dimethyi-4-isoxazolyl)methyithio]ethylamin, og 2- [(2-(5-methyl-4-isoxazoIyl)ethylthio]ethylamin, hvorved der fremstilles henholdsvis 3- (2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)methylthio]ethylamino]-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 3-{2-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid og 3-(2-[2-(5-methyl-4-isoxazolyl)ethylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid.

Eksempel 72 3-(2-r(5-dimethvlaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino?-4-(2--[3-isoxazolylmethylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid omsættes med ét ækvivalent 2-[(5-dimethylaminomethyI--2-furyl)methylthio]ethylamin i henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 17, trin A, og det resulterende produkt behandles med ét ækvivalent 2-[(3-isoxazolylmethylthio]ethylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

DK 165545B

74

Eksempel 73 3-{2- [3-isothiazolylmethylthio]ethylamino]-4-methylamino-1,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid

Omsætning af en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-05 -thiadiazol-1,1-dioxid med ét ækvivalent 2-[3-isothiazolyimethylthio]-ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr.

3.950.353 beskrevne fremgangsmåde] og behandling af det resulterende 3-{2-[3-isothiazolylmethylthio]ethylamino]-4-methoxy-1,2,5- - thiadiazol-1,1 -dioxid med overskydende methylamin tilvejebringer 10 titelforbindeisen.

Eksempel 74

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 73 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[3-isothiazolylmethylthio]ethylamin 15 erstattedes af en ækvimolær mængde af henholdsvis [fremstillet ved de almene fremgangsmåder beskrevet i U.S.A. patentskrift nr.

3.450.353 og J. Chem. Soc., 2032 (1963)]: 2- [ (3-methy I -4-isothiazolyi )methylthio] ethylamin, 2- [(4-bromo-3-methyl-5-isothiazolyi)methylthio]ethylamin/ og 20 2-[(3-methyl-5-isoth?azolyl)methyithio]ethylamin/ hvorved der fremstilledes henholdsvis 3- {2-[(3-methyI-4-isothiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1, 2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(4-bromo-3-methyl-5-isothiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-25 -methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og 3"{2-[(3-methyi-5-isothiazolyi)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.

Eksempel 75 30 3-{2-[(5-d?methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylaminol-4-{2- -r3-isoth?azolylmethylth?o]ethylamino}-1,2,5-th?adiazol-1,1-dioxid Når en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid omsættes med ét ækvivalent 2-[(5-dimethylaminomethyl--2-furyl)methylthio]ethylamin i henhold til den i eksempel 17, trin 35 A beskrevne fremgangsmåde, og det resulterende 3-{2-[(5-dimethyl- aminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadia-zoi-1,1-dioxid behandles med ét ækvivalent 2-[3-isothiazolyimethyl-thio]ethylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

DK 165545 B

75

Eksempel 76 3-{2-[(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)methylthio]ethylamino)-4-methvl-amino-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dtoxid

Omsætning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid med ét 05 ækvivalent 2-[(2-amino-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne fremgangsmåde] og behandling af det resulterende 3-{2-- [ (2-amino-l, 3,4-thiadiazol -5-yl )methylthio] ethylamino} -4-methoxy--1,2,5-thiadiazoi-1,1-dioxid med methylamin, tilvejebringer titel-10 forbindelsen.

Eksempel 77

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 76 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)me-15 thylthiojethylamin erstattes af en ækvimolær mængde af henholds vis 3-[1,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylamin, 2-[(1,2,3-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 2- [(3-hydroxy-1,2/5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, og 20 2-[(3-amino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, [fremstillet i henhold til de i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353, J. Am. Chem. Soc., 86, 2861 (1964) og J. Org. Chem., 28, 1491 (1963) beskrevne fremgangsmåder], hvorved der fremstilles henholdsvis 25 3-{3-[1,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylamino}-4-methylamino-1,2,5- -thiadiazol-1,1-dioxid, 3- {2-[(1,2,3-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3-hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-30 -methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og 3-{2-[(3-amino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid.

Eksempel 78 35 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethylaminoj-4-[2- -f(3-hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid

DK 165545B

76

Nar en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid omsættes med en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethylamino-methyl-2-fury!)methy!thio]ethyiamin i henhold til fremgangsmåden beskrevet I eksempel 17, trin A og en ækvimolær mængde 2-[(3-hy-05 droxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 79 3-{2-[(2-amino-1 ,2,4-triazol-4-y0methylthio1ethylaminol-4-methyl-10 am?no-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Omsætning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazoM,1-dioxid med ét ækvivalent 2-[(2-amino-1,2,4-triazol-5-yI)methyithio]ethylamin [fremstillet i henhold til de i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne almene fremgangsmåder} og overskydende methylamin ved 15 den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2 tilvejebringer titelforbindelsen.

Eksempel 80

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 79 gentages bort-20 set fra at den deri anvendte 2-[(2-amino-1,2,4-triazol-5-yI)methyl- thio]ethyiamin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 2- [(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl )methylthio]ethylamin, 2-[(5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methylthio]ethyIamin, og 2- [ (1, 2,4-triazol -3-yl )-methylthio]ethylamin, 25 [hver fremstillet i henhold til de i U.S.A. patentskrift 3.950.353 beskrevne almene fremgangsmåder], hvorved der fremstilles henholdsvis 3- {2-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 30 3-{2- [(5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl- amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og 3-methylamino-4- {2- [1,2,4-triazol-3-ylmethylthio] ethylamino}-1 ,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid.

35 Eksempel 81 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyithio]ethylamino}-4-{2-[(S-methyl-l/E^-triazol^-vDmethylthiolethylaminoj-l/E/S-thiadia-zol-1,1-dioxid

DK 165545B

77 Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid omsættes med en ækvimolær mængde 2-[(5-dime-thyIaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin i henhold til den i eksempel 17, trin A beskrevne fremgangsmåde og en ækvimolær 05 mængde 2-[(5-methyM,2,3-triazol-4-yl)methylthio]ethylamin/ frem stilles titelforbindelsen.

Eksempel 82 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino|-4-10 -dimethylamino-1,2,5-thiadiazoM-oxid Når en opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2/5-thiadiazol-1-oxid [fremstillet i eksempel 4, trin A] omsættes med ét ækvivalent 2-[(2--dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 33, trin E], og det resulterende 3-{2-[(2-dimethylamino-15 methyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol- -1-oxid behandles med overskydende dimethylamin i henhold til den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, fremstilles titelforbindelsen derved.

20 Eksempel 83

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 82 gentages, bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattes af henholdsvis pyrrolidin, piperidin, 25 morpholin, thiomorpholin, piperazin, N-acetylpiperazin, N -meth y I pi perazi n, 30 hexamethylenimin, og homopiperazin, hvorved der fremstilles henholdsvis 3-{2-[(2-dimethylaminomethyI-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4- -(1-pyrrolidinyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 35 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4- -(1-piperidinyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(morpholinyl )-1,2,5-thiadiazoM -oxid,

DK 165545 B

78 3-{2-[(2-dimethyiaminomethyl-4-thiazolyl)methyIthioJethylamino}-4- -(4-thiomorpholinyI)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethyiamino}-4- -(1-piperazinyl)-1,2,5-thiadiazoi-1-oxid, 05 3-{2-((2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4- -(4-acetyl-1-piperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(4-methyl-1-piperazinyi)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyI-4-thiazolyI)methylthio]ethyiamino}-4-10 -(1-hexamethyIenimino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, og 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazoiyi)methylthio3ethylamino}-4- -(1-homopiperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid.

Eksempel 84 15 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4- -ethylamino-1,2,5-th?adiazol-1-oxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyI-2-furyl)methyfthio]-ethylamin (2,64 g, 12,3 mmoi) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode pi 30 minutter til en godt omrørt opløsning af 20 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mmol) i 75 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 8° i et is-vandbad. Efter 15 minutter tilsattes 4,0 ml ethylamin, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 55 g silicagel og 25 kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af me- thylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes under reduceret tryk, og remanensen behandledes med ether og dekanteredes. Remanensen behandledes med frisk ether til dannelse af 1,5 g af titelforbindelsen, smp. 68-74°.

30 Analyse beregnet for c«j4H23N5°2S2: C: 47,04, H: 6,48, N: 19,59, S: 17,94,

Fundet: (korrigeret for 1,24% Η,,Ο): C: 46,54, H: 6,33, N: 19,37, S: 17,96.

35 Eksempel 85 3-{2-r(5-dimethylaminomethvl-2-furyl)methylthio1ethylamino?-4--propylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

DK 165545B

79

En opløsning af 2-[(5-dimethyIaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4 dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 05 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-vandbad. Efter 15 minutter tilsattes 4,0 ml n-propylamin på én gang, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 55 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gra-10 dienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes under reduceret tryk, og sirupen krystalliseredes med ether til dannelse af 3,7 g af titelforbindelsen, smp.

164-166°; NNIR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,9 mol methanol.

15 Analyse beregnet for C^gHggNgO^Sg.O^CH^O: C: 45,86, H: 6,92, N: 16,82, S: 15,40,

Fundet: C: 45,60, H: 6,93, N: 17,03, S: 15,47.

Eksempel 86 20 3-amino-4-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethyl- amino?-1,2,5-thiadiazol-1-ox?d

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (3,3 g, 15,4 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en godt omrørt opløsning af 3,4-25 -dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,5 g, 15,4 mmol) i 75 ml methanol, der var blevet afkølet til 8° i et is-vandbad. Efter 1,5 timer bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 8 minutter, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen an-30 bragtes på 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og produktet krystalliseredes fra acetonitril. Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav 2,59 g af titel-forbindelsen, smp. 139-142°.

35 Analyse beregnet for c-j2H19N5°2S2; C; 43,75, H: 5,81, N: 21,26, S; 19,46,

Fundet: C: 43,71, H: 6,05, N: 21,32, S: 19,51.

DK 165545B

80

Eksempel 87 3-amino-4-f2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-aminol-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-05 ethyJamin (2,5 g, 11,7 mmol) i 50 ml tør methanol sattes dribevis i løbet af 45 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,08 g, 11,8 mmol) i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 5° i et is-vandbad. Efter 30 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 10 minutter, og blandin-10 gen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 200 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 3,6 g af produktet.

15 Om krystal I isation fra methanol-ether gav titelforbindelsen, smp.

156-158°.

Analyse beregnet for C-|2^19N5^3S2: C: 41,72, H: 5,54, N: 20,28, S: 18,56,

Fundet: C: 41,50, H: 5,52, N: 20,33, S: 18,74.

20

Eksempel 88 3-amino-4-f2-f(2-guan?dinothiazol-4-yl)methylthio1ethylamino]--1,2,5-thiadiazol-1-oxid

En opløsning af 2-[(guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin 25 (fra dihydrochloridet, 6,08 g, 20,0 mmol) i 50 ml methanol sattes dribevis i løbet af 45 minutter til en kold (5°) godt omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-th?adiazol-1-oxid (3,24 g, 20,0 mmol) i 150 ml methanol. Efter omrøring ved 5-10° i 1,5 timer bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 10 minuter, og omrøring fortsattes ved 30 omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 65 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 4,16 g af produktet fra methanol. Omkry-35 stallisation fra methanol gav titelforbindelsen, smp. 167-170° (dek.). Analyse beregnet for CgH^NgOSgt C: 31,20, H: 4,07, N: 32,35, S: 27,76,

Fundet: (korrigeret for 0,48% HgO): C: 30,39, H: 3,97, N: 32,25, S: 27,91.

31

DK 165545 B

Omkrystallisation af det rå produkt fra 95% ethanol gav titelforbindelsen som et monohydrat, smp. 136-138° (dek.)·

Analyse beregnet for CgH^NgOSg.HgO: C: 29,66, H: 4,42, N: 30,75, S: 26,39, 05 Fundet: C: 29,92, H: 4,42, N: 30,84, S: 26,58.

En prøve af produktet som den frie base suspenderedes i 95% ethanol, behandledes med 1 ækvivalent vandig 6,ON saltsyre, og filtreredes til dannelse af hydrochloridsaltet, smp, 200-201°C (dek.).

10 Analyse beregnet for CgH^CINgOSg: C: 28,23, H: 3,95, N: 29,26, Cl: 9,26,

Fundet (korrigeret for 1,02% H^O): C: 28,26, H: 3,83, N: 29,41, Cl: 9,53.

15 Eksempel 89 3-ben2ylam?no-4- (2- Γ (5-d?methylaminomethyl-2-furyl )methylthio1 -ethylam?no?-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)rnethylthio]-ethylamin (2,4 g, 11,2 mmol) i 30 ml tør methanol sattes dråbevis i 20 løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-methoxy-1/2,5-thiadia2ol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 1-3° i et is-vandbad. Efter 15 minutter ved 1-3° tilsattes benzylamin (1,8 g, 1,83 ml, 16,8 mmol), og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Re-25 aktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 4,1 g af produktet. Omkrystallisation fra vandig methanol og derpå methanol gav titelforbindel-30 sen, smp. 152° (dek.); NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulf-oxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,0 mol methanol.

Analyse beregnet for C19H25N5°3S2 * CH4°: C: 51,37, H: 6,25,, N: 14,98,

Fundet: C: 51,51, H: 6,05, N: 14,78.

35

DK 165545 B

82

Eksempel 90 3-{2-[(3-fdirnethylaminomethyl}phenyl)methylthio1ethylamino]-4--methylamino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

En opløsning af 2-[(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]-05 ethylamin (2,51 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr* 867.106 beskrevne fremgangsmåde) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) Ϊ 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-10 -vandbad. Efter 15 minutter ved 2-5° bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 10 minutter, og opløsningen omrørtes derpå ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradientelue-15 ring af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 2,96 g af produktet. Omkrystal listion fra acetonitril og derpå fra methanol gav titelforbindelsen, smp. 152-158°; NMR--spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste ti I stede være! sen af ca. 0,6 mol methanol.

20 Analyse beregnet for ^5^23^5^2^2^^^4^ C: 48,20, H: 6,59, N: 18,02, S: 16,49,

Fundet: C: 47,99, H: 6,78, N: 17,81, S: 16,09.

Eksempel 91 25 3-amino-4-{2-f(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]ethyl- amino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

En opløsning af 2-[(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]-ethylamin (2,77 g, 12,3 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 45 minutter til en godt omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-30 -1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mmol) i 100 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 5° i et is-vandbad. Da tilsætningen var tilendebragt, omrørtes opløsningen ved omgivelsernes temperatur i 1,5 timer, hvorefter der afkøledes til 5°, og vandfri ammoniak bobledes til opløsningen i 8 minutter. Efter omrøring i 16 timer ved om-35 givelsernes temperatur inddampedes reaktionsblandingen under re duceret tryk, og remanensen anbragtes på 55 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlo-

DK 165545 B

83 rid-ethanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 3,0 g af produktet fra acetonitril. Omkrystallisation fra acetone gav titelforbindelsen, smp. 122-125°.

Analyse beregnet for C^Hg^NgOS^: 05 C: 49,53, H: 6,23, N: 20,63, S: 18,89,

Fundet: C: 49,18, H: 6,08, N: 20,93, S: 19,25.

Eksempel 92 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio3ethylamino}-4-10 -metylamino-1,2,5-th?adiazol-1-ox?d

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio3-ethylamin (1,5 g, 6,5 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,06 g, 6,5 mmol) i 150 ml tør me-15 thanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter 15 minutter ved 3° bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 5 minutter, og opløsningen omrørtes i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes, efter henstand natten over ved omgivelsernes temperatur, under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 75 g siiicagel og 20 kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af aceto-nitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af et krystallinsk produkt fra acetonitril. Omkrystallisation fra acetonitril gav titelforbindelsen, smp. 98,5-102°.

Analyse beregnet for C^^Hg^NgOSg: 25 C: 43,42, H: 5,89, N: 19,48, S: 26,76,

Fundet: C: 43,70, H: 5,58, N: 19,71, S: 26,79.

Eksempel 93 3-am?no-4-{4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamino}-1,2,5-30 -thiadiazol-1,1-dioxid

En opløsning af 4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin (1,61 g, 8,2 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,46 g, 8,2 mmol) i 150 ml tør 35 methanol, der var blevet afkølet til 0-3° i et is-vandbad. Efter 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter, og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampe-

DK 165545B

84 des under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 60 g sillca-gel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitri I-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 1,68 g af produktet. Krystallisation fra aceto-05 nitril gav titelforbindelsen, smp. 154-156° (dek.).

Analyse beregnet for c-j3H21N5°3S: C: 47,69, H: 6,47, N: 21,39, S: 9,80,

Fundet: C: 47,73, H: 6,28, N: 21,43, S: 9,84.

10 Eksempel 94 3-amino-4-{2-f(2-d?methylaminomethyl-4-th?azolyl)methylthio1ethyl- am?no}-1,2,5-thiad?azol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(2-dimethyIaminomethyl-4-thiazolyl)methyl-thiojethyiamin (0,9 g, 3,89 mmol) 20 ml tør methanol sattes dribevis 15 i løbet af 40 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,69 g, 3,89 mmol) i 70 ml methanol, der var blevet afkølet til 8°, vandfri ammoniak bobledes til opløsningen i 8 minutter, og derpå henstod opløsningen under omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampe-20 des under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 150 g silica-gel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitri I-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 0,66 g af produktet. Skummet opløstes i 2-pro-panol og inddampedes til tørhed til dannelse af titelforbindelsen, 25 smp. 60-65°; NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,15 mol 2-propanol.

Analyse beregnet for C^^H^gNgSgOg.O^SCgHgO: C: 37,02, H: 5,21, N: 22,62, S: 25,89,

Fundet (korrigeret for 2,79% HgO): 30 C: 36,75, H: 5,13, N: 21,75, S: 25,03.

Eksempel 95 3-{2-[2-guanidinothiazol-5-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-th?adiazol-1,1-dioxid 35 A. Ethyl-2-guanrdino-5-thiazolcarboxylat,hydrochlorid

En opløsning af amidinothiourinstof (117 g, 0,99 mol) og ethyl-chlor-a-formylacetat (150 g, 1,0 mol) i 3,5 liter absolut ethanol om-

DK 165545 B

85 rørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Pi dette tidspunkt tilsattes yderligere ethyichlor-a-formylacetat (20,0 g, 0,13 mol), og 1 time senere tilsattes yderligere 20,0 g ethylchlor-a-formyiacetat.

Efter 2 timers yderligere opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur 05 inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen tritureredes med 1,5 liter acetone og filtreredes til dannelse af 103 g af produktet. Omkrystallisation fra 2-propanol gav titelforbindelsen, smp. 204-206°.

Analyse beregnet for CyH^CIN^02S: 10 C: 33,53, H: 4,43, N: 22,35, Cl: 14,14, S: 12,79,

Fundet: C: 33,38, H: 4,40, N: 22,54, Cl: 13,97, S: 12,92.

B. 2-guanid?no-5-hydroxymethylthiazol Ethyl-2-guanidino-5-thiazolcarboxylat,hydrochlorid (1,0 g, 15 3,99 mmol) (fremstillet i trin A) sattes til en afkølet (is-vandbad) suspension af lithiumaluminiumhydrid (0,46 g, 12,1 mmol) i 25 ml tetrahyd rof uran. Reaktionsblandingen opvarmedes derefter ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer, afkøledes, sønderdeltes med 0,46 ml HgO, 0,46 ml 15% NaOH og 1,38 ml HgO og filtreredes. Filtratet 20 tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 0,61 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril gav titelforbindei-sen, smp. 168-170°.

Analyse beregnet for CgHgN4OS: C: 34,87, H: 4,68, N: 32,54, S: 18,62, 25 Fundet: C: 34,55, H: 4,52, N: 32,63, S: 18,54.

C. 2- Γ (2-guanidinothiazol-5-yl )methylthio1ethylamin Cysteamin,hydrochlorid (10,6 g, 9,3 mmol) og 2-guanidino-5- -hydroxymethylthiazol (16,0 g, 9,3 mmol) (fremstillet i trin B) op-30 løstes i 80 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time og opvarmedes derpå ved tilbagesvalingstemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, gjordes basisk (pH-værdi 11) med 40% vandig NaOH og filtreredes til dannelse af 15 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril gav ti-35 telforbindelsen, smp. 150-153°.

Analyse beregnet for C^H.jgNgS2: C: 36,34, H: 5,66, N: 30,27, S: 27,72,

Fundet: C: 36,29, H: 5,70, N: 30,40, S: 27,64.

DK 165545B

86 D. 3- f 2- Γ (2-guan?dinoth?azol-5-yl )methylthio1ethylamino|- -4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(2-guanidinoth?azol-5-yl)methylthio]ethylamin (2,0 g, 8,64 mmol) (fremstillet i trin C) i 60 ml methanol sattes drå-05 bevis i løbet af 40 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazoM,1-d?oxid (1,54 g, 8,64 mmol) i 160 ml methanol, der var blevet afkølet til 8° i et is-vandbad. Medens temperaturen holdtes pi 8°, bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 8 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer 10 inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 175 g siiicagei og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 1,3 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titelforbindelsen, smp. 225-226° (dek.).

15 Analyse beregnet for C-]0H16N8°2S3: C: 31/90, H: 4,28, N: 29,76, S: 25,55,

Fundet: C: 32,07, H: 4,14, N: 29,91, S: 25,60.

Eksempel 96 20 3-amino-4-{2-r(2-guanidinothrazol-5-yl)methylthio1ethylamino}- -1,2,5-thiad?azol-1 -oxid

En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)methylthio]ethylamin (3,0 g, 13,0 mmol) (fremstillet ifølge eksempel 95, trin C) i 70 ml methanol sattes dribevis i løbet af 40 minutter til en godt omrørt 25 opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,1 g, 13,0 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 8°, og vandfri ammoniak bobledes derpå til opløsningen i 8 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes pi 225 g siiicagei 30 og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 3,6 g af titelforbindelsen, smp. 85-132°; NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,3 mol acetonitril. Analyse beregnet for CgH14NgOS3.0,3C2H3N: 35 C: 32,24, H: 4,22, N: 32,41, S: 26,71,

Fundet (korrigeret for 1,84% HgO): C: 32,63, H: 4,33, N: 32,55, S: 26,62.

DK 165545 B

87

Eksempel 97 3-cvclopropvlamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methythioT-ethylamino}-t,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 13 gentoges, 05 bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimolær mængde cyclopropylamin, og produktet krystalliseredes fra methanol. Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav 3,5 g af titelforbindelsen, smp. 194-195° (dek.); NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,0 mol isopropyl- 10 alkohol.

Analyse beregnet for <-1^23^0232. C^HgO: C: 48,52, H: 7,01, N: 15,72,

Fundet: C: 48,36, H: 6,95, N: 14,87.

15 Eksempel 98 3-cyclopropylmethylamino-4-{2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylaminoj-1,2,5-thiadiazoM ,1-diox?d

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 13 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en 20 ækvimolær mængde cyclopropylmethylamin, og produktet krystallise redes fra methanol. Omkrystallisation fra methanol gav 1,6 g af titelforbindelsen, smp. 86-89° (dek.); NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,25 mol methanol.

Analyse beregnet for C^gHggNgOgSg. 1/25^^0: 25 C: 47,13, H: 6,88, N: 15,93,

Fundet (korrigeret for 0,68% HgO): C: 47,40, H: 6,49, N: 15,77.

Eksempel 99 30 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethylamino)“4- -morpholino-1,2,5-thiadiazol-l ,1-d?oxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 28 gentoges, bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde morpholin. Efter søjlekromatografi krystalliseredes 35 produktet fra isopropyialkohol. Blandingen fortyndedes med "Skelly- solve B" og filtreredes til dannelse af titelforbindelsen, smp. 122--127°.

DK 165545B

88

Analyse beregnet for C^gh^gNgC^Sg: C: 46,24, H: 6,06, N: 16,86,

Fundet (korrigeret for 0,61% ^O): C: 45,82, H: 6,06, N: 16,62.

05

Eksempel 100 3-f2-f(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylam?no}-4--(2-methoxyethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 13 gentoges, 10 bortset fra, at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimolær mængde 2-methoxyethyiamin. Efter søjlekromatografi behandledes remanensen med isopropylalkohol, inddampedes til næsten tørhed og afkøledes til dannelse af 3,79 g af produktet. Omkrystallisation fra isopropylal kohol gav titelforbindelsen, smp. 56-58°; NMR-15 -spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,6 mol isopropylal kohol.

Analyse beregnet for C15H25N5°4S2*^'®C3H8°: C: 45,90, H: 6,83, N: 15,93,

Fundet (korrigeret for 0,74% H^O): 20 C: 45,50, H: 6,72, N: 15,63.

Eksempel 101 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethylamino}-4--pyrrolidino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 25 Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 28 gentoges, bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde pyrrolidin. Den rå reaktionsblanding inddampedes under reduceret tryk, behandledes med isopropylal kohol og filtreredes til dannelse af 3,9 g af titelforbindelsen, smp. 151-152°.

30 Analyse beregnet for C16H25N5°3S2: C: 48,09, H: 6,31, N: 17,53,

Fundet: C: 48,00, H: 6,10, N: 17,71.

Eksempel 102 35 3-{2-f(5-dimethylaminomethvl-2-furyl)methylthiolethylamino}-4- -piperidino-1,2,5-thiad?azol-1,1-dioxid

DK 165545 B

89

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 28 gentoges, bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattedes af en æk-vimolaer mængde piperidin. Kromatografi gav 3,8 g af produktet. Omkrystallisation fra varm vandig ethanol gav titelforbindelsen, smp.

05 106-108°.

Analyse beregnet for <--]8H27N5<^3^2: C: 49,37, H: 6,58, N: 16,94,

Fundet (korrigeret for 0,2% HgO): C: 49,17, H: 6,52, N: 17,14.

10

Eksempel 103 3-butylamino-4-{2“[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiol-ethylaminoi-l ,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 13 gentoges, 15 bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimoiær mængde butylamin. Det rå produkt kromatograferedes tre gange og tørredes under opvarmning under højvakuum i 3,5 timer til dannelse af 1,81 g af titelforbindelsen som et noget gummiagtigt skum.

20 Analyse beregnet for C16H27N5°3S2: C: 47,86, H: 6,78, N: 17,44,

Fundet (korrigeret for 1,34% H^O): C: 47,60, H: 6,81, N: 17,81.

25 Eksempel 104 3-(2-f(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4--i(2-pyridyl)methylam?no'M, 2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 13 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimo-30 lær mængde 2-aminomethylpyridin. De relevante fraktioner fra søjlekromatografi forenedes til dannelse af 3,9 g af produktet. To omkrystallisationer fra isopropy lal kohol gav titelforbindelsen, smp. 43-45°.

En prøve omkrystalliseredes fra absolut ethanol, og faststoffet opvarmedes under vakuum ved 60° i 6 timer til dannelse af en smelte.

35 Smelten opløstes i varm isopropylalkohol, opsamledes ved filtrering ved omgivelsernes temperatur og tørredes under højvakuum til dannelse af titelforbindelsen, smp. 45-47°; NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,25 mol isopropylalkohol.

DK 165545B

90

Analyse beregnet for C^gH^NgOgSg.l ,25C3HgO: C: 51,05, H: 6,70, N: 16,42,

Fundet (korrigeret for 0,58% HgO): C: 51,08, H: 6,32, N: 16,03.

05

Eksempel 105 3-{2-[(5-dimethvlaminomethyl-2-furyl)methylthiolethylaminol-4--hydroxylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 13 gentoges, bortset 10 fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimo-lær mængde hydroxylamin. Den rå reaktionsblanding, som havde afsat produktet som en olie, opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur, indtil alt produktet krystalliserede, hvorefter der opvarmedes og tørredes til dannelse af 2,59 g af titelforbindelsen, smp. 203-205°.

15 Analyse beregnet for C-|2H19N5°4S2: C: 39,87, H: 5,30, N 19,38, S: 17,74,

Fundet (korrigeret for 1,18% HgO): C: 39,53, H: 5,04, N: 19,61, S: 17,62.

20 Eksempel 106 3-f2-f(5-dimethylaminomethyi-2-furyi)methylthio]ethylamino}-4--dodecylamino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

En opløsning af 2-[(5-dimethyIaminomethyt-2-furyl)methylthio]-ethyiamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis til 25 en godt omrørt kold suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- -1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter omrøring ved 2-5° i 15 minutter tilsattes en opløsning af dodecylamin (4,15 g, 22,4 mmol) i 25 mi methanol på én gang, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsbiandingen filtreredes 30 og inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradient-eluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen omkromatograferedes på 60 g silicagel under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol.

35 De relevante fraktioner fra den anden kromatografi forenedes, koncentreredes under reduceret tryk, og det krystalliserede produkt opsamledes ved filtrering og tørredes til dannelse af 2,13 g af titelforbindelsen, smp. 136-139°.

DK 165545B

91

Analyse beregnet for C24H45t'i5°3S2: C: 55,89, H: 8,79, N: 13,58, S: 12,43,

Fundet: C: 56,16, H: 8,57, N: 13,38, S: 12,61.

05 Eksempel 107 3-?2-K5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1ethylaroino}-4--methoxyamino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde Ifølge eksempel 13 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimo-10 lær mængde methoxyamin. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivel sernes temperatur natten over, hvorunder et krystallinsk bundfald dannedes. Opløsningen afkøledes og filtreredes, og det genvundne faststof tørredes til dannelse af 3,8 g af titelforbindelsen, smp.

224-226° (dek.).

15 Analyse beregnet for C-J3H21N5°4S2: C: 41,59, H: 5,64, N: 18,65, S: 17,08,

Fundet (korrigeret for 0,79% HgO): C: 41,25, H: 5,54, N: 18,50, S: 17,16.

20 Eksempel 108 3-{2-[(5-dimethvlaminomethyl-2-thienyl)methylth?o1ethylamino}-4--propylamino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 65 gentoges, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvi-25 molær mængde propylamin. Kromatografi gav 3,5 g krystallinsk produkt. Om krystal I isation fra acetonitril gav titelforbindelsen, smp.

194-196° (dek.).

Analyse beregnet for ci5H25N5°2S3: C: 44,64, H: 6,24, N: 17,35, S: 23,84 30 Fundet: C: 44,66, H: 6,02, N: 17,88, S: 23,87.

Eksempel 109 3-amino-4- {2- Γ (5-dimethylaminomethyl“2-thienyl )methylthio1ethyl-aminol-1,2,5-thiadia2ol-1-oxid 35 En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]- ethylamin (2,84 g, 12,3 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-

DK 165545B

92 methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter omrøring ΐ 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanen-05 sen anbragtes pi 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 1,73 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril gav titelforbindelsen, smp. 149-152° (dek.).

10

Eksempel 110 3-{2-r(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio1ethylamino}-4- -r(3-pyridyl)methylamino3-1,2,5-thiadiazoM,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 65 gentoges, 15 bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvi-molær mængde 3-aminomethylpyridin. De relevante fraktioner fra søjlekromatografi gav 3,10 g af titelforbindelsen som en olie. Produktet opløstes i overskydende 5% HC1, inddampedes og tritureredes derpå med isopropylaikohol til dannelse af et fast produkt. Omkrystallisation 20 fra 95% vandig ethanol gav titelforbindelsen som dihydrochloridsalt, smp. 143-146,5°.

Analyse beregnet for C^gHggCIgNgOgS^: C: 41,13, H: 4,99, N: 15,99, S: 18,30,

Fundet (korrigeret for 2,04% HgO): 25 C: 41,25, H: 4,90, N: 16,18, S: 18,52.

Eksempel 111 3-amino-4-{2-f(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethyl-aminj-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 30 En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthioj- ethylamin (2,0 g, 8,68 mmol) i 25 ml methanol sattes dribevis i løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid (1,55 g, 8,68 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter omrøring i 15 35 minutter bobledes vandfri ammoniak gennem opløsningen i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 3,3 g af titelforbindelsen.

DK 165545 B

93 NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid gav følgende resonanser S: 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,22 (s, 6H); det viste ligeledes tilstedeværelsen af ca. 2/3 mol methanol.

05

Eksempel 112 3-benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylam?no}-1,2,5-th?ad?azol-1,1-diox?d

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 65 gentoges, bortset 10 fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvimolær mængde benzylamin. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet. Omkrystallisation fra methanol med trækulbehandling gav 2,63 g af titelforbindelsen, smp. 203--205,5° (dek.).

15 Analyse beregnet for C^HggNgOgSg: C: 50,53, H: 5,58, N: 15,51, S: 21,30,

Fundet: C: 50,79, H: 5,34, N: 15,78, S: 20,94.

Eksempel 113 20 3-[3-(3-d?methylaminomethylphenoxy)propylamino]-4-methylamino- -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

En opløsning af 3-[3-(dimethylaminomethyl)phenoxy]propylamin (2,73 g, 14,0 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.106 beskrevne fremgangsmåde) i 50 ml methanol sat-25 tes dråbevis i løbet af en periode på 60 minutter til en omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid (2,5 g, 14,0 mmol) i 250 ml methanol, der var blevet afkølet til 4° i et is-vand-bad. Efter omrøring i 20 minutter bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under 30 reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 75 g silicagel og kro-matograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methy-lenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes og opløstes derpå i n-propanol og behandledes med én ækvivalent HCI til dannelse af produktet som et hydrochloridsalt. Omkry-35 stallisation fra vandig ethanol gav titelforbindelsen som et hydrochloridsalt, smp. 140-145°.

DK 165545 B

94

Analyse beregnet for C^H^CINgOgS: C: 46/20, H: 6,20, N: 17,96, S: 8,22, Cl: 9,09, Fundet (korrigeret for 3,79% HgO): C: 46,21, H: 6,06, N: 18,24, .S: 8,38, Cl: 9,05.

05

Eksempel 114 3-{2-r(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methylth?o]ethylamino}--4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid A. 5-carbethoxy-2- ( N -carbophenoxy- N -methy lamino)methy I - 10 thiazol (N-carbophenoxy-N-methylamino)thioacetamid (46,7 g, 0,21 mol) forenedes med ethyl-α-formylchloracetat (30,0 g, 0,20 mol) i 270 ml 1,2-dichlorethan og opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. En yderligere mængde ethyl-or-formylchloracetat (3,0 g, 0,02 15 mol) tilsattes, og opvarmning fortsattes i 1,5 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med to 300 ml portioner kold 5% vandig natri-umcarbonat, vaskedes derpå med to 300 ml portioner vand og tørredes over NagSO^. Inddampning gav produktet som en olie, som langsomt krystalliserede. Omkrystallisation fra 2-propanol gav 26 g af 20 titelforbindelsen, smp. 81-83°.

Analyse beregnet for c-j5H-|øN2°4S: C: 56,24, H: 5,03, N: 8,74, S: 10,01,

Fundet: C: 56,48, H: 4,97, N: 8,54, S: 10,17.

25 B. 2-hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylthiazol 5-carbethoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methylthiazoI (19,8 g, 0,62 mol) (fremstillet i trin A) sattes til en kold (5°) omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (6,12 g, 0,16 mol) i 544 ml tør tetrahyd rof uran. Reaktionsblandingen opvarmedes til tiibage-30 svalingstemperatur i 0,5 timer og afkøledes derpå til omgivelsernes temperatur og dekomponeredes, filtreredes gennem "Celite" og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 80 ml 3N HCI og ekstraheredes med ether. Den vandige fase indstilledes til pH-værdi 8 og ekstraheredes med methylenchlorid. Den organiske 35 fase tørredes, filtreredes og inddampedes under vakuum til dannelse af 6,0 g af titelforbindelsen som en olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDCIg gav følgende resonanser 6: 7,50 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,15 (s, IH), 3,75 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).

DK 165545B

95 C. 2-chlorrnethyi-5“dimethylaminomethyJthiazol,hydrochlor?d

Thionyichlorid (27,4 g, 0,16 mol) sattes dråbevis til en afkølet (is-vandbad) opløsning af 5-hydroxymethyl-2-dimethylaminomethyl-thiazol (8,9 g, 52,0 mmol) (fremstillet i trin B) i 300 ml methylen-chlorid. Blandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer og afkøledes derpå og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 12,3 g af produktet. Krystallisation fra acetonitril gav titelforbindelsen, smp. 143-144°.

Analyse beregnet for C^H^C^N^S: C: 37,01, H: 5,32, N: 12,33, Cl: 31,63,

Fundet (korrigeret for 0,91% HgO): C: 36,88, H: 5,11, N: 12,14, Cl: 31,65.

D. 2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methylthio]ethyl-amin

Cysteamin,hydrochlorid (0,2 g, 1,76 mmol) og 5-chlormethyl-2--dimethylaminomethylthiazol,hydrochlorid (0,4 g, 1,76 mmol) (fremstillet i trin C) opløstes i 2,5 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen opvarmedes ved en oliebadstemperatur pi 100°. Efter 2 timer inddampedes blandingen under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40% vandig natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase ekstraheredes med methylacetat, og den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes til dannelse af 0,3 g af titelforbindelsen som en olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDClg gav følgende resonanser 6: 7,50 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,40 (s, 6H), 1,85 (s, 2H).

E. 3-{2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methylthio]ethyl-am?nol-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methyl-thiojethylamin (1,55 g, 6,7 mmol) (fremstillet trin D) i 60 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,19 g, 6,7 mmol) i 130 ml methanol, der var blevet afkølet til 8°. Da tilsætningen var tilendebragt, bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 8 minutter, og derpå omrørtes der ved omgivelsernes temperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og

DK 165545 B

96 remanensen kromatograferedes pi 150 g silicagel under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 1,05 g af produktet. Omkrystallisation fra 2-propanol gav titelforbi ndel sen, smp. 170-172°.

05 Analyse beregnet for ci2^20^6^2^3' C: 38,28, H: 5,36, N: 22,33, S: 25,56,

Fundet: C: 38,31, H: 5,32, N: 22,13, S: 25,96.

Eksempel 115 10 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylam?no}-4-methyl- amino-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 31 gentoges, bortset fra at det deri anvendte 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid erstattedes af en ækvimolær mængde af det tilsvarende 1-oxid.

15 De relevante fraktioner fra søjlekromatografi forenedes til dannelse af 4,5 g af produktet, krystallisation fra absolut ethanol gav 3,05 g af titelforbindelsen, smp. 175-177°.

Analyse beregnet for C-|0H16N8OS: C: 33,32, H: 4,47, N: 31,09, S: 26,68 20 Fundet: C: 33,10, H: 4,42, N: 31,00, S: 26,51.

Eksempel 116 3-{2-r(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-hydroxy--1,2,5-thiadiazol-1-oxid 25 En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (4,15 g, 17,9 mmol) i 50 ml methanol sattes dribevis i løbet af en periode på 30 minutter til en opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thia-diazol-1-oxid (2,91 g, 17,9 mmol) i 350 ml methanol, der var blevet afkølet i et is-vandbad. Reaktionsblandingen behandledes med en 30 opløsning af natriumhydroxid-pellets (3,58 g, 89,5 mmol) i methanol.

Efter omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur neutraliseredes blandingen med 14,9 ml (89,5 mmol) vandig 6,ON HCI, og efter 10 minutter inddampedes den under reduceret tryk. Den faste remanens tritureredes i 2 timer med 70 ml vand ved omgivelsernes tem-35 peratur og filtreredes til dannelse af produktet. Om krystal I isation fra vand gav titelforbindelsen, smp. 148-151°.

DK 165545 B

97

Analyse beregnet for C9H13N7°2S3: C: 31,11, H: 3,77, N: 28,22, S: 27,69,

Fundet (korrigeret for 5,52% HgO): C: 30,95, H: 3,76, N: 28,27, S: 28,11.

05

Eksempel 117 3-amino-4-{2-f(2-{2-methylguanidino}thiazol-4-yl)methylthio1ethyi- amino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 2-{f2-(2-methylguanidino)thiazol-4-ynmethylthio}ethyl- 10 amln

Cysteamin,hydrochlorid (1,89 g, 16,6 mmol) og 2-(2-methylgu-anidino)-4-chlormethylthiazol,hydrochlorid (4,0 g, 16,6 mmol) (fremstillet ud fra (N-methylamidino)thiourinstof og 1,3-dichlor-2-propa-non) forenedes i 20 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen opvar-15 medes ved en oliebadstemperatur på 100°. Efter 2 timer inddampedes blandingen under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40% vand NaOH-opløsning. Den vandige fase ekstraheredes adskillige gange med methylacetat, og den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes til dannelse af 3,35 g af titelforbindelsen. NMR-20 -spektret (60 MHz) i D2O gav følgende karakteristiske resonanser 6: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).

B. 3-am?no-4-f2-r(2-{2-methylguanidino}thiazol-4-yl)methyl-thiojethylaminoj-l ,2,5-thiadiazoM-oxid 25 En opløsning af 2-[(2-{2-methylguanidino}thiazol-4-yl)methyl- thiojethylamin (2,1 g, 8,56 mmol) (fremstillet i trin A) i 50 ml methanol sattes dribevis i løbet af 30 minutter til en opløsning af 3,4--d?methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,39 g, 8,56 mmol) i 170 ml methanol, der var blevet afkølet til 7°. Vandfri ammoniak bobledes til 30 opløsningen i 7 minutter, derefter omrørtes der ved omgivelsernes temperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes pi 100 g silicagel (230-400 mesh) ved lyn kromatografi under anvendelse af en gradient-eluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes, 35 inddampedes, og remanensen kromatograferedes pi et præparativt HPLC-system under anvendelse af μ-porasil silicagel. De relevante fraktioner forenedes, koncentreredes til et lille volumen og filtrere

DK 165545 B

98 des til dannelse af titelforbindelsen, smp. 86-91°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,8 mol ethanol.

Analyse beregnet for C^QH^gNgOSg.O^CgHgO: 05 C: 35,06, H: 5,28, N: 28,20, S: 24,21,

Fundet (korrigeret for 1,64% HgO): C: 35,66, H: 5,05, N: 28,33, S: 23,96.

Eksempel 118 10 3-amino-4- r3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino] -1,2,5--thiadiazol-1-oxid

En opløsning af 3-[3-(dimethyIaminomethyI)phenoxy]propylamin (2,5 g, 12,9 mmol) i 35 ml methanol sattes dribevis i løbet af en periode på 30 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-15 -1,2,5-thiadiazol-1-oxid i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-vandbad. Efter omrøring i 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af et krystallinsk produkt.

To omkrystallisationer fra methanol gav titelforbindelsen, smp.

20 165,5-166,5 (dek.).

Analyse beregnet for C-|4H21N5°2S: C: 51,99, H: 6,55, N: 21,66, S: 9,92,

Fundet: C: 51,58, H: 6,49, N: 22,03, S: 10,19.

25 Eksempel 119 3-amino-4-f2-i(2-methylaminothiazol-4-vl)methylthio1ethvlaminol--1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 2- r(2-methylaminothiazol -4-yl )methylthio] ethy lamin

Cysteamin,hydrochlorid (2,8 g, 24,6 mmol) og 2-methylamino-4-30 -chlormethylthiazol (4,0 g, 24,6 mmol) (fremstillet ud fra N-methyl-thiourinstof og 1,3-dichlor-2-propan) opløstes i 20 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen opvarmedes ved en oliebadstemperatur pi 100°. Efter 30 timers opvarmning inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40% van- 35 dig NaOH-opløsning. Den vandige fase ekstraheredes med methyi- acetat, tørredes, filtreredes og inddampedes til dannelse af 1,75 g af titelforbindelsen som en olie, som brugtes uden yderligere rensning i trin B.

DK 165545B

99 B. 3-amino-4- [2- f (2-methylaminoth?azol-4-yl )methylth?o] -ethvlaminol-1,2,5“thiadiazol-1-oxid

Produktet fra trin A ovenfor omsattes i rækkefølge med 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid og vandfri ammoniak i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 117, trin B, og kro-matograferedes som beskrevet der. De relevante fraktioner fra lynkromatografi forenedes og inddampedes til dannelse af 0,5 g af produktet som et skum. Krystallisation fra acetone gav titelforbindelsen, smp. 180-183° (dek.).

Analyse beregnet for CgH^NgOS^: C: 33,94, H: 4,43, N: 26,39, S: 30,21,

Fundet (korrigeret for 1,41% HgO): C: 33,96, H: 4,11, N: 26,27, S: 30,44.

Eksempel 120 3-amino-4-{2-r(2-{2,3-dimethylguan?dino)thiazol-4-yl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 2-[(2-(2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl )methylthio1-ethylamin,dihydrochlorid

Cysteamin,hydrochlorid (2,25 g, 19,6 mmol) og 4-chIormethyl--2-(2,3-dimethylguanidino)thiazol (5 g, 19,6 mmol) (fremstillet ud fra 1,3-dichlor-2-propanon og (N,N'-dimethylamidino)thiourinstof, som selv er fremstillet ud fra dimethylcyanodithioiminocarbonat og methylamin) opløstes i 17,5 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100°. Efter 24 timer inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes fra absolut ethanol til dannelse af titelforbindelsen, smp. 243--245°.

B. 3-amino-4- (2- f (2- (2,3-dimethylguan?dino}thiazol -4-yl )-methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Produktet fra trin A ovenfor omsattes i rækkefølge med 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid og vandfri ammoniak ved den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 117, trin B. Den rå reaktions-blanding inddampedes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes fra methanol til dannelse af titelforbindelsen, smp. 201--203° (dek.).

DK 165545 B

100

Analyse beregnet for C^^H^gNgOS^): C: 35,28, H: 4,84, N: 29,92, S: 25,69,

Fundet (korrigeret for 0,88% HgO): C: 34,93, H: 4,56, N: 30,27, S: 25,92.

05

Eksempel 121 3.4- bis-£2-r(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5--thiadiazol-1 -oxid

Til en opløsning af natriummethoxid (2,16 g, 40,0 mmol) i 100 10 ml CHgOH, der var afkølet til 0° i is-vandbad, sattes 2-£(2-guani-dinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin,dihydrochlorid (6,09 g, 20,0 mmol), og efter 20 minutter omrøring behandledes opløsningen med 3.4- dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,62 g, 10 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 65 timer og ind- 15 dampedes under reduceret tryk. Remanensen kromatograferedes pa 100 g silicagel (230-400 mesh) ved lynkromatografi under anvendelse af en gradienteluering af acetonitriI-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen kromatograferedes pi en præparativt HPLC-system under anvendelse af μ-porasil silicagel.

20 De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen som et amorft faststof; NMR--spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,11 mol ethanol.

Analyse beregnet for C^gHg^N^OSg.O/HCgHgO: 25 C: 34,42/ H: 4,39, N: 29,71, S: 28,33,

Fundet (korrigeret for 1,86% HgO): C: 34,95, H: 4,41, N: 29,04, S: 27,71.

Eksempel 122 30 3-{2-r(2“aminothiazol-4-yl)methylthio1ethvlam?no?-4-methylamino- -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 2- [ ( 2-aminothiazol -4-yl )methy Ithio] eth ylamin, dihyd ro-chlorid

Cysteamin,hydrochlorid (5,65 g, 50,0 mmol) og 2-amino-4-chlor-35 methylthiazol/hydrochlorid (9,25 g, 50,0 mmol) opløstes i 70 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes ved en oliebadstemperatur pi 105°.

Efter 64 timers opvarmning inddampedes blandingen under reduceret

DK 165545B

101 tryk, og remanensen tritureredes med acetone. Det opsamlede produkt retritureredes med ethanol, filtreredes og tørredes til dannelse af titelforbindelsen, smp. 170-200°.

Analyse beregnet for CgH^CIgNgSg: 05 C: 27,48, H: 4,90, N: 16,02, S: 24,46, Cl: 27,04,

Fundet: C: 27,29, H: 5,07, N: 15,91, S: 24,15, Cl: 27,24.

B. 3-{2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthioTethylamino}-4--methylamino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid 10 En opløsning af 2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 3,0 g, 11,4 mmol) (fremstillet i trin A) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 1,5 timer til en kold (5°), omrørt, partiel suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,03 g, 11,4 mmol) i 55 ml methanol. Efter 1,5 timer bobledes vand-15 fri methylamin til opløsningen i 30 minutter og omrørtes ved 5° i 19 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 400 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af acetone-methylenchlorid (7:3). De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af produktet. Omkrystaliisa-20 tion fra 95% ethanol gav titelforbindeisen, smp. 200-201°.

Analyse beregnet for CgH14Ng02S3: C: 32,32, H: 4,32, N: 25,13, S: 28,76,

Fundet: C: 32,25, H: 4,20, N: 25,06, S: 29,14.

25 Eksempel 123 3-amino-4-{2-f(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methylthio1ethyl-am?n}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

En opløsning af 2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methyl-thio]ethylamin (2,05 g, 8,86 mmol) (fremstillet i henhold til eksem-30 pel 114, trin D) i 70 ml methanol sattes dråbevis til en kold (8°), omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,44 g, 8,88 mmol) i 170 ml methanol. Vandfri ammoniak bobledes til opløsningen i 8 minutter, hvorefter der omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 0,5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduce-35 ret tryk, og remanensen tritureredes med acetonitril til dannelse af 1,76 g af produktet. Produktet rensedes ved lyn kromatografi pi 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af acetonitr i I-methanol.

DK 165545 B

102

De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen krystalliseredes fra acetone til dannelse af titelforbindelsen, smp. 131-133°.

Analyse beregnet for C^H^NgOS^: 05 C: 38,13, H: 5,24, N: 24,26, S: 27,76,

Fundet (korrigeret for 0,49% F^O): C: 37,86, H: 5,06, N: 24,34, S: 27,68.

Eksempel 124 10 3-amino-4-{2-r(2-aminothiazol-4-yl)methyithio1ethylaminol-1,2,5- -thiadiazol-1 -oxid

En opløsning af 2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 2,62 g, 10,0 mmol) (fremstillet i henhold til eksempel 122, trin A) i 20 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 30 15 minutter til en kold (5°) opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia- zol-1-oxid (1,62 g, 10,0 mmol) i 50 ml methanol. Efter omrøring i 1,5 timer bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 30 minutter, og opløsningen holdtes ved 5° i 17 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes 20 pi et præparativt HPLC-system under anvendelse af μ-porasil silica-gel. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbinøelsen som et amorft faststof; NMR-spektret (100MHz) i dg dimethylsulfoxid vite tilstedeværelsen af ca. 0,4 mol ethanol.

25 Analyse beregnet for CgH12NeOS3*^/,ii*'C2^60: C: 32,74, H: 4,50, N: 26,03, S: 29,80,

Fundet (korrigeret for 1,39% HgO): C: 32,39, H: 4,28, N: 28,39, S: 30,02.

30 Eksempel 125 3-methylamino-4-f2-r(2-f2,3-dimethylguanidinolthiazol-4-yl)-methylthiolethylaminol-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)me-thylthio]ethylamin (2,5 g, 9,64 mmol) (fremstillet i henhold til eks-35 empel 120, trin A) i methanol sattes dribevis i løbet af en periode på 40 minutter til en kold (8°), omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid (1,72 g, 9,64 mmol) i 270 ml methanol.

DK 165545B

103

Vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 7 minutter, og opløsningen inddampedes derpå under reduceret tryk. Remanensen kro-matograferedes på 100 g silicagel (230-400 mesh) ved lyn kromatografi, og de relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse 05 af 2,5 g af produktet som et skum. Krystallisation fra vandig ethanol gav titelforbindelsen, smp. 132-137°.

Analyse beregnet for ci2H20N8O2S3: C: 35,63, H: 4,98, N: 27,70, S: 23,78,

Fundet (korrigeret for 4,78% ): 10 C: 35,74, H: 5,04, N: 27,87, S: 23,56.

Eksempel 126 3-{2-[(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio1ethylamino}-4- -amino-1,2,5-thiad?azol-1-oxid 15 A. 2-[(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin

Cysteamin,hydrochlorid (5,24 g, 45,9 mmol) og 2-d?methyIami-no-4-chformethylthiazol,hydrochlorid (9,8 g, 45,9 mmol) (fremstillet ud fra Ν,Ν-dimethylthiourinstof og 1,3-dichlor-2-propanon) opløstes i 45 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes ved en oliebadstempera- 20 tur på 100° i 96 timer. Blandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40% vandig NaOH. Den vandige fase ekstraheredes med methylacetat, tørredes og inddampedes til dannelse af titelforbindelsen som en olie, der anvendtes uden yderligere rensning i trin B.

25 NMR-spektret (60 MHz) i D^O gav følgende resonanser 6: 6,97 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,05 (m, 4H).

B. 3-{2-r(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethylam?n}--4-amino-1,2,5-thiadiazoM-oxid 30 En opløsning af 2-[(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]- ethylamin (3,5 g, 16,1 mmol) (fremstillet i trin A) i 70 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en kold (7°), omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazoM-oxid (2,61 g, 16,1 mmol) i 200 ml methanol. Vandfri ammoniak bobledes til opløs- 35 ningen i 8 minutter, og efter omrøring i 30 minutter inddampedes blandingen under reduceret tryk. Remanensen tritureredes med iso-propylalkohol, opløstes derpå i methanol, filtreredes og inddampedes

DK 165545 B

104 til dannelse af produktet. Produktet rensedes ved lyn kromatografi på 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlo-rld-methanol. De relevante fraktioner forenedes og rekromatografe-redes ved HPLC pi en μ-porasil silicagelsøjle. De relevante fraktio-05 ner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen, smp. 116-122°. NMR-spektret (100 MHz) i dg di-methylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 1/3 mol ethanol.

Analyse beregnet for C^QH^gNgOSg.1/3C2HgO: C: 36,83, H: 5,22, N: 24,16, 10 Fundet (korrigeret for 11,92% H2O): C: 36,61, H: 4,06, N: 24,22.

Eksempel 127 3-i2-f(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylth?o]ethylamino}-4-methyl-15 amino-1,2,5-thiad?azol-1,1-dioxid

En opløsning af 2-[(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethyl-amin (2,5 g, 11,5 mmol) (fremstillet i henhold til eksempel 126, trin A) sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en kold (7°), omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 20 (2,05 g, 11,5 mmol) i 200 ml methanol. Vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 7 minutter, og efter omrøring i 30 minutter inddampedes blandingen under reduceret tryk. Remanensen krystalliseredes fra methanoJ til dannelse af 1,6 g af produktet. To omkrystallisationer fra 2-methoxyethanol gav titelforbindelsen, smp. 227-229°.

25

Eksempel 128 3-{2-[(2-{2-im?dazol?diny0iminothiazol-4-yl)methylthiojethylamino|- -4-methylamino-1,2,5-thiad?azol-1,1-dioxid A. 2- [ (2- {2-imidazolidinyl Siminothiazol-4-yl )methylthio] - 30 ethyl amin

Cysteamin,hydrochlorid (2,22 g, 19,5 mmol) og 2-[(2-imidazoli-dinyl)imino]-4-chlormethylthiazol,hydrochlorid (4,94 g, 19,51 mmol) (fremstillet ud fra 1,3-dichlor-2-propanon og N-(2-imidazolidin-2-yl)-thiou rin stof, som selv er fremstillet ud fra 2-(cyanimino)imidazolidin) 35 opløstes i 20 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100° i 5,5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40%

NaOH. Den vandige fase ekstraheredes med methylacetat, tørredes og inddampedes til dannelse af 2,02 g af titelforbindelsen, som an vendtes i næste trin uden yderligere rensning.

105

DK 165545B

05 B. 3-{2-[(2-{2-imidazolidinyl?iminothiazol-4-yl)methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiad?azol-1,1-d?oxid En opløsning af 2-[(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)methyl-thiojethylamin (2,02 g, 7,85 mmol) (fremstillet i trin A) i 85 ml methanol sattes drlbevis i løbet af 40 minutter til en kold (8°), omrørt 10 suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,4 g, 7,85 mmol) i 190 ml methanol. Vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 7 minutter, og efter 30 minutter ved omgivelsernes temperatur inddampedes blandingen under reduceret tryk til dannelse af 3,5 g af produktet. Produktet kromatograferedes pi et præparativt HPLC-sy-15 stem under anvendelse af μ-porasil silicagel. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen krystalliseredes fra methanol til dannelse af titelforbindelsen, smp. 229-231°. Omkrystallisation fra vandig ethanol gav titelforbindelsen med smeltepunkt 136-140°, som størknede igen og smeltede igen ved smeltepunkt 219-224°.

20 Analyse beregnet for C: 35,81, H: 4,51, N: 27,84, S: 23,90,

Fundet (korrigeret for 4,59% HgO): C: 35,51, H: 4,43, N: 27,98, S: 23,56.

25 Eksempel 129 3-{2-f(5-dimethylaminomethyl-2-th?enyl )methylthio1ethylamino}-4-- [ (2-pyridy I )methylamino1 -1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 65 gentoges, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvi-30 molær mængde 2-aminomethylpyridin. Søjlekromatografi af det rå faststof gav 3,08 g af produktet. Omkrystallisation fra isopropylaikohol gav titelforbindelsen, smp. 162-164° (dek.).

Analyse beregnet for c-]gH24N6^2S3: C: 47,76, H: 5,34, N: 18,57, 35 Fundet: C: 47,80, H: 5,32, N: 18,75.

DK 165545 B

106

Eksempel 130 3-{2-r(5-dimethylaminomethyl“2-thienyl)methvithio]ethylamino}-4--r(4-pyridyl)methylaminol-1 ,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 65 gentoges, bortset 05 fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvimolær mængde 4-aminomethylpyridin. Efter kromatografi opløstes det rå produkt i varm isopropylalkohol, dekanteredes fra uopløseligt materiale, og opløsningen behandledes med vandfri HCI til dannelse af titelforbindelsen som hydrochloridsaltet. Dette salt opløstes i vand 10 09 gjordes alkalisk med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning til dannelse, efter filtrering, af titelforbindelsen som en fri base, smp.

88-90°.

Analyse beregnet for c-]gH24N6°2S3: C: 47,76, H: 5,34, N: 18,57, 15 Fundet (korrigeret for 3,73% HgO): C: 47,54, H: 5,32, N: 19,09.

Eksempel 131 3-{2-r(5-dimethvlaminomethyl-2-thienyl)methylthio1ethylaminol-4-20 -ethylamino-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid

Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 65 gentoges, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvimolær mængde ethylamin. De relevante fraktioner fra søjlekromatografi opløstes i varm isopropylalkohol og mættedes med vandfri HCI.

25 Det krystallinske faststof opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone og tørredes til dannelse af 2,9 g af titelforbindelsen som hydrochloridsaltet deraf, smp. 246-247° (dek.).

Analyse beregnet for ci4H24C*N5°2^3: C: 39,47, H: 5,68, N: 16,44, Cl; 8,32, 30 Fundet: C: 39,81, H: 5,74, N: 16,62, Cl: 8,20.

Eksempel 132 3-methylamino-4- f3-(3-p?per?dinomethylphenoxy)propylaminol-1,2,5--thiadiazoM ,1-dioxid 35 En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (2,35 g, 9,45 mmol) (fremstillet i henhold til den i offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.023.133 beskrevne fremgangsmåde) i 30 ml 107

DK 165545 B

methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 40 minutter til en omrørt partiel suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-di-oxid (1,68 g, 9,45 mmol), der var blevet afkølet til 1° i et is-vand-bad. Efter 15 minutter bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 05 5 minutter, og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lynkromatografi på 100 g sili-cagel (230-400 mesh) under anvendelse af methanol-acetonitril. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 2,2 g 10 af produktet. Om krystal I isation fra acetonitril med trækulbehandling gav titelforbindelsen, smp. 182-184°.

Analyse beregnet for c-]gH27N5°3S: C: 54,94, H: 6,92, N: 17,80, S: 8,15,

Fundet: C: 54,90, H: 7,07, N: 18,14, S: 8,29.

15

Eksempel 133 3-amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino1-1,2,5--thiadiazol-1-oxid

En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra 20 dihydrochloridet, 4,0 g, 12,4 mmol) i 40 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode pi 50 minutter til en opløsning af 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,01 g, 12,4 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 0° i et is-vandbad. Efter 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter, og opløsnin-25 gen omrørtes derpå ved omgivelsernes temperatur i 17 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lyn kromatografi på 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methanol-acetonitril. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 4,18 g af produk-30 tet. Omkrystallisation fra 95% vandig ethanol gav titelforbindelsen, smp. 155-157° (dek.).

Analyse beregnet for C^yHggNgOgS: C: 56,17, H: 6,93, N: 19,27, S: 8,82,

Fundet: C: 55,97, H: 7,04, N: 19,57, S: 8,63.

35

DK 165545 B

108

Eksempel 134 3-amino-4-r3-(3“piperidlnomethylphenoxv)propvlamfno1-1/2/5--thiadiazol-1 ,1-dioxid

En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra 05 dihydrochloridet, 4,0 g, 12,4 mmol) i 35 ml methanol sattes dribevis i løbet af en periode pi 65 minutter til en omrørt partiel suspension af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,22 g, 12,4 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-vandbad. Efter 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter, og 10 opløsningen omrørtes derpå ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 100 g silicagel (230-400 mesh) og kromatogra-feredes ved lyn kromatografi under anvendelse af methanol-acetonitril.

De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 15 3,2 g af produktet. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste følgende resonanser 6: 7,2 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 4,1 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,4 (bred s, 6H).

20 Eksempel 135 3-f2-f(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-4--O^-methylendioxybenzylaminoj-l^^-thiadiazol-l ,1-dioxid

En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyI-2-thienyl)methyIthio]-ethylamin (2,02 g, 8,8 mmol) i 30 ml methanol sattes dråbevis i lø-25 bet af en periode på 40 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,56 g, 8,8 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 0° i et is-vandbad. Efter 20 minutter tilsattes piperonylamin (1,46 g, 9,6 mmol), og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen ind-30 dampedes til næsten tørhed, ether tilsattes, og blandingen filtreredes til dannelse af 3,47 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titelforbindelsen, smp. 180-182°.

Analyse beregnet for ^20^25^5^4^31 C: 48,46, H: 5,08, N: 14,13, 35 Fundet (korrigeret for 0,38% HgO): C: 48,92, H: 4,88, N: 14,52.

DK 165545B

109

Eksempel 136 3-amino-4-{2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyr?dyl)methylthio3ethyl-amino}-1 ,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 6-(N, N -dimethy Icarbamyl) -2-carbomethoxy py ridin 05 En opløsning af 6-carbomethoxy-2-picolinsyre (22,8 g, 0,13 mol) I 80 ml thionylchlorid opvarmedes ved en oliebadstemperatur pi 100° i 3 timer. Opløsningen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 200 ml dioxan, som derpå sattes dribevis til en opløsning af dimethylamin (70 g) i dioxan. Reaktionsblandingen om-10 rørtes i 2 timer og henstod derefter ved 4° natten over, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i toluen, fortyndedes med methylcyclohexan og filtreredes til dannelse af 20,7 g af titelforbindelsen, smp. 90-92°.

Analyse beregnet for C-jo^^NgOg: 15 C: 57,68, H: 5,81, N: 13,46,

Fundet: C: 57,64, H: 5,85, N: 13,77.

B. 6-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylpyridin

En opløsning af 6-(N,N-dimethylcarbamyl-2-carbomethoxypyridin 20 (20,3 g, 97,5 mmol) (fremstillet i trin A) i 200 ml tetrahydrofuran sattes til en suspension af lithiumaluminiumhydrid (9,6 g, 0,25 mol) i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes og opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur under nitrogenatmosfære i 3 timer, og henstod derefter ved omgivelsernes temperatur natten over. Blandingen 25 sønderdeltes med en mættet vandig opløsning af NagSC^, filtreredes, tørredes og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen anbragtes på 275 g aluminiumoxid og elueredes med methylenchiorid. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 5,2 g af titelforbindelsen.

30 NMR-spektret (60 MHz) i CDCIg gav følgende resonanser 6: 7,38 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,27 (s, 6H).

C. 2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio1ethylamin

Cysteamin,hydrochlorid (3,58 g, 31,5 mmol) og 6-dimethylamino- 35 methyl-2-hydroxymethylpyridin (5,0 g, 30,1 mmol) (fremstillet i trin B) opløstes i 50 ml 48% hydrobromidsyre, og opløsningen opvarmedes ved tiibagesvalingstemperatur i 12 timer og henstod derefter ved

DK 165545B

110 omgivelsernes temperatur i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampe-des under reduceret tryk til halvt volumen, gjordes basisk med 40% vandig NaOH og ekstraheredes med adskillige portioner methylenchlo-rid. Den forenede organiske fase vaskedes med en lille smule vand 05 og mættet saltvandsopløning, tørredes derpå og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 3,14 g af titelforbindelsen.

NMR-spektret (60 MHz) i CDCIg gav følgende resonanser 6: 7,5 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,28 (s, 6H).

10 D. 3-amino-4-{2-[(6-dimethylaminomethvl-2-pyridyl)methyl-thiojethylamino^-1,2,5-thiadiazoM-oxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(6-dimethyl-15 aminomethyI-2-pyridyl)methylthio]ethylamin [fremstillet i trin C] og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 137 20 3-am?no-4-{2“[(6-dimethylam?nomethyl-2-pyridyl)methylthiojethyl- am?no}-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Nar en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1,1 -dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(6-di-methyiaminomethyl-2-pyridyI)methylthio]ethyIamin [fremstillet i eks-25 empel 136, trin C] og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 138 3-{2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthiolethylamino}-4-30 -methylamino-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid

Nir en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i publiceret europæisk patentansøgning 6679 beskrevne 35 fremgangsmåde] og dernæst med overskydende methylamin, frem stilles titelforbindelsen derved.

DK 165545B

111

Eksempel 139 3-amino-4-[2-f(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethyl-amfnol-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Nlr en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-05 zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-1,2/4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 140 ”•0 3-amino-4-(2-f(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )methylthio]ethyl-ammo?-1,2,5-th?adiazol-1-oxid

Nlr en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1-oxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-guani-dino-1/2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin og dernæst med over-15 skydende ammoniak, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 141 3-[2-f(5-guanid?no-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio1ethylamino}-4--methylamino-1,2,5-thiadiazoM,1-dioxid 20 Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia- zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i publiceret europæisk patentansøgning 6236 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med overskydende methylamin, frem-25 stilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 142 3-am?no-4-f2-[(5-guanidino-1,2,4-oxad?azol-3-yl)methylthio]ethyl-amino)-1,2,5-thiadiazoM ,1-d?oxid 30 Nlr en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia- zol-1,1 -dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthiojethylamin og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titelforbindelsen derved.

35 Eksempel 143 3-amino-4-{2- f (5-guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-vl)methylthio1ethyl-amino?-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

DK 165545B

112 Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zol-1-oxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-guani-d?no-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titelforbindelsen derved.

Eksempel 144

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 132 gentages, bortset fra, at den deri anvendte 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis a) 3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin, b) 3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin, c) 3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, d) 3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamin , og 2 e) 3-[3-(N-methylpiperazino)methy!phenoxy3propylamin , hvorved der fremstilles henholdsvis a) 3-methy!amino-4- [3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino] - 1.2.5- thiadiazol-1,1-dioxid, smp. 156-157°C, b) 3-methylamino-4-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy3prop-ylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, smp. 186-189°C, c) 3-methylamino-4- [3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, smp. 174-176°C som hydro-chlorid, d) 3-methylamino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamino]- 1.2.5- thiadiazol-1,1-dioxid, smp. 162-163°C, og e) 3-methylamino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]prop-ylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.

De ovenfor nævnte udgangsmaterialer (1) og (2) fremstilles ved hydrogenering af en blanding af N-[3-(3-formyIphenoxy)pro-pyljphthalimid og den tilsvarende morpholin eller N-methylpipera-zin over 10% palladium-på-carbon katalysator og derpå fjernelse af den phthalimido-beskyttende gruppe med hydrazin. De øvrige udgangsmaterialer fremstilles i henhold til de i publiceret U.K. patentansøgning nr. 2.023.133 beskrevne fremgangmåder.

Eksempel 145

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 133 gentages, bortset fra at den deri anvendte 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis

DK 165545B

113 a) 3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin/ b) 3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin, c) 3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, d) 3-[3-(heptamethylenim?nomethyl)phenoxy]propylamin, e) 3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamin, og f) 3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propylam?n, hvorved der fremstilles henholdsvis a) 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, smp. 168-170°C (dek.), 10 b) 3-amino-4-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propyl-amino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, smp- 157-159°C, c) 3-amino-4-[3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamino]- 1.2.5- thiadiazol-1-oxid, smp. 167-169°C, d) 3-amino-4-{3-[3-(heptamethyleniminomethyl)phenoxy] propyl-^5 amino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, smp. 154-157°C, e) 3-amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, og f) 3-amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propyl-amino}-1,2,5-thiadiazoM-oxid.

20

Eksempel 146

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 134 gentages, bortset fra at den deri anvendte 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyI-amin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis ^5 a) 3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin, b) 3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin/ c) 3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, d) 3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamin, og e) 3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin, 50 hvorved der fremstilles henholdsvis a) 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, smp. 160-163°C (dek.), b) 3-amino-4-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propyl-amino} -1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 00 c) 3-amino-4-[3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamino]- 1.2.5- thiadiazol-1,1-dioxid,

DK 165545B

1X4 d) 3-amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, smp. 172-174°C (dek.)/ og e) 3-amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propyl-amino} -1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid - 05

Eksempel 147

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 132 gentages, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 10 ethylamin, propylamin, n-butylamin, allylamin, 2-propynylamin, 15 cyclopropylamin, aminomethylcyclopropan, ethanolamin, 2- methoxyethylamin, 2,2,2-trif luorethylamin, 20 2-fluorethylamin, hydroxyamin, 3- aminopropionitril, benzylamin, 3- methoxybenzylamin, 25 4-methoxybenzylamin, 3,4-dimethoxybenzylamin, piperonylamin, 4- chlorbenzylamin, 2- aminomethylpyridin, 30 3-aminomethylpyridin, og 4-aminomethylpyridin, hvorved der fremstilles henholdsvis 3- ethylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazoM, 1 -dioxid, 35 3-propylammo-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propy!amino]-1,2,5- -thiadiazol -1,1 -dioxid, 115 3-butylarnino-4~[3-(3-piper?dinomethylphenoxy)propyIarmnoJ-1,2,5--thiadiazol-1,1 -dioxid, 3-ailylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol -1,1 -dioxid, 05 3-(2-propynyl )amino-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy )propylamino] - -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-piperidinomethyiphenoxy)propyiamino]--1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid, 3- [(cyclopropyl)methylamino j -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-10 pylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-hydroxyethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyi-am?no]-1,2,5-thiadiazoM ,1-dioxid, 3-(2-methoxyethyiamino)-4-i3-(3-piperidinomethylphenoxy)prOpyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 15 3-(2,2,2-tpifluorethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro- pyiamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-fluorethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyiamino]--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-hydroxyamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-20 -thiadiazoI-1,1-dioxid, 3-(3-cyanopropy!amino)-4-[3-(3-piper?dinomethyIphenoxy)propylami-no]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyiamino]-1,2,5--thiadiazol -1,1 -dioxid, 25 3-(3-methoxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl- amino]-1,2,5-thiadiazoi-1,1-dioxid, 3-(4-methoxybenzyiamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3,4-dimethoxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-30 pylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3,4-metbylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(4-chlorbenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethyiphenoxy)propylami- no]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 35 3- [ (2-pyridyi )methylammo] -4- [3-(3-piperidinomethy Iphenoxy )propyl- amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

DK 165545 B

116 3- [(3-pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-aminoj-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid, og 3-[(4-pyridyl)methylamino]-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid.

05

Eksempel 148

De almene fremgangsmåder ifølge eksempel 147 gentages, bortset fra at det deri anvendte 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1~di-oxid erstattes af en ækvimolær mængde 3,4-dimethoxy-1 ,2,5-thia-10 diazol-1-oxid, hvorved der fremstilles henholdsvis 3-ethylam?no-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol -1 -oxid, 3-propylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol-1-oxid, 15 3-butylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5- -th iad i azol -1 -oxid, 3-allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol-1-oxid, 3-(2-propynyl)amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-20 -1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino3--1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-[(cycIopropyl)methylamino]-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino] -1,2,5-thiadiazol -1 -oxid, 25 3-(2-hydroxyethylamino)-4~[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl- amino] -1,2,5-thiadiazol-1 -oxid, 3-(2-methoxyethyIamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl- amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-(2,2,2-trifluorethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-30 pylamino] -1,2,5-thiadiazol-1 -oxid, 3-(2-fluorethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethyiphenoxy)propylamino]- -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-hydroxyamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol-1 -oxid, 35 3-(3-cyanopropylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylami- no]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol-1-oxid,

DK 165545 B

117 3-(3-methoxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazoM-oxid, 3-(4-methoxybenzylamino)-4-£3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazoM -oxid, 05 3-(3,4-dimethoxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-(3,4-methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)- propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-(4-chlorbenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-10 amino] -1,2,5-thiadiazol -1 -oxid, 3-[(2-pyridyl)methylamino]-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-[(3-pyridyl)methylamino]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, smp. 139,5-143°C, og 15 3-[(4-pyridyl)methylamino]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl- amino] -1,2,5-thiadiazoi-1 -oxid.

Eksempel 149 3- f (3-pyridyl )methylamino] -4- r3-(3-piperidinomethyiphenoxy)propyl-20 amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra dihydrochloridet, 3,21 g, 10,0 mmol) i 30 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode pi 60 minutter til en partiel opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazoM-oxid (1,62 g, 10,0 mmol), der var 25 blevet kølet til 5-7° i et is-vandbad. Efter tre timer ved omgivelsernes temperatur tilsattes en opløsning af 3-aminomethylpyridin (1,14 g, 10,5 mmol) i 10 ml methanol, og opløsningen omrørtes derpå i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lyn kromatografi pi 100 g silica-30 gel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlorid-methanol- -ammoniak. De passende fraktioner forenedes, inddampedes og tri-tureredes med acetonitril til dannelse af 4,05 g produkt. Omkrystallisation fra isopropylal kohol gav titelforbindelsen som udbytte, smp. 139,5-143°.

35 Analyse beregnet for C23H30N6°2S: C: 60,77, H: 6,65, N: 18,49, S: 7,04,

Fundet: C: 60,66, H: 6,64, N: 18,22, S: 7,02.

DK 165545 B

118

Eksempel 150 3-am?no-4-f3-(3“guanidinophenoxy)propylamino1-1,2,5-thiadiazol- -1-oxid A. N-r3-(3-nitrophenoxy)propyHphthalimid 05 En partiel suspension af m-nitrophenol (6,0 g, 43,0 mmol), N-(3-brompropyi)phthalimid (10,0 g, 37,0 mmol) og kaliumcarbonat (0,8 g, 58,0 mmol) i 50 ml DMF omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 70 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med 80 ml vand og filtreredes til dannelse af et produkt. Omkrystallisation fra 2-10 -methoxyethanol gav som udbytte 9,15 g af titelforbindelsen, smp. 149-152°.

Analyse beregnet for C: 62,57, H: 4,32, N: 8,59,

Fundet: C: 62,49, H: 4,30, N: 8,71.

15 B. N- [3-(3-aminophenoxy)propyl ] phthalimid

En suspension af N-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]phthalimid (1,0 g, 3,1 mmol) [fremstillet i trin A] og 10% palladium-pi-carbon (0,2 g) i 100 ml 2-methoxyethanoi hydrogeneredes i et Parr apparat 20 ved omgivelsernes temperatur i 45 minutter. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af 0,91 g rit produkt.

En analytisk prøve fremstilledes ved lyn kromatografi pi silica-gel under anvendelse af methylenchlorid-methanol, og omkrystallisa-25 tion fra absolut ethanol gav som udbytte titelforbindelsen, smp.

157-162°.

Analyse beregnet for C^yH^NgOg: C: 68,91, H: 5,44, N: 9,45,

Fundet: C: 69,00, H: 5,54, N: 9,52.

30 C. N-f3-(3-guanidinophenoxy)propyl1phthalimid

En blanding af ri N-[3-(3-aminophenoxy)propyl]phthalimid (13,27 g, 45,0 mmol) [fremstillet i trin B], 50% vandig cyanamid (7,9 ml) og 12N saltsyre (3,78 ml, 45,0 mmol) i 39,4 ml absolut 35 ethanol opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/4 time. Yderligere 7,9 ml 50% vandig cyanamid tilsattes, og opvarmning fortsattes i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og 119 remanensen kromatograferedes ved lyn kromatografi på 120 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlorid-methanol. De passende fraktioner forenedes, inddampedes og tritureredes med kold acetonitril til dannelse af 5,85 g produkt. Omkrystallisation fra abso-05 lut ethanol gav som udbytte titelforbindelsen som et hydrochloridsalt, , smp. 185-187°.

J

Analyse beregnet for C18H18N4°3'HC,: C: 57,68, H: 5,11, N: 14,95, Cl: 9,46, Fundet: C: 57Λ65, H: 5,55, N: 15,08, Cl: 9,16.

10 D. 3-(3-guanidinophenoxy)propylam?n

Til en delvis suspension af N-[3-(3-guanidinophenoxy)propyl]-phthalimid,hydrochlorid (1,0 g, 2,95 mmol) i 10 ml 95% vandig ethanol sattes 0,27 ml hydrazinhydrat. Blandingen omrørtes ved omgivel-15 sernes temperatur i 17 timer og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen. Produktet anvendtes uden yderligere rensning i trin E.

E. 3-amino-4- f3“(3-guan?d?nophenoxy)propylamino1-1,2,5-thia- 20 diazol-1-oxid

Til en opløsning af rå 3-(3-guanidinophenoxy)propyiamin (fremstillet i trin D) i 10 ml methanol sattes 3-amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (0,59 g, 4,0 mmol) og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 17 timer og opvarmedes dernæst ved 50° i 25 2½ timer. Reaktionsblandingen filtreredes, inddampedes under redu ceret tryk og remanensen kromatograferedes ved lyn kromatografi på 75 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methanol-methylen-chlorid. De passende fraktioner kombineredes og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 0,25 g af titelforbindelsen som en olie, 30 TLC (silicagel/CH2CI2:CH3OH (4:1)) gave Rf=0,21.

NMR-spektret (40 MHz) i dg dimethylsulfoxid gave følgende resonanser 6: 9,33 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,43 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,13 (bredt t, 2H), 3,51 (bredt t, 2H), 2,10 (bredt t, 2H).

35

DK 165545B

120

Eksempel 131 3-amino-4-{2-f(5“Piperid?nomethyl-2-furyl)methylthio]ethyiamino]- -1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 3-am?no-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 05 En 2,75N opløsning af ammoniak (56,0 ml, 0,154 mmol) i meth anol sattes dråbevis i løbet af én time til en godt omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (24,3 g, 0,15 mol) i 725 ml methanol ved 20°. Den resulterende opløsning omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 3 timer og koncentreredes derpå til ca. 125 10 ml ved reduceret tryk. Efter 16 timer ved 0° filtreredes blandingen og tørredes til dannelse af 19,9 g produkt.

En analytisk prøve fremstilledes ved om krysta 11 isation fra methanol til dannelse af titelforbindelsen, smp. 182-184° (dek.).

Analyse beregnet for CgHgNgOgS: 15 C: 24,49, H: 3,43, N: 28,56, S: 21,79,

Fundet: C: 24,22, H: 3,63, N: 28,60, S: 21,92.

B. 3-amino-4-{2-f(5-piperidinomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-am?no)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 20 En opløsning af 2-[(5-piperidinomethyl-2-furyl)methyithio]- ethylamin (4,0 g, 15,7 mmol) [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 857.388 (U.S.A. patentskrift nr. 4.128.658) beskrevne fremgangsmåde] i 25 ml methanol sattes på én gang til en omrørt suspension af 3-amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 25 (2,31 g, 15,7 mmol) [fremstillet i trin A] i 25 ml methanol ved om givelsernes temperatur. Efter omrøring i 16 timer inddampedes opløsningen under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lynkromatografi på 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methanol-acetonitril. De passende fraktioner forenedes og 30 inddampedes til dannelse af 3,71 g produkt. Omkrystallisation fra 95% vandig ethanol med trækul behandling gav som udbytte titelforbindelsen, smp. 161-163°.

Analyse beregnet for C-|5H23N5°2S2: C: 48,76, H: 6,27, N: 18,96, S: 17,36, 35 Fundet: C: 48,86, H: 6,16, N: 19,66, S: 17,63.

Claims

1. Farmaceutisk præparat til behandling af peptisk ulcus, på enhedsdosisform, KENDETEGNET ved, at det omfatter en peptisk aktivitets-inhiberende mængde pepstatin og en effektiv anti-ulcerogen mængde af en 5 forbindelse med formlen y}

2. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen 35 (O) N N xj A-(CH2}mZ(CH2}NR2R3 DK 165545 B 123 hvor p betegner 1 eller 2, 2 3 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)- al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)- 5 alkyl, hydroxy(lavere)alkyl, (lavere)alkoxy(lavere)alkyl, (lavere)al kyl - thio(lavere)alkyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl eller cyano- (lavere)al kyl, eller, når R er hydrogen, R også kan være cyclo- (1avere)al kyl, ami no(1avere)al kyl, (1avere)al kyl ami no(1avere) al kyl, di (1 avere) al kyl ami no (1 avere) al kyl, pyrrol i di no (1 avere) al kyl, pi peri di no- 10 (lavere)al kyl, morpholino(lavere)alkyl, piperazino(lavere)al kyl, pyridyl(lavere)al kyl, substitueret pyridyl (lavere)al kyl, hvori pyridyl- ringen kan indeholde en substituent udvalgt blandt (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy, amino og halogen, amino, (lavere)alkylamino, di (lavere)al kyl amino, hydroxy, (lavere) al koxy, 2,3-dihydroxypropyl, 15 cyano, amidino, (lavere)alkylamidino, A,-(CH2)mrZ/(CH2)nr-, phenyl, phenyl(lavere)al kyl, substitueret phenyl eller substitueret phenyl- (lavere)al kyl, hvori phenylringen kan indeholde en eller to substi- tuenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt (1avere)al kyl, hydroxy, (lavere)alkoxy og halogen, eller en substituent udvalgt blandt 2 3 20 methyl endioxy, trif1uormethyl og di(lavere)alkyl amino, eller R og R tilsammen kan være -CH2CH2X(CH2)r~, r er et helt tal fra 1 til 3, inklusive, X er methylen, svovl, oxygen eller N-R , under den forudsætning, at når r er 1, er X methylen, 4 25. er hydrogen, (1avere)al kyl, (1avere)alkenyl, (1avere)alkynyl, (lavere)alkanoyl eller benzoyl, m og m' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 0 til 2, inklusive, n og n' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 2 til 4, 30 inklusive, Z og V hver især uafhængigt af hinanden er svovl, oxygen eller methylen, A og A' hver især uafhængigt af hinanden er phenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, 35 oxadiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A' uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (1avere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl, (lavere) al koxy, DK 165545B 124 ^/NHR14 -(CH2)qN=C og -(CH2)qNR5R6 XNHR15 5 og den anden er udvalgt blandt (lavere)alkyl, hydroxy, trifiuormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl og (lavere)alkoxy, q er et helt tal fra 0 til 8, inklusive, R*4 og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, hvis R14 er hydrogen,

3. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen (°) _ 25 X-l A- (CH2) mZ (CH2) \nr2r3 hvor 30. betegner 1 eller 2, 2 3 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)-alkyl, (lavere) alkenyl, (lavere) al kynyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)-alkyl, hydroxy(lavere)alkyl, (lavere)alkoxy(lavere)al kyl, 2-fluorethyl eller 2,2,2-trifluorethyl eller, når R er hydrogen, R også kan være 35 pyrrolidino(lavere)alkyl, piperidino(lavere)alkyl, morpholino(lavere)-alkyl, piperazino(lavere)alkyl, pyridyl(lavere)al kyl, substitueret pyridyl(lavere)alkyl, hvori pyridylringen kan indeholde en substituent udvalgt blandt (lavere)alkyl, (lavere)alkoxy, hydroxy, amino og halogen, DK 165545B 125 hydroxy, A'-(CH2)m,Z' (CH2)n,-, phenyl (lavere) al kyl eller substitueret phenyl(lavere)al kyl, hvori phenylringen kan indeholde en eller to sub-stituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt (lavere)alkyl, hydroxy, (lavere)alkoxy og halogen, eller en substituent udvalgt blandt 5 methylendioxy, trifluormethyl og di(lavere)al kylamino, m og m' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 0 til 2, inklusive, n og n' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 2 til 4, inklusive, 10. og V hver især uafhængigt af hinanden er svovl, oxygen eller methyl en, A og A' hver især uafhængigt af hinanden er phenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A' uafhængigt af hinanden kan 15 indeholde en eller to substituenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl, (1 avere)al koxy, ^NHR14 20 -(CH2)qN=C og -(CH2)qNR5R6 ^NHR15 og den anden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl og (lavere)alkoxy, 25. er et helt tal fra 0 til 6, inklusive, R14 og R15 uafhængigt af 14 15 hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller R og R tilsammen kan være ethylen, og 5 6 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)- 5 6 al kyl, (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, eller R og R sammen med 30 det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan betegne pyrrolidino, methyl pyrrol idino, dimethyl pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopiperidino, heptamethylenimino eller octamethylen-imino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller 35 solvat deraf.

4. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen DK 165545B 126 (°>p M 5 \rV hvor p betegner 1 eller 2, 2 3 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)- alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, eller cyclo(lavere)alkyl- 2 3 10 (lavere)alkyl eller, når R er hydrogen, R også kan være pyridyl-(lavere)alkyl, substitueret pyridyl(lavere)al kyl, hvori pyridylringen kan indeholde en substituent udvalgt blandt (lavere)al kyl, (lavere)-alkoxy, hydroxy, amino og halogen, A'-(CH2) ,Z'(CH2) /-, phenyl (lavere)-al kyl el1 er 3,4-methyl endi oxybenzyl, 15. og m7 hver især uafhængigt af hinanden er 0 eller 1, n og n' hver især uafhængigt af hinanden er 2 eller 3, Z og V hver især uafhængigt af hinanden er svovl, oxygen eller methylen, A og A7 hver især uafhængigt af hinanden er phenyl, imidazolyl, thia-20 zolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A7 uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, ^NHR14

25 -N=C og -CH«NR5R6 \ 15 z XNHR13 og den anden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, 14 15 R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller 14 15 30. og R tilsammen kan være ethylen, og 5 6 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller 5 6 (lavere)al kyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan betegne pyrrolidino, methylpyrrol idino, dimethylpyrrol i -dino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methyl piperidino, 35 dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopipe-ridino, heptamethylenimino eller octamethylenimino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

5 H % or' sx., CH2SCH2CH2Nir R 10 2 3 hvor p er 1 eller 2, og R og R hver især uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)alkyl, eller, når R er hydrogen, R også kan være (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl eller -CH2CH2SCH^ eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat 20 deraf.

5. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med 127 formel (I) hav, x , x n$r strukturen (0)p 5. f\ 5χ23 r16^NCH2J\ ^--ch2zch2ch2nh^ SirV hvor P er 1 eller 2, Z er svovl eller methyl en, R2 og R3 hver især 10 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)alkyl, eller, når R2 er hydrogen, R 0gsg ^ være (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, phenyl-(lavere)alkyl} cyclo(lavere)al kyl(lavere)alkyl, pyridylmethyl eller

6. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen 25 » ‘s’p r14h^ /sNx ^ 'Ni ^ 3-C 2 3 Π CH2ZCH2CH2N ir nr2rj 30 hvor p er 1 eller 2, Z er svovl eller methyl en, R*4 og R^ hver især uafhængigt af hinanden er hydrogen eller methyl, eller R14 og R15 2 3 tilsammen kan være ethylen, og R og R hver især uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, når R2 er hydrogen, R3 også kan 35 være (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, pyridylmethyl C x-NIL, H -CH2CH2SCiq 2 eller -CH2CH2SCsf—H DK 165545 B 128 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

7. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen 5 (O) ""'il. ,xJ , n—' ch2zch2ch2nit \iJR2R3 10 2 3 hvor p er 1 eller 2, Z er svovl eller methylen, R og R hver især uaf- 2 hængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, når R er 3 hydrogen, R også kan være (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl eller 15 R13 13 20 og R er hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

8. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen 's’p 25 13 /-\ N R /EC^\./-CH2ZC“2M2HIf^l,R2B3 ca3 2 3 30 hvor p er 1 eller 2, Z er svovl eller methylen, R og R hver især uaf- o hængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, når R er hydrogen, R også kan være (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, phenyl-(lavere)alkyl, pyridylmethyl, 3,4-methylendioxybenzyl eller 35 -ch2ch2sch2J s z \ CH3 13 DK 165545 B 129 og R er hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

9. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen

10. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen (O) s p ONX XN \\ // 2 3 hvor p er 1 eller 2, Z er svovl eller methylen, R og R hver især uaf- 2 hængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, når R er 3 30 hydrogen, R også kan være (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl eller n /r5 -CH2CH2ZCH2JlviiJ-CH2N XR6 35 5 6 og R og R hver især uafhængigt af hinanden er hydrogen eller 5 6 (lavere)al kyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan være piperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk DK 165545B 130 acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

10 R15 også kan være (lavere)alkanoyl eller benzoyl, eller R14 og R15 tilsammen kan være ethyl en, og 5 6 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)-alkyl, (lavere) alkenyl, (lavere) al kynyl, (lavere) al koxy (lavere) al kyl, cyclo(lavere)al kyl, phenyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forud- 5 g 15 sætning at R og R ikke begge kan være cyclo(lavere)alkyl eller phenyl, 5 6 eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan betegne pyrrrolidino, methyl pyrrol idino, dimethylpyrrol idino, morpho-lino, thiomorpholino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopiperidino, heptamethylen-20 imino eller octamethylenimino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

10 A- (CH2) mZ (CH2) nNS^ hvor p betegner 1 eller 2, 1 2 3 R betegner hydroxy eller NR R , 2 3 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)- 15 alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)- alkyl, hydroxy(lavere)al kyl, (lavere)alkoxy(lavere)alkyl, (lavere)al kyl - thio(lavere)alkyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl eller cyano- 2 3 (1avere)al kyl, eller, når R er hydrogen, R også kan være cyclo- (lavere)alkyl, amino(lavere)al kyl, (lavere)alkylamino(lavere)alkyl, 20 di(lavere)alkylamino(lavere)alkyl, pyrrolidino(lavere)al kyl, piperidino- (lavere)alkyl, morpholino(lavere)alkyl, piperazino(lavere)alkyl, pyridyl(lavere)al kyl, substitueret pyridyl(lavere)alkyl, hvor pyridyl- ringen kan indeholde en substituent udvalgt blandt (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy, amino og halogen, amino, (lavere)al kyl amino, 25 di(lavere)al kyl amino, hydroxy, (lavere)alkoxy, 2,2-dihydroxypropyl, cyano, amidino, (1avere)al kylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n/-, phenyl, phenyl(lavere)al kyl, substitueret phenyl eller substitueret phenyl- (lavere)al kyl, hvori phenylringen kan indeholde en eller to substi- tuenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, 30 hydroxy, (lavere)alkoxy og halogen, eller en substituent udvalgt blandt 2 3 methylendioxy, trif1uormethyl og di(lavere)al kyl amino, eller R og R tilsammen kan være -CH2CH2X(CH2)r-, r er et helt tal fra 1 til 3, inklusive, 4 X er methylen, svovl, oxygen eller N-R , under den forudsætning, at når 35 r er 1, er X methylen, R^ er hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, (lavere)alkanoyl eller benzoyl, m og m' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 0 til 2, DK 165545B 122 inklusive, n og n' hver især uafhængigt af hinanden er et helt tal fra 2 til 4, inklusive, Z og V hver især uafhængigt af hinanden er svovl, oxygen eller 5 methyl en, A og A' hver især uafhængigt af hinanden er phenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A' uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, 10 idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl, (lavere)alkoxy, /NHR14 -(CH2)qN=C og -(CH2)qNR5R6

11. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) har strukturen . > li^l \ > ,/^^-^ί^ΟΗ,αΗ,ΟΗ,ΝΗ^-Λ 2 3 Ro^ i 2 2 HR'RJ 2 3 10 hvor p er 1 eller 2, Z er oxygen eller svovl, R og R hver især uaf- 2 hængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, når R er 3 hydrogen, R også kan være (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, pyridyl-methyl eller 15 /rS -CH2CK2CH2Z-UX;i^J-CH2N/ \r6 20 5 6 og R og R hver især uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (lavere)-5 6 alkyl eller, når R er hydrogen, R også kan være (lavere)alkenyl eller 5 6 (lavere)alkynyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan være pyrrolidino, methylpyrrol idino, morpholino, thio-25 morpholino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, homopipe-ridino eller heptamethylenimino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat ellet solvat deraf.

12. Præparat ifølge krav 1-11, KENDETEGNET ved, at dosis af pep-statin er fra ca. 100 til ca. 175 mg, og at dosis af forbindelsen 30 med formel (I) er fra ca. 2 til ca. 100 mg.

13. Præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at dosis af forbindelse (I) er fra ca. 4 til ca. 50 mg.

14. Præparat ifølge krav 12 eller 13, KENDETEGNET ved, at pep-statinet er i form af flydende pepstatin-minikapsler.

15. Farmaceutisk præparat til behandling af peptisk ulcus, på enhedsdosisform, KENDETEGNET ved, at det omfatter fra ca. 100 til ca. 175 mg pepstatin og fra ca. 2 til ca. 15 mg 3-amino-4-{2-[(5-dimethyl-ami nomethyl-2-furyl)methylthi o]ethyl ami no}-1,2,5-thi adi azol-1-oxi d el1er L#IV I ΟΟΟΜ·υ D 131 et non-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, hydrat eller sol vat deraf.

15 J~\ R13 -CH2CH2ZCH 2Jl \>X 2 16 1Λ R er methyl, og R13 er hydrogen eller methyl, eller R16 og R13 sammen 20 med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan være piperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.

15 NiHR15 og den anden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl og (lavere)alkoxy, 14 15 q er et helt tal fra 0 til 6, inklusive, R og R uafhængigt af 14 20 hinanden er hydrogen eller (lavere)al kyl, eller, hvis R er hydrogen, 15 14 15 R også kan være (lavere)alkanoyl eller benzoyl, eller R og R tilsammen kan være ethyl en, og 5 6 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)- alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, (1avere)alkoxy(lavere)al kyl, 25 cyclo(lavere)al kyl, phenyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forud-5 6 sætning at R og R ikke begge kan være cyclo(lavere)al kyl eller phenyl, 5 fi eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan betegne pyrrolidino, methyl pyrrol idi no, dimethyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, methyl piperidino, dimethylpiperidino, 30 hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopiperidino, heptamethylen-imino eller octamethylenimino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.

16. Farmaceutisk præparat til behandling af peptisk ulcus på enhedsdosisform, KENDETEGNET ved, at det omfatter fra ca. 100 til ca. 5 175 mg pepstatin og fra ca. 2 til ca. 15 mg 3-amino-4-{2-[(2-guanidino- thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol"l-oxid eller et non-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, hydrat eller sol vat deraf.

17. Præparat ifølge krav 15 eller 16, KENDETEGNET ved, at pep-10 statinet er i form af flydende pepstatin-minikapsler. 15 20