DK165594B - (-)-benzhydrylsulfinylacetamid, fremgangsmaade til fremstilling heraf, terapeutisk praeparat indeholdende denne forbindelse, samt anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel - Google Patents
(-)-benzhydrylsulfinylacetamid, fremgangsmaade til fremstilling heraf, terapeutisk praeparat indeholdende denne forbindelse, samt anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK165594B DK165594B DK049687A DK49687A DK165594B DK 165594 B DK165594 B DK 165594B DK 049687 A DK049687 A DK 049687A DK 49687 A DK49687 A DK 49687A DK 165594 B DK165594 B DK 165594B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- crl
- compound
- benzhydrylsulfinylacetamide
- acetate
- benzhydrylsulfinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- -1 (-) - benzhydrylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 6
- NWSHDADBXBHGOA-UHFFFAOYSA-N benzhydrylsulfinyl acetate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 NWSHDADBXBHGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 241000532851 Exophthalmus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- JFMZFATUMFWKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzhydrylsulfinylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 JFMZFATUMFWKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKIDMDXXGGEQEM-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylsulfinylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PKIDMDXXGGEQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001622 hypnogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002262 ideomotor apraxia Diseases 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165594B
Opfindelsen angår det hidtil ukendte lævoroterende derivat- af benzhydrylsulfinylacetamid, (-)-benzhydrylsulfi-nylacetamid, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et terapeutisk præparat indeholdende denne forbindelse, samt 5 anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel. Forbindelsen er især nyttig som et antidepres-sionsmiddel og som et stimuleringsmiddel for centralnervesystemet (CNS), idet dette derivat er særlig nyttigt ved behandlingen af hypersomnia.
10
Det er kendt, at man i fransk patentansøgning nr.
78 05 510 (offentliggørelsesskrift nr. FR-B-2 385 693) omtaler racematet (+)-benzhydrylsulfinylacetamid, som har kodenummer CRL 40 476, og som er i besiddelse af følgende 15 strukturformel: G\ CK-so-ch2-co-nh2 o7 25 som et særligt stof (se eksempel 1 i ovennævnte franske patentskrift) og som et stimuleringsmiddel for centralnervesystemet (CNS).
30
Det er ligeledes kendt, at i europæisk patentskrift nr.
EP-A-0 097 071 sammenlignes de neuropsykofarmakologiske egenskaber af racematet med egenskaberne knyttet til de analoge forbindelser med formlen: 35
DK 165594 B
2
- JK
CH-SO-CH -CO-N
jy \ X2 10 hvori: - X1 og X2, som ^an være ens eller forskellige, hver betegner H, Cl eller F, 15 - Ζχ betegner CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 eller C(CH3>3, idet det ligeledes er muligt for Z1 at betegne et hydrogen-atom, når mindst et af symbolerne X1 og X2 er forskellig fra H, og - Z2 betegner H, idet det er muligt for NZ^Z2 taget sam- 20 men at betegne en piperidino- eller en morpholino-grup- pe, som indvirker på CNS som sedativmidler i visse tilfælde og som stimuleringsmidler i andre tilfælde (se især tabel 25 I på side 3 og tabel IV på side 4 af det ovenfor omtalte europæiske patentskrift).
Man har nu fundet, at den lævoroterende forbindelse (-)-benzhydrylsulfinylacetamid (kodenr.: CRL 40 982) er i be-30 siddelse af værdifulde terapeutiske egenskaber i sammenligning med racematet (+)-benzhydrylsulfinylacetamid (kodenr.: CRL 40 476) og med den dextroroterende forbindelse (+)-benzhydrylsulfinylacetamid (kodenr.: CRL
40 983). Man har overraskende fundet, at metabolismen af 35 den lævoroterende forbindelse i organismen er forskellig fra metabolismen af racematet og af den dextroroterende forbindelse, og at den lævoroterende forbindelse er sær- 3 lig værdifuld ved behandlingen af hypersomnia og Alzheimer's sygdom. Dette skyldes, at lævoforbindelsen har større biologisk tilgængelighed end både den racemis-ke blanding og dextroforbindelsen, idet kun en lille del 5 af lævoforbindelsen omdannes til den inaktive (+)-benz-hydrylsulfinyleddikesyre.
Man angiver således i overensstemmelse med opfindelsen et hidtil ukendt industrielt fremstillet produkt, som er 10 nyttigt inden for terapien, og som tilhører familien af benzhydrylsulfinyl-derivater, hvilket produkt er (-)-benzhydrylsulfinylacetamid.
Denne lævoroterende forbindelse kan ikke fremstilles ved 15 isolation ud fra det tilsvarende racemiske amid. Den kan imidlertid fremstilles ved kemisk syntese ud fra en præ-kursor for amidet, i overensstemmelse med en i sig selv kendt metode under anvendelse af konventionelle reaktionsmekanismer.
20
Den ifølge den foreliggende opfindelse anbefalede fremgangsmåde til fremstilling af (-)-benzhydrylsulfinylacetamid er ejendommelig ved, at man: 25 1) omsætter (+)-benzhydrylsulfinyleddikesyre med (-)-«- methylbenzylamin til dannelse af (-)-benzhydrylsulfi-nylacetet af (-)-a-methylbenzylamin, 2) omdanner det således opnåede (-)-benzhydrylsulfinyl-30 acetatsalt af (-)-o-methylbenzylamin til (-)-benzhy- drylsulfinyleddikesyre ved hydrolyse, og 3a) underkaster den således opnåede (-)-benzhydrylsulfi-nyleddikesyre en amiddannelsesreaktion med NH^, eller 35
DK 165594B
4 3b.1) esterifiserer (-)-benzhydrylsulfinyleddikesyren, - hvorved der opnås et C-^-Cg lavere alkyl-(-)-benz-hydrylsulfinylacetat hvorefter man 5 3b.2) transamiderer det således opnåede C-^-Cg lavere al kyl- (~) -benzhydrylsulf inylacetat med NHg
Trin 1) udføres med fordel i nærvær af et lille overskud af amin i forhold til den støkiometriske mængde, især med 10 et molforhold amin/syre på mellem 1,02/1 og 1,15/1, fortrinsvis mellem 1,05/1 og 1,10/1.
Trin 2) er fortrinsvis en sur hydrolyse med varmt vand som opløsningsmiddel, specielt med 30-45 °C varmt vand.
15 C^-Cg lavere alkyl er især isopropyl, ethyl eller methyl, fortrinsvis ethyl. Transamideringen gennemføres fortrinsvis i en lavere alkohol, især i en alkohol svarende til alkylgruppen af den ester, som dannes i trin 3b.l), idet 20 man lader en strøm af NHg passere gennem reaktionsmediet.
( + )-(-)-benzhydryl sul finyleddikesyre er en i sig selv kendt forbindelse, som er beskrevet som et syntese-mellemprodukt i det franske patentskrift nr.
25 FR-B-2 326 181 (smp. (inst.) = 164-165 °C).
Man anbefaler ifølge den foreliggende opfindelse et terapeutisk præparat, som er ejendommelig ved, at det indeholder en farmaceutisk effektiv mængde (-)-benzhydrylsul-30 finylacetamid i kombination med et fysiologisk acceptabelt excipiens.
Det anbefales ligeledes at anvende denne lævoroterende forbindelse til opnåelse af på den ene side et lægemid-35 del til anvendelse inden for den humane terapi for hypersomnia, og på den anden side et stimulerende lægemiddel, især et lægemiddel til at inhibere aphasi og ideomotorisk 5 apraksi til anvendelse ved behandling af Alzheimer's sygdom.
Den foreliggende opfindelse angår derfor anvendelsen af 5 (-)-benzhydrylsulfinylacetamid til fremstilling af et læ gemiddel til anvendelse ved human terapi for hypersomnia, samt anvendelsen af (- )-benzhydrylsulfinylacetamid til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved human terapi for Alzheimer's sygdom.
10
Yderligere fordele og karakteristika for opfindelsen vil bedre kunne forstås fra den følgende beskrivelse af for det første fremstillingseksempler og for det andet resultater af sammenlignende neuropsykofarmakologiske af-15 prøvninger. Disse data er anvendt til belysning af opfindelsen.
20 25 30 35
DK 165594 B
6 EKSEMPEL 1
Fremstilling af (-)-benzhydrylsulfinylacetamid (Kodenr.: CRL 40 982) 5 a) ( -) -benzhydrylsulfinylacetatet af (-) -a-methylbenzyl-amin
Man satte 13,0 g (0,108 mol) (-)-a-methylbenzylamin til en suspension af 27,4 g (0,1 mol) (i)-benzhydrylsulfinyl- v'
10 eddikesyre (smp. (inst.) = 164-165 °C: kodenr.: CRL
40 467) i 500 ml vand; blandingen blev filtreret i varm tilstand, filtratet blev afkølet og produktet blev frafiltreret og omkrystalliseret to gange i 300 ml vand til dannelse af 17 g (udbytte: 42%) af (-)-benzhydrylsul- 15 finylacetatet af (-)-a-methylbenzylamin.
Smp. (inst.) = 148-150 °C.
b) (-)-benzhydrylsulfinyleddikesyre 20
Man opløste 17 g af det på den måde opnåede (-)-benzhy-drylsulfinylacetat af (-) - α -methylbenzyl amin i 800 ml varmt vand (30-40 °C), hvorpå man gjorde surt med 7 ml 3 koncentreret saltsyre (12 N HC1, d = 1,19 g/cm ). Blan-25 dingen blev filtreret i kold tilstand, og bundfaldet blev vasket med vand og tørret til dannelse af den forventede (-)-benzhydrylsulfinyleddikesyre med et udbytte på ca.
100%.
30 Smp. (inst.) = 185-188 °C.
9f) °r = -35° (i en 1% opløsning i CHo0H).
“d 3 35
DK 165594B
7 c) Methyl-(-)-benzhydrylsulfinylacetat
Man behandlede ved 20 σΟ en suspension af 16,45 g (0,06 mol) (-)~benzhydrylsulfinyleddikesyre i 300 ml vand med 5 16,8 g (0,2 mol) natriumhydrogencarbonat og 18,1 ml (0,21 mol) methylsulfat, idet man omrørte, og blandingen blev omrørt i 16-18 timer ved 20 °C og filtreret, hvorpå materialet på filteret blev vasket med vand og tørret til dannelse af methyl-(-)-benzhydrylsulfinylacetat med et 10 udbytte på 85%.
Smp. (inst.) « 109-110 °C.
9Ω °p υ u = 22,5° (i en 4% opløsning i OHUOH). aD d 15 d) CRL 40 982
En tør strøm af gasformig NH^ blev ved stuetemperatur indført i en opløsning af 100 ml methanol indeholdende 20 8,6 g (0,03 mol) methyl-(-)-benzhydrylsulfinylacetat. På denne måde tilført NH^ blev bragt til at reagere med opløsningen i 5 timer under omrøring. Methanolen blev afdampet, inddampningsresten blev opløst i ether, og produktet blev frafiltreret og omkrystalliseret i ethanol 25 til dannelse af CRL 40 982 med et totaludbytte på 32%.
Dette reaktionsprodukt dannedes i form af hvide krystaller, der er opløselig i alkohol og acetone og uopløselige i vand og ether.
30 Smp. (inst.) * 153-154 °C.
20 °r - -20° (i en 2% opløsning i CH^OH).
D J
35
DK 165594 B
8 EKSEMPEL 2 * ·*.
Fremstilling af (+)-benzhydrylsulfinylacetamid (Sammenligningsprodukt CPI; kodenr.: CRL 40 983) 5
Idet man anvendte den i ovennævnte eksempel 1 angivne fremgangsmåde, men erstattede (-)-a-methylbenzylamin med (+)-a-methylbenzylamin opnåede man de i det følgende viste forbindelser.
10 a) (+)-benzhydrylsulfinylacetatet af (+)-a-methylbenzylamin;
Smp. (inst.) = 148-150 °C, 15 b) (+) -benzhydrylsulfinyleddikesyre;
Smp. (inst.) * 190-191 °C, 9Ω °r * +45° (i en 1% opløsning i CHo0H), aD 3 20 c) methyl- (+) -benzhydrylsulfinylacetat,
Smp. (inst.) = 109-110 °C, on up = +22,2° (i en 4% opløsning i CHQOH), og derpå ®D 0 25 d) CRL 40 983,
Smp. (inst.) » 153-154 °C,
20 °C
= +220 (i en 2% opløsning i CH^OH). eD d 30 I det følgende er beskrevet de sammenlignende afprøvninger, som blev foretaget med det lævoroterende derivat ifølge opfindelsen (eksempel 1; kodenr.: CRL 40 982), det dextroroterende derivat (CP1; kodenr.: CRL 40 983) og det tilsvarende racemat (CP2; kodenr.: CRL 40 476). Med 35 mindre andet er anført blev de tre produkter, som blev undersøgt ved disse afprøvninger, indgivet intraperitone-alt i form af en suspension i en vandig opløsning af gum-
DK 165594 B
9 miarabicum i et rumfang på 20 ml/kg til hanmus og i et rumfang på 5 ml/kg til hanrotter.
5 A - Toxicitet
Man fandt, at hos hanmus er LDQ (den maksimale ikke-døde-lige dosis) ved intraperitoneal indgift større end eller 10 lig med 512 mg/kg for den dextroroterende forbindelse og for racematet, medens LD^q for den lævoroterende forbindelse er i størrelsesordenen på ca. 512 mg/kg.
CRL 40 982 er således mere toxisk end CRL 40 983 (CP1) og 15 CRL 40 476 (CP2). Den kendsgerning, at toxiciteten af CRL 40 982 er større end værdien for de andre to produkter frembyder ikke noget problem, eftersom den lævoroterende forbindelse stadig har et tilstrækkeligt bredt anvendelsesområde med ikke-dødelige koncentrationer. Her indi-20 kerer den kendsgerning, at CRL 40 982 er mere toxisk end de andre to produkter, at den er mere aktiv.
B - Opførsel hos rotter 25 Forbindelserne CRL 40 982, CRL 40 983 og CRL 40 476 har stimulerende virkninger på hanmus. På den anden side har man fundet, at CRL 40 982 og CRL 40 983 ikke har stimulerende virkninger på hanrotter, medens racematet (CRL 40 476) for det første er et stimuleringsmiddel og for det 30 andet har en mydriatisk virkning i alle anvendte doseringer, medens den lævoroterende og den dextroroterende isomere ikke er i besiddelse af denne mydriatiske virkning, når de indgives alene: 35 - ved en dosis på 128 mg/kg forårsager CRL 40 476 ophid selse med en forhøjelse i frygtreaktionen i 2 timer, exophthalmus i 1 time og mydriasis i 1-2 timer;
DK 165594 B
10 - ved en dosis på 32 mg/kg forårsager CRL 40 476 ophidselse (forbigående varighed 0,5 timer) med en forøgelse i frygtreaktionen i 1 time, exophthalmus i 0,5-1 time og mydriasis i 1-2 timer; 5 - ved en dosis på 8 mg/kg forårsager CRL 40 476 exophthalmus i 0,5-1 time og mydriasis i 0,5 timer; - ved en dosis på 2 mg/kq fremkalder CRL 40 476 forbigå- 10 ende mydriasis, som optræder 1 time efter indgift, medens “ ved doseringer på 64 mg/kg, 16 mg/kg, 4 mg/kg og 1 mg/kg forårsager CRL 40 982 og CRL 40 983 opførsel, 15 reaktiviteter og variationer i rektal temperatur og pu- pildiameter, som stort set er sammenlignelige med værdierne for kontrolgruppen.
C - Motorisk aktivitet hos mus 20
Musene (6 per dosis, 18 kontroldyr) modtog CRL 40 476, CRL 40 982 eller CRL 40 983 4 timer før, de blev anbragt i et såkaldt actimeter, hvor deres bevægelighed blev optegnet i 30 minutter. Man fandt, at ved doseringer på 128 25 mg/kg og i mindre udstrækning 64 mg/kg forårsagede de tre anvendte forbindelser en forøgelse i den motoriske aktivitet 4 timer efter indgift deraf. Hyperaktiviteten fremkaldt af CRL 40 982 og CRL 40 983 når imidlertid et niveau og en udstrækning af statistisk signifikans, som er 30 større end det tilsvarende forårsaget af CRL 40 476, især ved den højeste dosis, der blev anvendt (128 mg/kg).
Opsummerende kan man således anføre, at under de anvendte forsøgsbetingelser (intraperitoneal indgift af stofferne 35 4 timer før prøven) viser CRL 40 982 en stimulerende virkning svarende i intensitet til den, som iagttages med CRL 40 983, medens den hyperaktivitet, som fremkaldes af
DK 165594B
11 CRL 40 476 er mindre end den, som opnås med henholdsvis CRL 40 982 og CRL 40 983.
D - Pharmakokinetisk undersøgelse 5 I organismen bliver CRL 40 476 delvis omdannet til (±)-benzhydrylsulfinyleddikesyre (CRL 40 467) med den kemiske formel: io (c6h5)2ch-so-ch2-cooh som anvendes som udgangsmateriale til syntesen af de optiske isomere CRL 40 982 og CRL 40 983.
15 Man har nu fundet, at denne metabolit er inaktiv. Faktisk fremkalder CRL 40 467 indgivet intraperitonealt til hanmus i doseringer på 1024 mg/kg, 512 mg/kg, 256 mg/kg, 128 mg/kg og 64 mg/kg fremkomsten af en kortvarig sedation (søvnagtig tilstand) (med en varighed mindre end eller 20 lig med ca. 50-60 minutter), og det forårsager ikke dødens indtræden for nogen af de behandlede dyr. Neuro-psykofarmakologisk undersøgelse deraf afslører ikke nogen psykotropisk aktivitet.
25 For at kunne skelne CRL 40 982 fra den racemiske og den dextroroterende forbindelse gennemførte man en kinetisk undersøgelse af metabolismen på hunde (gruppe på fire dyr). I en randomiseret på kryds byttet fremgangsmåde modtog hvert dyr følgende med en frekvens på 1 peroral 30 indgift om ugen: 2 gange indgift af CRL 40 476 (til bedømmelse af variationen individuelt mellem dyrene), 1 indgift af CRL 40 982 og 1 indgift af CRL 40 983. Efter hver af disse indgifter bestemte man kinetikken af i plasma tilstedeværende CRL 40 476 og CRL 40 467 (uden at 35 undersøge hvorvidt disse to produkter befandt sig i den racemiske, lævoroterende og/eller dextroroterende form, på grund af vanskelighederne forbundet med at bestemme
DK 165594 B
12 den optiske rotation af hver af de optiske isomere i et biologisk medium).
Den dosis, der blev indgivet for hver af afprøvningsstof-5 ferne CRL 40 476, CRL 40 982 og CRL 40 983, var 30 mg/kg.
Efter indgift af CRL 40 476 fandt man CRL 40 476 og dennes metabolit CRL 40 467 i plasmaet.
10 Efter indgift af CRL 40 982 fandt man følgende i plasmaet: CRL 40 982, som vil blive karakteriseret og bestemt som værende CRL 40 476 af bekvemmelighedsårsager under hensyntagen til det ovenfor anførte, og en metabolit, som vil blive karakteriseret og bestemt som værende CRL 15 40 467.
På tilsvarende måde vil efter indgift af CRL 40 983 de to tilsvarende produkter i plasmaet blive karakteriseret og bestemt som værende CRL 40 476 og CRL 40 467.
20
Man optegnede kurverne af plasmakoncentrationerne af de omtalte CRL 40 476 og CRL 40 467 som en funktion af tiden fra tidspunktet T = 0 til tidspunktet T = +9 timer efter indgift af CRL 40 476, CRL 40 982 og CRL 40 983. Derpå ^,Q timer 25 beregnede man arealerne under kurverne ( AUCq ). De derved opnåede resultater er anført i efterfølgende tabel I. De viser at: a) AUCq+9 "t*mer for CRL 40 476 er ikke statistisk for-30 skellig efter indgift af CRL 40 476 og CRL 40 983, medens AUCQ+9 timer af CRL 40 476 efter indgift af CRL 40 982 er omtrent dobbelt størrelsen af AUCQ+9 ^mer af CRL 40 476, som begge resulterer fra indgift af CRL 40 476 og CRL 40 983; samt 35
b) mængden af CRL 40 467 produceret efter indgift af CRL
_1 40 983 er meget stor (83,12 mg x 10 x timer), medens
DK 165594 B
13 mængden produceret efter indgift af CRL 40 982 er meget -l lille (8,69 mg x 1 x timer).
Værdien af CRL 40 982 ifølge opfindelsen er den kendsger-5 ning, at kun en lille andel af dette stof omdannes til inaktivt CRL 40 467, medens en meget stor andel af det tilsvarende dextroroterende derivat metaboliseres til CRL 40 467. Den lævoroterende forbindelse CRL 40 982 har således en bedre biologisk tilgængelighed end den race-10 miske forbindelse CRL 40 476 og den dextroroterende forbindelse CRL 40 983 under hensyntagen til den lille mængde af inaktiv metabolit, som produceres i organismen.
Disse pharmakokinetiske resultater blev bekræftet på 15 kaniner og mus. En immunostimulerende virkning blev ligeledes observeret in vitro for CRL 40 982.
E - Kliniske afprøvninger 20 Ved kliniske afprøvninger på mennesker fandt man, at eliminerings-halveringstiden for CRL 40 982 er forholdsvis lang (ca. 10 timer), hvilket gør det muligt at opnå gode resultater på voksne individer med 1 til 2 indgifter per dag.
25
Under forløbet af de kliniske afprøvninger fandt man, at CRL 40 982 på kort sigt virkede som en ren hypnogenisk, anti-opkvikkende forbindelse, og på længere sigt som en opkvikkende forbindelse, som var nyttig ved behandling af 30 hypersomnia. Yderligere påviste man, at i såvel på kort sigt som på lang sigt var CRL 40 982 særligt aktiv over for symptomer på dementia og hukommelsestab (især hos de ældre).
35 Dette produkt har indgivet 1 eller 2 gange om dagen i form af tabletter og gelatinekapsler hver indeholdende 50 til 100 mg CRL 40 982 en afvigende neuropsykofarmakolo-
DK 165594B
14 gisk profil i forhold til den, der udvises af amfetaminerne og af tricycliske antidepressionsmidler, og forbindelsen er nyttig ved behandling af depressioner, hypersomnia og især Alzheimer's sygdom (forbedring af symptomerne 5 ved dementia, hukommelsesvanskeligheder, aphasi og ideomotor i sk apraxi).
10 15 20 25 30 35
DK 165594B
15 *
I * I
*
I-1 'O
U *C0 er CO
0) σ> es v
.—. g C> v s t-H
μ -H cO vo H (NJ
1 p ^ +! +1 +1 η σ> o ^
+J + Ti (0 (S O' M
la 0 w H CO H
QOI u »j *- *“ *
2 + P DS W ,00 CO
DO < U « 1_S2i
tf O
D * •rtj ri! * tf ^ —- ω ω · co 2 © J DS * w ω ,—-—s-, ø > 1 * i © DS * h en p t—-~ri .
5; g iw co1 is j ω P in is ^7 MODS © „..s r-j
D2W SO CO N CO O
< D Q Ή IS H “ * tf D P * +1 +1 +1 en oc o ~ v HW + Ti © cO <N "'tf _ 2 0 ^ CxNCJC Hft WK ϋ 1-3 ^ - * w
ζω DOS voc^O O
i_ij r£ U TjiOClO H
Srf I I V © H
g g I-1 Λ © § DJ * O* © * S S o-" p ra S *· op
S fe Η «Η O
“S © *H
$ ---- Λ +>
So « s £
m g P © C
H co N CO O Λ Cd j Cv 00 00 *H -H ii
, Ti OC O' CH *H
^ c. +> τί <H
S β O O O £ G Tj
Ti Ti Ti © O G
(D X -H O) g K tf K ti “ © S 8 ϋ ϋ -Hg.
O) OJ tf _______ -H © tf © S Ή
© .XXX
k © © © Η Ή Ή Ή
Dl I -P P P
^ Η H W © W
C -Η τί -ri
£j . D) P P P
(\J © i—l g © © © jj tf i tf p p p 5 u ia u ·· *H w ro © o ^ <o © o p — © H o © * · £ 2 w * * c
Claims (6)
1. Forbindelsen (-)-benzhydrylsulfinylacetaraid. 5
2. Terapeutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en farmaceutisk effektiv mængde (-)-benz-hydrylsulfinylacetamid i kombination med en fysiologisk acceptabel excipiens. 10
3. Anvendelse af (-)-benzhydrylsulfinylacetamid til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved human terapi for hypersomnia.
4. Anvendelse af (-)-benzhydrylsulfinylacetamid til frem stilling af et lægemiddel til anvendelse ved human terapi for Alzheimer's sygdom.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af (-)-benzhydrylsul-20 f inylacetamid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man: 1 2 omsætter (+)-benzhydrylsulfinyleddikesyre med (-)-a-methylbenzylamin til dannelse af (-)-benzhydrylsulfinyl- 25 acetatet af (-)-a-methylbenzylamin, 2 omdanner det opnåede (-)-benzhydrylsulfinylacetatsalt af (-)-e-methylbenzylamin til (-)-benzhydrylsulfinyled-dikesyre ved syrehydrolyse, og 3a) underkaster den således opnåede (-)-benzhydrylsulfi-30 nyleddikesyre en amiddannelsesreaktion med NH^, eller 3b. 1) esterificerer (-)-benzhydrylsulfinyleddikesyren, hvorved der opnås et C-^-Cg lavere alkyl-(-)-benzhydryl-sulfinylacetat, hvorefter man 3b.2) transamiderer det opnåede C^-C^ lavere alkyl-(-)-35 benzhydrylsulfinylacetat med NH^. DK 165594B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ve<±, at man: - i trin 1) gennemfører reaktionen i nærvær af et over-5 skud af amin i forhold til de støkiometriske relationer, med et molforhold amin/syre på fra 1,02/1 til 1,15/1, - i trin 2) gennemfører syrehydrolysen ved en temperatur mellem 30 og 45 °C, 10 - i trin 3b.1) gennemfører esterificeringen således, at den fører til en C^-Cg lavere alkylester valgt blandt isopropyl-, ethyl- og methylestere, og 15. trin 3b.2) gennemfører transamideringsreaktionen under anvendelse af en strøm af gasformig NH^. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8601337 | 1986-01-31 | ||
| FR8601337A FR2593809B1 (fr) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK49687D0 DK49687D0 (da) | 1987-01-30 |
| DK49687A DK49687A (da) | 1987-08-01 |
| DK165594B true DK165594B (da) | 1992-12-21 |
| DK165594C DK165594C (da) | 1993-05-03 |
Family
ID=9331665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK049687A DK165594C (da) | 1986-01-31 | 1987-01-30 | (-)-benzhydrylsulfinylacetamid, fremgangsmaade til fremstilling heraf, terapeutisk praeparat indeholdende denne forbindelse, samt anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927855A (da) |
| EP (1) | EP0233106B1 (da) |
| JP (1) | JPH06102623B2 (da) |
| CA (1) | CA1274543A (da) |
| DE (1) | DE3760201D1 (da) |
| DK (1) | DK165594C (da) |
| ES (1) | ES2009133B3 (da) |
| FR (1) | FR2593809B1 (da) |
| GR (1) | GR3000128T3 (da) |
| IE (1) | IE59832B1 (da) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2663225B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| FR2684875B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1995-05-24 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique. |
| FR2697162B1 (fr) * | 1992-10-23 | 1995-01-13 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux. |
| FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| US6346548B1 (en) | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| US6455588B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
| FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
| US6492396B2 (en) | 2000-05-16 | 2002-12-10 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
| US6670358B2 (en) * | 2000-05-16 | 2003-12-30 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
| CZ2003529A3 (cs) | 2000-07-27 | 2003-09-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy |
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US6489363B2 (en) * | 2000-10-11 | 2002-12-03 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| IL155322A0 (en) * | 2000-10-11 | 2003-11-23 | Cephalon Inc | Compositions comprising modafinil compounds |
| US7141555B2 (en) * | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US7704975B2 (en) * | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| ATE357228T1 (de) * | 2001-05-25 | 2007-04-15 | Cephalon Inc | Feste pharmazeutische formulierung enthaltend modafinil |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| WO2004000284A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| CA2477923C (en) * | 2002-03-01 | 2021-02-23 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| ITMI20020991A1 (it) * | 2002-05-10 | 2003-11-10 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la sintesi del modafinil |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US6875893B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
| FR2849029B1 (fr) | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| WO2004075827A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-10 | Alembic Limited | Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide |
| US7244865B2 (en) | 2003-02-24 | 2007-07-17 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing benzhydrylthioacetamide |
| CA2519117C (en) * | 2003-03-17 | 2010-03-02 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| AR045314A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-10-26 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas de analepticos y antidepresivos |
| US20040229941A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Cephalon, Inc. | Analeptic and antidepressant combinations |
| US20040242698A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Cephalon Inc. | Analeptic and antidepressant combinations |
| AR045423A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-10-26 | Cephalon Inc | Combinaciones de analiticos y antidepresivos |
| ES2330321T3 (es) * | 2003-05-16 | 2009-12-09 | Cephalon France | Procedimiento de sintesis de modafinilo. |
| ITMI20031298A1 (it) * | 2003-06-26 | 2004-12-27 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i). |
| JP4842819B2 (ja) * | 2003-09-04 | 2011-12-21 | セフアロン・インコーポレーテツド | モダフィニル組成物 |
| US7566805B2 (en) * | 2003-09-04 | 2009-07-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| MXPA06002507A (es) * | 2003-09-04 | 2006-06-20 | Cephalon Inc | Composiciones de modafinil. |
| WO2005046854A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| EP1516869A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-23 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
| US20090018202A1 (en) * | 2004-02-06 | 2009-01-15 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| EP2292213A1 (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
| CN1980888B (zh) * | 2004-02-06 | 2011-04-13 | 赛福伦公司 | 莫达芬尼组合物 |
| CA2556106A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| EP1586560A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| US7449481B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
| US7314875B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-01-01 | Cephalon, Inc. | Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives |
| US7297817B2 (en) * | 2004-04-13 | 2007-11-20 | Cephalon France | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| WO2005099822A2 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Cephalon, Inc. | Reduction of drug / drug interactions with modafinil |
| US7119214B2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| EP1634861A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-15 | Cephalon, Inc. | Methods for the separation of modafinil |
| US20060086667A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-27 | Cephalon, Inc., U.S. Corporation | Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides |
| EP1702915A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-20 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation |
| CA2614777C (en) * | 2005-07-21 | 2012-04-17 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof |
| CA2616177C (en) * | 2005-07-29 | 2012-05-01 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolylalkyl-pyridines for the treatment of a sleep disorder |
| ITMI20051971A1 (it) | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di - modafinil |
| CA2632722A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-21 | Mallinckrodt Inc. | Processes for the preparation of modafinil and analogs thereof |
| US20070293702A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-12-20 | Viviana Braude | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| WO2007103221A2 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | An improved process for the preparation of armodafinil |
| KR20090031618A (ko) * | 2006-07-12 | 2009-03-26 | 엘란 코포레이션, 피엘씨 | 나노입자형 모다피닐 제제 |
| EP2056811B8 (en) * | 2006-08-14 | 2018-03-21 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| WO2008070143A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing armodafinil intermediate |
| CN101641090B (zh) * | 2006-12-19 | 2012-12-05 | 亚勒斯有限公司 | 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用 |
| US9289403B2 (en) * | 2007-03-09 | 2016-03-22 | The Board of Trustees of the University of Arizona | Use of modafinil to treat spasticity |
| US20100234468A1 (en) * | 2007-06-04 | 2010-09-16 | Abhay Gaitonde | Novel process |
| WO2009025791A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of armodafinil |
| US20090082462A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched armodafinil |
| EP1911739A3 (en) | 2007-11-05 | 2008-09-17 | Dipharma Francis S.r.l. | Crystalline form of (S)-2-phenylethylammonium (R)-diphenyl-methanesulphinyl-acetate |
| US20090325999A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-31 | Jie Du | Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| HUE037616T2 (hu) | 2010-12-08 | 2018-09-28 | Codexis Inc | Biokatalizátorok és eljárások armodafinil szintéziséhez |
| FR2970711B1 (fr) * | 2011-01-20 | 2016-03-04 | Hopitaux Paris Assist Publique | La lauflumide et ses enantiomeres, preparation et utilisations therapeutiques |
| CN103058900B (zh) * | 2012-12-14 | 2014-11-26 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种r-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法 |
| EP2964611B1 (en) | 2013-03-08 | 2022-10-19 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
| CN104341327A (zh) * | 2013-08-08 | 2015-02-11 | 中国人民解放军63975部队 | 多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体 |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
| US11365195B2 (en) | 2017-11-13 | 2022-06-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
| KR102126389B1 (ko) | 2018-09-14 | 2020-06-25 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102277739B1 (ko) | 2019-12-11 | 2021-07-15 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 |
| CN115835862B (zh) * | 2020-07-10 | 2026-01-02 | 广东横琴新创益生物医药有限公司 | 治疗阿尔茨海默病的莫达非尼组合 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2528038B2 (fr) * | 1982-06-04 | 1985-08-09 | Lafon Labor | Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique |
-
1986
- 1986-01-31 FR FR8601337A patent/FR2593809B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-19 ES ES87400114T patent/ES2009133B3/es not_active Expired
- 1987-01-19 DE DE8787400114T patent/DE3760201D1/de not_active Expired
- 1987-01-19 EP EP87400114A patent/EP0233106B1/fr not_active Expired
- 1987-01-27 JP JP62017125A patent/JPH06102623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-28 CA CA000528423A patent/CA1274543A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-28 US US07/007,720 patent/US4927855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-30 DK DK049687A patent/DK165594C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 IE IE24087A patent/IE59832B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-21 GR GR89400147T patent/GR3000128T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK49687A (da) | 1987-08-01 |
| FR2593809A1 (fr) | 1987-08-07 |
| EP0233106B1 (fr) | 1989-05-31 |
| IE870240L (en) | 1987-07-31 |
| JPH06102623B2 (ja) | 1994-12-14 |
| EP0233106A1 (fr) | 1987-08-19 |
| JPS62190160A (ja) | 1987-08-20 |
| FR2593809B1 (fr) | 1988-07-22 |
| US4927855A (en) | 1990-05-22 |
| ES2009133B3 (es) | 1989-09-01 |
| DK49687D0 (da) | 1987-01-30 |
| CA1274543A (fr) | 1990-09-25 |
| DE3760201D1 (en) | 1989-07-06 |
| GR3000128T3 (en) | 1990-11-29 |
| DK165594C (da) | 1993-05-03 |
| IE59832B1 (en) | 1994-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165594B (da) | (-)-benzhydrylsulfinylacetamid, fremgangsmaade til fremstilling heraf, terapeutisk praeparat indeholdende denne forbindelse, samt anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel | |
| EP0318377B1 (fr) | Nouveaux composés énantiomères dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques | |
| EP0370901B1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JP2009542633A (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| FR2496102A1 (fr) | Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| MC1706A1 (fr) | Dérivés de tétrahydronaphtalène | |
| HUT58316A (en) | Process for producing carbostiryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2491066A1 (fr) | Benzoxazolinones substituees en 6 par une chaine aminoalcool ou aminocetone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0319412A1 (fr) | Nouveaux dérivés flavonoides pipérazinyl-2 oxo-2 éthylène substitués, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0223674A1 (fr) | Acyl-7 benzoxazinones et leurs dérivés, procédé pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH657362A5 (fr) | Derives de l'oxazolidinone-2 n-arylee optiquement actifs, inhibiteurs specifiques et reversibles de la monoamine oxydase de type b et leur procede de preparation. | |
| EP0673933A1 (fr) | Aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR20110074574A (ko) | 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도 | |
| FR2503705A1 (fr) | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0094283B1 (fr) | Forme médicamenteuse de théophylline à action prolongée | |
| EP0143711B1 (fr) | Dérivés de N-(méthoxyphénacyl)-amine, utilisation notamment en thérapeutique et procédé de préparation | |
| MC1105A1 (fr) | Derive de dibenzo(b,f)thiepine | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2599033A1 (fr) | Derives des 3-(hydroxymethyl)-isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| FR2471378A1 (fr) | Derives de 2-phenyl-morpholine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2478094A1 (fr) | Derives de cinnamylmoranoline a substitution ammonio, a activite d'inhibition de l'augmentation de niveau de sucre dans le sang |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |