CH657362A5 - Derives de l'oxazolidinone-2 n-arylee optiquement actifs, inhibiteurs specifiques et reversibles de la monoamine oxydase de type b et leur procede de preparation. - Google Patents
Derives de l'oxazolidinone-2 n-arylee optiquement actifs, inhibiteurs specifiques et reversibles de la monoamine oxydase de type b et leur procede de preparation. Download PDFInfo
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés optiquement actifs de l'oxazolidinone-2 N-arylée, leurs sels d'addition d'acide, leur procédé de préparation et la composition thérapeutique les contenant à activité inhibitrice de la monoamine oxydase. 20 Actuellement, l'utilisation en thérapeutique des médicaments dits «inhibiteurs de la monoaminoxydase (I.M.A.O.)» nécessite les plus grandes précautions à cause de leurs effets secondaires extrêmement gênants et dangereux pour les patients, notamment: crises hyperten-sives (liées à l'ingestion de nourriture contenant de grandes quantités 25 de tyramine: phénomène du «cheese effect»); potentialisation inadéquate d'autres médicaments administrés simultanément; proscription de traitement thérapeutique annexe, etc.
Ces effets secondaires sont principalement dus à la très longue durée d'action (irréversibilité) de ces I.M.A.O. connus.
30 Par les brevets français Nos 2 381 037 et 2 428 032, on connaît les composés de formule:
et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la méthylamine sur le composé de formule:
[S] (II)
où B représente un groupe nucléophile bon partant, puis éventuellement à salifier le dérivé ainsi obtenu.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que B représente un groupe méthylsulfonyloxy ou p-tosylsulfonyloxy.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la méthylamine est utilisée en solution dans le méthanol, la condensation étant réalisée en autoclave.
7. Procédé de préparation du dérivé de formule (Ib) définie à la revendication 4 et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste en un dédoublement optique à l'aide d'un acide optiquement actif, du racêmique du dérivé de formule (Ib), puis éventuellement à salifier le dérivé obtenu.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide optiquement actif est l'acide mandélique (+) (dextrogyre).
9. Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de structure particulière:
(Io)
dans laquelle Ao représente un radical hydroxyle ou un groupe N-40 méthylamino, ces composés étant sous forme de racémiques.
Une étude pharmacologique et biochimique approfondie de ces mêmes racémiques de formule (Io) a révélé qu'ils possédaient des activités inhibitrices de la monoamine oxydase. Toutefois, leur durée d'action, bien que déjà très nettement inférieure à celle des I.M.A.O. 45 connus, nécessite encore des précautions d'emploi gênantes pour les patients.
La titulaire a, dans ces conditions, cherché à produire de nouveaux composés possédant une activité inhibitrice de la monoamine oxydase et notamment de la monoamine oxydase de type B, au 50 moins aussi bonne que celle des composés de formule (Io), mais qui ne présentaient pas les inconvénients exposés précédemment.
Elle a ainsi été amenée à s'intéresser aux isomères optiquement actifs desdits composés de formule (Io) et elle a constaté que de façon tout à fait surprenante, les isomères de formule générale:
60
^ Y
ch2a
(I)
Cl
Cl caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le chlorure de m-chloro-benzyle en présence d'une base, sur le composé de formule:
et de configuration S (+), A représentant dans ce cas le radical hydroxyle, ou de configuration R (+), A désignant alors le groupe N-65 méthylamino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, tout en possédant un niveau d'activité inhibitrice de la monoamine oxydase de type B analogue à celui des racémiques correspondants, présentaient l'avantage d'une durée d'action (réversibilité) nettement plus courte.
3
657 362
Elle a constaté en outre que ces isomères de formule (I) possédaient une spécificité nettement plus élevée que celle des racémiques correspondants.
Cela a été mis en évidence:
— in vitro, sur le cerveau homogénéisé de rats, en mesurant la dose inhibant de 50% (IC50) l'activité de la monoamine oxydase (MAO) en prenant la phényléthylamine (PEA) comme substrat de la monoamine oxydase de type B (MAO.B) et la sérotonine (5-HT) comme substrat de la monoamine oxydase de type A (MAO.A), selon le protocole décrit par M. STROLIN-BENEDETTI et al.
dans : Monoamine oxydase Basic and Clinical Frontiers, Editeurs K. KAMISOE. USDIN-T. NAGATSO- Excerpta Medica (1982) (page 209);
— ex vivo, chez le rat auquel est administré par voie orale une dose unique des composés de formule (I) (ou de leurs sels) pharmaceutiquement acceptables ou de leur racémique correspondant de formule (Io), en suspension à 0,5% dans la méthylcellulose, les rats étant sacrifiés par décapitation à des temps variables [les cerveaux étant prélevés, pesés, homogénéisés et la détermination de l'activité IMAO étant effectuée en utilisant la sérotonine et la phényléthylamine, selon le protocole décrit par J.P. KAN et M. STROLIN-BENEDETTI dans Life Sciences 26, 2165 (1980)].
Les résultats obtenus dans le test in vitro sont rassemblés dans le tableau I ci-après et les résultats obtenus dans le test ex vivo, ainsi que la toxicité aiguë chez la souris par voie orale, évaluée selon la méthode de MILLER et TAINTER [Proc.Soc. Exp. Biol.Med. 57, s 261 (1944)], sont rassemblés dans les tableaux 2 et 3 ci-après.
Dans les tableaux 1 à 3, le composé (la) désigne celui de formule (I) et de structure particulière:
o/vn;
Y
ch2oh
[S (+)]
Cl
15 et le composé (Ib) désigne celui de formule (I) et de structure particulière:
ch2nhch3
[R (+)]
Tableau I
Composé testé
Effet IMAO.B (PEA) IC50 (moles)
Effet IMAO.A (5-HT) IC50 (moles)
(Ib)
3 x 10~8 M
5 x IO"5 M
Racémique de (Ib)
3,4 x 10~8 M
1,4 x 10"5 M
(la)
8,5 x 10'8 M
9 x 10~6 M
Racémique de (la)
2 x 108 M
6 x 10"7 M
Tableau II
Composé
Toxicité aiguë (souris) DL50 (mg/kg/p.o.)
Dose
Substrat
% d'effet IMAO après n heure(s)
testé
(mg/kg/p.o.)
1
2
4
8
24
48
72
(Ib)
> 1000
5
PEA (IMAO.B)
74
77
71
61
6
5
0
5-HT (IMAO.A)
-1
0
0
1
-1
-3
3
Racémique de (Ib)
> 1000
5
PEA
84
85
78
67
31
29
21
5-HT
7
8
10
8
1
1
1
Tableau III en tête de la page suivante
On constate tout d'abord à l'examen de ces tableaux que le composé de formule (la) et celui de formule (Ib) présentent une activité à des doses de loin inférieures aux doses létales 50; ils sont de ce fait utilisables en thérapeutique tout comme leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Par ailleurs, et comme le montrent ces mêmes tableaux, le composé de formule (Ib) d'un niveau d'activité analogue à celui de son racémique possède une spécificité et une réversibilité nettement plus grandes. Il en est de même pour le composé de formule (la) qui voit son activité augmenter avec la dose administrée tout en gardant une spécificité nettement plus grande.
Cela montre le comportement tout à fait inattendu des composés selon l'invention par rapport à leur racémique respectif, comporte-60 ment particulier qui rend l'utilisation thérapeutique du composé de formule (la), du composé de formule (Ib) et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de loin préférable à celle des racémiques correspondants.
Les composés selon l'invention seront utilisés dans les troubles «s du système nerveux central relevant d'une thérapeutique par inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, notamment en association avec le L-DOPA dans le traitement de la maladie de PARKINSON [voir par exemple, Isr. J. Med. Sci. 15, 617 (1979); Adv. in
657 362
4
Tableau III
Composé
Toxicité aiguë (souris) DL50 (mg/kg/p.o.)
Dose
Substrat
% d'effet IMAO après n heure(s)
testé
(mg/kg/p.o.)
30'
1
2
4
8
24
(la)
> 1000
5
PEA
47
47
43
30'
5
-5
5-HT
3
3
2
3
0
-2
10
PEA
—
—
66
—
36
6
5-HT
—
—
5
—
1
0
20
PEA
—
—
77
—
50
5
5-HT
—
—
7
—
3
0
Racémique de (la)
> 1000
5
PEA
79
78
79
68
47
1
5-HT
21
18
20
9
0
2
Biochem. Psychopharm. 19, 377; Brit. j. Chem. Pharmacol. 9, 98 (1980)], et dans les troubles de la sénescence.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un au moins des composés de formule (la) ou (Ib) ou de leurs sels, en association éventuelle avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions seront administrées soit par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules à une posologie pouvant aller jusqu'à 1 g/jour de principe actif, soit sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour de principe actif.
Outre les solutions aqueuses [utilisables notamment dans les cas des sels du composé de formule (Ib)], les solvants mis en œuvre pour les formes injectables pourront être constitués de mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple de l'eau, du propylène glycol, du polyéthylène glycol 300 ou 400, ou tout autre solvant physiologique (notamment pour le composé la), les proportions relatives des différents constituants de ces mélanges étant ajustées en fonction de la dose administrée.
La présente invention s'étend enfin aux procédés de préparation des composés selon l'invention.
Ainsi, le composé de formule (Ib) peut être préparé:
— soit par dédoublement optique du racémique correspondant décrit dans le brevet français N° 2428 032, ce dédoublement pouvant être effectué à l'aide d'un acide optiquement actif et de préférence à l'aide de l'acide mandélique (+) (dextrogyre), notamment en milieu éthanolique,
— soit par action de la méthylamine de préférence en solution dans un alcool tel que le méthanol et en autoclave, sur le composé de formule:
25 carbonate de potassium par exemple, dans un solvant aprotique tel que la méthyléthylcétone par exemple, et en présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium, sur le composé de formule:
ho.
30
[s] (iii)
lui-même obtenu par débenzylation, notamment par débenzylation 35 catalytique réalisée de préférence à l'aide de palladium sur charbon et sous pression d'hydrogène, du composé de formule:
Y
ch2oh
[s (+)] (iv)
La débenzylation catalytique sera de préférence effectuée en auto-45 clave, en milieu éthanolique et en présence d'éthanol chlorhydrique et on pourra opérer à chaud, par exemple à des températures voisines de 60° C.
Le composé de formule (IV) est obtenu par cyclisation par le carbonate d'éthyle, en présence de méthylate de sodium et en milieu 50 aprotique (de préférence le toluène) du composé de formule:
({) 0
/—r'
•nh oh ch2oh
[s(-)](v)
N b [S](H)
Y
0
où B représente un groupe nucléophile bon partant tel qu'un groupe méthylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy. Ce composé de formule (II) est lui-même obtenu par action de Cl-B (notamment chlorure de mésyle ou de tosyle) en présence d'une base, de préférence la tri-éthylamine, et en milieu aprotique, de préférence le chlorure de méthylène, sur le composé de formule (la).
Le composé de formule (la) est pour sa part obtenu par action du chlorure de métachlorobenzyle en présence d'une base telle que le obtenu par hydrolyse acide (de préférence par l'acide chlorhydrique IN) en milieu aprotique (de préférence l'acétone) du composé de 60 formule:
65
[s (+)] (vi)
lui-même obtenu par condensation de la para-benzyloxy aniline avec le composé de formule:
5
657 362
décrit dans J.O.C. 42,1006 (1977).
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention:
Exemple N° 1:
Obtention du méthane sulfonate du [R ( +)] N-mêthyl aminométhyl-5 p-(méta-chlorobenzyloxy), phényl-3 oxazolidinone-2 (Ib) par dédoublement optique du racémique correspondant à ce composé (Ib)
On laisse reposer pendant 46 heures une solution obtenue en dissolvant à chaud 73,2 g (0,21M) de racémique correspondant au composé (Ib) et 32,11 g (0,21 M) d'acide mandélique (+) (dextrogyre) dans 850 ml d'éthanol. Puis on filtre le précipité formé. On isole ainsi 49 g (rendement 46,5%) d'un précipité que l'on dissout dans 390 ml d'éthanol. Puis on laisse reposer la solution obtenue pendant 60 heures et isole par filtration 40,2 g (rendement = 82%) d'un produit dont le point de fusion est 128° C. On dissout ce composé dans 325 ml d'éthanol, on laisse reposer pendant 20 heures et filtre le précipité formé (38 g) qui est constitué par le mandélate du composé (Ib).
Point de fusion = 130°C Formule brute = C26H27C1N206 Poids moléculaire = 498,95 [afe0 = +70,3° (C = 1, MeOH)
Ce composé est ensuite dissous dans l'eau et la solution aqueuse résultante est basifiée à l'aide de NaOH IN et extraite au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. On obtient ainsi 25,86 g de composé de formule (Ib).
Composition énantiomérique: 96-4 Point de fusion = 75° C Formule brute = C18H19C1N203 Poids moléculaire = 346,80 [afe0 = +42,5° (C= 1, CH2C12)
Ce composé de formule (Ib) est dissous dans de l'acétone, on ajoute de l'acide méthane sulfonique (1 équivalent) à la solution obtenue, on refroidit le tout à 0° C, filtre le précipité formé et le recristallise dans 400 ml d'éthanol. On obtient ainsi 29,7 g (90%) de méthane sulfonate du composé de formule (Ib).
Point de fusion = 146° C Composition énantiomérique = 99,6-0,4 Formule brute = C19H23C1N206S Poids moléculaire = 442,91 [afe0 = +48,4° (C = 1, H20)
Exemple 2:
Méthane sulfonate du [R ( +)] N-méthylaminométhyl-5 p-(méta-chlorobenzyloxy)phényl-3 oxazolidinone-2 (Ib)
On porte à 110° C pendant 1 heure, en autoclave, une solution de 12,3 g de composé de formule (II) et de 6,5 g d'une solution métha-nolique saturée en méthylamine dans 200 ml de méthanol. Puis on ajoute 6 ml de NaOH concentré, filtre le précipité formé, dilue le filtrat à l'aide de 1 litre d'eau et l'extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 6 g (rdt = 58%) de composé de formule (Ib).
Point de fusion = 75° C [afe0 = +42,5° (C= 1, CH2C12)
On dissout 3,5 g de ce composé de formule (Ib) dans 70 ml d'acétone et on ajoute 0,96 g d'acide méthane sulfonique. On refroidit la solution à 0° C, filtre le précipité obtenu et on le lave à l'acétone puis
à l'éther isopropylique sur le filtre. On isole ainsi 4 g (rdt = 91%) du méthylate du composé de formule (Ib).
(VII) Point de fusion = 146° C
Formule brute = C19H23C1N206S 5 Poids moléculaire = 442,91 [afe0 = +48,9° (C= 1, H20)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 51,52 H 5,23 N6,33%
,o Trouvé: C 51,44 H 5,09 N 6,27%
Exemple 3:
[S] méthane sulfonyloxyméthyl-5 p-(métachlorobenzyloxy) 15 phényl-3 oxazolidinone-2 (II)
On refroidit à 0° C une solution de 11,5 g de composé de formule (la) dans 200 ml de chlorure de méthylène et 12 ml de triéthylamine, puis on ajoute 6,6 ml de chlorure de méthane sulfonyle. On laisse agiter à 5° C pendant 30 min, puis on verse la solution dans de l'eau 20 glacée, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 12,3 g (rdt = 87%) du composé attendu utilisé tel quel pour la préparation du composé de formule (Ib) selon l'exemple 2.
Exemple 4:
25
[S ( +)] hydroxyméthyl-5 p-(méta-chlorobenzyloxy)phényl-3 oxazolidinone-2 (la)
A une suspension de 9 g de composé de formule (III), de 20 g de carbonate de potassium et d'une pointe de spatule d'iodure de po-30 tassium dans 200 ml de méthyléthylcétone portée à 60° C, on ajoute 9,5 ml de chlorure de métachlorobenzyle. Puis on chauffe 3 heures 30 au reflux, dilue à l'aide d'eau, filtre, sépare la phase organique par décantation, la lave à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, la filtre et évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans l'alcool absolu ce qui 35 fournit 11,8 g (rdt = 81%) du composé attendu.
Point de fusion = 133° C Formule brute = C17H1(iClN04 Poids moléculaire = 339,76 [afe0 = +37,9° (C = l, CH2C12)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 61,17 H 4,83 N4,20%
Trouvé: C 61,08 H 4,98 H 4,27%
ExempleS:
[S] hydroxyméthyl-5 para-hydroxyphényl-3 oxazolidinone-2 (III)
On hydrogénolyse, en autoclave, sous une pression de 6 kg d'hydrogène et à une température de 60° C environ, une suspension de 16 g de composé de formule (IV) et de 2,4 g de palladium sur so charbon à 10% dans 500 ml d'éthanol et quelques gouttes d'éthanol chlorhydrique. Lorsque la réaction est terminée (contrôle par C.C.M.), on filtre et on évapore le filtrat. On obtient ainsi 9 g (rdt = 80,5%) du composé attendu (point de fusion = 189° C) que l'on utilise tel quel pour la synthèse du composé de formule (la) selon 55 l'exemple 4.
Exemple 6:
[S ( +)] hydroxyméthyl-5 para-(benzyloxy)phényl-3 oxazolidinone-
60 2 (IV)
On porte à 100-110° C pendant 4 à 5 heures une solution de 2,2 g de composé de formule (V) et de 1,2 ml de carbonate d'éthyle dans 50 ml de toluène. Puis on ajoute quelques gouttes de méthylate de sodium dans le méthanol. Puis on refroidit, filtre le précipité formé 65 et le recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 1,6 g (rdt = 66%) du produit attendu.
Point de fusion = 162e C Formule brute = C17H17N04
657 362
6
Poids moléculaire = 299,31 [afe0 = +48,2° (C= 1, CH2C12)
Exemple 7:
[S (—)]para-(benzyloxy)anilino-3propanediol-1,2 (V)
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 3 g du composé de formule (VI) dans 100 ml d'acétone et 10 ml d'acide chlorhydrique IN. Puis on ajoute quelques gouttes d'éthanol et évapore les solvants. On dissout le résidu dans l'eau et neutralise à l'aide d'ammoniaque. On filtre le précipité formé, extrait le filtrat à l'aide de chloroforme, sèche l'extrait obtenu sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Ce résidu et le précipité précédemment formé sont lavés à l'éther isopropylique. On isole ainsi 2,5 g (rdt =: 100%) du produit attendu.
Point de fusion = 106" C Formule brute = CI6H19N03 Poids moléculaire = 273,32 [afe0 = -14,7° (C= 1, éthanol)
Exemple 8:
[S ( +)] para-(benzyloxy)anilinométhy 1-4 diméthyl-2,2 dioxolanne-1.3 (VI)
A une suspension de 11,7 g de potasse broyée finement dans 50 ml de DMSO, on ajoute 8 g du composé de formule (VII) puis 10,1 g de para-benzyloxyaniline. Puis on porte le mélange à 65-70° C pendant 4 heures, puis refroidit à 10° C et dilue par 300 ml d'eau. On filtre le précipité formé et extrait le filtrat à l'aide de chlorure de méthylène; on ajoute le précipité à l'extrait ainsi obtenu, lave à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Ce produit obtenu est purifié par Chromatographie liquide à moyenne pression (MPLC) sur colonne de silice (éluant = mélange n-heptane - acétate d'éthyle: 75-25). Le produit de Chromatographie est recristallisé dans le n-heptane et on isole ainsi 4 g (rdt = 46%) du composé attendu.
Point de fusion = 55: C Formule brute = C19H23N03 Poids moléculaire = 313,38 [afe0 = +9,17° (C=0,24, éthanol)
10
15
R
Claims (6)
- 657 3622REVENDICATIONS1. Dérivés de l'oxazolidinone-2 N-arylée répondant à la formule générale:
- a. ch2aÇp-Oy* «Cl et de configuration S (+), A représentant dans ce cas le radical hy-droxyle, ou de configuration R (+), A désignant alors le groupe N-méthylamino,ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
- 2. Médicament notamment à activité inhibitrice de la mono-amine oxydase, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés et sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1.
- 3. Composition pharmaceutique notamment à activité inhibitrice de la monoamine oxydase, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins l'un des dérivés et sels selon la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
- 4. Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de structure particulière:a ch2nhch3/, N 0 [R (+)] (Ib)w v0HOOrfYCH,OhH[S] (III)
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base est le carbonate de potassium, la condensation étant effectuée dans un solvant aprotique et en présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium.«A-
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