DK165666B - Infusions- og injektionsoploesninger af quinoloncarboxylsyrer og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
Infusions- og injektionsoploesninger af quinoloncarboxylsyrer og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK165666B DK165666B DK002386A DK2386A DK165666B DK 165666 B DK165666 B DK 165666B DK 002386 A DK002386 A DK 002386A DK 2386 A DK2386 A DK 2386A DK 165666 B DK165666 B DK 165666B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- stands
- salts
- solutions
- methyl
- infusion
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims description 29
- 238000001802 infusion Methods 0.000 title claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- -1 beta -hydroxyethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Natural products C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical class Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Noodles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 165666B
i
Den foreliggende opfindelse angår infusions- og in-j ektionsopløsninger af quinoloncarboxylsyrer med nedenstående almene formel (I) eller (II) samt en fremgangsmåde til deres fremstilling.
5 Quinoloncarboxylsyrer og deres analoge er kendte. De
er i besiddelse af god baktericid virkning, se EP-A nr. 67.666, DE-A nr. 2.914.258, 3.142.854 og 3.033.157, EP-A
nr. 47.005 og DE-A nr. 3.037.103.
De aktive forbindelser er imidlertid ikke-opløselige 10 eller kun tungtopløselige i vand og kan derfor ikke eller kun med besvær anvendes i injektions- eller infusionsopløsninger. Da de aktive forbindelser både indeholder basiske og surtreagerende grupper, er dannelsen af salte allerede beskrevet i ovennævnte litteratursteder. Salte med syrer er 15 ganske vist vandopløselige. Dog har f.eks. hydrochlorider en tendens til udfældning ved oplagring. Desuden kan opløsninger af sure salte ikke fortyndes med elektrolytiske opløsninger, f.eks. en fysiologisk kogsaltopløsning, idet det derved ligeledes kommer til udfældning af de aktive forbin-20 delser.
Desuden viser vandige opløsninger af salte af quinoloncarboxylsyrer med syrer ved oplagring misfarvning, hvilket tyder på en ringe fotostabilitet hos disse salte.
Den foreliggende opfindelse angår infusions- og in-25 jektionsopløsninger af quinoloncarboxylsyrer med den almene formel (I) eller (II) 3-/ I (I) *4 R2 35
DK 165666 B
2 vrV00H (ii) y-f X> R4 R3 10 hvor X står for N, C-H eller C-F, Z står for O eller CH2/ 15 Ri står for hydrogen, methyl, ethyl eller β-hydroxyethyl, R2 står for cyclopropyl, 2-fluorethyl eller ethyl, R3 står for hydrogen eller methyl, og R4 står for hydrogen eller methyl, og de her omhandlede opløsninger er ejendommelige ved, at 20 de indeholder forbindelserne med formel (I) eller (II) i form af deres salte med baser i nærværelse af et overskud af base på fra 0,01 til 100 meq/liter samt eventuelt i nærværelse af yderligere hjælpestoffer, og at opløsningens pH-værdi ligger på 8-12,5.
25 Her og i det følgende står "meq" for mil liækvivalenter i gram/liter.
Det er overraskende, at det ved de her omhandlede, basiske opløsninger, i modsætning til sure præparater, ikke kommer til misfarvning og udfældning ved oplagring af opløs-3 0 ningerne.
De her omhandlede, basiske opløsninger viser sig også at være lige så egnede til injektion og infusion som præparater, der er fremstillet ud fra salte af forbindelserne med formel (I) med syrer. Dette kunne ikke forventes efter 35 udsagnet i EP-A nr. 67.666, side 14, linie 16-17. I dette litteratur sted er angivet, at natrium- og cholinsaltene af
DK 165666B
3 quinoloncarboxylsyrer på grund af deres pH-værdi ikke er egnede til parenterale præparater. Som løsning på dette problem tilsættes salte af quinoloncarboxylsyrer med galac-turon-, asparagin-, glucon- eller glutaminsyre. Basiske 5 saltes særlige egnethed til fremstilling af parenterale præparater er ikke erkendt.
Der foretrækkes forbindelser med formel (I) eller (II), hvor Z står for oxygen.
10 Rx står for hydrogen, methyl eller ethyl, og 1*2' r3 r4 har de ovenfor anførte betydninger.
Heraf foretrækkes især forbindelser med formel (I) eller (II), hvor R2 står for cylopropyl, og 15 R3 står for methyl.
Specielt skal nævnes l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihy-dro-4-oxo-7-(l-piperazinyl eller 4-ethyl-l-piperazinyl)-qui-nolin-3-carboxylsyre, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo--7-(l-piperazinyl)-quinolin-3-carboxylsyre, l-ethyl-6-fluor-20 -l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7--oxo-2,3-dihydro-7,4-pyrido [1,2,3-de ] -1,4-benzoxazin-6-car-boxylsyre.
Som allerede nævnt foreligger forbindelserne med 25 formel (I) eller (II) i de her omhandlede opløsninger i form af deres salte med baser. Til baserne hører uorganiske og organiske baser, der danner fysiologisk acceptable salte i anvendelseskoncentrationerne. Der skal nævnes de uorganiske baser NaOH, KOH, Ca(0H)2 og ammoniak. Som organiske baser 30 skal nævnes aminer, såsom mono-, di- og trialkylaminer, substituerede aminer, såsom morpholin, piperazin, basiske aminosyrer, såsom arginin, lysin, cholin, N-methylglucamin.
De følgende baser foretrækkes: NaOH, KOH, ethanolamin, lysin, N-methylglucamin og arginin.
35 Især foretrækkes følgende baser: NaOH, KOH og arginin.
Som opløsningsmiddel for de her omhandlede opløsninger
DK 165666 B
4 tjener vand. Eventuelt kan også anvendes blandinger af vand med andre opløsningsmidler. Til opløsningsmidler hører alkoholer, såsom mono- og polyvalente primære, sekundære eller tertiære alkanoler, som f.eks. ethanol, butanol, benzylalko-5 hol, glycol, glycerol, propylenglycol samt N-methylpyrroli-don.
Der foretrækkes følgende alkoholer: ethanol, butanol og glycerol.
Især foretrækkes følgende alkoholer: butanol og ben-10 zylalkohol.
Koncentrationen af opløsningsmidler i de her omhandlede opløsninger ligger på 1-30%, fortrinsvis 1-10%, især mellem 1 og 3%.
De her omhandlede opløsninger kan indeholde gængse 15 hjælpestoffer. I betragtning som sådanne kommer ikke-toksiske farmaceutiske stoffer, såsom fortyndingsmidler, resorptionsfremmende midler, resorptionshæmmende midler, krystallisationsforsinkende midler, komplekseringsmidler, antioxidanter, konserveringsmidler og protoniseringsmidler.
20 Fortrinsvis skal nævnes konserveringsmidler, som f.eks. p-hydroxybenzoesyreestre eller phenoler, antioxidanter, som f.eks. natrium-meta-bisulfit eller natriumsulfit, komplekseringsmidler, såsom natriumsalte af ethylendiamin-tetraeddikesyre, og krystallisationsforsinkende midler, 25 såsom polyvinylpyrrolidon.
Koncentrationen af hjælpestoffer i de her omhandlede opløsninger ligger på 0,1-10%, fortrinsvis på 1-2%.
De basiske salte af forbindelserne med formel (I) foreligger i de her omhandlede opløsninger i koncentrationer 30 på 0,1-30 vægt-%, fortrinsvis, alt efter arten af anvendelsen, mellem 0,5 og 10 vægt-% eller 0,2-2 vægt-% eller 10-30 vægt-%. Især foretrækkes opløsninger med en koncentration på 0,5-10 vægt-%.
Ud over saltene findes der overækvimolære mængder af 35 baser i de her omhandlede opløsninger. Derved foretrækkes de baser, der også anvendes ved dannelse af saltene. Over-
DK 165666B
5 skuddet af base ligger fortrinsvis mellem 0,1 og 50 meq/li-ter, især mellem 0,05 og 30 meq/liter.
pH-Værdien af de her omhandlede opløsninger ligger fortrinsvis mellem 9 og 11.
5 Den foreliggende opfindelse angår tillige en frem gangsmåde til fremstilling af de her omhandlede infusions-og injektionsopløsninger, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 4 angivne.
Til fremstilling af de her omhandlede opløsninger 10 kan man gå ud fra saltene af forbindelserne med formel (I) eller (II) eller deres hydrater. Saltene opløses i den ønskede mængde i vand og blandes med yderligere base.
Saltene kan imidlertid også fremstilles direkte i opløsningen, nemlig ved tilsætning af den til saltdannelse 15 nødvendige mængde base til forbindelserne med formel (I) eller (II).
Fremgangsmåden til fremstilling af de her omhandlede, vandige, basiske infusions- og injektionsopløsninger af carboxylsyren med formel (i) eller (II) kan gennemføres på 20 følgende måder: a) Den aktive forbindelse sættes til vand, eventuelt sammen et formuleringshjælpestof, der tilrøres langsomt en uorganisk eller organisk base i et overskud på fra 0,01 til 100 meq/-25 liter, indtil pH-værdien har indstillet sig på 8-12,5, og efter opløsning af den aktive forbindelse tilsættes der eventuelt en yderligere mængde vand, indtil den ønskede koncentration er opnået.
30 b) Den aktive forbindelse og eventuelt formuleringshjælpestoffer suspenderes i vand, under omrøring tilsættes en uorganisk eller organisk base, indtil den aktive forbindelse er gået i opløsning, og der omrøres, indtil der er opnået en klar, klumpefri gel, som derefter eventuelt fortyndes 35 med vand til den ønskede koncentration.
DK 165666B
6 c) Forbindelserne med formel (I) eller (II) opløses i form af deres salte med baser i vand, og om nødvendigt indstilles pH-værdien på 8-12,5 med et overskud af en base.
På denne måde kan man fremstille både brugsfærdige 5 opløsninger af det aktive stof, fyldt i en egnet beholder, f.eks. i ampuller, injektions- eller infusionsflasker.
De her omhandlede opløsninger skal ligesom de forbindelser med formel (I) eller (II), der ligger til grund for dem, anvendes som lægemidler til bekæmpelse af bakterielle 10 infektioner på human- og veterinærområdet, idet anvendelsen sker ved injektion eller infusion. Doseringerne svarer til dem, der er kendte for de kendte forbindelser med formel (I).
Eksempler 15
Almen forskrift I de følgende eksempler anvendes som aktiv forbindelse l-cyclopropyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethyl-l-pipera-zinyl-)-quinolin-3-carboxylsyre (I) og l-cyclopropyl-6-fluor-20 -l, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -quinolin-3-carboxylsyre (II).
Den aktive forbindelse sættes til en del af den anførte mængde vand og hjælpestofferne, basen tilrøres langsomt, indtil den anførte pH-værdi har indstillet sig (kon-25 trolleret med glaselektrode). Under tilsætningen af basen opløses den aktive forbindelse. Efter opløsning af den aktive forbindelse tilsættes resten af vandet, og opløsningen filtreres sterilt.
30 Eksempel 1
Aktiv forbindelse (I) 0,5 g
Benzylalkohol 1,5 g
Kaliumhydroxid indtil pH-værdi 11 0,082 g
Vand til injektionsformål ad 100 ml 35
DK 165666 B
7
Eksempel 2
Aktiv forbindelse (II) 30,00 g
Kaliumhydroxid indtil pH-værdi 11 ca. 4,50 g
Benzylalkohol 1,50 g 5 Vand til injektionsformål ad 100 ml
Eksempel 3
Aktiv forbindelse (I) 10,00 g
Natriumhydroxidopløsning 1 N indtil 10 pH-værdi 11 ca. 29,00 g n-Butanol 3,00 g
Vand til injektionsformål ad 100 ml
Eksempel 4 15 Aktiv forbindelse (II) 5,00 g n-Butanol 3,00 g
Polyvinylpyrrolidon 25 10,00 g
Kaliumhydroxid indtil pH-værdi 11 ca. 0,79 g
Vand til injektionsformål ad 100 ml 20
Eksempel 5
Aktiv forbindelse (I) 5,00 g N-Methylglucamin 6,50 g
Vand til injektionsformål ad 100 ml 25 Opløsningens pH-værdi 10,5.
Eksempel 6
Aktiv forbindelse (I) 20,oo g
Benzylalkohol 1,00 g 30 Kaliumhydroxidopløsning 10% 30,56 g
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 2,00 g
Demineraliseret vand 53,94. g 100 ml = 107,50 g
Claims (4)
1. Infusions- og injektionsopløsninger af carboxylsyrer med den almene formel (I) eller (II) /—\ Rx - N \_/ I (I) < *2 10 * N^'nAv''00" (XX) 15 /—\ ill )-^ R4 R3 20 hvor X står for N, C-H eller C-F, Z står for 0 eller CH2,
25 R^ står for hydrogen, methyl, ethyl eller /3-hydroxyethyl, R2 står for cyclopropyl, 2-fluorethyl eller ethyl, R3 står for hydrogen eller methyl, og R4 står for hydrogen eller methyl, kendetegnet ved, at de indeholder forbindelserne 30 med formel (I) eller (II) i form af deres salte med baser i nærværelse af et overskud af base på fra 0,01 til 100 meq/-liter samt eventuelt i nærværelse af yderligere hjælpestoffer, og at opløsningernes pH-værdi ligger på 8-12,5.
2. Opløsninger ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at de indeholder salte af l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-di- hydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre eller DK 165666B 9 l-cyclopropyl-7- (4-ethyl-l-piperazinyl) -6-fluor-l,4-dihydro--4-OXO-3-quinolincarboxylsyre.
3. Oplåsninger ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de indeholder de basiske salte af forbindelserne 5 med formel (I) eller (II) i koncentrationer på 0,1-30 vægt-%, fortrinsvis i koncentrationer på 0,5-10 vægt-%.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af infusions- og injektionsopløsninger ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man sætter den aktive forbindelse til vand, eventuelt 10 sammen med et formuleringshjælpestof, langsomt tilrører en uorganisk eller organisk base i et overskud på fra 0,01 til 100 meq/liter, indtil der har indstillet sig en pH-værdi på 8-12,5, og efter opløsning af den aktive forbindelse eventuelt tilsætter en yderligere mængde vand, indtil den ønskede 15 koncentration er nået.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500243 | 1985-01-05 | ||
| DE3500243 | 1985-01-05 | ||
| DE19853517709 DE3517709A1 (de) | 1985-01-05 | 1985-05-17 | Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren |
| DE3517709 | 1985-05-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK2386D0 DK2386D0 (da) | 1986-01-03 |
| DK2386A DK2386A (da) | 1986-07-06 |
| DK165666B true DK165666B (da) | 1993-01-04 |
| DK165666C DK165666C (da) | 1993-06-01 |
Family
ID=25828371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK002386A DK165666C (da) | 1985-01-05 | 1986-01-03 | Infusions- og injektionsoploesninger af quinoloncarboxylsyrer og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772605A (da) |
| EP (1) | EP0187315B1 (da) |
| KR (1) | KR890002240B1 (da) |
| CN (2) | CN1011572B (da) |
| AT (1) | ATE62595T1 (da) |
| AU (1) | AU563777B2 (da) |
| CA (1) | CA1273578A (da) |
| DE (2) | DE3517709A1 (da) |
| DK (1) | DK165666C (da) |
| ES (3) | ES8802423A1 (da) |
| FI (1) | FI87425C (da) |
| GR (1) | GR860008B (da) |
| HU (1) | HU194735B (da) |
| IE (1) | IE58450B1 (da) |
| IL (1) | IL77506A (da) |
| NO (1) | NO172674C (da) |
| PH (1) | PH25649A (da) |
| PT (1) | PT81792B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPH0696533B2 (ja) * | 1987-01-14 | 1994-11-30 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸の水性組成物 |
| JPH01175935A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-07-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 凍結乾燥注射剤 |
| JPH0228178A (ja) * | 1988-04-23 | 1990-01-30 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5225413A (en) * | 1988-09-16 | 1993-07-06 | Bayer-Aktiengesellschaft | pH-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids |
| US4978661A (en) * | 1988-09-29 | 1990-12-18 | Innocenzo Caruso | Use of 6-halo-4-quinolone compounds and pharmaceutical compositions thereof for the preparation of a medicament for the therapeutical application in rheumatoid arthritis |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| US5084276A (en) * | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| KR0159540B1 (ko) * | 1992-01-21 | 1998-12-01 | 김정순 | 퀴놀론-카복실산의 염 및 그 함유조성물 |
| IT1270836B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di rufloxacina e suoi sali |
| EP0868183B1 (en) * | 1995-12-21 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Injectable quinolone formulations |
| IN186245B (da) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ID21415A (id) | 1997-12-05 | 1999-06-10 | Upjohn Co | Senyawa-senyawa antibiotik magnesium quinolon |
| US7157465B2 (en) * | 2001-04-17 | 2007-01-02 | Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine derivatives |
| US6872723B2 (en) * | 2002-01-28 | 2005-03-29 | Wyeth | Stabilized difloxacin injectable solution |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| CN101480384A (zh) * | 2002-12-17 | 2009-07-15 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂 |
| US20060073117A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Stowers Institute For Medical Research | Methods and compositions for controlling hair follicle stem cell fate |
| DE102004054873A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung von Mastitis |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| GB2480276A (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Michael Hilary Burke | Process for the preparation of an aqueous injectable enrofloxacin antimicrobial formulation |
| WO2012047487A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-12 | Evolva Sa | 2-pyridone antimicrobial compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019910B2 (ja) * | 1979-10-11 | 1985-05-18 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 |
| DE2914258A1 (de) * | 1978-04-12 | 1979-10-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5551422A (en) * | 1978-10-11 | 1980-04-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Deodorization |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4404197A (en) * | 1981-05-15 | 1983-09-13 | Fox Jr Charles L | Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine |
| ES512969A0 (es) * | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
| DE3225367A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Arzneimittel zur behandlung von infektioes bedingten diarrhoeen |
| US4551456A (en) * | 1983-11-14 | 1985-11-05 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics |
-
1985
- 1985-05-17 DE DE19853517709 patent/DE3517709A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-10 AU AU51046/85A patent/AU563777B2/en not_active Expired
- 1985-12-14 EP EP85116001A patent/EP0187315B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-14 AT AT85116001T patent/ATE62595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-14 DE DE8585116001T patent/DE3582575D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-17 NO NO855094A patent/NO172674C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 KR KR1019850009974A patent/KR890002240B1/ko not_active Expired
- 1985-12-31 CN CN85109451A patent/CN1011572B/zh not_active Expired
-
1986
- 1986-01-02 FI FI860010A patent/FI87425C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-02 IL IL77506A patent/IL77506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 HU HU8622A patent/HU194735B/hu active IP Right Maintenance
- 1986-01-03 CA CA000498934A patent/CA1273578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-03 PT PT81792A patent/PT81792B/pt unknown
- 1986-01-03 ES ES550668A patent/ES8802423A1/es not_active Expired
- 1986-01-03 DK DK002386A patent/DK165666C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 IE IE1886A patent/IE58450B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 GR GR860008A patent/GR860008B/el not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 PH PH33258A patent/PH25649A/en unknown
-
1987
- 1987-09-14 US US07/097,017 patent/US4772605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 ES ES557771A patent/ES8802150A1/es not_active Expired
- 1987-10-16 ES ES557770A patent/ES8900196A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-07-29 CN CN89105491A patent/CN1040143A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165666B (da) | Infusions- og injektionsoploesninger af quinoloncarboxylsyrer og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| FI66379C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav | |
| FI83286B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mjoelksyrasaltloesningar av piperazinylkinolon- och piperazinylazakinolonkarboxylsyror. | |
| DK166804B1 (da) | Anvendelse af midler mod mycoplasmoser og bakterielle sygdomme, indeholdende quinoloncarboxylsyrer og derivater deraf | |
| BG100459A (bg) | Алкоксиалкилни карбамати от имидазо (1,2-а) пиридини | |
| DE2338325A1 (de) | 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido-(2,3d)-pyrimidin-6-carbonsaeuren | |
| FI80443B (fi) | 2-amino-3-etoxikarbonylamino-6 -(p-fluorbenzylamino) pyridinglukonat och farmaceutiska produkter som innehaoller detta aemne. | |
| IL92187A (en) | Antibiotic preparations Human immunodeficiency history containing fluoride containing pyridonecarboxylic acid fluorine | |
| US5225413A (en) | pH-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids | |
| JPH0376306B2 (da) | ||
| JPS63188626A (ja) | ピリドンカルボン酸の可溶化方法 | |
| CA1340487C (en) | Ph-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids | |
| EP0224121A3 (en) | 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6492391B1 (en) | Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s, 6s- 2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid | |
| FI74965C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart n-metyl-d-glukaminsalt av 3,4-dihydro-5-metyl- 6-(2-metylpropyl)-4-oxotieno/2,3-d/pyrimidin-2-karboxylsyra. | |
| EP0640074B1 (en) | Salts of a quinolone-carboxylic acid | |
| EP0339406A1 (en) | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same | |
| DK160306B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinylbenzoheterocycliske forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| KR100213696B1 (ko) | 보조안정성이 우수한 퀴놀론 카르복실산의 항박테리아제수용액의 제조방법 | |
| JP3008298B2 (ja) | ピリドンカルボン酸の可溶化方法 | |
| JPH0641084A (ja) | ５−アミノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |