DK165788B - Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne - Google Patents
Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165788B DK165788B DK386288A DK386288A DK165788B DK 165788 B DK165788 B DK 165788B DK 386288 A DK386288 A DK 386288A DK 386288 A DK386288 A DK 386288A DK 165788 B DK165788 B DK 165788B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- enantiomer
- medetomidine
- preparation
- derivative
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 165788B
Den foreliggende opfindelsen angår en optisk isomer af imidazolderivatet medetomidin,en fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af isomeren til fremstilling af et lægemiddel til brug som selektiv 5 c^-receptor-agonist samt et farmaceutisk præparat indeholdende isomeren sammen med et farmaceutisk bærestof.
Medetomidin som har formlen CH, Å CH3 CH3 er kendt som en selektiv og kraftigt virkende o^-recep-toragonist. Det er beskrevet i fx europæisk patentpubli-15 kation nr. 72615 som antihypertensivt middel og i europæisk patentpublikation nr. 187.471 som et veterinært medicinsk sedativt og analgetisk middel.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer som ny forbindelse, den optisk aktive d-enantiomer af mede-20 tomidin og ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, d- og 1-enantiomerer af medetomidin kan gengives ved formlerne CH, Η H CHo
»i .C. N
“ < x Y) Q L> V c"vr ' CH3 3
II III
30 Opfindelsen angår som nævnt også en fremgangsmåde til fremstilling af d-enantiomeren, og ifølge opfindelsen sker dette ved, at man omdanner racemisk medetomidin til en diastereoisomer saltblanding ved omsætning med en optisk aktiv syre og derefter isolerer d-enantiomeren fra 35 blandingen af diastereoisomere salte ved fraktioneret krystallisation.
Eftersom medetomidin er en base, kan den omdannes til en diastereoisomersaltblan-ding ved omsætning med en optisk aktiv syre som fx (+)-
DK 165788 B
2 vinsyre. Andre egnede optisk aktive syrer er fx (-)-æble-syre, (-)-mandelsyre og (+)-kåmfer-1O-sulfonsyre. (+)-vinsyre er særlig velegnet til resolveringsprocessen. Adskillelsen af diastereoisomererne udføres ved gentagen 5 krystallisation fra en alkohol såsom metanol eller ætanol eller en blanding af disse.
Når diastereoisomererne først er blevet adskilt, kan syreadditionssaltene omdannes til de frie baser ved at man gør de vandige opløsninger alkaliske med natrium-10 hydroxid eller ved ekstraktion af den frigivne base i et passende organisk opløsningsmiddel som fx metylenklorid.
d-enantiomeren af medetomidin reagerer med organiske og uorganiske syrer til dannelse af de tilsvarende syreadditionssalte, der har de samme tera-15 peutiske virkninger som basen.Den kan således danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx klorid, bromid, sulfat, nitrat, fosfat, sul- fonat, formiat, tartrat, maleat, citrat, ben- zoat, salicylat og askorbat.
20 Medetomidinets d-enantiomer er en selektiv og kraftigt virkende a^-receptoragonist.
Adrenerge receptorer er fysiologisk betydningsfulde bindesteder som er specifikke for noradrenalin og adrenalin og er lokaliseret på overfladen af cellemem-25 branen. Adrenoceptorerne i det sympatiske nervesystem er klassificeret i to forskellige undertyper, a- og ø-re-ceptorer, som kan opdeles yderligere i to undergrupper, henholdsvis og og ø^ og Blandt disse receptortyper er 02 og cc.| hovedsagelig lokaliseret post-syn-30 aptisk på overfladen af fx glatte muskler og formidler således fx kontraktion eller relaxation af glatte muskler; mens c^-receptorerne hovedsageligt er lokaliseret præsynaptisk på de noradrenerge nervers terminaler. Hvis c^-receptorer stimuleres af noradrenalin under fysiolo-35 giske betingelser, blokeres frigivelse af noradrenalin, dvs. der er et negativt tilbagekoblingsfænomen (modkobling). Det negative tilbagekoblingsfænomen kan også induceres af visse syntetiske o^-agonister såsom medetomidin og nogle af dets nære derivater.
DK 165788B
3 I dyreforsøg har d-enantioneren ifølge den foreliggende opfindelse vist sig at have i høj grad forøget c^-selektivitet og styrke i sammenligning med den racemiske blanding (dvs.
5 medetomidin). d-enantiomeren kan forventes at være værdifuld fx som sedativt og analgetisk middel, anxiolytisk eller antihypertensivt lægemiddel. Det kan desuden bruges som farmakologisk værktøj ved undersøgelser over c^-adrenoceptorernes fysiologi og farmakologi.
10 Den farmakologiske aktivitet af forbindelsen i- følge opfindelsen blev bestemt på følgende måde: 1♦ a^-agonisme in vitro c^-Agonisme blev bestemt ved hjælp af et elek-15 trisk stimuleret vas deferens-præparat fra mus (Marshall et al., British J. Pharmac., 62, 147-151, 1978). I denne model er en o^-agonist i stand til at blokere elektrisk inducerede muskelkontraktioner ved aktivering af de præsynaptiske c^-adrenoceptorer og derved nedsæt-20 te sekretionen på den motoriske transmitter. Kendte c^-agonister såsom detomidin, medetomidin og klonidin blev anvendt som referencestof. Resultaterne fremgår af tabel 1, hvor c^-agonistvirkningen er angivet som pD2-vær-dien (den negative logaritme til den molære koncentra-25 tion af forbindelsen, som frembringer 50% af den maksimale inhibering).
Tabel 1
Forbindelse c^-agonisme in vitro (muse- 30 vasdeferens), PD2 d-enantiomer - · 9,3 1-enantiomer 6,0 (partiel agonist) medetomidin 9,0 detomidin 8,5 35 klonidin 8,5
DK 165788B
4
Disse resultater viser at o^-agonist-aktiviteten af medetomidin er begrænset til d-enantiomeren. d-enan-tiomeren har forøget i^-agonist-aktivitet i sammenligning med de andre undersøgte forbindelser.
5 2. α^/α^-selektivitet in vitro
Selektiviteten af d-enantiomeren som c^-agonist blev undersøgt i receptorbindingsforsøg under anvendelse af rottehjernemembraner. Evnen hos d-isomeren og refe- 3 10 renceforbindelserne til at konkurrere med H-klonidm 3 (for (^-receptorer) og H-prazosin (for -receptorer) blev undersøgt i det væsentlige som beskrevet af Virta-nen og Nyman i Eur.J.Pharmac. 108, 163-169, 1985. Resultaterne af forsøgene er vist i tabel 2, hvor de under- 3 15 søgte forbindelsers evne til at konkurrere med H-klo-nidin og H-prazosin er udtrykt som IC5Q-værdien (molær koncentration af den konkurrerende ligand, der behøves til at udskifte 50% af den radioaktive ligand).
20 ??bl!l i 3 3
Forbindelse H-klonidin- H-prazosin- a2/a.j-selek-udskiftning udskiftning tivitet IC5Q, nM IC5Q, nM
d-enantiomer 1,2 55019 45849 1-enantiomer 46 189975 4129 2d medetomidin 3,3 16700 5060 detomidin 3,7 242 · 65 klonidin 6,4 6200 969 1
Resultaterne viser at d-enantiomeren er en yderst selektiv «^-agonist i sammenligning med medetomidin og de andre referenceforbindelser.
DK 165788B
5 3. Sedative og analgetiske virkninger
De sedative og analgetiske egenskaber af forbindelserne blev undersøgt ved den. spontane motilitets-og vridningsprøve hos mus. Den spontane motilitet af mus 5 og rotter blev målt ved hjælp af et "Animex"^-aktivitets måleapparat. Testforbindelserne blev indgivet in-traperitonealt 30 minutter før måleperioderne på 2 minutter.
Ved vridningstesten blev de undersøgte forbindel-10 ser og fysiologiske saltopløsning indgivet subkutant i rotter, og 45 minutter senere blev der intraperitonealt indgivet 1 ml 1%s eddikesyre. Antallet af vridninger blev opnoteret i den følgende periode på 25 minutter (Koster et al., Fred. Proc. J_8:412, 1959).
15 Resultaterne er vist i tabellerne 3 og 4.
Tabel 3 EDj-Q-værdier for de forbindelser der blev undersøgt med hensyn til at nedsætte den spontane motilitet hos mus 20 Forbindelse ED50f mg/k9' s‘c* d-enantiomer 0,02 1-enantiomer > 10 medetomidin 0,05 detomidin 0,3 ^ klonidin 0,3
Tabel 4 ED^Q-værdier for de undersøgte forbindelser med hensyn til af eddikesyre fremkaldt vridning hos mus
Forbindelse EE50f s.c.
d-enantiomer 0,01 1-enantiomer > 10 medetomidin 0,02 detomidin 0,02 35 klonidin 0,03
DK 165788 B
6
Disse resultater viser at d-enantiomeren har forøgede sedative/analgetiske egenskaber i sammenligning med den racemiske blanding (medetomidin) og andre referenceforbindelser. De sedative/analgetiske virkninger af 5 medetomidin er begrænset til d-enantiomeren.
4. Anxiolytiske virkninger
De anxiolytiske virkninger af forbindelserne blev undersøgt ved en metode der er beskrevet af Handley & 10 Mithoni: Naunym-Schmiedeb, Arch. Pharmacol. 327, 1-5, 1984. Ved denne prøve undersøges rotters udforskning af åbne og lukkede (enclosed) arme i en forhøjet t-labyrint (elevated t-maze). Det er påvist at anxiolytiske lægemidler forøger den forholdsmæssige udforskning af åbne 15 arme. En rotte anbringes i midten af t-labyrinten, og antallet af åbne og lukkede indgange opnoteres i løbet af 5 minutter. De fundne resulter er vist i tabel 5.
Tabel 5 20 Stofdosis, Gennemsnitligt antal indgange (n=6) mg/kg__åben lukket total åben/total
NaCl__3,4 8,6 12,0_0,28_ d-enantiomer 0,0003 4,8 10,6 14,0 0,20 25 0,001 3,2 10,6 13,8 0,23 0,003 4,0 9,5 13,5 0,29 0,01 5,8 8,8 14,6 0,39 0,03__2,5 3,0_5_£_5_0,45_ diazepam 30 1_ 5,2 10,5 15,7_0,33_
Disse resultater viser at d-enantiomeren har an-xiolytisk profil i den forhøjede' t-labyrintprøve.
Det er velkendt at ængstelsestilstanden 35 forbundet med tilbagetrækningssymptomer skyldes norad-renergisk hyperaktivitet. Sådanne symptomer kan derfor behandles med held med lægemidler som nedsætter mængden
DK 165788B
7 af noradrenalin, fx klonidin. Forsøg med rotter viser at d-enantiomeren er i stand til at nedsætte frigivelsen af noradrenalin og dermed den sympatiske tonus både i det centrale og det perifere nervesystem. Dette er 5 påvist klart ved måling af CSF-koncentrationer af MHPG-SO^ (hovedmetabolitten af centralt noradrenalin) hos rotter efter indgift af d-enantiomeren. Resultaterne fremgår af tabel 6.
1 o Tabel 6 dosis af d-enantiomer CSF MHPG-SO^ (% af kontrol) pg/kg (4 timer efter indgift af d- _enantiomeren_ 0 100 15 3 -10 10 -20 30 -30 100_^65_ 20 5. Antihypertensiv virkning
De antihypertensive virkninger af forbindelsen ifølge opfindelsen blev undersøgt på følgende måde:
Rotter af stammen Sprague-Dawley og med normal vægt blev først anæstetiseret med uretan. Derefter blev lår-25 arterien forbundet med en polyætylenslange til en blodtrykstransducer. Testforbindelsen blev injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsfrekvensen blev registreret med et registreringsapparat. Resultaterne fremgår af tabel 7.
DK 165788B
8
Tabel 7
Antihypertensive virkninger af d-enantiameren hos anæ- stetiserede rotter_
Dosis, mg/kg Blodtryks- Nedsættelse af hjer- 5 _nedsættelse, % teslagsfrekvensen, % 0,001 -8 -21 0,003 -23 -40 0,01 -43 -47 0,03 -45 -48 10 0J_I45_250_
Resultaterne viser at d-enantiomeren har klare antihypertensive virkninger og bradykardi-virkninger.
d-enantiomeren og ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf eller blandinger af 15 disse kan indgives parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk kombineres en virksom mængde af forbindelsen med et passende farmaceutisk bærestof. Med betegnelsen "effektiv mængde" menes her sådanne mængder som giver den ønskede aktivitet uden at frembringe ugunstige bi-20 virkninger. Den præcise mængde som bruges i en given situation afhænger af talrige faktorer såsom indgiftsmetoden, pattedyreart, den tilstand mod hvilket derivatet indgår og lignende faktorer samt naturligvis af derivatets struktur.
25 De farmaceutiske bærestoffer som typisk anvendes til forbindelsen ifølge opfindelsen kan være faste eller flydende, og udvælges i almindelighed med henblik på den planlagte indgiftsmetode. Således er eksempler på faste bærestoffer laktose, sakkarose, gelatine og 30 agar mens eksempler på flydende bærestoffer er vand, saft, jordnøddeolie og olivenolie. Andre egnede bærestoffer er velkendte for dem der er fortrolig med farmaceutiske præparater. Kombinationen af derivatet og bærestoffet kan gennemføres til dannelse af mange accep-35 table indgiftsformer såsom tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pulvere.
Det følgende eksempel belyser fremstillingen af
DK 165788B
9 medetomidin-d-enantiomeren.
Eksempel 14 g medetomidin (base) opløstes i 50 ml metanol.
5 10,5 g (+)-vinsyre opløstes i 50 ml metanol. Opløsnin gerne blandedes og opløsningsmidlet inddampedes til et rumfang på 50 ml. Blandingen anbragtes i et isbad og der vandtes 9 g hvidt bundfald. Bundfaldet suspenderedes i 25 ml ætanol, blandingen holdtes under ultralydbehand-10 ling i 14 minutter og filtreredes. Bundfaldet opløstes i en blanding af 20 ml absolut ætanol og 60 ml metanol ved opvarmning på et dampbad. Efter afkøling vandtes der 5 g bundfald (optisk drejning +55°). Efter omkrystallisation fra 60 ml metanol vandtes der 4,1 g produkt med 15 en optisk drejning på +60°. Omkrystallisationen blev gentaget indtil den optiske drejning ikke længere blev forøget, d-enantiomertartratet opløstes i vand, opløsningen gjordes basisk og d-enantiomeren opløstes i et organisk opløsningsmiddel, fx diklormetan eller diætyl-20 æter. Den optiske drejning af d-enantiomeren som fri base var +75°.
Claims (5)
1. Optisk isomer af et imidazolderivat, k en te g n e t ved at den udgøres af d-enantiomeren af medetomidin eller ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af d-enantio meren af medetomidin, kendetegnet ved at man omdanner racemisk medetomidin til en diastereo-isomer saltblanding ved omsætning med en optisk aktiv syre og derefter isolerer d-enantiomerén fra blandingen af de 10 diastereoiscmere.salte ved. fraktioneret krystallisation.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at man som optisk aktiv syre bruger ( + )- vinsyre.
4. Anvendelse af d-enantiomeren af medetomidin 15 til fremstilling af et lægemiddel til brug som selektiv o^-receptor-agonist.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder d-enantiomeren af medetomidin eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreaddi- 20 tionssalt deraf sammen med et farmaceutisk bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716803A GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Optical isomers of an imidazole derivative |
| GB8716803 | 1987-07-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK386288D0 DK386288D0 (da) | 1988-07-11 |
| DK386288A DK386288A (da) | 1989-01-17 |
| DK165788B true DK165788B (da) | 1993-01-18 |
| DK165788C DK165788C (da) | 1993-06-14 |
Family
ID=10620775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK386288A DK165788C (da) | 1987-07-16 | 1988-07-11 | Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910214A (da) |
| EP (1) | EP0300652B1 (da) |
| JP (1) | JPH0625138B2 (da) |
| KR (1) | KR940007311B1 (da) |
| CN (1) | CN1022323C (da) |
| AT (1) | ATE71941T1 (da) |
| AU (1) | AU600839B2 (da) |
| BG (1) | BG60473B2 (da) |
| CA (1) | CA1337659C (da) |
| CY (2) | CY1787A (da) |
| DD (1) | DD281807A5 (da) |
| DE (2) | DE3867945D1 (da) |
| DK (1) | DK165788C (da) |
| ES (1) | ES2038757T3 (da) |
| FI (1) | FI95375C (da) |
| GB (1) | GB2206880B (da) |
| GR (1) | GR3003878T3 (da) |
| HK (1) | HK56094A (da) |
| HU (1) | HU198693B (da) |
| IE (1) | IE60456B1 (da) |
| IL (1) | IL87076A0 (da) |
| LU (1) | LU91010I2 (da) |
| NL (1) | NL300117I2 (da) |
| NO (2) | NO170579C (da) |
| NZ (1) | NZ225362A (da) |
| PT (1) | PT88013B (da) |
| SU (1) | SU1648248A3 (da) |
| UA (1) | UA5560A1 (da) |
| ZA (1) | ZA885134B (da) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| IN187238B (da) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| DE60024855T2 (de) | 1999-10-29 | 2006-08-31 | Orion Corp. | Verwendung eines imidazolderivats zur behandlung oder verhütung von hypotension und schock |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| WO2007056457A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| CN102488652B (zh) | 2006-03-16 | 2014-06-18 | 特瑞斯制药股份有限公司 | 含有药物-离子交换树脂复合物的经修饰释放的制剂 |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| US20100196286A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-05 | Armer Thomas A | Inhalation delivery methods and devices |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| RU2572692C2 (ru) * | 2009-05-15 | 2016-01-20 | Рекро Фарма, Инк. | Сублингвальные композиции дексмедетомидина и способы их применения |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
| CN102464619A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| AU2012352528B9 (en) | 2011-12-11 | 2017-11-02 | Baudax Bio, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ITMI20120311A1 (it) * | 2012-02-29 | 2013-08-30 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato |
| CA2880456A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Tris Pharma, Inc. | Methylphenidate extended release chewable tablet |
| DK2906213T3 (da) * | 2012-10-15 | 2018-02-19 | Orion Corp | Veterinær fremgangsmåde til lindring af støjoverfølsomhed |
| CA2924233C (en) | 2013-10-07 | 2018-10-23 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions |
| BR112016006848A2 (pt) | 2013-10-07 | 2017-08-01 | Teikoku Pharma Usa Inc | métodos e composições para distribuição transdérmica de uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina |
| KR101827980B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-13 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
| CN105175339B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的方法 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
| TWI764951B (zh) | 2016-10-31 | 2022-05-21 | 美商帝國製藥美國股份有限公司 | 用於處理疼痛之右美托咪啶經皮遞送裝置 |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN115197149B (zh) * | 2021-04-02 | 2023-09-22 | 四川大学华西医院 | 一种5-苄基咪唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-16 GB GB8716803A patent/GB2206880B/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-14 FI FI882819A patent/FI95375C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-06-28 SU SU884356076A patent/SU1648248A3/ru active
- 1988-06-28 UA UA4356076A patent/UA5560A1/uk unknown
- 1988-07-08 AT AT88306250T patent/ATE71941T1/de active
- 1988-07-08 ES ES198888306250T patent/ES2038757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE8888306250T patent/DE3867945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE2003199005 patent/DE10399005I2/de active Active
- 1988-07-08 EP EP88306250A patent/EP0300652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 DK DK386288A patent/DK165788C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 AU AU18941/88A patent/AU600839B2/en not_active Expired
- 1988-07-11 NZ NZ225362A patent/NZ225362A/xx unknown
- 1988-07-12 IL IL87076A patent/IL87076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 DD DD88317936A patent/DD281807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 CA CA000572086A patent/CA1337659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE217488A patent/IE60456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU883708A patent/HU198693B/hu unknown
- 1988-07-15 PT PT88013A patent/PT88013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 ZA ZA885134A patent/ZA885134B/xx unknown
- 1988-07-15 KR KR1019880008937A patent/KR940007311B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 US US07/219,637 patent/US4910214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 NO NO883155A patent/NO170579C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-16 CN CN88104440A patent/CN1022323C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 JP JP63177959A patent/JPH0625138B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400299T patent/GR3003878T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098380A patent/BG60473B2/bg unknown
- 1994-05-24 HK HK56094A patent/HK56094A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178795A patent/CY1787A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 LU LU91010C patent/LU91010I2/fr unknown
- 2003-03-03 NL NL300117C patent/NL300117I2/nl unknown
- 2003-07-01 NO NO2003004C patent/NO2003004I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400006C patent/CY2004006I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165788B (da) | Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne | |
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| US4937267A (en) | Method of treatment of obesity | |
| RU2157685C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с антидепрессивной активностью | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| WO2022192730A1 (en) | Compositions and methods for treating polycythemia | |
| JPS6033424B2 (ja) | フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 | |
| IE911383A1 (en) | Treatment | |
| HU208959B (en) | Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's | |
| Sandler | Transitory platelet monoamine oxidase deficit in migraine: some reflections | |
| JPS58164583A (ja) | フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体 | |
| FI91398C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi | |
| Charlton et al. | Cardiovascular actions of kynuramine and 5-hydroxykynuramine in pithed rats | |
| Wakelin | A review of the properties of a new specific 5-HT reuptake inhibitor—fluvoxamine maleate | |
| US5264445A (en) | (-)-N"-cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine | |
| EP2526949B1 (en) | Agents for treating migraine | |
| US6887878B2 (en) | KMST isoeugenol derivatives and pharmaceutical activity | |
| CN118319913A (zh) | 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法 | |
| JPS59500862A (ja) | ２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−△↑２−イミダゾリンの光学異性体、その調製、ならびに治療における投与 | |
| HK1015710A (en) | Phamaceutical compositions of levo-enantiomers of medetomidine derivatives and their use | |
| JPH03271263A (ja) | 新規の左旋性塩基性９，１０―エタノアントラセン誘導体及びその製造方法 | |
| JPWO1995003801A1 (ja) | 抗うつ剤 | |
| MXPA99006114A (en) | Substituted benzo[1,4]dioxanes as antiobesity agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: PRODUCT NAME: DEXMEDETOMIDIN HYDROCHLORID Spc suppl protection certif: CA 2003 00003 Filing date: 20030218 |
|
| PUP | Patent expired |