JPS6033424B2 - フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルェチルアミン誘導体、その塩およびェ
ステル、これ等の化合物の製造方法並びにこれ等の化合
物の少くとも１種を含有する医薬組成物に関するもので
ある。

本発明のフェニルェチルアミン誘導体は次式（式中のＲ
，は直鎖または分岐鎖のＣ，〜Ｃ，６のアルキル基、公
、Ｃ６のシク。

ァルキル基、１個または２個のフェニル基により置換さ
れたＣ，〜Ｃ４直鏡または分岐鎖アルキル基、ハロゲン
置換フェ／キシ基で置換されたＣ，〜Ｃ４の直鎖ァルキ
ル基、或いは直鏡のＣ，〜Ｃ３のアルキル基若しくはア
ルコキシ基置換のフェニル基により置換されたＣ，〜Ｃ
４の直鎖アルキル基、Ｒ２は水素原子、 Ｒ３は直鎖または分岐鎖のＣ，〜Ｃ，６のアルキル基、
Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、直鏡または分岐鎖のＣ
３〜Ｃ，ｏのアルケニル基、直鎖または分岐鎖のＣ３〜
Ｃ８のアルキニル基、フェニルにより置換されているか
または置換されていない直鎖のＣ，〜Ｃ６のアルキルカ
ルボキシアミド基で置換のＣ，〜Ｃ４の直鎖または分岐
鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルカルボキシ
アミドにより置換されたＣ，〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖
アルキル基、フェニル基により置換されたＣ，〜Ｃ４の
直鎖または分岐鎖アルキル基、フヱノキシ基により置換
されたＣ，〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のァルキル基、ハ
ロゲン置換のフェニル基若しくはフェノキシ基で置換さ
れたＣ，〜Ｃ４の直鏡または分岐鎖アルキル基、直鎖ま
たは分岐鎖のＣ，〜Ｃ３のアルキル基若しくはアルコキ
シ基置換のフェニル基若しくはフェノキシ基により置換
されたＣ，〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルキル基、或い
はメチレンジオキシ基置換のフェニル若しくはフェノキ
シ基により置換されたＣ，〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基、Ｃ＝ＸはＣ比基またはＣＯ基を示す）で表わ
される。

本発明の生成物は、 Ｒ，は直鎖若しくは分岐鎖のち〜Ｃ，２のアルキル基、
Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル基、或いはフヱニルにより
置換された直鎖若しくは分岐鎖のＣ２〜Ｃ４のアルキル
基を示し、Ｒ２が水素原子を示し、 Ｒ３が直鎖若しくは分岐鎖のＣ，〜Ｃ，２のアルキル基
、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、或いはフェニル若し
くはフェ／キシ基により置換した直鏡若しくは分岐鎖の
Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基を示し、Ｃ＝ＸがＣは基を示す
。

１式を有するのが有利である。

本発明の誘導体を例示すると次の通りである：１一〔４
一（２一ｎ一オクチルアミノエチル）フエノキシ〕一３
ーイソプロピルアミノ一２ープロ／ｆ／ール、１一〔４
−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フヱノキシ〕−３
一ｔ．ブチルアミノー２ープロパ／ール、１−（４一〔
２一（２ーフエニルヱチルアミ／）エチル〕フエノキシ
）一３ーイソプロピルアミノ−２ープロパノール、１一
〔４一（２一ｎ一オクチルアミノヱチル）フエノキシ〕
一３ープロピルアミノー２ープロパ／ール、１一〔４一
（２一ｎ−オクチルアミノエチル）フエノキシ〕一３一
ｎ．オクチルアアミノー２−プロ／ぐノール、１一〔４
一（ｎ一オクチルアミノエチル）フエノキシ〕−３一（
４−フエニルブチル）アミノー２−プロパノール・１一
〔４一（２−ｎーオクタノイルアミノエチル）フエノキ
シ〕−３−イソプロピルアミノー２ープロパノール、１
−〔４一（２一ｎーオクタノイルアミノプロピル）フエ
ノキシ〕一３ーイソプロピルアミノ一２ープロパノール
、１一（４一〔２−ノニルアミノ）エチル〕フヱノキシ
）−３−ｔ．ブチルアミノ−２ープロパノーノレ、１一
〔４一（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フエノキシ〕
−３−（２−イソブチルアミドエトキシ）−アミノー２
−プロパノール、１一〔４−（２−ｎ−オクチルアミノ
ヱチル）フエノキシ〕一３一（２ーフエニルアセトアミ
ドエチル）アミノー２−プロパノール、１一〔４一（２
一ｎ−オクチルアミノエチル）フエノキシ〕一３−（シ
クｏベンチルアミドエチル）アミノー２−プロパノール
。

１式の誘導体が酸との付加塩とする場合には、誘導体を
普通の方法により遊離塩基中または塩中で他の酸を用い
て転換することができる。

現在最も使用されている塩は、無毒で調剤に有用な酸、
例えば塩化水素酸、硫酸若しくは燐酸のような適当な無
機酸または適当な有機酸、例えば脂肪族、脂環式、芳香
族、アルアリフアテイックまたは複索環式の酸、カルボ
ン酸或いはスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りん
ご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルピン酸、グルクロン
酸、マレィン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラキン
酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ヒドロ
キシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸
、ェンボン酸、メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、
パントテン酸、トルェンスルホン酸、スルフアニル酸、
シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アル
ギン酸、ムーヒドロキシプロピオン酸、８−ヒドロキシ
酪酸、シュウ酸、マロン酸、ガラクタル酸、ガラクッロ
ン酸との付加塩である。

これ等の塩はまた天然の若し〈は合成のアミノ酸、例え
ばリシン、グリシン、アルギニル、オルニチソ、アスパ
ラギン、グルタミン、バリン、トレオニン、セリン・ロ
ィシン、システィン等から譲導することができる。本発
明のフェノキシプロパナルアミンの適当なェステルは、
例えば酢酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはオレィ
ン酸の如き２Ｍ固までの炭素原子を有する脂肪族カルボ
ン酸から議導されるェステルおよび例えば安息香酸の如
き１の固までの炭素原子を有する芳香族カルボン酸並び
に酸との付加塩から誘導されるェステルである。

１式の化合物は少くとも１個の不斉炭素原子を有するの
で、光学的異性体またはラセミ体として存在し、これ等
のすべてのものは本発明の一部をなす。

光学異性体は、慣例の方法によるラセミ体の分離、例え
ば酒石酸、ジアセチル酒石酸、タルトラニル酸、ジベン
ゾィル酒石酸、ジトルオイル酒石酸の如き光学的に活性
な酸の作用により偏左右異性体を形成し、この偏左右異
性体混合物を例えば晶出またはクロマトグラフィにより
分離し、次いでこれ等の塩から光学的に活性の塩基を遊
離することにより得ることができる。

１式の光学的に活性の化合物は、また光学的に活性な出
発物質を用いることにより得ることができる。

１式の化合物の好ましい光学的異性体はオキシプロパノ
ール鎖中にアルコール管能基を有する炭素原子のレベル
で構造（Ｓ）を有するものである。

一般に本発明の誘導体は、心臓血管系に対し若干の作用
、例えば血４・板の凝集を阻止する作用、抗高血圧作用
、８−制御作用、局部麻酔作用、鎮連作用、末梢血管拡
張作用、低脂質作用、抗血栓症作用、不整脈制御作用お
よび／または中枢神経系に対する作用、例えば精神安定
作用を有する。

これ等の特性は、本発明の生成物を、高血圧並びに心臓
血管傷害の予防および処置、例えばアテローム性動脈硬
化症、狭心症、心筋硬塞およびリズムのかく乱の予防お
よび処理に使用することができる。更に特に、本発明の
生成物の若干のものは血小板の凝集に対して極めて特定
の活性を有することを確かめた。

事実、若干の生成物は試験管内で勝原質およびトロンボ
フィックスにより誘発される血小板凝集現象を抑制する
。然しＡＤＰを凝集剤として使用した場合凝集阻止に関
して重要な差が観察され；アスピリンおよびスロクチジ
ル（ｓ山肌ｔｉｄｉｌ）の如き製品だけは血小板凝集現
象の第２段階（遊離反応）を阻止するが、本発明の若干
の生成物は両段階の凝集を阻止し得る。同様の作用はプ
ロスタサクリン・オラデノシンの場合にのみ観察される
。プロスタサィクリンの如く、本発明の若干の化合物は
、ＡＤＰで予め凝集される血小板を徹解させることがで
き、これは他の抗凝集剤、例えばこの点に関して全く不
活性であるアスピリン、インドメタシン、ジピリダモー
ルおよびスロクチジルと区別される。更に、本発明の若
干の生成物は８−アドレナリン性リセプターを選択的に
妨げるという重要な作用を有する。

この選択的作用を有する化合物は、末梢血管および気管
支筋肉のＢ−アドレナリン性リセプター（８２）に対す
るよりも必蔵の８−アドレナリン性リセプター（Ｂ，）
に対し一層大なる特異性を有する。この心臓選択性‘こ
より、ぜんそくおよび慢性肺障害に苦しむ患者並びに末
梢動脈不全症に苦しむ患者に対し本発明の化合物を使用
することができる。

更に、本発明の生成物は３擬似作用（部分桔抗筋）も、
膜への影響も、それがあらゆる方向における心身の収縮
の頻度に変りがないことから決論されるように、存在し
ない。また本発明の生成物は同時に８アドレナリン性リ
セプタ−の重要な抑制作用および末梢血管抗張作用を有
することを観察した。

現在末梢血管抗張剤は高血圧症の治療に著しく重要であ
ることが知られている。

然し上記医薬は望ましくない副作用、例えば８−抑制剤
の同時投与により減少させることが必要である瀕特を伴
うようである。従って同時に８，抑制特性および末梢血
管拡張作用を有する分子は治療上の本当に興味のあるも
のである。一般に一般式１の化合物のＣ＝×の性質は生
物学的作用に対し著しく影響を与えることを確かめた。

従って８，心臓リセプターの重要な抑制作用は、Ｃ＝Ｘ
基がＣ＝○基である化合物の場合に得られることが観察
された。然し、血小板凝集の重要な抑制作用は、一般に
Ｃ＝×基カギＣＨ２である化合物の場合に観察された。
本発明はまた１式の少くとも１種の化合物および／また
はその塩或いはそのェステルの一種を有効成分とし調剤
学上の無効成分と一緒に含有する医薬組成物に関するも
のである。

例えば経口投与するための組成物は、液体または固体と
することができ錠剤、カプセル剤、丸薬、散薬、シロッ
プ剤または懸濁液として製造することができ；かかる組
成物は調剤に使用される添加剤および無効成分、不活性
希釈剤、崩解剤、結合剤および潤滑剤、例えばラクトー
ス、澱粉、夕ルク、ゼラチン、ステアリン酸、珪酸、ス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピ。

リドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等を含有する
。かかる組成物は崩解をおくらせて活性化合物の活性を
持続するために調製することができる。水性懸濁液、乳
剤および油性溶液を甘味剤、例えばデキストロースまた
はグリセロール、例えばバニリンの如き香料の存在下で
製造し、また濃厚剤、湿潤剤、保存剤を含有させること
ができる。油性乳濁液および溶液は植物油または動物油
でつくり、乳化剤、香料、分散剤、甘味剤および酸化防
止剤を含有させることができる。非経口投与のために、
殺菌水、ポリビニルピロリドンの水溶液、ラッカセイ油
、オレィン酸エチル等を媒質として使用する。水性また
は油性注射溶液は、濃厚剤、湿潤剤、分散剤およびゲル
化剤を含有させるのがよい。本発明の化合物は、次に示
す方法で製造する。

これ等の方法の内新規な中間体化合物を生成する場合に
は、これ等の新規な化合物およびその製造方法も本発明
の一部を形成する。オキシプロパ／ールアミン鎖の合成
はフェネチルアミン部分を形成する任意の段階でつくる
ことができ、またフェネチルアミン部分の形成はオキシ
プロパノールアミン鎖の合成の任意の段階でつけること
ができる。

Ａ オキシプ。

パノールアミン鎖の合成フェノキシプロパノールアミン
誘導体、それ等の塩およびェステルは、次式またはＱの
表わす基に従って随意にこの式を有する化合物の塩から
製造することが有利であり、Ｑは次の基○日、 ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ？、ＯＣＨ２Ｃ
ＨＯＨＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＨＲ３、ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣ
Ｈ２ＮＨ２を示す。

但しＲ３は前記のものと同じものを示し、Ｚはハロゲン
原子、例えば塩素、臭素または沃素、アミノＮ比基また
は置換反応を容易に行なえる基、例えばＯＳ０２Ｒ，。
基、（但しＲ，ｏはＣ，〜Ｃ４のアルキル基または芳香
族環例えばトシルまたはメシル基のような基を形成する
ようなフェニル基またはトリル基）、Ｒ６はＲ６ＣＨ２
がＲ３基を示すような基、Ｒ７はＲ６ＣＨＲ７がＲ３の
示す基に適合するようなアルキル基、Ｃ＝Ｗ２はカルボ
ニル基またはメチレン基で複素壕がオキサゾリドンまた
はオキサゾリジン；Ｂは１式で表わされる誘導体のエチ
ルアミン鎖、Ｒ，一Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２一またはこ
のエチルアミン鎖をつくり出せる中間体鎖、Ｒ，一Ｃ−
ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２一を示す。この基本的な一般方法は
以下に記載する若干の変形方法を含む。

ＡＩ この第１の変形方法においてはフェノール誘導体
ｍを次の反応式によってアルキル化する：上式中、Ｚ″
は塩素、臭素、沃素の如きハロゲン原子またはァミンと
置換反応を生じやすい基を示し、Ｂは前記のものと同じ
ものを示し、Ｒ５は次に示す基を示す：ＣＨ２ＣＨＯＨ
ＣＱＺ、 ＣＱＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、 ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＲ３ この方法において、反応は適当な溶剤中常温から２００
ｏｏの範囲の温度で塩素化合物を脱ヒドロハロゲン化剤
として用いることにより行うのが好ましい。

適当な溶剤としてはメタノール、エタノールまたはィソ
プロパノールの如き低級アルコール；アセトンの如きケ
トン；ジオキサンまたはジエチレングリコールのジエチ
ルまたはジメチルエーテルの如きエーテル；ベンゼン、
トルエンまたは石油エーテルの如き芳香族または脂肪族
炭化水素を例示することができる。塩基化合物としては
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリ
ジン、Ｎージメチルアニリンおよびトリェチルアミンを
例示することができる。Ａ２ この変形方法においては
、アミンＮはアルキル化して化合物Ｖを生成する。

上式中、Ｒ３およびＢは前記のものと同じものを示し、
Ｚ′はアミノＮＨ２基以外のＺに相当する。

反応は塩基化炭化水素、例えばクロロホルムまたはジク
ロルメタン、芳香族または脂肪族炭化水素、例えばベン
ゼンまたはトルエンまたはアセトニトリルおよびエーテ
ルの如き不活性有機溶剤中において行うのが好ましい。
温度は常温から反応混合物の還流温度の範囲にする。反
応はピリジン、トリェチルアミンまたはＮージメチルア
ニリンの如き有機塩素の存在で、またはアルカリまたは
アルカリ士類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩の
存在で、または微細な石灰の存在で有利に行うことがで
きる。この方法の１変形を以下に説明する： 上式中、Ｒ３、ＢおよびＺ′は前記のものと同じものを
示す。

この反応および前記反応は第一アミンを第二アミンにす
る２つのアルキル化反応であることがわかる。

両反応に対する反応条件は全く同様である。化合物のを
アルカリまたはアルカリ士類金属の水酸化物またはアル
カリ金属のアルコキシドの如き塩基性試薬で処理してオ
キシランＷを定量的に生成し、次いでこのオキシランを
上述するようにアミンと反応させることはいよいよ興味
がある。この変形方法はＡ６項の目的物を生成す る。

Ａ３ この方法においては、第１アミンをアシル化し、
次いで還元して次の反応式に従って化合物Ｖを生成する
：上式中、Ｒ３およびＢは前記のものと同じものを示し
、Ｒ６はＲ６ＣＨ２が基Ｒ３を示すような基、Ｙは塩素
または臭素の如きハロゲン原子またはトシル、メシルま
たはアシルオキシ基の如き良好な遊離性の基を示す。

反応は塩素化炭化水素、例えばクロロホルムまたはジク
ロロメタン；芳香族または脂肪族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルェンまたは石油エーテル、アルコール、例え
ばメタノールまたはエタノール；またはアセトニトリル
およびエーテルの如き不活性有機溶剤中で行うのが有利
である。

温度は常温から反応混合物の還流温度の範囲にする。反
応はピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−ジメチルア
ニリンの如き有機塩基の存在下で、またはアルカリまた
はアルカリ士類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩
の如き無炭酸塩基の存在下でおよび微細な石灰の存在下
で有利に行うことができる。反応はアミドをアミンに還
元することにより完了する。かかる還元を行うために多
くの方法を検討され、還元として例えば低級アルコール
、例えばメタノールまたはエタノールの如き不活性溶剤
中におけるラニーニッケルまたは亜クロム酸第二銅の存
在下での水素化、またはジェチルェーテル、ジオキサン
またはテトラヒドロフランの如きエーテル中における水
素化リチウムアルミニウムによる還元を挙げることがで
きる。上述する方法においてＹが水素またはアルキル基
を示す場合には、生成する中間体はィミン皿であり、こ
のイミンを還元して化合物Ｖを生成する。

上式中、Ｒ３、Ｒ６およびＢは前記のものと同じものを
示し、Ｒ７は基がＲ３の 表わす基に適合するようなアルキルＣ，〜Ｃ４基を示す
。

縮合反応は、好ましくは水と不混和性の不活性有機溶剤
、例えばベンゼン、トルェンまたは石油エーテルの如き
芳香族炭化水素、四塩化炭素またはクロロホルムの如き
塩素化溶剤、またはエーテル中で行う。

反応は常温より高い温度で行うのが有利である。塩化水
素酸、硫酸およびｐートルェンスルホン酸の如き酸触媒
は反応混合物に普通のように添加する。還元はメタノー
ル、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸の如き溶剤中
で白金、酸化白金、またはパラジウムを炭素に担持した
ような水素化触媒および水素の存在下において常圧、好
ましくは高い圧力下で行うか、またはメタ／ールの如き
溶剤中で水素化棚素ナトリウムの如きアルカリ金属水素
化物を用いるかまたはエーテルまたはテトラヒドロフラ
ンの如き溶剤中で水素化リチウムアルミニウムを用いて
行う。

Ａ４ 上記新規な方法によりオキサゾＩＪジノンＫまた
はオキサゾＩＪジンＸを次に示す反応式に従ってプロパ
ノールアミンに加水分解する：Ｋ：Ｃ＝Ｗ２はＣ＝０を
示す。

Ｘ：Ｃ＝Ｗ２はＣ号２ を示す。

これらの複秦環式化合物の加水分解は水性酸媒質におい
て普通のように行う。

酸は例えば塩化水素酸、硫酸、燐酸の如き滋酸または例
えば酢酸の如き有機酸を用いることができる。ある場合
においては、反応を促進するために反応混合物の温度を
常温から還流温度にするのが有利である。Ａ５ この方
法の進行によりオキシプロパ／ールアミン鎖は示す反応
式に従ってアセタールからまたはセタールから生ずる：
上式中、Ｒ３およびＢは前記のものと同じものを示し、
Ｒ９およびＲ８は同一かまたは互いに異なるようにし、
これらは水素、または直鏡または分岐鎖アルカルＣ，〜
Ｃ４基を示し、およびＲ，ｏは直鏡または分岐鎖のＣ，
〜Ｃ４のアルキル基、またはフェニル基またはトシル基
の如き芳香核を示す。

化合物Ｍは水性酸媒質中で加水分解する。酸は塩化水素
酸、硫酸、燐酸の如き無機酸、或いは酢酸またはプロピ
オン酸の如き有機酸から選択することができる。反応混
合物は反応を行うためまたは完結するために僅かに加熱
するのが有利である。このようにして得られたジオール
またはスルホン酸塩化物で処理して第一ヒドロキシル基
を良好な遊離性の基に転換させる。この反応は不活性有
機溶剤、例えばクロロホルムまたはジクロルメタンの如
き塩素化炭化水素、または例えばベンゼン、トルェンま
たは石油エーテルの如き芳香族または脂肪族炭化水素、
または例えばジェチルェーテル、ジオキサンまたはテト
ヒドロフランの如きェーナルで行う。

化合物血とアミンの反応は方法Ａ２に記載したアルキル
化反応である。

最後に、この方法は任意に活性グリコールからＲまたは
Ｓ配置のフェニルェチルアミンを選択的に生成する。

Ａ６ 本発明の好ましい方法はフェノールＸＷ、エピク
ロルヒドリンＸＶおよびアミンＲ３ＮＨ２を使用する次
に示す反応式により行う：上式中、Ｒ３およびＢは上記
と同様の意味を有する。

方法の第１工程は不活性有機溶剤、例えばベンゼン、ト
ルェンまたは石油エーテルの如き芳香族または脂肪族炭
化水素、またはクロルベンゼン、クロロホルムまたはジ
クロルメタンの如き塩素化水素中で行う。

例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルブチ
ルケトンの如き僅かに極性を有する溶剤を用いるのが一
般に好ましい。また、例えばジオキサンーェタノールー
水混合物の如き既知の溶剤混合物を有利に用いることが
できる。反応は常温から還流温度の範囲の温度で行う。
塩基を存在させることは反応の進行をよくするのに役立
つ。この塩基としては、炭酸カリウムまたはナトリウム
の如きアルカリ金属炭酸塩または有機塩基を用いること
ができる。

アミンの作用によるェポキシド肌のプロパノールァミン
Ｖへの転換は不活性有機溶剤、例えばメタノール、プロ
パノール、ブタノールの如きアルコール類；ベンゼン、
トルェン、石油ヱーテルまたはクロロホルムの如き塩素
化または非塩素化芳香族または脂肪族炭化水素；または
アセトンまたはメチルエチルケトンの如きケトン額中で
行う。

また、この反応は過剰アミンの存在で溶剤を用いずに行
うことができる。反応は０℃から還流温度の範囲の温度
で行うＡ７ この方法によりアゼチジノールＸのをフェ
ノール誘導体ＶＷと反応させてオキシプロパノールアミ
ンＶを生成する。

上式中、Ｒ３およびＢは前記のものと同じものを示す。

この反応は水の存在下で行う。また、不活性有機補助溶
剤を用いることができる。反応混合物は塩基性にするの
が有利である。通常、塩基としては水酸化ナトリウムま
たはカリウムの如きアルカリ金属水酸化物を用いる。反
応を行う温度は１３０〜２５０℃、好ましくは約１５ぴ
０にする。Ａ８ この方法により式Ｘ肌の尿素を熱分解
する：上式中、Ｒ３およびＢは前記のものと同じものを
示す。

熱分解反応は溶剤なしで（純粋相において）またはテト
ラリン、デカリンまたはリグロィンの如き極めて高い沸
点の不活性有機溶剤中で行う。反応は常圧または真空下
で行うことができる。尿素の熱分解は約２００ＣＣの温
度で行う。

Ｂ アルキルアミノまたはアルキルアミド鎖の合成ＢＩ
上述の第１の方法により、ｐ−ヒドロキシベンズアル
デヒドＸＷの誘導体をニトロ化合物と縮合させ、次いで
アミンＸＸに還元し、次いでアルキル化またはアシル化
して誘導体Ｘ幻を生成した。

一連の反応を次式に示す：上式中のＲ，、Ｒ２およびＸ
は前記のものと同じもの、Ｑ′はプロパノールアミン鎖
、形成段階におけるこの鎖、水素原子またはフェノール
基の保護基、例えば、ベンジル基、テトラヒドロフラニ
ル基、アルキルメチル基、アルコキシメチル基、アシル
基、ベンゾィル基、直鎖または分鎖のＣ，〜Ｃ４のアル
キルまたはＣ２〜Ｃ４のアルケニル基、トリアルキルシ
リル基等を示し；Ｙは水素、ハロゲン原子、例えば塩素
または臭素、またはトシル、メシル、アシルオキシ基等
のような容易に置換反応を行える基、前記のようなァル
キル基Ｒ４、水酸基またはアルキルオキシ基を示す。

アルデヒドＸ脚とニトロ化された誘導体ＸＫとの反応は
メタノール、エタノール「プロパノールの如きアルコー
ル、酢酸または無水酢酸のような酸およびその誘導体の
如き不活性有機溶剤中で行うことができる。

ニトロ譲導体を溶剤として使用し、大過剰で使用するの
が有利である。一般に、反応は−２０午０〜１５０ＣＯ
の範囲の温度で行う。この縮合反応は塩基の存在で行う
のが有利である。この塩基としては水酸化ナトリウムま
たはカリウムの如きアルカリまたはアルカリ士類金属の
水酸化物；酢酸ナトリウムの如き有機酸塩：炭酸ジナト
リウムの如き炭酸塩：またはトリェチルアミン、ピリジ
ンまたはＮ−ジメチリアニリンの如きアミンを例示する
ことができる。反応の終りに、酸加水分解によりニトロ
エチレン誘導体を得ることができ、この譲導体を飽和ア
ミンに還元する。この還元は水素の如き慣例の還元剤を
用い遷移金属（およびその酸化物および硫化物）および
複合水素化物、例えば棚水素化ナトリウムの群から選択
する触媒の存在下で行う。

還元剤としては水素化ナトリウムアルミニウムが有利で
ある。この反応はジェチルェープルのようなエーテル類
、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如き不活性有機溶
剤中で、ベンゼン、トルェンまたは石油エーテルの如き
芳香族または脂肪族炭化水素中で行う。

また溶剤の混合物を用いることができる。反応は０００
と溶剤の還流温度との間の温度で行つｏ第１アミンＸＸ
の第２アミンＸＭの転換はＹの置換基により二三の方法
に従って行うことができる。

Ｂ１ａ Ｙはハロゲン原子または置換反応を生じやすい
基を示し、Ｃ＝Ｘはメチレン基、または上述する如きＣ
ＨＲ４基を示す。

反応はクロロホルムまたはジク。ルメタンの如き有機溶
剤中で、メタノールまたはェタノルの如きアルコール中
で、石油エーテル、ベンゼンまたはトルヱンの如き飽和
または芳香族炭化水素中で行うことができる。

反応は常温または０℃と溶剤の還流温度との間の温度で
行う。

反応はトリェチルアミン、ピリジンまたはＮ−ジメチル
アニリンの如き有機塩基の存在下で、またはアルカリま
たはアルカリ士類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭酸
塩、または微細な石灰の如き無機塩基の存在で行うのが
有利である。

Ｂｉｂ Ｙはハロゲン原子、水酸基、アルコキシまたは
アシルオキシ基を示し、Ｃ＝Ｘはカルポニル基を示す。

第１アミンＸＸのアシル化はアミドＸ幻 （ここにＸ＝○）を生成し、このアミドを第２アミンＸ
幻（ここでＣ＝ＸはＣＨ２に示す）に任意に還元するこ
とができる。

アシル化反応は前記アミンのアルキル化 反応におけると同様の条件下で行うことができる。

アミドをアミンに任意に還元することは多くの方法、例
えばメタノールまたはエタノールのような低級アルコー
ルの如き不活性溶剤または酢酸中でラニーニッケルまた
は亜クロム酸第二銅の存在下で行う水素化、またはジェ
チルェーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
如きエーテル類中で水素化リチウムアルミニウムによる
還元またはテトラヒドロフラン中でジボランによる還元
によって行うことができる。

Ｂ１ｃ Ｙは水素原子またはアルキルＲ４基を示し、Ｃ
＝×はカルボニル基を示す。

アミンＸＸとカルボニル誘導体との縮合は、好ましくは
ベンゼンまたはトルェンの如き水と混和しない不活性有
機溶剤中で普通のようにして行う。

反応は有機または無機酸で促進するのが好ましい。

ｐ−トルェンスルホン酸はこの触媒的作用をはたすため
に極めて一般的に用いることができる。

かようにして得られたィミンをアミンに還元する。

還元はメタノール、エタノール、酢酸エ チルまたは氷酢酸の如き溶剤中で水素および炭素に白金
、酸化白金またはパラジウムを担持した水素化触媒の存
在下で、常圧、好ましくは高圧で行うか、または還元は
メタノールのような溶剤中で棚水素化ナトリウムの如き
アルカリ金属水素化物によりまたエーテルまたはテトラ
ヒドロフランの如き溶剤中で水素化リチウムアルミニウ
ムにより行うことができる。

ィミンの還元方法は分子中に存在する他 の基をそのままの状態、に維持するように選択する。

Ｐがフェノール基の保護基を示す場合に は、上述する反応順序は選択した保護基に対して普通の
方法に脱保護工程によって完結する。

Ｂ２ 前記第２の方法により１式の誘導体は次に示す一
般式Ｘ刈の誘導体から生成する：（式中、Ｑ′は前記の
ものと同じものを示し、Ｂ′はＢ．′基：ＣＨ２ＣＨＡ ★２ または馬′基： 上記中、Ｒ，は前記のものと同じものを示し、Ａは塩素
または臭素の如きハロゲン原子、または例えばトシルま
たは例えばトシルまたはメシル基の如き置換反応を生じ
やすい基、Ｔは水酸基、塩素または臭素の如きハロゲン
原子、アルキルＲ２基またはアルコキシまたはアシルオ
キシＣ，〜Ｃ４基を示す。

Ｂ友 この方法は芳香族化合物のアルキル鎖が次に示す
一般式ＸＸｍの化合物と第１アミンＸＸＮとの置換反応
を生じやすい置換基を有する芳香族化合物を使用する： 式中、Ａ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ４およびＱ′は前記のものと
同じものを示す。

この反応は第１アミンのアルキル化反応であり、方法Ｂ
１ａの変形である。

基本方法について記載した反応条件はこの方法を行うの
に適用することができる。

Ｂが この方法においては、試薬は式×ＸＶの化合物で
表わすことができ、Ｔの表わす基により種々の試薬から
種々の基は化合物Ｘ幻が導かれる。

ＢかＩ ＴはＲ２を示す。

この場合、アミンＸＸＷの還元アルキル化を次の反応式
で示す：上式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ４およびＱ′は前記の
ものと同じものを示す。

この還元アルキル化は方法Ｂ１ｃについて説明した反応
条件下で行う。

Ｂ幼２ Ｔは水酸基、塩素または臭素の如きハロゲン原
子、またはアルコキシまたはアシロオキシ基を示す。

試薬からアミドＸＸＶを形成し、これをアミンに還元す
る。

反応のかかる順序は上記Ｂｉｂ項におい てすでに記載した。

このＢＩｂ敷こ記載する反応条件はこの 順序の反応に適応することができる。

次に、本発明のフヱニルェチルアミン譲導体の製造につ
いての例を詳述する。

例１ １一〔４一（２−ｎーオクタノイルアミノエチル）フエ
ノキシ〕−３−イソプロピルアミノー２ープロパノール
１一〔４−（２一ｎ−オクチルアミノエチル）フエノキ
シ〕一３ーイソプロピルアミノ一２ープロ／ぐノーノレ
｛ａ）１８夕のｐ−ペンジルオキシフエニルエチルアミ
ン、１５の上のトリエチルアミンおよび２５０の【のク
ロロホルムに１蛾のオクタン酸塩化物を燭拝しながら徐
々に添加した。

添加完了後、混合物を更に３〜４時間にわたり燈拝し、
次いで溶剤を真空蒸発させ、残留物を水で稀釈し、クロ
ロホルムで抽出した。

有機相を乾燥し、炉過し、蒸発させた。かようにして、
２５そのＮーオクタノイルーｐ−ペンジルオキシフェニ
ルェチルアミンを得た。収率：９０％ Ｍ円（℃）：１
２３〜１２４【ｂ’ ２５夕の上記生成物、５００の上
のエタノール、２．５夕の１０％Ｐｄ／Ｃおよび２泌の
濃ＨＣＩを２時間にわたり水素化した。

触媒を炉過した後、溶剤を真空蒸発させ、残留物を石油
エーテルの添加により凝固させた。かようにして１７夕
のＮーオクタノイルーｐ−ヒドロキシフエニルエチルア
ミンを得た。収率：９０％ Ｍ円（℃）：６０〜６３ ｛ｃー １９夕の上記生成物、９５机‘のエタノールお
よび２．８８夕のＮａＯＨを含有する溶液を、２０夕の
ェピクロルヒドリン、８０のＺのジオキサンおよび２０
の【の水を含有する溶液に徐々に添加し、７５ｑＣに加
熱した。

添加後（約１時間）、この温度を５分間維持し、次いで
溶液を冷却し、炉過し、蒸発乾固した。

残留物をクロロホルムで抽出し、有機相を１０％ＮａＯ
Ｈおよび水で洗浄し、次いで蒸発させた。固体残留物を
乾燥し、２０夕のＮーオクタノイル−４一（２・３−エ
ポキシプロポキシ）フェニルヱチルアミンを得た。収率
：８５％ ＭＰ（〇○）：１１３〜１１４‘ｄ’１０夕
の上記生成物、５０叫のエタノールおよび１５夕のイソ
プロピルアミンを５時間にわたり還流した。

冷却後、溶剤および過剰アミンを真空蒸発し、残留物を
ペンタンの添加により凝固させた。再結晶をアセトンお
よびエーテルの混合物から行い、９夕の１−〔４−（２
−Ｎ−オクタノルアミノエチル）フエノキシ〕一３−イ
ソプ。ピルアミノ−２ープロパノールを得た。収率：７
６％ Ｍ円（〇０）：１０８〜１１０‘ｅ’１．５夕の
上記生成物を１０ＭのＴＨＦに溶解した溶液を、ＴＨＦ
に溶解したジボラン溶液に徐々に添加し、混合物を３時
間にわたり４０〜５０午０に維持した。冷却後、１０の
‘の水を徐々に添加し、溶液を真空中において蒸発乾固
した。残留物をエーテルに入れ、この溶液に無水ＨＣＩ
流を瀕した。沈殿物を炉過し、乾燥し、１．１夕の１−
〔４一（２−ｎ−オクチルアミノヱチル）フエノオキシ
〕−３−イソプロピルアミノー２ープロパノール（二塩
酸塩）を得た。収率：６０％ ＭＰ（℃）；２３６〜２
４０（分解を伴う）元素分析： Ｃ日Ｎ 計算値％ ６０．３９ ９．６７６．４０実測値％
６０．１５ １０．２５６．４０例２１一〔４一（２一
ｎ−オクタノイルアミノエチル）フエノキシ〕一３一ｎ
−オクチルアミノー２−プロパノール１一〔４一（２−
ｎ一オクチルアミノエチル）フエノキシ〕−３−ｎ−オ
クチルアミノー２−プロ／ぐノー′レ【ａｌ ２０夕の
Ｎーオクタノイル−４一（２・３ーエポキシブｏポキシ
）フエニルエチルアミン、２５０机上のエタノールおよ
び２０．４夕のｎーオクチルアミンを４時間にわたり還
流した。

冷却後、溶剤および過剰ァミンを真空蒸発させた。残留
物だけをｎ−ペンタンの添加により凝固し、アセトンか
ら再結晶した。かようにして１６．５夕の１一〔４一（
２一ｎーオクタイルアミノヱチル）フエノキシ〕一３−
ｎーオクチルアミノー２−プロパノールを得た。収率：
斑％ Ｍ円（〇○）：１１１〜１１２‘ｂー １０．４
夕の上記生成物を１２０の乙のＴＨＦに溶解した溶液を
、２００泌のジボランをＴＨＦ（ＩＭ）に溶解した溶液
に徐々に添加した。

添加中、温度を１０〜１５℃に維持し、次いで４時間に
わたり４０〜５０ｏｏに上昇させた。冷却後、３００の
‘の水を徐々に添加し、溶液を真空濃縮した。残留物を
クロロホルムで稀釈し、水洗し、Ｍ簿０４上で乾燥した
。炉過および溶剤の真空蒸発後、残留物をメタノールお
よびクロロホルムの混合物で稀釈し、ＨＣＩで飽和した
エーテル溶液で酸性にした。得られた沈殿物を炉過し、
メタノールから再結晶した。かようにして８．３夕の１
一〔４一（２−ｎオクチルアミノエチル）フエノキシ〕
−３一ｎ−オクチルアミノ−２ープロパノール（二塩酸
塩）を得た。収率：７２％ Ｍ円（００）：３２５（分
解）元素分析：Ｃ日Ｎ 計算値％ ６３．総１０．３２５．５２ 実測値％ ６３．９３１０．１４５．２７例３ １一｛４一〔２一（２ーフエナセチル）アミノエチル〕
フエノキシ｝一３ーイソプロピルアミノ−２−プロ／ぐ
ノール１一｛４一〔２一（２ーフエニルエチル）アミノ
エチル〕フエノキシ｝一３ーイソプロピルアミ／一２一
プロノぐノール【ａー １３．５夕のｐーベンジルオキ
シフヱニルエチルアミン、１１．５泌のトリエチルアミ
ンおよび２５０泌のクロロホルムに１１．５夕のフヱニ
ルアセチルクロラィドを縄拝しながら徐々に添加した。

添加後、混合物を４時間にわたり燈拝し、次いで溶剤を
真空蒸発させ、残留物を水洗し、ク。ロホルムで抽出し
た。有機相を乾燥し、炉過し、蒸発させた。かようにし
て、１７夕のＮ−フェナセチル−ｐーベンジルオキシフ
エニルエチルアミンを得た。収率：８５％ Ｍ円（〇○
）：１１４〜１１５【ｂー １９夕の上記生成物、５０
０の‘のエタノール、２夕の１０％Ｐｄ／Ｃおよび１の
‘の濃度ＨＣＩを２５ぴ○で２時間にわたり水素化した
〔３．５ｋ９′地（５のｓｉ）〕。

触媒を炉過した後、溶剤を真空蒸発させ、残留物をエー
テル添加により凝固させた。かようにして、１２夕のＮ
ーフエニルアセチル−ｐーヒドロキシフェニルエチルア
ミンを得た。収率：８０％ Ｍ円（℃）：１０５〜１１
０‘ｃ’１２夕の上記生成物、６２叫のエタノールおよ
び１．斑夕のＮａＯＨを含有する溶液を、１３夕のェピ
クロルヒドリン、５３のとのジオキサンおよび１３の【
の水を含有する溶液に徐々に添加し、７９０にした。

添加後、この温度を１０分間維持し、次いで溶液を冷却
し、炉適し、真空中蒸発乾固した。残留物をクロロホル
ムで抽出し、有機相を１０％ＮａＯＨ、次いで水で洗浄
し、蒸発させた。かようにして１０夕のＮーフエナセチ
ルー４一（２・３ーエボキシプロポキシ）フヱニルエチ
ルアミンを得、この生成物の均質性をＴＬＣで検査し、
構造をＮＭＲで調べた。（ｄ’ １０夕の上記生成物、
５０の‘のエタノールおよび７５夕のィソプロピルアミ
ンを５時間にわたり還流した。

冷却後、溶剤および過剰アミンを真空蒸発させ、残留物
をペンタンの添加により凝固させた。固形物をエーテル
で洗浄し、炉過し、真空中で乾燥した。かようにして１
２夕の１−｛４−〔２一（フエナセチル）ーアミノエチ
ル〕フエノキシ｝一３ーイソプロピルアミノ−２−プロ
パノールを得た。収率：９０Ｍ円（００）：１００ 【ｅ）８夕の上記生成物を６０私の無水ＴＨＦに溶解し
た溶液を、ジボランをＴＨＦ（ＩＭ）に溶解した溶液に
徐々に添加した。

添加後、混合物を３時間にわたり４０〜５０℃に維持し
た。冷却後、２００の【の水を徐々に添加し、溶液をク
ロロホルムで抽出し、Ｍ森０４上で乾燥し、炉過し、蒸
発させた。残留メタノールおよびエタノールの混合物に
入れ、これに乾燥ガス状ＨＣＩ流を通した。得られた沈
殿物を炉過し、メタ／ールおよびアセトンの混合物から
再結晶した。かようにして６夕の１一｛４−〔２一（２
ーフエニルヱチル）アミノエチル〕フエノキシ｝−３ー
イソプロピルアミ／−２−プロパノール（二塩酸塩）を
得た。収率：６０％ Ｍｐ（℃）：松５〜松７ 元素分析： Ｃ日Ｎ 計算値％ ６１．５０７．班６．５０ 実測値％ ６１．２２７．８９６．２５ 例４ １一〔４一（２一ｎーオクタノイルアミノエチル）フエ
ノキシ）一３一（４−フエニルブチルアミノ）一２ープ
ロパノール１一〔４一（２−ｎ−オクチルアミノエチル
）フエノキシ〕一３一（４ーフエニルブチルアミ／）一
２ープロ／ぐノール（ａ｝ ２０夕のＮーオクタイルー
４一（２・３ーエポキシプロポキシ）フエニルエチルア
ミン、２５０泌のエタノールおよび２２．４夕の４−フ
ヱニルフチルアミンを４時間にわたり還流した。

冷却後、溶剤および過剰アミンを真空蒸発させた。得ら
れた油状残留物をｎーベンタンの添加により凝固させ、
次いでシリカゲルカラムに通したくメタノ−ルークロロ
ホルム混合物１／５で溶髄）。綾雛溶剤を蒸発させた後
、固形をアセトンから結晶した。かようにして１８．４
夕の１一〔４−ｎ−オクタノイルアミノエタノール）フ
ヱノキシ）一３−（４−フヱニルブチルアミノ）−２−
プロパノールを得た。収率：６２％ ＭＰ（℃）：１０
７〜１雌‘ｂ）１０夕の上記生成物を１００泌の無水Ｔ
ＨＦに溶解した溶液を、１５０の‘のジボランをＴＨＦ
（ＩＭ）に溶解した溶液に徐々に添加した。

添加後、混合物を４時間にわたり４０〜５０午０に加熱
し、上述するようにして処理した。最後に、メタノール
から再結晶して５夕の１一〔４一（２−ｎ−オクチルア
ミノエチル）フエノキシ〕一３一（４−フエニルブチル
アミノ）一２ープロパノールを得た。収率：４７％ Ｍ
円（℃）：３８０〜３１０（分解）元素分析：Ｃ日Ｎ 計算値％：６６．０１９．１７５．３１ 実測値％：銃．１５８．９５５．１０ 例５ １−｛４−〔２一（４−フエニルブチルアミノ）エチル
〕フエノキシ｝一３一ｎ−ブチルアミノー２ープロパノ
ール（ａ）２８．１夕のＮ−（４ーフエニルブチル）一
４′−ヒドロキシフェニルアセトアミドを８夕の水酸化
ナトリウムを含有するエタノール２００の‘に溶解した
。

還流を１時間にわたり行った。（ｂー ３０夕のエピク
ロルヒドリン、１００の【のジオキサンおよび２５の‘
の水を混合した。

この混合溶液を７５ｑｏに加熱し、次いでこの加熱溶液
に上記溶液を添加した。この混合溶液を１時間還流し、
次いで溶液を冷却し、炉遇し、真空中蒸発乾固した。｛
ｃ｝ かようにして得た残留物を２００羽のエタノール
に溶解し、７．５の‘のｎーブチルアミンで処理し、８
時間にわたり還流した。

溶剤および過剰アミンを蒸発させ、残留物をペンタンの
添加により凝固させた。固形物をエーテルで洗浄し、炉
適し、真空中で乾燥した。かようにしてＮ−（４−フエ
ニルブチル）−４′ー（３一ｎーブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−フエニルアセトアミドを得た。
【ｄ）４夕の上記生成物を５０の‘の無水ＴＨＦに溶解
した溶液を、ジボランをＴＨＦ（ＩＭ）に溶解した溶液
に徐々に添加した。

添加後、混合物を３時間にわたり４０〜５び０に維持し
た。冷却後、この混合物に２００肌の水を徐々に添加し
、溶液をクロロホルムで抽出し、ＭｇＳ０４上で乾燥し
、炉過し、蒸発した。残留物をメタノールおよびエーテ
ルの混合物に入れ、これに乾燥ガス状ＨＣＩ流を通した
。かようにして得た沈殿物を炉過し、メタノールとアセ
トンの混合物から再結晶した。かようにして、１一｛４
一〔２一（４一フエニルブチルアミノ）エチル〕フエノ
キシ｝一３−ｎーブチルアミノー２ープロパノールを得
た。収率：６２％ 元素分析： Ｃ日Ｎ 計算値％ ７５．１８９．５２７．０１ 実測値％ ７５．０３９．７０６．８５ 本発明により作った議導体の融点および再結晶溶剤を、
上記各例で得た誘導体および上記万法により作った本発
明の他の議導体と一緒に第１表に示す。

第１表 第１表（続き） 第１表（続き） 第 １ 表（続き） ｕ）二塩酸塩 ■ −塩酸塩 （３）融 点本発明
の生成物をいくつかの生化学的および薬理学的試験に供
した。

ＬＤ別はリッチフイールドおよびウイルコクソン法（Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９隻 ９９
、１９４９）により測定し、マウスに経口投与した場合
についての９／【９で示した。

普通、本発明の生成物は大きな毒性は示さなかった。行
動に対する作用はェス・アーウィン法から誘導した方法
（Ｃ℃ｒｄｏｎ Ｒｅｓ．Ｃｏ中．ｏｎ Ｍｅｄｉｃａ
ｌＣｈｅｍへ１３３、１９５９）を使用して調べた。

物質を１％トラガカントゴム数濁させ、これを胃内探針
により５匹の雄のマウス（チャールス・リバーＤＣ，系
統）１鞘時間前から断食させた）からなる複数個の経口
投与した。入手し得る物質量で可能である場合には、投
与量を３００リ１０００および３００の９′ｋｇとした
。後者の投与量で活性である場合には、医薬の作用をｌ
ｏｏ３リ１０および場合によっては３の９／ｋ９で調べ
た。行動は処置後２、４、６および２独特間で調べた。
この時点で症状が続いている場合には観察期間を延長し
た。死亡率を処置後１４日間記録した。供試生成物のい
ずれによっても３００の９／ｋｇ未満の投与量ではマウ
スに異常な行動は起らなかった。抗高血圧活性は麻酔の
かかっていない自然の高血圧症ラットに経口投与し、そ
の動脈収縮圧を血量計による方法（〜ｃｈ．ｊｎｓｔ．
Ｐｈａｎｎａｃｏｄｙｎ．、２００、１８２、１９７２
）により中央尾骨動脈（ｍｅｄｉａｎｃｏｃｏｙｇｅａ
ｌａ比ｅｒｙ）のレベルで測定することにより試験した
。

動脈圧は供試生成物６０の９／ｋ９または偽薬（１％ト
ラガカントゴム糠）を経口投与した後２時間から３時間
までの間３０分毎に測定した。収縮圧１８０〜２２０側
Ｈｇのラットのみを使用した。生成物ごとに２匹のラツ
トを使用した。処置は測定者に分らないように行った。
抗高血圧作用は次のような評価により記録した：○：１
仇舷Ｈｇより小さい減少 ＋：１０〜２０柳Ｈｇの減少 ＋十：２０〜３仇岬Ｈｇの減少 ＋＋十：３０〜５仇舷Ｈｇの減少 ＋＋十十：５仇収Ｈｇより大きい減少。

試験条件では、Ｑーメチルドパの評点は１０肋９／ｋ９
で十十十（４７）で、レセンピンの評点は３の９／ｋ９
で十十十（５３）で、グアネチジンの評点は６０の９／
ｋ９で十十十（６２）であった。

供教物質の銭達活性はモルモットにおいてヒスタミンお
よびアセチルコリンにより誘発された回腸収縮について
調べた。

これらの試験からマスロトロープ （ｍｕｓｃ山ｏｔｒｏｐｅ）活性を明らかにすることが
できた。

収縮剤（サブマキシマム濃度）に対する応答は増大する
濃度（１０‐７Ｍから１０‐４Ｍに）の供試生成物を注
入する前および後に５分毎に得た。供試生成物の影響下
の抑制パーセントを計算し、各試験において５０％の抑
制を与える理論的濃度をグラフから求めた。これらの値
はｌｏｇＣら。（Ｍ）で示した。化合物１、２、５、６
、７、８、１リ１１、１２、１４２１、２２、２３２０
２＆３１、聡および３４を試験し、この結果これらの化
合物が活性であることが分った。

末梢血管拡張活性を麻酔をかけた犬について大腿動脈血
行のレベルで測定した。このために、側則部を縞繁した
大腿動脈に大動脈からの血液を一定流量で瀧液した。大
腿動脈のレベルで測定した漣流圧は港流面積の抵抗の関
数として変化した。供謎生成物および対応する溶媒を３
０仏夕／ｋ９投与量で直接注入した。心臓血液樽出量を
一定に維持し、潅流圧の低下により血管拡張を測定した
。潅流圧の低下を、基準と考えられるパパベリンを４個
の供試生成物からなる群ごとに１回注入した場合と比較
して評価した。興味がある場合には、供試生成物を同一
条件下に他の投与量で試験した。血管拡張活性は次のよ
うに評価した：○：不活性、ＩＱ奴Ｈｇより４・さい減
少＋：パパベリンの活性の１／３ 十十：バパベリンの活性の２／３ 十十十：パパベリンと等しい活性 ＋十十十：パパベリンより大きい活性。

化合物１、２、３、９、１１、１２、１も１５１７、２
０ ２１、２２、２３ ２４ ２ち ２０ ２８ ３１
、概および３４を試験し、その結果これらの化合物が活
性であることが分った。

普通、本発明の化合物は８ーリティック活性（８一ｌｙ
ｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する。

化合物５はこの点に注意して調べた。８，心臓受容器（
ｃａｒｄｉａｃｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対する作用はモル
モットの耳片のノルアドレナリンに対する変時性（ｃｈ
ｒｏｎｏｔｒｏｐｅ）応答および電気的刺激を与えたモ
ルモットの左耳のイソプロテレノールに対する変カ性（
ｉｎｔｒｏｐｅ）応答の抑制により測定した。

心臓選択度（ｃａｒｄｉｏｓｅｌｅｃｔＭｔｙ）はモル
モットの気管の８２受容器レベルにおける桔抗質作用を
測定することにより評価した。このために、気管連鎖（
ｔｒａｃｈｅａｌｃｈａｉｎ）を最大濃度のヒスタミン
により収縮させ、ィソプロテレノールによる弛緩の抑制
を測定した。心臓選択度の計算値は一方（第１欄）では
変時性応答のｐＡ２値と弛緩のｐん値との差および他方
（第２欄）では変カ性応答のｐＡ２値と弛緩のｐん値と
の差を考慮することにより得た。これらの種々の試験で
は、ｐＡ２をファン・ロスム（ＶａｎＲｏｓｓｍｍ）法
（Ａｒｃｈ．ｉｎｓｔＰｈａｒｍａｃｏｄ如へ１４３２
９９〜３３止１９６３）により計算した。第１表の化合
物５に関する試験結果を第２表に示す。

第２表：夕−リティック活性 耳片および気管について実測したｐＡ２の差は本発明の
化合物の心臓選択度が基準生成物であるメトロプロロー
ルおよびアテノロールと同等であることを示す。

しかも本発明の生成物は生体内および生体外において血
小板凝集反応を著しく抑制することが分った。

５０％抑制する濃度はアスピリンおよびインドメタシン
の場合に得られた濃度より低いかあるいは匹敵した。

この抑制作用は凝集反応をトロンポフアツクス（Ｔｈｒ
ｏ価ｂｆａｘ）コラーゲン、ＡＤＰおよびトロンビンの
ようないく種かのイｂ学薬品により誘発した場合に観察
された。血小板凝集反応はジー・ブィ・アール・ボーン
およびェム・ジェイ・クロス氏の濁度測定法（Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｊｏｌ．、１磯、１７８、１９７３）によって測定
した。

人間の血小板の含有量の大きいクエン酸処理した血酸を
誘発剤添加前に３分間予備加溢した。光透過率の変動を
「クロノグロ（Ｃｈｒｏ皿ｌｏｇ）」凝集反応計で１０
分間記録した。この試験は生成物および対応する溶媒の
存在下に２回行った。試験結果は最大凝集反応幅の対照
に対する抑制率（％）で記録した。試験条件下に血４・
板凝集反応を５０％抑制する生成物濃度〔ミクロモル（
山Ｍまたは１０‐６Ｍ）〕（ＣＩ５ｏ）は６種の異なる
濃度で得た結果から計算した。第３表に、トロンボフア
ツクスにより譲発された血小板凝集反応の抑制率に関し
て、種々の生成物について得た結果（濃度５×１０‐５
ＭおよびＣＩ則）を示す。

供試生成物の大部分（特に化合物１、２、４、６および
７）はアスピリンおよびインドメタシンより大きい抑制
活性を示した。１種の生成物すなわち化合物１は注意し
て調べた。

第４表に、ＡＤＰ、コラーゲンおよびトロンビンにより
誘発された凝集反応に対するこの生成物のＣＩ劫を、ア
スピリン（ＡＳＡ）について得た値と比較して示す。以
下の表において、第１欄の数字は第１表の化合物の数字
に対応する。第３表 ××× ：対照と比較して有意差なし。

ｐ＞０．００１（試験ｔ ）Ｎ．Ｓ．：対照と比較して
有意差なし。ｐ＞０．０５（試験ｔ ）試験回数： ３
回。第４表 種々の化学薬品により誘発された血小板凝集反応の抑制
に関する化合物１およびＡＳＡの０１５ｏこれらの結果
から、トロンボフアツクス、コフーゲンおよびト。

ンビンを誘発剤として使用した場合には、化合物１は血
小板凝集反応を著しく抑制すると断定することができる
。観察された作用はアスピリンを使用して得た作用より
大きかった。しかも、化合物１および７は特に１００ム
ＭにおいてＡＤＰにより譲発された２個のシリーズの凝
集反応を抑制した。この現象は今日までプロスタサイク
リン（ＰＧ１２）およびアデノシン（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｉ．、が、２７３ １９７７）について観察されている
だけである。事実、既知の凝集反応剤（ａ鞍ｌｕｔｉｎ
ａｔｉｎｇａ繋ｎｔ）はＡＤＰにより誘発された第２段
階の凝集反応を抑制するにすぎなかった（解放反応）。

他方、化合物１、２および４はＡＤＰにより護発された
凝集反応現象を阻止または逆にできる例外的特殊性を示
した。従って２×１０‐４Ｍの投与量において、これら
の生成物はそれぞれ７０％、７０％および６０％の可逆
性を示す。かかる作用は過去の文献にはプロスタサィク
リン（ＰＧ１２）について記載されているにすぎない（
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１２、７５１、１９７
６）。これらの生成物の活性をアラキトン酸の安定な代
謝産物である血小板マロンジアルデヒド（Ｍ皿Ａ）の生
成において評価して、血小板シクロ酸素酵素に対する起
りうる作用を明らかにした。

この方法では血小板に富む人間の皿糠を供試生成物と共
に３７０で３分間加溢し、次いでＮーェチルマレィミド
１肌Ｍを添加することにより血小板ＭＤＡの生成を促進
した。ＭＤＡは「Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ、１４、３、１
９７９」に記載されている自動化された方法によりチオ
バルピッール酸と反応させた後に比色定量法により測定
した。５×１０‐５Ｍにおける結果を第５表に示す。

血小板凝集反応が完全に抑制された濃度（第３表）にお
いて、血小板ＭＤＡの生成は種々の供試生成物の影響を
ほとんど受けなかった。これらの結果は、血小板凝集反
応の抑制がシクロ酸素酵素の抑制の結果ではないことを
示す。このことを血管シクロ酸素酵素のレベルで確認し
た。実際に化合物１も化合物７もラツトにおける血管プ
ロスタサィクリンの生成を抑制しなかった。この試験は
生成物を５および１０の９／ｋ９経口投与することによ
り行った。静脈内投与後１び分でラットを犠牲にし、腹
大動脈および下方（ｉｎｆｅｒｉｏｒ）大静脈を別に取
り、生物検査として血４・板凝集反応を使用することに
よりプロスタサィクリン生成を評価した（Ｐｒｏｓねｇ
ｌａｎｄｉｍ、１２６）、７１２、１９７６）。

これらの生成物の抗凝集反応活性を経口投与後の猿につ
いて生体内で確認した。

供試生成物を１％トラガカントゴム酸として胃探針によ
り投与した。投与前のほか投与後２、４、６および２独
特間で血液を３．８％クエン酸三ナトリウム溶液上に層
し、た。使用した１回の経口投与量は化合物１の場合に
は１．２５〜５の９／ｋ９とし、化合物５および７の場
合には而２雌′ｋ９とした。試験は各生成物に関して２
匹の赤血銭について行ない、同時にプラセボに関して２
匹の相当する猿について行った。血小板凝集反応をコラ
ーゲン（個々の投与量は１〜４仏夕／そ）で誘発させ、
処置前の値に対する最大幅を測定することにより定量し
た。第５表 ＊＊＊：対照と比較して有意差なし。

ｐ＜０．００１（試験ｔ） Ｎ．Ｓ．：対照と比較して有意差なし。

ｐ＞０．０５（試験ｔ）試験回数：３回 第６表から、化合物１が１．２５の９／ｋ９のような極
めて小さい投与量においても投与後４〜６時間で認めう
る程度の抑制を示すことが分る。

さらに大きい投与量（２、２．５および５蛾／ｋ９）に
おいては作用は投与後２独時間でもなお継続する。４糊
時間後では最早作用が認められない。

化合物５および７を１回の経口投与量２の９′ｋ９投与
して行った試験から、投与後４時間で測定した場合に両
生成物とも血小板凝集反応の抑制を示すことが分る。注
目すべき点は、アスピリンは５の夕／ｋ９禾満の投与量
を経口投与した場合に作用を示さないことである。第６
表 本発明の新規な化合物を投与する場合には、日用量は経
口投与では１０の９〜２夕とし、非経口投与では０．１
〜１００の９とする。

本発明の生成物は種々の製剤形態で使用することができ
る。

次の例は、これに限定されるものではないが、記号Ａで
示す本発明の活性生成物を含有する調剤に関するもので
ある。この活性化合物は次の化合物の内の１種である：
１−〔４一（２一ｎ−オクチルアミノエチル）フエノキ
シ〕−３−イソプロピルアミノー２ープロ／ぐノール、
１一〔４−（２一ｎ−オクチルアミノエチル）フエノキ
シ〕一３−ｔーブチルアミノー２ープロ／ぐノール、１
−（４−〔２一（２ーフエニルエチルアミノ）エチル〕
フエノキシ）−３ーイソプロピルアミノ−２ープロ／ぐ
／ール、１−〔４一（２一ｎ一オクチルアミノエチル）
フエノキシ〕一３ープロピルアミノ−２ープロパノール
、１−〔４−（２一ｎ−オクチルアミノエチル）フエノ
キシ〕一３一ｎ−オクチルアミノー２−プロ／ぐ／ール
、１−〔４一（２一ｎ−オクチルアミノエチル）フエノ
キシ〕一３一（４ーフエニルブチル）アミノー２ープロ
パノール、１一〔４−（２一ｎ−オクタノイルアミノエ
チル）フエノキシ〕一３ーイソプロピルアミノ−２ープ
ロパノール、１一〔４−（２一ｎ−オクタノイルアミノ
プロピル）フエノキシ〕一３ーイソプロピルアミノ−２
ープロパノール、１−（４−〔２一（２−ノニルアミ／
）エチル〕フエノキシ）−３一ｔ−ブチルアミノ−２ー
フ。

ロパノール、１一〔４−（２一ｎ−オクチルアミノエチ
ル）フエノキシ〕一３一（２−イソブチルアミドエチル
）−アミノ−２−プロパノール、１一〔４一（２−ｎ一
オクチルアミノエチル）フヱノキシ〕一３一（２ーフエ
ニルアセトアミドエチル）アミノー２−プロパノール、
１一〔４−（２一ｎ一オクチルアミノエチル）フヱノキ
シ〕−３−（２−シクロベンチルアミドエチル）アミノ
−２−プロパノール。

錠剤 Ａ ２００の
９ポリビニルピロリドン ３２雌微
結晶セル。

ース １００の９米澱粉
４８の９ヱーロジル
４の９ステアリン酸マグネシウム
１６の９Ａ
ＩＯ奴微結晶セルロース
１００の９マンニツト
１６０の９エーロジル
３の９ステアリン酸マグネシウム ３奴ゼラ
チンカプセル剤

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿
   ６のアルキル基、Ｃ＿５、Ｃ＿６のシクロアルキル基、
   １個または２個フエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ
   ＿４直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン置換フエノ
   キシ基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖アルキル基、
   或いは直鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくはアル
   キシ基置換のフエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
   ４の直鎖アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子、 Ｒ＿３は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿６のア
   ルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基、直鎖ま
   たは分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、直鎖
   または分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキニル基、フエニ
   ルにより置換されているかまたは置換されていない直鎖
   のＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルカルボキシアミド基で置換
   のＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿８のシクロアルキルカルボキシアミドにより置
   換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基
   、フエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖ま
   たは分岐鎖アルキル基、フエノキシ基により置換された
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロ
   ゲン置換のフエニル基若しくはフエノキシ基で置換され
   たＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、直鎖
   または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくはア
   ルコキシ基置換のフエニル基若しくはフエノキシ基によ
   り置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキ
   ル基、或いはメチレンジオキシ基置換のフエニル基若し
   くはフエノキシ基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直
   鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ＝ＸはＣＨ＿２基または
   ＣＯ基を示す）で表わされるフエニルエチルアミン誘導
   体および製薬上許容し得る無毒の酸との塩並びにエステ
   ル。 ２ I式において、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル
   基またはフエニル基により置換された直鎖若しくは分岐
   鎖のＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、Ｃ＝ＸがＣＨ＿２基
   を示す特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ I式において、Ｒ＿１がＣ＿７〜Ｃ＿１＿６のアル
   キル基を示す特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ I式において、Ｒ＿１がＣ＿５若しくはＣ＿６のシ
   クロアルキル基を示す特許請求の範囲第１項記載の誘導
   体。 ５ I式においてＲ＿１がＣ＿５〜Ｃ＿１＿６のアルキ
   ル基を示す特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ I式において、Ｒ＿１がＣ＿５〜Ｃ＿１＿２のアル
   キル基を示す特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ I式において、Ｒ＿３がＣ＿３〜Ｃ＿１＿０のアル
   キル基を示す特許請求の範囲第１〜６項のいずれかの項
   に記載の誘導体。 ８ I式において、Ｒ＿３がＣ＿５〜Ｃ＿６のシクロア
   ルキル基を示す特許請求の範囲第１〜６項のいずれかの
   項に記載の誘導体。 ９ I式において、Ｒ＿３がＣ＿３またはＣ＿４のアル
   キル基、またはフエニル若しくはフエノキシ基に董より
   置換されたＣ＿２〜Ｃ＿４のアルキル基を示す特許請求
   の範囲第１〜６項のいずれかの項に記載の誘導体。 １０ I式において、Ｒ＿３がＣ＿１〜Ｃ＿１＿２のア
   ルキル基を示す特許請求の範囲第１〜６項のいずれかの
   項に記載の誘導体。 １１ １−〔４−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ〕−３−イソプロピルアミノ−２−プロパノー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １２ １−〔４−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ−３−ｔ、ブチルアミノ−２−プロパノールで
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １３ １−（４−〔２−（２−フエニルエチルアミノ）
   エチル〕フエノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
   プロパノールである特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 １４ １−〔５−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ〕−３−プロピルアミノ−２−プロパノールで
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １５ １−〔４−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ〕−３−ｎ．オクチルアミノ−２−プロパノー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １６ １−〔４−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ〕−３−（４−フエニルブチル）アミノ−２−
   プロパノールである特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 １７ １−〔４−（２−ｎ−オクタノイルアミノエチル
   ）フエノキシ〕−３−イソプロピルアミノ−２−プロパ
   ノールである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １８ １−〔４−（−ｎ−オクタノイルアミノプロピル
   ）フエノキシ〕−３−イソプロピルアミノ−２−プロパ
   ノールである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １９ １−（４−〔２−（２−ノニルアミノ）エチル〕
   フエノキシ）−３−ｔ．ブチルアミノ−２−プロパノー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２０ １−〔４−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ〕−３−（２−イソブチルアミノエチル）−ア
   ミノ−２−プロパノールである特許請求の範囲第１項記
   載の誘導体。 ２１ １−〔４−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ〕−３−（２−フエニルアセトアミドエチル）
   アミノ−２−プロパノールである特許請求の範囲第１項
   記載の誘導体。 ２２ １−〔４−（２−ｎ−オクチルアミノエチル）フ
   エノキシ〕−３−（２−シクロペンチルアミノ−２−プ
   ロパノールである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２３ 次の一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿
   ６のアルキル基、Ｃ＿５、Ｃ＿６のシクロアルキル基、
   １個または２個のフエニル基により置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン置換フ
   エノキシ基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖アルキル基
   、或いは直鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくはアル
   コキシ基置換のフエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ
   ＿４の直鎖アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子、 Ｒ＿３は直鎖または分岐鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ
   ＿１＿６のアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキ
   ル基、直鎖または分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０のアルケ
   ニル基、直鎖または分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキニ
   ル基、フエニルにより置換されているかまたは置換され
   ていない直鎖のＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルカルボキシア
   ミド基で置換のＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アル
   キル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキルカルボキシア
   ミドにより置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐
   鎖アルキル基、フエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ
   ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、フエノキシ基によ
   り置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖のアル
   キル基、ハロゲン置換のフエニル基若しくはフエノキシ
   基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アル
   キル基、直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル
   基若しくはアルコキシ基置換のフエニル基若しくはフエ
   ノキシ基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または
   分岐鎖アルキル基、或いはメチレンジオキシ基置換のフ
   エニル基またはフエノキシ基により置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ＝ＸはＣＨ＿
   ２基またはＣＯ基を示す）で表わされるフエニルエチル
   アミン誘導体および製薬上許容し得る無毒の酸との塩並
   びにエステルを製造するに当り、次式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中のＢはI式の誘導体のエチルアミン鎖Ｒ＿１−Ｃ
   −ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ＿２−を示す）で表わされる化合物
   を、次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＺ″はハロゲン原子を示す）で表わされる化合
   物と反応させて次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＢは前記のものと同じものを示す）で表わされ
   る化合物を得、この化合物を、次式Ｒ＿３ＮＨ＿２ （式中のＲ＿３は前記のものと同じものを示す）で表わ
   される化合物と反応させることを特徴とするフエニルエ
   チルアミンの誘導体および製薬上許容し得る無毒の酸と
   の塩並びにエステルの製造方法。 ２４ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿
   ６のアルキル基、Ｃ＿５、Ｃ＿６のシクロアルキル基、
   １個または２個のフエニル基により置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン置換フ
   エノキシ基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖アルキル
   基、或いは直鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくは
   アルコキシ基置換のフエニル基により置換されたＣ＿１
   〜Ｃ＿４の直鎖アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子、 Ｒ＿３は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿６のア
   ルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基、直鎖ま
   たは分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、直鎖
   または分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキニル基、フエニ
   ルにより置換されているかまたは置換されていない直鎖
   のＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルカルボキシアミド基で置換
   のＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿８のシクロアルキルカルボキシアミドにより置
   換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基
   、フエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖ま
   たは分岐鎖アルキル基、フエノキシ基により置換された
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロ
   ゲン置換のフエニル基若しくはフエノキシ基で置換され
   たＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、直鎖
   または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくはア
   ルコキシ基置換のフエニル基若しくはフエノキシ基によ
   り置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキ
   ル基、或いはメチレンジオキシ基置換のフエニル基若し
   くはフエノキシ基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直
   鎖または分岐鎖アルキル基Ｃ＝ＸはＣＨ＿２基またはＣ
   Ｏ基を示す）で表わされるフエニルエチルアミン誘導体
   および製薬上許容し得る無毒の鎖との塩並びにエステル
   を製造するに当り、次式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中のＢはI式の誘導体のエチルアミン鎖▲数式、化
   学式、表等があります▼ を示す）で表わされ る化合物を、次式 Ｒ＿３ＮＨ＿２ （式中のＲ＿３は前記のものと同じものを示す）で表わ
   される化合物と反応させることを特徴とするフエニルエ
   チルアミンの誘導体および製薬上許容し得る無毒の酸と
   の塩並びにエステルの製造方法。 ２５ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿
   ６のアルキル基、Ｃ＿５、Ｃ＿６のシクロアルキル基、
   １個または２個のフエニル基により置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン置換フ
   エノキシ基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖アルキル
   基、或いは直鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくは
   アルコキシ基置換のフエニル基により置換されたＣ＿１
   〜Ｃ＿４の直鎖アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子、 Ｒ＿３は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿６のア
   ルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基、直鎖ま
   たは分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、直鎖
   または分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキニル基、フエニ
   ルにより置換されているかまたは置換されていない直鎖
   のＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルカルボキシアミド基で置換
   のＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿８のシクロアルキルカルボキシアミドにより置
   換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基
   、フエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖ま
   たは分岐鎖アルキル基、フエニル基により置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、フエノ
   キシ基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分
   岐鎖のアルキル基、ハロゲン置換のフエニル基若しくは
   フエノキシ基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または
   分岐鎖アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３
   のアルキル基若しくはアルコキシ基置換のフエニル基若
   しくはフエノキシ基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の
   直鎖または分岐鎖アルキル基、或いはメチレンジオキシ
   基置換のフエニル基若しくはフエノキシ基により置換さ
   れたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、
   Ｃ＝ＸはＣＨ＿２基またはＣＯ基を示す）で表わされる
   フエニルエチルアミン誘導体および製薬上許容し得る無
   毒の酸との塩並びにエステルを製造するに当り、次式▲
   数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１、Ｒ＿２およびＸは前記のものと同じも
   のを示し、Ｑ′はI式のプロパノールアミン基を示す）
   で表わされる化合物のＣ＝Ｏ基を還元することによりＸ
   ＝Ｈ＿２のI式の化合物に変換することを特徴とするフ
   エニルエチルアミンの誘導体および製薬上許容し得る無
   毒の酸との塩並びにエステルの製造方法。 ２６ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿
   ６のアルキル基、Ｃ＿５、Ｃ＿６のシクロアルキル基、
   １個または２個のフエニル基により置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン置換フ
   エノキシ基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖アルキル
   基、或いは直鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくは
   アルコキシ基置換のフエニル基により置換されたＣ＿１
   〜Ｃ＿４の直鎖アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子、 Ｒ＿３は直鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿１＿６のア
   ルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基、直鎖ま
   たは分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、直鎖
   または分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキルニル基、フエ
   ニルにより置換されているかまたは置換されていない直
   鎖のＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルカルボキシアミド基で置
   換のＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキルカルボキシアミドにより
   置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル
   基、フエニル基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖
   はたは分岐鎖アルキル基、フエノキシ基により置換され
   たＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハ
   ロゲン置換のフエニル基若しくはフエノキシ基で置換さ
   れたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アルキル基、直
   鎖または分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若しくは
   アルコキシ基置換のフエニル基若しくはフエノキシ基に
   より置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分岐鎖アル
   キル基、或いはメチレンジオキシ基置換のフエニル基若
   しくはフエノキシ基により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４の
   直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ＝ＸはＣＨ＿２または
   ＣＯ基を示す）で表わされるフエニルエチルアミン誘導
   体および製薬上許容し得る無毒の酸との塩並びにエステ
   ルの内少くとも１種を、適当な製薬補助剤または随意に
   他の治療剤と一緒に含有して成る高血圧および心臓血管
   病の治療薬。 ２７ 調剤に使用される添加剤または補助剤を含有する
   懸濁液、乳剤、シロツプ剤、水薬、錠剤、カプセル剤、
   糖衣錠、丸薬である特許請求の範囲第２６項記載の治療
   薬。 ２８ I式の誘導体の少くとも１種を溶液、特に殺菌水
   中またはラツカセイ油若しくはオレイン酸エチル中に含
   有させて成る特許請求の範囲第２６項記載の治療薬。