DK165790B - Fremgangsmaade til fremstilling af adriamycin-4'-o-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af adriamycin-4'-o-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK165790B
DK165790B DK184481A DK184481A DK165790B DK 165790 B DK165790 B DK 165790B DK 184481 A DK184481 A DK 184481A DK 184481 A DK184481 A DK 184481A DK 165790 B DK165790 B DK 165790B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
vinyl ether
pyran
dihydro
acid addition
formula
Prior art date
Application number
DK184481A
Other languages
English (en)
Other versions
DK184481A (da
DK165790C (da
Inventor
Hamao Umezawa
Tomio Takeuchi
Hiroshi Naganawa
Kuniaki Tatsuta
Original Assignee
Zaidan Hojin Biseibutsu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zaidan Hojin Biseibutsu filed Critical Zaidan Hojin Biseibutsu
Publication of DK184481A publication Critical patent/DK184481A/da
Publication of DK165790B publication Critical patent/DK165790B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165790C publication Critical patent/DK165790C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 165790B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af adriamycin-4'-O-derivater eller syreadditionssalte deraf.
5 Fra beskrivelsen til DK-patentansøgning nr. 114/80 er det kendt, at adriamycin-4'-O-derivater med formlen O OH 0
II
,11. C-CHjOH
li if T roH
Siri <m’
OCH OH O
$ NH2 R2 hvori r2 er tetrahydropyran-2-yl, 6-acetoxymethyltetra-hydropyran-2-yl, 6-methoxytetrahydropyran-2-yl, 6-carbo-10 methoxytetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, 1-meth-oxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-butyloxyethyl, 1-isobutyloxy-ethyl, l-(6-methylheptyloxy)ethyl eller cyclohexyloxy-ethyl, har effektiv antitumorvirkning, og at disse anthra-cyclinglycosider kan fremstilles i fire trin ud fra 15 udgangsmaterialet daunomycin, nemlig ved 1) halogenering, især bromering af daunomycin med et halogen, især brom, til dannelse af i C-14-stillingen halogenerede, især bromerede daunomycinderivater med formlen
DK 165790B
2 O OH CH-,0 OCH-,
Ϊ CH2X
I I ΧΧχΟΗ Υ|Υ^γ (VII) och3 oh o 0 .
,—0 qjj 14-halogendaunomycin-
Ndimethylketal ΗΟ I
nh2 2) omsætning af det i C-14-stillingen halogenerede dauno-mycin med en forbindelse med formlen R-^COOK, f.eks. i 5 acetone, hvor R^ betyder en C(l-6)-alkylgruppe eller en benzylgruppe, og K er et alkalimetal, til dannelse af en forbindelse med formlen 0 OH 0
II
Jl I C-CH2OCOR
jifTfoH
iVlT
och3 Ah o o (iv) f(j\> HO j nh2 hvor har den ovenfor angivne betydning, 10 3) omsætning af den fremstillede forbindelse med formlen IV med et dihydrofuranderivat, dihydropyran, et dihydropyranderivat eller et vinyletherderivat til dannelse af i C-4'-stillingen substituerede derivater med formlen 3
DK 165790 B
O OH O
| å-CH2OCOR3
I I ^OH
γΥιί
OCH-. OH O
(VI) nh2 R2 hvori r2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og 4) hydrolyse af den dannede forbindelse med formlen VI 5 med en base i en lavere alkohol eller vandig acetone til dannelse af i C-14-stillingen deacylerede produkter med formlen III.
Det har vist sig, at der ved den kendte fremgangsmådes trin 1) samtidigt dannes både en forbindelse med formlen 10 VII og en forbindelse med formlen
0 OH I
,c-ch2x I I ΌΗ (!) ΥγΥγ^
0CH3 oh o Η0 I
nh2 hvori X betyder halogen.
DK 165790B
4
Dette antages at være årsagen til et lavt udbytte af slutproduktet med formlen III, da det syntetiseres under anvendelse af en blanding af forbindelserne med formlen I 5 og VII, hvor forbindelsen med formlen I betragtes som en urenhed.
Det har nu vist sig, at der ved bromering af C-14-stil-lingen i daunomycin, dvs. trin 1 ovenfor, under anvendelse af en mindre mængde methanol end ved den kendte 10 fremgangsmåde sker en formindskelse af udbyttet af forbindelsen med formlen VII, hvori X betyder brom, og forbindelsen I, hvori X betyder brom, fås som hovedprodukt .
Det har endvidere vist sig, at forbindelsen med formlen 15 VII, hvori X betyder brom, omdannes til forbindelsen med formlen I, hvori X betyder brom, ved acetonebehandling, og at denne forbindelse med et hydroxylreagens valgt blandt dihydropyran, 2-acetoxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyran, 2-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyran, 2-carbomethoxy-3,4-dihydro-20 2H-pyran, dihydrofuran, methylvinylether, ethylvinyl-ether, bu tyl vinyl ether, i sobu tyl vinyl ether, 6-methyl- heptylvinylether og cyclohexyl vinyl ether omdannes til hidtil ukendte forbindelser med formlen 0 OH ° II I /C-CHjBr
/yVW
I I ''soh
Yyyy och3 oh o (I1) o I NH2 E2
DK 165790B
5 hvori R2 betyder tetrahydropyran-2-yl, 6-acetoxymethyl-tetrahydropyran-2-yl, 6-methoxytetrahydropyran-2-yl, 6-carbomethoxytetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, 5 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-butyloxyethyl, 1-iso-butyloxyethyl, 1-(6-methylheptyloxy)ethyl eller cyclo-hexyloxyethyl, i højt udbytte, og forbindelserne med formlen II kan let hydrolyseres ved behandling med en base i en lavere alkohol eller vandig acetone til dannelse af 10 slutproduktet med formlen III, hvorimod ketalhalogen-forbindelser dannet ud fra forbindelserne med formlen VII ikke let hydrolyseres til hydroxylforbindelser med formlen III ved samme behandling.
US-patentskrift nr. 3.803.124 omhandler fremstillingen af 15 adriamycin ud fra daunomycin og angår kun hydroxyleringen i daunomycins C-14-stilling, bl.a. ved bromering efterfulgt af hydrolyse. Substitution i C-4'-stillingen er ikke omfattet. GB-of f ent1iggørelsesskri ft nr. 2.002.754 beskriver substitutionen af daunomycin eller adriamycin med 20 tetrahydropyranylgruppe(r) i C-14- og/eller C-4'-stillingen og eventuelt eliminering af en forekommende uønsket tetrahydropyranylgruppe. Halogenering er ikke omfattet. Chemical Abstracts, bind 92, (1980), side 629, 92:147129g omhandler fremstillingen af 3-hydroxyadriamycin og omfat-25 ter kun forbindelser med en hydroxy- eller acetatgruppe i C-3'-stillingen.
Der er med den foreliggende opfindelse tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af de i kravet definerede adriamycin-4-0-derivater med formlen III eller syreaddi-30 tionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at daunomycin eller et salt deraf bromeres i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel indeholdende en lille mængde methanol efterfulgt af behandling med acetone til dannelse af 14-bromdaunomycin 35 eller et salt deraf, som omsættes i nærværelse af en sur katalysator i et organisk opløsningsmiddel med en forbin- 6
DK 165790 B
delse valgt blandt dihydropyran, 2-acetoxymethyl-3,4-di-hydro-2H-pyran, 2-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyran/ 2-carbo-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuran, methylvinyl-5 ether, ethylvinylether, butylvinylether, isobutylviny1-. ether, 6-methylheptylvinylether og cyclohexylvinylether, hvorpå det dannede 14-bromdaunomycin-4'-O-derivat hydrolyseres ved behandling med en base i en lavere alkohol og/eller vandig acetone ved stuetemperatur eller 10 lidt højere temperatur, og om nødvendigt omdannes den dannede forbindelse med formlen III til et syreadditionssalt deraf.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de i kravet definerede adriamycin-4'-O-derivater med formlen 15 III eller syreaddistionssalte deraf i højt udbytte ved en tretrinsfremgangsmåde. Dette står i modsætning til den kendte firtrinsproces. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kræver ikke forethring af 14-halogehdaunomycins C-4'-stilling.
20 Når der ovenfor og i det følgende henvises til forbindelserne med formlerne I, VII, II og III, skal der eventuelt også forstås deres salte.
Ved gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan et daunomycinsyreadditionssalt, såsom daunomycinhydro-25 chlorid, i tør methanol bromeres med brom i methylen- chlorid i nærværelse af methylorthoformiat eller dioxan, og derpå kan reaktionsblandingen udhældes i tør ether. Behandlingen af de fremkomne bundfald med acetone giver de ved formlen I repræsenterede forbindelser. 1
Disse forbindelser med formlen I omdannes til de 4*-substituerede derivater med formlen II ved behandling © med det rette hydroxylreagens til at udføre pyranylering, furanylering eller forethring i C-4'-stillingen. De
fremkomne 41-substituerede derivater med formlen II
7
DK 165790 B
fremkomne 4'-substituerede derivater med formlen II hydrolyseres derpå til slutproduktet med formlen III.
Det er umiddelbart indlysende, at fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen fra et industrielt synspunkt er mere fordelagtig end den kendte fremgangsmåde, da ketaltypen VII af halogeneringsproduktet dannes i den mindste mængde, og da der kræves et fremgangsmådetrin mindre med fremgangsmåden, som resulterer i forbedret udbytte og renhed af de 10 ønskede produkter.
4'-substitution med forbindelserne dihydropyran og dihydrofuran er beskrevet i de efterfølgende eksempler.
Som beskrevet detaljeret i beskrivelsen til DK-patent-ansøgning nr. 114/80 er forbindelserne 2-acetoxymethyl-15 3,4-dihydro-2H-pyran, 2-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyran, 2-carbomethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran, methylvinylether, ethylvinylether, butylvinylether, isobutylvinylether, 6-methylheptylvinylether og cyclohexylvinylether endvidere anvendelige til 4'-substitution.
20 Til tetrahydropyranylering, tetrahydrofuranylering og etherificering, der i det følgende alle betegnes som etherificering, kan der som vandfrie opløsningsmidler anvendes benzen, toluen, dimethylformamid (DMF), tetra-hydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), dioxan og acet-25 onitril enten alene eller i indbyrdes blandinger. Som den sure katalysator kan anvendes sulfonater, og især foretrækkes aromatiske sulfonater, såsom p-toluensulfonat, benzensulfonat og DL-camphersulfonat. Det er indlysende, at andre gængse sure katalysatorer også kan anvendes ved 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Fordelagtige kombinationer af de sure katalysatorer med opløsningsmidlerne er p-toluensulfonat i vandfrit DMF, p-toluensulfonat i en blanding af vandfrit DMSO og vandfrit THF eller i en blanding af vandfrit DMSO og vandfrit dioxan og DL-cam-35 phersulfonat i vandfrit DMF. Etherificeringstrinet kan 8
DK 165790 B
ved stuetemperatur. Hydrolysen af 14-halogendaunomycin-derivater i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, f.eks. methanol og ethanol, og vandig 5 acetone gennemføres ved stuetemperatur eller lidt højere temperatur med base, såsom vandigt natriumhydroxid, idet bromeringsreaktionen følges ved hjælp af tyndtlagskromato-grafering.
De omhandlede forbindelser fås i form af frie baser eller 10 syreadditionssaltene afhængigt af formen af det anvendte udgangsmateriale. Om ønsket kan de frie baser omdannes til syreadditionssaltene under anvendelse af kendte fremgangsmåder til saltdannelse.
Tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl- eller alkoxyethyl-15 derivaterne dannet ved etherificeringsfremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er diastereomere blandinger af isomere a og b. De kan derfor adskilles i de enkelte isomere og renses ved stuetemperatur på konventionel måde for rensning af anthracyclinglycosider.
20 Dette kan eksempelvis ske på den måde, at faste stoffer frafiltreres, filtratet indeholdende de ønskede forbindelser koncentreres til tørhed til dannelse af et råt pulver. Det rå pulver underkastes derpå rensning ved aluminiumoxid- eller silicagelsøjlekromatografering, 25 tyndtlagskromatografering eller lignende. De diastereomere a og b af de omhandlede 4'-0-substituerede derivater med formlen III synes at have absolutte konfigurationer R og S ved chiralitetscentret, da de to isomere afviger med hensyn til kemisk forskydning af methinprotonerne svarende 30 til chiralitetscentret.
Slutprodukterne med formlen III fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås i udbytte, baseret på dauno-mycin, som anført i tabel 1.
DK 165790B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af det følgende eksempel 2.
Eksempel 1 41-Q-Tetrahydropyranyladriamycin a og b 5 6,0 g 14-bromdaunomycin-hydrochlorid opløses i 100 ml vand frit dimethylformamid. Til denne opløsning sættes 25 ml dihydropyran og 25 mg DL-camphersulfonsyre, og blandingen henstilles til omsætning ved 25°C i 6 timer. Omsætningen følges ved tyndtlagskromatografering på silicagel (chloro-10 form:methanol =9:1 på rumfangsbasis), og det viser sig, at der er dannet to forbindelser med Rf-værdier på henholdsvis 0,32 og 0,44 samtidig med at udgangsmaterialet er forsvundet. Reaktionsblandingen hældes i en blanding af 1 liter -f.
acetone og 500 ml vand, og pH-værdien holdes på 11 - 0,1 15 med 0,5 N trinatriumphosphat under kraftig omrøring. Ved tyndtlagskromatografering viser det sig, at de to forbindelser med de ovenfor anførte Rf-værdier langsomt omdannes til andre forbindelser med Rf-værdier på henholdsvis 0,12 og 0,23. Efter omsætning i 1 time ved 25°C neutraliseres 20 opløsningen med 1 N saltsyre, og acetonen fjernes ved fordampning under formindsket tryk. Koncentratet ekstraheres med 500 ml og 200 ml methylenchlorid. Methylenchlorideks-r trakterne kombineres, behandles med 3 gange 500 ml vand, hvorefter de tørres over vandfrit natriumsulfat. Methylen-25 chloridopløsningen sættes på en søjle af 50 g silicagel (E. Merck, Darmstadt, kiselgel 60, 70 - 230 mesh), og søjlen vaskes med 1 liter chloroform. Chloroform-methanol-blandinger anvendes til elueringen. Der udtages fraktioner på 20 ml, som underkastes produktanalyse ved hjælp af tyndt-30 lagskromatografering. Fraktioner indeholdende et produkt med Rf = 0,23 hældes sammen og koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås 1,7 g af et mørkerødt fast stof bestående af 4'-O-tetrahydropyranyladriamycin b (udbytte 29%). Ved omkrystallisation fra methylenchlorid fås 0,54 g 35 af forbindelsen i ren form med et smeltepunkt 191-192°C (sønderdeling).
10
DK 165790 B
NMRiCDCl^, ppm) 1,33(6'-H), 1,50/^/ 1,96 (tetrahydropyranyl-H) , 4,07(41-O-methyl-H), 4,73(14-H), 4,72(anomert H i tetra-hydropyranylgruppen, 5,27 (l'-H), 7,31 r*/ 8,06 (1^3-H) IR(KBr, cm"1) 3680, 3530, 3390, 1720, 1618, 1578, 1407, 5 1294, 1209, 1121, 1110, 1075, 1000, 988, 960, 815, 761.
[a]19 + 202,7° (c = 0,75, CHC13) i
Fraktioner indeholdende produktet med Rf = 0,13 giver ved oparbejdning 0,65 g 4'-O-tetrahydropyranyladriamycin a.
Eksempel 2 10 41-O-Tetrahydropyranyladriamycin a og b 226 mg daunomycin-hydrochlorid opløses i 4 ml vandfrit methanol, og der blandes med 0,2 ml methylorthoformiat og 8 ml dioxan. Derpå tilsættes 0,83 ml brom opløst i methylen-chlorid (10% vægt/rumfang), og omsætningen gennemføres ved 15 25°C i 40 minutter. Reaktionsblandingen hældes i 50 ml tør ether, og det dannede bundfald fjernes ved centrifugering.
Den ovenstående væske hældes bort. Efter vaskning med 5 ml tør ether behandles bundfaldet under omrøring i 12 ml acetone ved 25°C i 1 time. Det behandlede bundfald centrifu-20 geres, skylles to gange med ether og tørres, og der fås 226 mg rødt pulver bestående af 14-bromdaunomycin-hydro-chlorid (udbytte 87%). Det røde pulver opløses i 7 ml tørt dimethylformamid og blandes med 2 ml dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyreanhydrid. Efter omsætning ved 20°C i 25 3 timer hældes reaktionsblandingen i en blanding af 60 ml acetone og 30 ml vand, hvorefter blandingen henstilles i 30 minutter ved 25°C, idet pH-værdien holdes på 11,0-11,5 under tilsætning af 1 N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen neutraliseres med fortyndet saltsyre, og størsteparten af 30 acetonen fordampes under formindsket tryk. Koncentratet ekstraheres med 3 gange 30 ml chloroform. Chloroformekstrakterne kombineres, behandles 3 gange med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroformopløsningen koncentreres under formindsket tryk, og der fås et mørkerødt fast 35 stof. Der foretages rensning på silicageltyndtlagsplader
DK 165790B
il (E. Merck, Darmstadt, silicagel 60, 20 x 20 cm, tykkelse 2 mm). Der opnås tilfredsstillende adskillelse ved fremkaldelse med en opløsningsmiddelblanding bestående af chloroform og methanol (9:1). Silicagelpulver svarende 5 til området med Rf-værdien 0,23 udtages og elueres med en blanding af chloroform og methanol (2:1). Eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk, hvorved der fås 54 mg af et rødbrunt fast stof bestående af 41-O-tetrahydropyranyladriamycin b (samlet udbytte 21%).
10 På tilsvarende måde udvindes 39 mg 4'-O-tetrahydropyranyl-adriamycin a (samlet udbytte 16%) fra området med Rf-værdien 0,13.
Eksempel 3 41-O-Tetrahydrofuranyladriamycin 15 1,10 g 14-bromdaunomycin-hydrochlorid i 30 ml tørtdimethyl- formamid blandes med 0,2 ml dihydrofuran og en lille mængde DL-camphersulfonsyre, hvorpå blandingen henstilles til omsætning ved en temperatur på 20-25°C i 3 timer. Reaktionsopløsningen fortyndes med en blanding af 200 ml acetone 20 og 100 ml vand og omrøres kraftigt i en time, idet opløsningens pH-værdi holdes på 11 - 0,1 ved tilsætning af 0,5 N trinatriumphosphatopløsning. Efter neutralisering med 1 N saltsyre fjernes acetonen ved fordampning i vakuum. Koncentratet ekstraheres med 2 gange 50 ml methylenchlorid, 25 og methylenchloridekstrakterne hældes sammen og skylles 3 gange med vand. Methylenchloridopløsningen ledes gennem en søjle af 20 g silicagel (E. Merck, Darmstadt, silicagel 60), og de adsorberede produkter elueres hver for sig med et opløsningsmiddelsystem bestående af chloroform og meth- 30 anol, idet elueringen følges ved tyndlagskromatografering (chloroform:methanol = 9:1 på rumfangsbasis). Fraktioner indeholdende forbindelser med Rf-værdien 0,16 og 0,19 isoleres og koncentreres til tørhed, hvorved fås 350 mg af et mørkt rødt fast stof bestående af 4'-O-tetrahydro-35 furanyladriamycin (udbytte 33%).
DK 165790B
12
Smeltepunkt: 189-*194°C (sønderdeling) .
NMR(CDC13, ppm) 1,25 ~ 1,27(6'-methyl-H), 1,67^2,30 (tetrahydrofuranyl-H), 4,07(4-O-methyl-H), 4,75(14-H), 5,17 og 5,38(anomert H i tetrahydrofuranylgruppen), 5,30 5 (l'-H), 7,30^ 8,07(1-^ 3-H) .
Eksempel 4
Adriamycin-hydrochlorid
Til en opløsning af 226 mg daunomycin-hydrochlorid i 4 ml vandfrit methanol sættes 0,2 ml methylorthoformiat og 8 ml 10 dioxan. Derpå tilsættes 0,83 ml brom-methylenchloridopløs-ning (10 vægt-%, vægt/rumfang), og omsætningen gennemføres ved 25°C i -40 minutter. Reaktionsopløsningen fortyndes med 50 ml tør ether, og det dannede bundfald fracentrifugeres, hvorefter den ovenstående væske kastes bort. Bund-15 faldet vaskes med 2 gange 5 ml tør ether, hvorefter det omrøres med 12 ml acetone ved 25°C i 1 time. Efter fortynding med vandig acetone holdes acetoneopløsningen i 20 mi- + nutter ved pH-værdien 11 - 0,1 ved tilsætning af 0,5 M natriumphosphatopløsning. Den behandlede opløsning neutra-20 liseres, og acetonen fordampes i vakuum. Produktet eks- traheres flere gange med en blanding af chloroform og methanol, og ekstrakterne kombineres og tørres og vandfrit natriumsulfat.
Efter koncentrering i vakuum udfældes adriamycin-hydro-25 chlorid ved tilsætning af methanolisk saltsyre og vandfri ether til chloroformkoncentratet.
Smeltepunkt: 204-205°C (sønderdeling).
[cc] q° + 248° (c = 0,1, CH30H) .
DK 165790B
13
Tabel 1
Forbindelse Nr. Udbytte _i % 41-0-(tetrahydro- 1-a -OH 0 16 5 pyranyl)-ADM I se J eksem- ^ pel 2 " (b) 1-b " " 21 4'-0-(tetrahydro- 2 -OH .0.
furanyl)-ADM \ / 46 4'-0-(6-acetoxy- 3 " 0 ^ ^ . . , -/ >-CH~-0-C-CH-, methyltetrahydro- I 2 3
pyranyl)-ADM
4'-0-(1-ethoxy- 4-a " -CH-0-CH2CH3· 25 ethyl)-ADM (a) j, CH3 4'-0-(1-ethoxy- 4-b -OH -CH-0-CH2CH3 24 ethyl)-ADM (b) ^ 4'-0-(1-butyloxy- 5-a " -CH-0-CH2(CH2)2CH3 ethyl)-ADM (a) 14 CH3 " (b) 5-b " " 17 4 '-O-d-iso- CH3 butyloxyethyl)- 6-a " -CH-0-CH2CHs^ 18 ADM (a) ],H CH3 " (b) 6-b " " 19
DK 165790 B
14 ·
Tabel 1 fortsat
Forbindelse Nr. Udbytte ____________i % 4'-0-(1-(6-methyl- CH^ heptyloxy)-ethyl)- 7-a -OH -CH-0-CH2 (CH2) 4Ch/ 15 5 ADM (a) iH CH3 " (b) 7-b " " 18 4'-0-(1-cyclo- hexyloxyethyl) - 8-a " -CH-0-/^~"\ 16 AOM (a) |,H '-^ 10 " (b) 8-b *· " 17

Claims (1)

15 DK 165790 B Fremgangsmåde til fremstilling af adriamycin-4'-O-derivater med den almene formel O OH O Il I T I 0H γΑγγΑγ (III> OCH3 oh o $ NH2 R1 5 hvori R^ betyder tetrahydropyran-2-yl, 6-acetoxymethylte-trahydropyran-2-yl, 6-methoxytetrahydropyran-2-yl, 6- carbomethoxytetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-butyloxyethyl, 1-iso-butyloxyethyl, 1-(6-methylheptyloxy)ethyl eller cyclo- 10 hexyloxyethyl, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at daunomycin eller et salt deraf bromeres i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel indeholdende en lille mængde methanol efterfulgt af behandling med acetone til dannelse af 14-bromdaunomycin 15 eller et salt deraf, som omsættes i nærværelse af en sur katalysator i et organisk opløsningsmiddel med en forbindelse valgt blandt dihydropyran, 2-acetoxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyran, 2-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyran, 2-carbomethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuran, meth-20 ylvinylether, ethylvinylether, butylvinylether, iso-butylvinylether, 6-methylheptylvinylether og cyclo-hexylvinylether, hvorpå det dannede 14-bromdaunomycin-4'- DK 165790B 16 O-derivat hydrolyseres ved behandling med en base i en lavere alkohol og/eller vandig acetone ved stuetemperatur eller lidt højere temperatur, og om nødvendigt omdannes den dannede forbindelse med formlen III til et syreaddi-5 tionssalt deraf.
DK184481A 1980-04-26 1981-04-24 Fremgangsmaade til fremstilling af adriamycin-4'-o-derivater eller syreadditionssalte deraf DK165790C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5597480A JPS56156300A (en) 1980-04-26 1980-04-26 Novel preparative method of anthracyclin derivative
JP5597480 1980-04-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK184481A DK184481A (da) 1981-10-27
DK165790B true DK165790B (da) 1993-01-18
DK165790C DK165790C (da) 1993-06-14

Family

ID=13014042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK184481A DK165790C (da) 1980-04-26 1981-04-24 Fremgangsmaade til fremstilling af adriamycin-4'-o-derivater eller syreadditionssalte deraf

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4360664A (da)
EP (1) EP0039060B1 (da)
JP (1) JPS56156300A (da)
CA (1) CA1157016A (da)
DE (1) DE3175057D1 (da)
DK (1) DK165790C (da)
ES (1) ES501572A0 (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6016998A (ja) * 1983-07-07 1985-01-28 Microbial Chem Res Found アントラサイクリン誘導体の製造方法
EP0183691A1 (en) * 1984-06-14 1986-06-11 Biogal Gyogyszergyar Process for preparing adriamycine and halide salts thereof
JPS62116591A (ja) * 1985-11-16 1987-05-28 Microbial Chem Res Found ４′−Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリアマイシンｂの製造方法
US4889926A (en) * 1987-06-12 1989-12-26 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Method for the synthesis of (2"R)-4'-O-tetra-hydropyranyladriamycim using 14-chloro-daunomycin as an intermediate
US4997922A (en) * 1988-09-06 1991-03-05 Sanraku Incorporated Anthracycline derivatives
IT1230505B (it) * 1988-10-11 1991-10-25 Sicor Spa Procedimento per la conversione della daunorubicina in doxorubicina.
US5776458A (en) * 1990-12-05 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Anthracycline-conjugates
GB9026491D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Erba Carlo Spa Anthracycline-conjugates
WO2004011033A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Universite Catholique De Louvain Method for the synthesis of anthracycline-peptide conjugates
CN103087124B (zh) * 2012-11-21 2016-01-13 浙江海正药业股份有限公司 一种制备阿霉素的方法
CN108484689B (zh) * 2018-03-06 2020-11-10 道中道（菏泽）制药有限公司 一种戊柔比星合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1527892A (fr) * 1967-03-15 1968-06-07 Rhone Poulenc Sa Nouveau procédé de préparation de l'antibiotique 13057 r.p.
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
NL170737C (nl) * 1975-11-12 1982-12-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van tegen tumoren werkzame esters van adriamycine, alsmede voor het bereiden van geneesmiddelen met anti-tumoractiviteit.
GB1561507A (en) * 1976-11-17 1980-02-20 Farmaceutici Italia Snthracycline disaccharides
JPS5430146A (en) * 1977-08-05 1979-03-06 Microbial Chem Res Found Novel anthracycline derivatives and their preparation
DK160616C (da) * 1979-02-03 1991-09-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
ATE4387T1 (de) * 1979-07-04 1983-08-15 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzung.

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6259719B2 (da) 1987-12-12
DE3175057D1 (en) 1986-09-11
EP0039060B1 (en) 1986-08-06
JPS56156300A (en) 1981-12-02
US4360664A (en) 1982-11-23
EP0039060A1 (en) 1981-11-04
DK184481A (da) 1981-10-27
ES8202833A1 (es) 1982-02-16
ES501572A0 (es) 1982-02-16
DK165790C (da) 1993-06-14
CA1157016A (en) 1983-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Srivastava et al. Synthesis of. beta.-D-mannopyranosides and. beta.-L-rhamnopyranosides by glycosidation at C-1
DE3129112C2 (da)
SU728719A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
US4020270A (en) L-lyxohex-1-enopyranose derivative
JPS6123189B2 (da)
EP0039060B1 (en) A new method for preparation of anthracycline derivatives
JPS6133037B2 (da)
DK160616B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
EP0107486A1 (en) Aminonaphthacene derivatives and their production
SU993822A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
JPS6029720B2 (ja) ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規な製造法
EP0202111B1 (en) Antibacterial mycaminosyl tylonolide derivatives and their production
JP3063943B2 (ja) 血漿中において抗菌活性の持続する新規１６員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法
EP0131232B1 (en) Stereoselective process for the preparation of anthracycline derivatives
US3712884A (en) Preparation of monomethyl ethers of digoxin
IE43088B1 (en) Cardenolide glycosides and methods of making the same
KR840001672B1 (ko) 안트라사이클린유도체의 신제조법
DK170051B1 (da) 14-Chlordaunomycin og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af (2&#34;R)-4&#39;-O-tetrahydropyranyladriamycin samt (2&#34;R)-14-chlor-4&#39;-O-tetrahydropyranyldaunomycin
RU2053238C1 (ru) Производные 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина или их фармацевтически приемлемые соли с органическими или неорганическими кислотами, обладающие антибактериальной активностью, способ получения производных 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина или их фармацевтически приемлемых солей
US3272803A (en) 2, 2-ethylenetestosterones
US4276289A (en) Antitumor glycosides, their preparation and use
NISHIBE et al. Lignans of Trachelospermum asiaticum var. intermedium. III. Isolation of a New Lignan Glycoside, Arctigenin-4'-β-gentiobioside
Hager et al. Non-glycosidic azides of D-altro-and D-gulopyranose
CA1162534A (en) Anthracycline glycoside process
Binkley et al. Conversion of Digitoxin (2) Into synthetically Useful Derivatives of Digitoxose (1)(2, 6-Dideoxy-D-ribo-Hexose)