DK165984B - Fremgangsmaade til fremstilling af sphingosinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af sphingosinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK165984B DK165984B DK382486A DK382486A DK165984B DK 165984 B DK165984 B DK 165984B DK 382486 A DK382486 A DK 382486A DK 382486 A DK382486 A DK 382486A DK 165984 B DK165984 B DK 165984B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Chemical group CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical class CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 claims 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002351 beta-D-glucopyranosyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGXOIVORNNWRAD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-phenyl-1,3-dioxane-4-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)C(O)COC1C1=CC=CC=C1 WGXOIVORNNWRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- 150000000780 D-glucose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical class [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UFOOFOUFKSIFCD-MDZDMXLPSA-N (e)-2-hydroxytetracos-15-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O UFOOFOUFKSIFCD-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFOOFOUFKSIFCD-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-15-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O UFOOFOUFKSIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFOOFOUFKSIFCD-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxynervonic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O UFOOFOUFKSIFCD-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OHJOHMZKZCVBII-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetracos-17-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O OHJOHMZKZCVBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTMOBCXZZCLPF-UHFFFAOYSA-N 4,6-O-Isopropylidene-D-Galactose Natural products CC1COCC2OC(O)C(O)C(O)C2O1 JDTMOBCXZZCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002353 D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FOBZYNWKGHDEII-SFFUCWETSA-N [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(2,2-dimethylpropanoyloxy)-6-[(2,2,2-trichloroacetyl)amino]oxan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1OC(=O)C(C)(C)C FOBZYNWKGHDEII-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- UXMZNEHSMYESLH-UHFFFAOYSA-M hexadecyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXMZNEHSMYESLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002812 neutral glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N octadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- DONJGKADZJEXRJ-UHFFFAOYSA-N pentadec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC#C DONJGKADZJEXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical class FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMBGFNGBMYHGH-UHFFFAOYSA-M triphenyl(tetradecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 FUMBGFNGBMYHGH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 165984 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af sphingosinderivater med den almene formel (I): 5 Λ)Η ψ (I) 10 hvor: R·*" er en acylgruppe af en fedtsyre med 14-24 C-atomer eller de tilsvarende acylgrupper med en hydroxygruppe i a-stilling eller med én eller to dobbeltbindinger i cis-konfiguration, ocr 15 3 R er en alifatxsk gruppe med 13-19 C-atomer, hvoraf mindst 13 foreligger i lige kæde og eventuelt højst 4 som methyl-sidegrupper, hvilken alifatiske gruppe eventuelt indeholder op til tre dobbeltbindinger med 2q cis- eller trans-konfiguration, eller op til tre tredobbeltbindinger.
Den europæiske patentansøgning nr. 84114415.7 (offentliggørelsesskrift nr. 146.810) angår hidtil ukendte sphingosinderivater med formlerne: 25 Rl® r1*
Hn/ Hn/ i p2a i v2a fY (Ύ
30 H0-« | i HO-1 I
0 OH · 0 OH
fh - fh
HO HO
35 OH (I)-D OH (I)-L
og fremgangsmåder til deres fremstilling.
DK 165984 B
2 la I ovenstående formler betyder R acylgruppen af en fedtsyre med 14-24 C-atomer eller de tilsvarende acylgrupper med en hydroxygruppe i α-stilling eller med 2a én eller to dobbeltbindinger i cis-konfiguration, og R 5 er en pentadecanyl- eller heptadecanylgruppe eller de tilsvarende C^- og C^-grupper med én, to eller tre dobbeltbindinger, hvoraf altid én sidder i 1,2-stilling og udviser trans-konfiguration, og den anden eller de andre, om tilstede, udviser cis-konfiguration.
10 Disse forbindelser har erythro-konf'iguration og svarer til de allerede kendte neutrale glycosphingoli-pider. De udmærker sig ved sårhelingsfremmende eller celle- og vævsregenererende egenskaber og egner sig til terapeutisk anvendelse ved sår af enhver genese, navn-15 lig ved dårligt eller langsomt helende sår eller ulce-rationer. I den henseende fører de, navnlig ved topisk anvendelse på sår, til dannelse af sundt, godt blodgen-nemstrømmet nyt væv uden generende ardannelse. Sphingo-sinderivaterne med formlen (I)-D foretrækkes på grund 20 af deres større terapeutiske aktivitet.
Fremstillingen af de ovennævnte forbindelser begynder med de tilsvarende ceramider med formlerne: R*a R^a 25 / / KN' i^.R2a og/ eller
jjq oH (II)-D H0 OH (II)-L
1 3 2 3 hvori R og R er som ovenfor defineret.
Ceramiderne kan selv fremstilles ud fra C1g-eller C2Q-sphingosinerne ved N-acylering med en fedtsyre ^ med formlen R^-OH. Alt efter om der som udgangsprodukt anvendes en optisk aktiv eller en racemisk sphingosin, vindes forbindelserne med formlen (I)-D eller (I)-L i optisk ensartet form, eller der vindes en blanding af de
DK 165984 B
3 diastereomere (I)-D og (I)-L. I sidstnævnte tilfælde må der på et vist fremgangsmådetrin foretages en opdeling af de diastereomere.
De racemiske sphingosiner kan som noget nyt vin-5 des i godt udbytte ud fra glycin ved en simpel syntese ifølge R. R. Schmidt og R. Klager [Angew. Chem. 94.
215-216 (1982), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21, 210-211 (1982), Angew. Chem. Suppl. 1982, 393-397]. Selvom den ovennævnte fremstillingsmetode ligeledes giver sphingo-10 sinderivaterne med formlen (I)-D eller (I)'-L i tilfredsstillende udbytte, vil det være at foretrække at have en fremgangsmåde, det er fri for opdeling af diastereomere, navnlig når der tages i betragtning, at de mere aktive forbindelser tilhører D-rækken.
15 Endvidere kendes forskellige synteser, der som udgangsprodukt benytter en ad hoc udvalgt chiral forbindelse og således uden opdeling af diastereomere fører til de optisk aktive sphingosiner af erythro-konfigura-tion og af D-rækken, og følgelig til de i naturen fore-20 kommende sphingosiner.
Den noget ældre syntese ifølge E. J. Reist og P. H. Christie [J. Org. Chem. 3521 og 4127 (1970).], der går ud fra D-glucose, og syntesen ifølge H. Newman [J. Am. Chem. Soc. 95, 4098 (1973)] samt ifølge P. Tkac-25 zuk og E. R. Thornton [J. Org. Chem. £6, 4393 (1981)], begge startende med L-serin, omfatter hver især et reaktionstrin med ringe udbytte, nemlig fremstillingen af 3-amino-3-desoxy-di-(O-isopropyliden)-a-D-allofuranose eller additionsreaktionen af trans-vinylalan og et af 30 L-serin afledt aldehyd.
En nyere syntese ifølge B. Bernet og A. Vasella (Tetrahedron Letters 24_, 5491-5494 (1983)] giver D-ery-thro-C^g-sphingosin efter 6 reaktionstrin med et totaludbytte på 33%. Den går imidlertid ud fra det ikke 35 umiddelbart opnåelige pentadecyn, hvis fremstilling indvirker negativt på antallet af trin og på totaludbyttet.
Endelig skal nævnes syntesen af et ceramid ifølge L. Koike, Y. Nakahara og T. Ogawa (glycoconjugate J.,
DK 165984B
4 1, 107-109 (1984)], der går ud fra et D-glucosederivat, omfatter 12 reaktionstrin og giver ceramidet i et ud-. bytte på ca. 20%. Fremgangsmåden skulle kunne anvendes til fremstilling af sphingosinerne med naturlig konfi-5 guration.
Ved den ovenfor omtalte fremstilling af sphingo-sinderivaterne med formlen (I)-D er altså hidtil den i og for sig fordelagtige anvendelse af de optisk aktive D-sphingosiner som udgangsprodukter blevet påvirket 10 ugunstigt af den arbejdsmæssigt kostbare og/eller udbyttemæssigt utilfredsstillende tilvejebringelse af nævnte sphingosiner.
Det har nu vist sig, at optisk ensartede sphingo-sinderivater med formlen (I): 15 Rl ΛΗ Hf' 20 (I) 1 3 hvori JR og R er som ovenfor defineret, kan vindes ved en hidtil ukendt fremgangsmåde, der går ud fra det i handelen værende D-galactose, omfatter ialt 25 9 eller 12 trin og giver de ønskede forbindelser i et tilfredsstillende totaludbytte.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at D-galactose i nærværelse af et kondensationsmiddel omsættes med en lavere alifa-30 tisk keton eller et aromatisk aldehyd med formlen R-CO-R', hvor R og R' hver er en lavere alkylgruppe, eller den ene af R.og R' er et hydrogenatom, og den anden er en aromatisk gruppe, til en i 4- og 6-stillingerne beskyttet D-galactose med formlen (XI): 5
DK 165984B
R
5 ϋοΛ— (II) hvor R og R' er som ovenfor defineret, 10 hvilken forbindelse ved hjælp af et alkalimetalperiodat eller blytetraacetat opspaltes til den tilsvarende, i 2-og 4-stillingerne beskyttede D-threose med formlen (III):
R
15
IL
CHO
on (IH) 20 hvori R og R’ er som ovenfor defineret, 3 3 der omsættes med et R -Ci^-phosphonat eller et R -Cl^- triphenylphosphoniumhalogenid, hvor R^ er som ovenfor 25 defineret, i nærværelse af en base eller en base og et salt i et vandfrit opløsningsmiddel, til en forbindelse med formlen (IV): k 30
(L
SR- 5 35 (IV>
DK 165984 B
6 hvori R, R' og R^ er som ovenfor defineret, i hvilken forbindelse den frie hydroxygruppe ved aktivering overføres i en azidogruppe i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, og den vundne azidoforbindelse med 5 formlen (V): t 1° V-\ n3 *3 00 hvori R, R' og R^ er som ovenfor defineret, 15 befries for beskyttelsesgrupperne i 1- og 3-stillingerne af den alifatiske kæde under dannelse af en 2-azido-1,3-dihydroxyforbindelse med formlen (VI): !3 20 (VI) 3 hvori R er som ovenfor defineret, hvilken forbindelse omsættes med et organisk reagens, 25 der blandt primære og sekundære hydroxygrupper på grund af en i reagenset indeholdt rumlig stor gruppe vil reagere selektivt med en primær hydroxygruppe, under dannelse af en forbindelse med formlen (VIII):
H0 0RM
30 VK, v ii— n3 3 (VIII) 3 hvor R" er en hydroxy-beskyttelsesgruppe, og R er som 35 ovenfor defineret, i hvilken forbindelse med formlen (VIII) den sekundære hydroxygruppe blokeres med en beskyttelsesgruppe R'1', og der fra den vundne forbindelse med formlen (IX):
DK 165984B
'7 K"0 .OR" tk 4· R3 5 (IX) hvor R" og R3 er som ovenfor defineret, og R1’’ er en hydroxybeskyttelsesgruppe, fraspaltes hydroxy-beskyttel-sesgruppen R" ved sur hydrolyse eller ved behandling med 10 bortrifluoridetherat, under dannelse af en forbindelse med formlen (X): «"’O OH .
tL
15 ^ *3 (X) 3 hvor R og R1" er som ovenfor defineret, og enten den ovenfor vundne forbindelse med formlen (VI) eller forbindelsen emd formlen (X) ved hjælp af et O-tri-20 fluor- eller O-trichlor-acetimidat eller et 1-halogen-derivat af en D-glucose, hvis hydroxygrupper i 2-, 3-, 4- oq 6-stillingerne er beskyttet med acylgrupper Ac, glykosideres til en forbindelse med formlen (VII) eller (XI): 25 I3 3 OAc øh (VII) 30 AcO-γΛ——O 3 OR*" 35 (XI)
DK 165984B
8 hvori R"^ og R' ' ' er som ovenfor defineret/ og der fra den vundne forbindelse fraspaltes acylgrup-perne Ac eller acylgrupperne Ac og beskyttelsesgruppen R'*' under dannelse af en tilsvarende forbindelse med 5 formlen (XII): r°H h , 3 10 (XII) hvori er som ovenfor defineret, i hvilken a2idogruppen overføres i en primær aminogruppe, og den vundne forbindelse med formlen (XIII): 15 n« m2 ✓OH i 1 3 20 (XIII) hvori R3 er som ovenfor defineret, underkastes en N-acylering med en fedtsyre med formlen R^OH, hvori R^ er som ovenfor anført.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er illustreret 25 i følgende reaktionsskema:
DK 165984 B
9
R R
*4? r4p D-galactose U -> U g HCKL qu l oh~°^ cho (II) (III) (VI) V ^3 R5 \ (V) m \ TO ,08" 8"0 08»
Sk, —» is ψ· N3 5 K3 „ · (VIII) (IX) x^3 OAe 6h (VII) -Oto N,
AcO—p-XZ—o i j.3 R'"0 OH
OAc 0R.» * 4=\ / % K3 / to) O, nu HH, ho-Æ. jj »3 -* H0l$^oJv^Jl3-*· (I) (XII) (XIII) 10
DK 165984 B
Opfindelsen beskrives mere detaljeret i det følgende .
i
Den organiske carboxylsyre R -OH, af hvilken acyl-gruppen i sphingosinderivaterne med formlen (I) er 5 afledt, er for eksempel myristinsyre ci4H28°2' Palmitin·" syre c^gH32°2/ stearinsyre c^8H3602f °liesy^e ci8H34°2' linolsyre ci8H32°2' arachinsyre C20H40°2' kehensyre C"22^4402 og - ved den øvre grænse af den for angivne betydning - tetracosansyre (lignocerinsyre) 10 cis-15-tetracosensyre (nervonsyre) C24H46°2f hydroxy-tetracos ansyre (cerebronsyre) C24H48°3' 2 -hydroxy-15-tetracosensyre (hydroxynervonsyre) ^4^6^3 eller den med sidstnævnte isomere 2-hydroxy-17-tetracosensyre.
3
Den alifatiske gruppe R kan være en uforgrenet 15 kæde eller kan bære én, to, tre eller fire methylgrupper som substituenter. Endvidere kan kæden være mættet eller . umættet. I sidstnævnte tilfælde udviser den én til tre dobbeltbindinger eller én til tre tredobbelte bindinger. Dobbeltbindingerne har cis- eller trans-konfiguration.
3 20 Foretrukne alifatiske grupper R er sådanne med ulige antal carbonatomer, navnlig C^- og C^-grupper.
Ved fremgangsmådens første trin kan der til beskyttelse af hydroxygrupperne i 4- og 6-stillingen af D-galactose anvendes en lavere alifatisk keton, såsom 25 acetone, ethylmethylketon eller diethylketon, eller et aldehyd fra den aromatiske række, såsom benzaldehvd eller et på phenylringen substitueret benzaldehyd. Der anvendes hertil fortrinsvis benzaldehyd. Som kondensationsmiddel til reaktionen egner sig i almindelighed Lewis-30 syrer, såsom zinkchlorid, bortrifluorid, aluminiumchlo-rid og jernchlorid, eller Brøndstedsyrer, såsom p-tolu-ensulfonsyre. Overføringen af D-galactosen i 4,6-O-ben-^· zyliden-D-galactose kan for eksempel gennemføres ved metoden ifølge E. G. Gros og V. Deulofeu [J. Org. Chem. 29, 35
DK 165984 B
11 3647-3654 (1964)], og omsætningen af D-galactose med acetone til 4,6-O-isopropyliden-D-galactose kan foregå ved metoden ifølge J. Gelas og D. Horton [Carbohydr.
Res. 71, 103-121 (1979)].
5 Det i det andet reaktionstrin anvendte oxidations middel er son nævnt et alkalimetalperiodat, f .eks. lithium-, natrium- eller kaliumsaltet, eller blytetraacetat, idet der fortrinsvis anvendes natriumperiodat. Oxidationen gennemføres med fordel ved en pH-værdi på 7-8, f.eks. i 10 en tilsvarende pufferopløsning, og ved stuetemperatur.
Wittig-reaktionen ifølge det tredie reaktionstrin gennemføres i reglen i en indifferent luftartatmosfære, f.eks. under nitrogen, ved lave temperaturer, f.eks. ved fra -10 til -20°C, og under anvendelse af et R^-Qf^-15 phosphoniumhalogenid i nærværelse af et salt, f.eks. lithiumbromid, natriumchlorid eller kaliumbromid. Som base egner sig blandt andre organiske 1ithiumforbindeiser, navnlig phenyllithium eller lithiummethylat, endvidere natriumamid, natriummethylat og natriumcarbonat.
20 Som opløsningsmiddel kan der anvendes aromatiske carbon-hydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, eller ethe-re, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. Opløsningsmidlet skal være vand'frit.
Overføringen af den frie hydroxygruppe i en azi-25 dogruppe ved aktivering kan med fordel gennemføres ved O-sulfonering af forbindelsen (IV) og efterfølgende omsætning af det dannede O-sulfonyIderivat, f.eks. methan-sulfonyl-, trifluormethansulfonyl- eller p-toluensulfo-nylderivatet, med et alkalimetalazid. Herved sker en in-30 version af konfigurationen ved C2 af D-thr.eosen. O-Sul-foneringen kan gennemføres ved de i "Ullmanns Encyklo-pådie der technischen Chemie", 4. oplag, bind 11, side 91 og følgende, Verlag Chemie GmbH, Weinheim BRD (1976), beskrevne metoder. Der anvendes i reglen et syrehaloge-35 nid eller et syreanhydrid af en lavere alifatisk sul-fonsyre eller en monocyclisk aromatisk sulfonsyre, for eksempel methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid,
DK 165984 B
12 methansulfonsyreanhydrid eller trifluormethansulfonsyre-anhydrid. O-Sulfoneringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base. Da vandfrie reaktionsbetingelser skal foreligge, og der skal anvendes et organisk opløsnings-5 middel, såsom benzen, toluen, tetrahydrofuran, diethyl-ether eller dichlormethan, egner sig som base navnlig tertiære organiske baser, såsom triethylamin, dimethvl-anilin, pyridin, collidin, lutidin og lignende. Den efterfølgende omsætning med alkalimetalazidet, f.eks.
10 lithium-, natrium- eller kaliumazid, gennemføres med fordel uden rensning af O-sulfonylderivatet. Begge reaktioner gennemføres fortrinsvis i en atmosfære af indifferent luftart, f.eks. under nitrogen, og ved lave temperaturer eller stuetemperatur.
15 I det femte fremgangsmåde trin kan fraspaltningen af beskyttelsesgruppen fra forbindelsen (V) foregå ved sur hydrolyse. For eksempel opløses forbindelsen i et organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan eller dime-thylformamid, og derefter får en lille mængde koncentre-20 ret saltsyre og vand lov at indvirke i nogen tid, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Nu kan forbindelsen (VI) direkte underkastes glykoside-ringen under dannelse af en forbindelse (VII) eller over mellemprodukterne (VIII) , (IX) og (X) omdannes til en 25 forbindelse (XI). Denne anden fremgangsmådevariant omfatter ganske vist tre reaktionstrin mere, men den giver et højere totaludbytte og egner sig derfor særligt crodt til en produktion i industriel målestok. Den er beskrevet nærmere i det følgende.
30 Beskyttelsen af den primære hydroxygruppe i 2-azi- do-l,3-dihydroxyforbindelsen (VI) skal foretages med reagenser, der i nærværelse af en primær og en sekundær hydroxygruppe reagerer selektivt med førstnævnte. Som beskyttelsesgruppe R" egner sig navnlig sådanne, der er 35 rumligt store, såsom t.butyl-, triphenylmethyl- (tritvl-), trichloracetyl-, trimethylsilyl-, t.butyldimethylsily1-eller t.butyldiphenylsilylcrruppen. Der foretrækkes triphenylmethyl-, monomethoxytriphenylmethyl-, t.butyldime-
DK 165984 B
13 thylsilyl- og t.butyldiphenylsilyl-gruppen.
Indføringen af beskyttelsesgruppen R" foregår ved kendte metoder fra den organiske kemi, svarende til arten af den valgte beskyttelsesgruppe. Eksempelvis kan 5 triphenylmethylgruppen indføres ved behandling af forbindelsen (VI) med et tilsvarende halogenid, såsom tri-phenylchiormethan eller triphenylbrommethan. Også til t.butyldimethylsilyl- og t.butyldiphenylsilylgruppen kan der med fordel anvendes det tilsvarende halogenid, for-10 trinsvis chloridet eller bromidet.
Herpå bliver den i 1-stillingen beskyttede forbindelse med formlen (VIII) beskyttet ved hydroxygruppen i 3-stilling ved hjælp af en beskyttelsesgruppe R'", f.eks. ved forestring med en organisk carboxylsyre Ae'OH eller 15 et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf. Hertil egner sig navnlig simple, alifatiske carboxylsyrer og aromatiske, navnlig monocycliske aromatiske carboxylsyrer. Det foretrækkes at anvende benzoesyre, en substitueret benzoesyre eller pivalinsyre. En yderligere egnet 20 beskyttende gruppe R'1' er en tert.butoxycarbonylgruppe.
Forestringen med carboxylsyren Ac'OH kan gennemføres ved de i "Ullmanns Encyklopådie der technischen Chemie", 4. oplag, bind 11, side 91 og fremefter, Verlaa Chemie GmbH, Weinheim BRD (1976), beskrevne metoder.
25 Den foregår med fordel under anvendelse af et carboxylsy-rehalogenid i nærværelse af en tertiær organisk base, såsom triethylamin, pyridin eller dimethylanilin, i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, tetrahydrofuran, diethylether eller dichlormethan.
30 Beskyttelsesgruppen R" for hydroxygruppen i 1- stilling i forbindelsen med formlen (IX) kan fraspaltes ved sur hydrolyse (triphenylmethyl-beskyttelsesgrupper, silylbeskyttelsesgrupper) eller ved behandling med bor-trifluorid-etherat (triphenylmethyl-grupper). Der vindes 35 forbindelsen med formlen (X) , hvori hydroxygruppen i 3-stillingen stadig er blokeret med beskyttelsesgruppen R,n, mens den primære hydroxygruppe i 1-stillingen igen er fri.
DK 165984 B
14
Omsætningen af forbindelsen (X) eller omsætningen af forbindelsen (VI) med O-trichlor- eller O-trifluor-acetimidatet af en D-glucose, hvis hydroxygrupper foruden den i 1-stillingen er beskyttet med acylgrupper Ae, 5 katalyseres med fordel med en Lewis-syre, såsom bortri-fluorid-etherat eller trifluormethansulfonsyretrimethyl-silylester. Den gennemføres' i almindelighed i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, såsom et carbonhydrid (hexan) eller et halogenet carbonhydrid (diehlormethan).
10 Som acylgrupper til beskyttelse af hydroxygrupperne i 2-, 3-, 4- og 6-stillingerne af D-glucosen anvendes fortrinsvis lavere alifatiske acylgrupper, såsom acetyl-, propionyl-, pivaloyl-, trifluoracetyl- eller methansul-fonylgruppen. Enkeltheder vedrørende fremstillingen af 15 reagenset kan findes i en afhandling af R.R. Schmidt og M. Stumpp (Liebigs Ann. Chem. 1983, 1249-1256) og R. R. Schmidt, J. Michel og M. Roos (Liebigs Ann. Chem. 1984, 1343-1357).
Den tilsvarende omsætning med 1-halogenderivatet 20 af den O-tetraacylerede D-glucose, for eksempel med 0-acetyl-a-D-glucopyranosylchlorid eller -bromid (sidstnævnte også betegnet cc-D-O-acetobromglucose), gennemføres i reglen i nærværelse af en tungmetalforbindelse, såsom sølvoxid, et tungmetalsalt, såsom sølvearbonat 25 eller kviksølvcyanid, eller en organisk base, der fungerer som syrebindende middel (Ullmanns Encyklopådie-der technishen Chemie, 4. oplag, bind 24, side 757, Verlag Chemie GmbH, VJeinheim BRD 1983).
Fraspaltningen af acylgrupperne Ac og beskvttel-30 sesgruppen R'" fra forbindelsen (VII) eller (XI) katalyseres i almindelighed med baser. Særligt velegnet hertil er anvendelsen af natriummethanolat i vandfri methanol ved stuetemperatur.
I næstsidste fremgangsmådetrin gennemføres over-35 føringen af azidogruppen i den primære aminogruppe bedst ved behandling af forbindelsen (XII) med hydrogensulfid 1 5
DK 165984B
ved stuetemperatur. Hertil bliver forbindelsen for eksempel opløst i en blanding (1:1) af vand og pyridin.
Samme overføring kan også foregå ved hydrogenering med natriumborhydrid eller et andet reduktionsmiddel, såsom 5 natriumcyanoborhydrid.
N-Acyleringen af forbindelsen (XIII) med den organiske carboxylsyre med formlen R^-OH (sidste fremgangsmådetrin) kan gennemføres ved metoden ifølge D. Shapiro og medarbejdere [J. Am. Chem. Soc. 86, 4472 (1964)].
10 I almindelighed benyttes carboxylsyren selv i nærværelse af et vandfraspaltende middel, såsom dicyclohexylcarbo-diimid i dichlormethan, eller et funktionelt reaktionsdygtigt derivat af carboxylsyren, såsom en aktiveret ester eller et halogenid i nærværelse af en uorganisk 15 base, såsom natriumacetat, eller en tertiær organisk base. N-Acyleringen gennemføres med fordel ved stuetemperatur .
Isoleringen og rensningen af de ved hvert fremgangsmådetrin fremkomne forbindelser foregår ved sædvan-20 lige metoder fra den organiske kemi.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
^H-NMR-Spektre er målt med 250 MHz-udstyret WM 250 Cryospec fra firma Bruker, Spectrospin, Industrie-25 strasse 26, CH-8117 Fallanden/Zurich. Forskydningerne er henført til tetramethylsilan (TMS) som intern standard og angivet i ppm.
De angivne smeltepunkter er bestemt på kobberblok og er ikke korrigerede.
30 Til den analytiske tyndtlagschromatografi (DC) er anvendt silicagelplader fra firma E. Merck AG, Darmstadt (BRD). Tyndtlagschromatogrammerne blev, såfremt stofferne ikke var UV-aktive, besprøjtet med 15% svovlsyre og udviklet ved 120°C.
35 Præparative søjlechromatografier er gennemført med Kieselgel 60 (0,062-0,200 mm), fra firma Merck. Til
DK 165984 B
16 middeltrykchromatografi anvendtes færdigsøjler ifølge D. Flockerzi, Diplomarbeit, Universitåt Stuttgartt/BRD (1978), med silicagel "LiChroprep Si 60, 15-25".
Udbytterne er angivet på det rensningstrin, på 5 hvilket der ikke NMR-spektroskopisk og ved tvndtlags-chromatografi kunne påvises nogen forureninger.
Ved opløsningsmiddelblandinger betyder angivelserne i parentes volumendele.
1 0 Eksempel 1 (2S, 31¾ 2-Hexadecanoylamino-3-hydroxy-l- (β-D-glucopyranb-syloxy)-4-trans-eicosen. a) 4,6-O-Benzyliden-D-galactose.
Til en blanding af 30 ml benzaldehyd og 13 g D-15 galactose føjedes 10 g smeltet zinkchlorid og suspensionen blev holdt under kraftig omrystning, til den efter ca. 3 timers forløb størknede. Der tilføjedes yderligere 30 ml benzaldehyd og omrystningen fortsattes i 21 timer til opnåelse af en sirup indeholdende en ringe mængde u-20 opløst zinkchlorid. Der tilsattes 30 ml vand, hvorefter blandingen ved henstand ved 5°C langsomt adskiltes i to faser. Den nedre vandige fase blev sat til side, og den øvre fase blev to gange vasket med 30 ml vand og gemt med henblik på fremstilling af 1,2:3,4-di-O-benzyliden-D-galactose. De samlede vandfaser blev alkaliseret med en 10% opløsning af natriumcarbonat, det udfældede voluminøse bundfald af zinkcarbonat blev frafiltreret, og filtratet blev ekstraheret med petroleumsether (kp. 40-60°C) og inddampet til tørhed under vakuum.
Den opnåede faste remanens blev ekstraheret tre gange med 250 ml kogende ethylacetat, de samlede ekstrakter herfra blev indkoncentreret til ca. 200 ml og gav ved afkøling til 5°C 8,3 g nåle, smp. 186-189°C. Efter en yderligere indkoncentrering kunne et andet udbytte på 1,5 g opnås, smp. 186-188°C. Omkrystallisering adskillige gange fra ethanol gav 5,2 g rent produkt med smp.
190-191°C; [a]^8= + 118,5 (c 1,0, methanol).
17
DK 165984B
Analyse: for C^H-jgOg C, % Hr % beregnet 58,20 6,01 5 fundet 58,42 5,98 b) 2,4-O-Benzyliden-D-threose (1).
30 g (0,111 τοοί) 4,6-CH3enzyliden-D-qalactose blev opløst i ca. 1200 ml phosphatpuffer på pH 7,6. 55 g 10 (0,257 mol) Natriumperiodat blev tilsat under kraftig omrøring. pH-Værdien blev ved tildrypning af 2N natriumhydroxid holdt på ca. 7-8. Der blev henstillet 1,5 time med omrøring ved stuetemperatur. Derefter blev der inddampet til tørhed i vandstrålevakuum. Den faste ind-15 dampningsrest blev ekstraheret fire gange med hver gang 250 ml ethylacetat. Ekstrakten blev filtreret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Udbytte: 20 g (85%),
Rp = 0,64 i toluen/ethanol (3:1).
c) (2R,3R)1,3-0-Benzyliden-2-hydroxy-4-trans-eicosen (2).
20 70 g (0,12 mol) Hexadecyltriphenylphosphoniumbro- mid blev under nitrogen suspenderet i ca. 1 liter vandfrit nitrogenmættet toluen. Phenyllithium, der var fremstillet ud fra 6,5 g (0,94 mol) lithium og 74 g (0,47 mol) brombenzen i ca. 200 ml vandfri ether, blev uden 25 yderligere rensning tildryppet. Samtidigt blev blandingen afkølet til -15°C. Derefter blev 20 g (0,096 mol) forbindelse (1) i ca. 150 ml vandfrit tetrahydrofuran tildryppet i løbet af 20 minutter under nitrogen. Efter yderligere 20 minutter blev der først tilsat 150 ml methanol 30 og derefter 250 ml vand. Der blev omrørt kraftigt. Den
DK 165984 B
18 organiske fase blev inddampet efter fraskillelse af den vandige fase. Til rensning blev der chromatograferet over silicagel med petroleumether/ethylacetat (9:1). Udbytte: 27 g (68%), Rp=0,21 i petroleumether/ethylacetat 5 (9:1).
d) (2S,3R)2-Azido-l,3-0-benzyliden-4-trans-eicosen (3).
10 g (0,025 mol) Forbindelse (2) blev opløst i ca. 70 ml vandfrit dichlormethan, der indeholdt 5 ml vandfrit pyridin. Der blev under nitrogen afkølet til 10 -15°C. Der blev langsomt tildryppet 8,12 g (0,029 mol) trifluormethansulfonsyreanhydrid. Efter 15 minutter blev der filtreret over silicagel og elueret med dichlorme-than/petroleumether (1:1). Forlaget blev til stadighed skyllet med nitrogen. Der blev inddampet, og den som 15 inddampningsrest vundne olie blev optaget i 50 ml vandfrit dimethylformamid. Under nitrogen blev der tilsat 7,5 g (0,1 mol) natriumazid. Der blev henstillet 2 timer ved stuetemperatur med omrøring. Derefter blev der fortyndet med ca. 350 ml dichlormethan, filtreret og ind-20 dampet i vand strål e vakuum. Til rensning blev der chromatograferet over silicagel med petroleumether/ethylacetat (9:1). Udbytte: 8 g (75%), ^=0,8 i petroleumether/ethylacetat (9:1).
e) (2S,3R)2-Azido-l,3-dihydroxy-4-trans-eicosen (4).
25 8 g (0,018 mol) Forbindelse (3) blev opløst i 100 ml dichlormethan. Der blev tilsat 5 ml koncentreret saltsyre og 3 ml vand og henstillet ved stuetemperatur 12 timer med kraftig omrøring. Derefter blev der udrystet med vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over natriumsulfat og ind-30 dampet. Til rensning blev der chromatograferet over silicagel med dichlormethan/methanol (95:5). Udbytte: 4,32 g (68%), Ρρ=0,46 i dichlormethan/methanol (95:5), smp.
56-57°C.
DK 165984 B
19
Elementæranalyse:
Beregnet: C: 67,95, H: 11,11, N: 11,88 Fundet : C: 67,62, H: 11,12, N: 11,85 5 1H-NMR (250 MHz, CDCl^ i. ppm) Forbindelse (*0 :5,83 (m, IH, -CH2-CE=C); 5,55 (dd, IH, -CH2“CH=CH-, J = 15,5 Hz, J = 6,5 Hz); 4,25 (m, IH, -CH-N3); 3,8 (m, 2H, -CH2-0H, CH-OH); 3,52 (m, IH, -CH2-0H); 2,05 (m, 4H, OH, C=CH-CH2); 1,45-1,18 (m, 26H, alifat^; 0,88 10 (t, 3H, CH3).
f) (2S,3R)2-Azido-3-hydroxy-l-(2,3,4^-tetra-O-acetyl-p-D-glucopyranosyloxy) -4-trans-eicosen (6).
0,5 g (1,41 mmol) Forbindelse (4) blev opløst i 15 50 ml vandfrit hexan. Der blev tilsat 0,1 ml 0,5M bortri- fluorid-etherat i dichlormethan og en spatelspids mo-lekylsigte 4 Λ. 0,7 g (1,41 mmol) 0-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-a-D-glucopyranosyl)-trichloracetinidat blev opløst i 3 ml vandfrit toluen og langsomt tildryppet.
20 Efter 4 timer blev der vasket med 30 ml mættet natrium-bicarbonatopløsning. Den vandige fase blev udrystet tre gange med hver gang 30 ml dichlormethan. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Til rensning blev der chromatograferet over silicaael med 25 dichlormethan/methanol (97,5:2,5). Udbytte: 0,385 σ (40%), R^=0,7 i dichlormethan/methanol (95:5).
H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm) Forbindelse (6) :5,78 (m, IH, -CH2-CH=C); 5,5 (dd, IH, -CH2-CH=CH-, J = 30 15,5 Hz, J = 7,3 Hz); 5,3-4,98 (m, 3H, H-2, H-3, H-4); 4.58 (4, IH, H-l, J = 7,6 Hz); 4,35-4,13 (m, 3H, H-6, H-6; -CH-N3); 4,05 (dd, IH, -CH2-0-); 3,73 (m, 2H, H-5, -CH2-0); 3,47 (m, IH, "CH-OH); 2,24 (d, IH, OH, J = 4,8 Hz); 2,16-1,94 (m, 14H, acetyl, C=CH-CH2); 1,45-35 1,15 (m, 26H, alifat. ); 0,88 (t, 3H, -CKj).
20'
DK 165984 B
g) (2Sf 3R)2-Azido-3-hydroxy-l-(β-D-glucopyranosyloxy)-4- trans-eicosen (7).
0,4 g (0,585 mmol) Forbindelse (6) blev opløst i 30 ml vandfrit methanol. Der blev tilsat 0,2 ml af en·1M 5 opløsning af natriummethylat i methanol. Der blev henstillet en time ved stuetemperatur med omrørincr. Derefter " ® blev der neutraliseret med ionbytteren Amberlite IR 120 (I^-form). Ionbytteren blev frafiltreret, der blev inddampet og chromatograferet over silicagel med chloro-10 form/methanol (9:1). Udbytte: 0,26 g (86%), R =0,22 i Γ , chloroform/methanol (9:1).
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) Forbindelse (7):4,10 (d, IH, H-l, J = 7,6 Hz).
h) (2S,3R)2-Amino-3-hydroxy-1-(β-D-glucopyranosyloxy)-15 4-trans-eicosen (8).
0,26 g (0,5 mmol) Forbindelse (7) blev opløst i en blanding af 4 ml pyridin og 4 ml vand. Opløsningen blev mættet med hydrogensulfid. Der blev henstillet 24 timer ved stuetemperatur med omrøring. Der blev inddam-20 pet til tørhed og chromatograferet over silicagel først med chloroform/methanol (6:4) og derefter med chloro-form/methanol/vand (5:4:1). Udbytte: 0,234 g (96%), Rp,= 0,65 i chloroform/methanol/vand (5:4:1).
^H-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) Forbindelse (8):4,10 25 (d, IH, H-l, J = 7,6 Hz).
i) (2S,3R)2-Hexadecanoylamino-3-hydroxy-l-((3-D-dlucopyra- nosyloxy)-4-trans-eicosen (9).
0,23 g (0,47 mmol) Forbindelse (8) blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran. Der blev tilsat 5 ml af en 50%'s 30 vandig natriumacetatopløsning. Til blandingen blev der ved stuetemperatur under kraftig omrøring sat Q,19 g (0,7 mmol) hexadecanoylchlorid. Efter ca. 2 timer blev den organiske fase fraskilt. Den vandige fase blev udrystet tre gange med hver gang 2 ml chloroform. De or-35 ganiske faser blev tørret over natriumsulfat og inddam pet. Til rensning blev der chromatograferet over silica-
DK 165984 B
21 gel med chloroform/methanol- (9:1). Udbytte: 0,3 g (90%),
Rp=0,50 i chloroform/methanol (9:1).
^H-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) Forbindelse (9):7,5 (d, IH, NH, J = 8,7 Hz); 5,52 (m, IH, -CH2-CH=C); 5,35 (dd, IH, C=CH-, J = 15,2 Hz, J = 6,5 Hz); 5,03 (d, IH, OH, J = 3,4 Hz); 4,92 (m, 3H, OH); 4,5 (t, IH, OH, J = 4,9 Hz); 4,09 (d, IH, H-l, J = 7,6 Hz); 4,0-3,55 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,15-2,9 (m, 4H); 2,1-1,88 (m, 10 4H); 1,45 (m, 2H); 1,22 (m, 54H, alifat.' ); 0,85 (i, 6h, ch3). .
Appendiks
Til bekræftelse af den struktur, der er tilskre-15 vet forbindelsen med formlen (VI), blev forbindelsen (4) underkastet samme behandling med hydrogensulfid (se nedenfor) , som beskrevet i afsnit (h) i det foregående eksempel. Herved vandtes forbindelsen (5), hvis fysiskkemiske egenskaber stemte fuldstændig overens med eaen- 20 skaberne af det ud fra naturlige kilder fremstillede erythro_D“C jg-sphingo s in.
(2S,3R) 2-Airtino-l,3-dihydroxy-4-trans-eicosen (5).
0,25 g (0,7 mmol) Forbindelse (4) blev opløst i en blanding af 5 ml pyridin og 2 ml vand. Opløsningen 2 5 blev mættet med hydrogensulfid. Der blev henstillet 48 timer ved stuetemperatur med omrøring. Der blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev chromatograferet over silicagel først med chloroform, derefter med chloroform/methanol (9:1) og til sidst med chloroform/metha-30 nol/vand (8:2:0,25). Udbytte: 0,215 g (95%), Rj,=0,2 i . chloroform/methanol(1:1), smp. 70-72°C.
1H-NMR (250 MHz, CDC15 i ppm) Forbindelse - (5):5,78 (m, IH, -CH2-CH-C); 5,47 (dd, IH, -CH2-CH=CH-, J = 15,5 Hz, 35 J = 7,3 Hz); 4,12 (dd, IH, C=CH-CH-0H, J = 6,1 Hz); 3,7 (m, 2H, CH2-OH); 2,93 (m, IH, -CH-NH2); 2,57 (m/ 4H, NH2, OH); 2,06 (m, 2H, C=CH-CH2); 1,45-1,18 (m, 26 H, alifat. ); 0,88 (t, 3H, -CHj).
22
DK 165984B
Eksempel 2 (2S, 3R) 2 -Hexadec anoy 1 amino - 3 -hydroxy-1 - (β-D-glucopyrano-syloxy)-4-trans-octadecen.
j) (2R, 3R )1,3-0-Benzyliden-2-hydroxy-4-trans-octadecen 5 (10) .
70 g (0,13 mol) Tetradecyltriphenylphosphoniumbro-mid blev under nitrogen suspenderet i ca. 1 liter vandfrit nitrogenmættet toluen. Phenyllithium, der var fremstillet ud fra 6,5 g (0,94 mol) lithium og- 74 g (0,47 10 mol) brombenzen i ca. 200 ml vandfri ether, blev til-dryppet uden yderligere rensning. Samtidigt blev blandingen afkølet til -15°C. Derefter blev der i løbet af 20 minutter under nitrogen tildryppet 21,6 g (0,104 mol) 2,4-O-benzyliden-D-threose [se Eksempel 1, forbindelse 15 (1)] i ca. 150 ml vandfrit tetrahydrofuran. Efter yder ligere 20 minutter blev der først tilsat 150 ml methanol og derefter 250 ml vand. Der blev omrørt kraftigt.
Den organiske fase blev inddampet efter fraskillelse af den vandige fase. Til rensning blev der chromatografe-20 ret over silicagel med petroleumether/ethylacetat (9:1). Udbytte: 27 g (68%) , Rp=0,21 i petroleumether/ethylace-tat (9:1), smp. 54-55°C.
k) (2S,3R)2-Azido-l,3-0-benzyliden-4-trans-octadecen (11).
10 g (0,025 mol) Forbindelse (10) blev opløst i 25 ca. 70 ml vandfrit dichlorm'ethan, der indeholdt 5 ml vandfrit pyridin. Der blev under nitrogen afkølet til -15°C. Der blev langsomt tildryppet 8,7 g (0,31 mol) tri-fluormethansulfonsyreanhydrid. Efter 15 minutter blev der filtreret over silicagel og elueret med dichlormethan/ 30 petroleumether (1:1). Forlaget blev til stadighed skyllet med nitrogen. Der blev inddampet, og den som ind-dampningsrest vundne olie blev optaget i 50 ml vandfrit dimethylformamid. Under nitrogen blev der tilsat 7,5 g (0,1 mol) natriumazid. Der blev henstillet 2 timer ved 35 stuetemperatur. Derefter blev der fortyndet med ca. 350 ml dichlormethan, filtreret, og inddampet i vandstråle-vakuum. Til rensning blev der chromatograferet over sili- 23
DK 165984B
cagel med petroleumether/ethylacetat (9:1). Udbytte: 7,8 g (75%), Rf=0,8 i petroleumether/ethylacetat (9:1).
l) (2S, 3R )2-Azido<-l,3-dihydroxy-4-trans-octadecen (12).
7 g (0,017 mol) Forbindelse (11) blev opløst i 5 100 ml dichlormethan. Der blev tilsat 5 ml koncentreret saltsyre og 3 ml vand og henstillet ved stuetemperatur i 12 timer med kraftig omrøring. Derefter blev der udrystet med vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over natriumsulfat og 10 inddampet. Til rensning blev der chromatograferet over silicagel med dichlormethan/methanol (95:5). Udbytte: 3,76 g (68%), Rp=0,46 i dichlormethan/methanol (95:5).
"hi-NMR (250 MHz, CDCl^ i ppm): Forbindelse (12): 5,83 (m, IH, CH2-CH=C): 5,55 (dd, IH, -CH2-CH=CH-, J = 15,5 15 Hz, J = 6,5 Hz); il,25 (m, IH, -CH-N^; 3,8 (m, 2H, -CH2-0H,->CH-0H); 3,52 (m, IH, -CH2“0H); 2,05 (m, 4H, OH, C=CH-CH2); 1,¢5-1,18 (m, 22H, alifat. ); 0,88 (t, 3H, CH5).
20 m) (2S,3R)2-Azido-3-hydroxy-l-0-triphenylmethyl-4-trans- octadecen (13).
4 g (12,3 mmol) Forbindelse (12) blev opløst i 45 ml af en blanding af pyridin/chloroform/tetrahydro-25 furan (alle vandfrie) (1:1:1). 6 g (21,5 mmol) Trityl-chlorid blev tilsat. Blandingen blev omrørt 48 timer ved stuetemperatur. Derefter blev der inddampet i vandstråle-vakuum. Inddampningsresten blev optaget i 200 ml die-thylether og udrystet med 100 ml vand. Den organiske 3Q fase blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Til rensning blev der chromatograferet over silicagel med petroleumether/ethylacetat (9:1). Udbytte: 6,3 g (90%), Rp=0,39 i petroleumether/ethylacetat (9:1).
24
DK 165984B
1H-NMR (250 MHz, CDClj i ppm) Forbindelse_ (13): 7,55-7,15 (m; 15 H, aromat.); 5,75-5,58 (m, IH, CH2-CH=C); 5,38-5,26 (dd, IH, CH2-CH=CH-, J = 15,5 Hz, J = 7,3 Hz); 4,20 (m, IH, -CH-N3); 3,53 (m, IH, -CH-OH); 3,30 (d, 2H, 0-CH2-, J = 5,4 Hz); 2,03-1,188 (m, 3H, -OH, CH=CH-CH2); 1,40-1,10 (m, 22H, alifat. ); 0,88 (t, 3H, CH^).
n) (2S,3R)2-Azido-3-benzoyloxy-l-0-triphenylmethyl-4-trans-octadecen (14) .
10 6,3 g (11,1 mmol) Forbindelse (13) blev opløst i 30 ml af en blanding af toluen/pyridin (begge vandfrie) (4:1). 3 g (21,3 mmol) Benzoylchlorid blev tilsat. Der blev henstillet 12 timer ved stuetemperatur med omrøring. Derefter blev der hældt på ca. 200 ml vand og ek-15 straheret to gange med hver gang 100 ml diethylether.
Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Til rensning blev der chromatograferet over silicagel med petroleumether/ethylacetat (95:5). Udbytte: 6,7 g (90%), 1^=0,60 i petroleumether/ethylacetat 20 0*1)· o) (2S,3R) 2-Azido-3-benzoyloxy-l-hydroxy-4-trans-octa- decen (15) .
6/7 g (9,97 mmol) Forbindelse (14) blev opløst i en blanding af 30 ml vandfrit toluen og 5 ml vandfri 25 methanol. Der blev tilsat 10 ml 3M bortrifluorid-etherat i dichlormethan. Efter 5 timer blev der hældt på 50 ml vand, og den organiske fase blev fraskilt. Efter tørring over magnesiumsulfat blev der inddampet og chromatograferet først med petroleumether/ethylacetat (9:1), der-3Q efter med petroleumether/ethylacetat (8:2). Udbytte: 3,8 g (90%), R = 0,13 i petroleumether/ethylacetat (9:1). '
Elementæranalyse for ^^HggNgOg (molvægt 429,56):
Beregnet: C: 69,90, H: 9,14, N: 9,78 35 Fundet : C: 69,92, H: 9,16, N: 9,65 25
DK 165984B
^i-NMR (250 MHz, CDCl^ i ppm) itebindelse(15)ϊ 3,14 (m, 2H, aromat.); 7,58 (m, IH, aromat.); 7,47 (m, 2H, aromat.); 6,05-5,87 (m, IH, CH2-CH=C); 5,69-5,53 (m, 2H, 5 CH2-CH=CH-, CH-OBz); 2,15-1,95 (m, 3H, -OH, C=CH-CH2); 1,47-1,13 (m, 22H, alifat. ); 0,86 (t, 3H, CHj).
p) (2S , 3R) 2-Azido-3-benzoyloxy-l- [2,3,47S-tetra-0-piva-loyl-&-D-glucopyranosyloxy)-4-trans-octadecen (16).
2 g (4,6 mmol) Forbindelse (15) og 4,6 g (7,0 xnmol) 2,3,4,6-tetra-0-pivaloyl-a-D-glucopyranosyltri-chloracetimidat blev opløst i 40 ml vandfrit dichlorme-than og omrørt 30 minutter med molekylsigte 4 Å. Derefter blev der tilsat 0,2 ml 0,lM bortrifluorid-etherat i dichlormethan. Under reaktionens forløb blev der yder-15 ligere tilsat 2 ml 0,1M bortrifluorid-etherat i portioner på hver gang 0,5 ml. Efter 48 timer blev der fortyndet med 200 ml petroleumether og frafiltreret. Filtratet blev udrystet med 50 ml vandfri natriumbicarbonat-opløsning, den organiske fase blev tørret over natrium- 20 sulfat οσ inddampet. Til rensning blev der chromatogra-feret over silicagel med toluen/acetone (97,5:2,5).
Udbytte: 4 g (94%), ^=0,57 i toluen/acetone (97,5:2,5).
^H-NMR (250 MHz, CDCl^ i ppm) Forbindelse Cl6): 25 8,05 (m, 2H, aromat.); 7,58 (m, IH, aromat.); 7,45 (m, 2H, aromat.); 5,99-5,83 (m, IH, CH^CH^C); 5,65-5,46 (m, 2H, CH2-CH=CH, CH-OBz); 5,37-5,02 (m, 3H, H-2, H-3, H-4); 4,58 (d, IH, H-l, 1 = 7,9 Hz); 4,25-3,58 (m, 6H, H-6, H-6·, H-5, CH-N3, CH2-0); 2,06 (m, 2H, CH=CH-CH2); 1,45-30 1,04 (m, 58H, pivaloyl, alifat. ); 0,89 (t, 3H, CH^).
g) (2S,3R)2-Azido-3-hydroxy-l-(B-D-glucopyranosyloxy)- 4-trans-octadecen (17).
4 g (4,3 mmol) Forbindelse (16) blev opløst i 50 35 ml vandfrit dichlormethan. Der blev tilsat 8 ml af en 0,05M natriummethylatopløsning i vandfri methanol. Der blev henstillet tre dage ved stuetemperatur med omrøring.
DK 165984 B
26
Derefter blev der neutraliseret med ionbytteren Amberii-te® JR 120 (H®-form). Ionbytteren blev frafiltreret, og der blev inddampet og chromatograferet over silicagel med chloroform/methanol (8,5:1,5). Udbytte: 1,65 g (78%), 5 ^=0,20 i chloroform-methanol (9:1).
•hi-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) Forbindelse (17): 4.10 (d, IH, H-l, J = 7,6 Hz).
r) (2S,3R)2-Amino-3-hydroxy-l-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-trans-octadecen (18).
10 1,65 g (3,4 mmol) Forbindelse (17) blev opløst-i 50 ml af en blanding af pyridin/vand (1:1). Opløsningen blev mættet med hydrogensulfid. Der blev henstillet 24 timer ved stuetemperatur med omrøring. Der blev inddampet til tørhed og chromatograferet over silicagel først 15 med chloroform/methanol (9:1), derefter med chloroform/ methanol/vand (5:4:1). Udbytte: 1,47 g (94%), ^=0,64 i chloroform/methanol/vand (5:4:1).
hi-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) Forbindelse (18): 4.10 (d, IH, H-l, J = 7,6 Hz).
20 s) (2S,3R) 2-Hexadecanoylamino-3-hydroxy-l-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-trans-octadecen (19).
1,47 g (3,2 mmol) Forbindelse (18) blev opløst i 50 ml tetrahydrofuran. Der blev tilsat 50 ml af en 50% vandig natriumacetatopløsning. Til blandingen blev der 25 ved stuetemperatur under kraftig omrøring sat 0,87 g (3,2 mmol) hexadecanoylchlorid. Efter ca. 2 timer blev blandingen fortyndet med 350 ml tetrahydrofuran, og den vandige fase blev fraskilt. Den organiske fase blev udrystet to gange med hver gang 50 ml mættet kogsaltop-30 løsning og inddampet. Inddampningsresten blev tørret i højvakuum. Til rensning blev der chromatograferet over silicagel først med chloroform og derefter med chloroform/methanol (S:l). Udbytte: 1,81 g (81%), R=0,4 i Γ chloroform/methanol (8,5:1,5).
27
DK 165984B
''"H-NMR (25Ο MHz, DMSO-dg i ppm) Forbindelse (19): 7,5 (d, IH, NH, J = 8,7 Hz); 5,52 (m, IH, -CH2-CH=C); 5,35 (dd, IH, CH2-CH=CH-, J = 15,2 Hz, J = 6,5 Hz); 5,03 (d, IH, OH, J = 3,4 Hz); 4,92 (m, 3H, OH); 4,5 (t, IH, OH, 5 j = l},9 Hz); 4,09 (d, IH, Η-l, J = 7,6 Hz); 4,0-3,55 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,15-2,9 (m, 4H); 2,1=1,88 (m, 4H); 1,45 (m, 2H); 1,22 (m, 50H, alifat. ); 0,85 (t, 6h, CHj).
Claims (12)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af sphingosin-derivater med den almene formel (1).;
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-10 net ved, at der som keton eller aldehyd med formlen R-CO-R' anvendes acetone, ethylmethylketon eller diethyl-keton, eller benzaldehyd eller et i phenylringen substitueret benzaldehyd.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-15 net ved, at oxidationen af forbindelsen med formlen (II) gennemføres ved en pH-værdi på ca. 7 eller 8 ved stuetemperatur.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af den beskyttede D-threose 3 20 med formlen (III) med R -CH„-phosphonatet eller med 3 ^ 3 R -Cl^-triphenylphosphoniumhalogenidet, hvori R er som ovenfor defineret, gennemføres i nærværelse af phenylli-thium, lithiummethylat, natriumamid, natriummethylat eller natriumcarbonat i et vandfrit carbonhydrid eller 25 ether under nitrogenatmosfære ved lave temperaturer og 3 ved anvendelse af et R -Cf^-phosphoniumhalogenid under tilsætning af et salt.
4 K3 30 (IX) 3 hvor R" og R er som ovenfor defineret, og R'1' er en hydroxybeskyttelsesgruppe, fraspaltes hydroxy-beskyttel-sesgruppen R" ved sur hydrolyse eller ved behandling med bortrifluoridetherat, under dannelse af en forbindelse 35 med formlen (X): DK 165984B 31 *'"0 .OH Hj K3 5 <s) 3 hvor R og R'1' er som ovenfor defineret, og enten den ovenfor vundne forbindelse med formlen (VI) eller forbindelsen emd formlen (X) ved hjælp af et O-tri-fluor- eller O-trichlor-acetimidat eller et 1-halogen-10 derivat af en D-glucose, hvis hydroxygrupper i 2-, 3-, 4- og 6-stillingerne er beskyttet med acylgrupper Ac, glykosideres til en forbindelse med formlen (VII) eller (XI) : fOkc N3 , OAc 5h (VII) > , 20 OAc 0R„, (XI) 3 hvori R og R'" er som ovenfor defineret, 25 og der fra den vundne forbindelse fraspaltes acylgrup-perne Ac eller acylgrupperne Ac og beskyttelsesgruppen R'11 under dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen (XII): 30 fc HO-T-L—4 3 (XII) 35 hvori R^ er som ovenfor defineret, i hvilken azidogruppen overføres i en primær aminogruppe, og den vundne forbindelse med formlen (XIII): DK 165984 B 32 m NH, p* i L 3 5 (XIII) 3 hvori R er som ovenfor defineret, underkastes en N-acylering med en fedtsyre med formlen 1 1 R OH, hvori R er som ovenfor anført.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at overføringen af den frie hydroxygruppe i 30 forbindelsen med formlen (IV) i en azidogruppe gennemføres ved O-trifluormethansulfonering, methansulfone-ring eller p-toluensulfonering i et vandfrit organisk opløsningsmiddel og efterfølgende omsætning af O-sulfo-nylderivatet med et alkalimetalazid.
5 R1 Λ3Η Hf" 10 (1> hvor: R1 er en acylgruppe af en fedtsyre med 14-24 C-atomer eller de tilsvarende acylgrupper med en hydroxygruppe i α-stilling eller med én eller to dobbeltbindinger 15 i c is-konfiguration, ocr · 3 R er en alifatisk gruppe med 13-19 C-atomer, hvoraf mindst 13 foreligger i lige kæde og eventuelt højst 4 som methyl-sidegrupper, hvilken alifatiske gruppe eventuelt indeholder op til tre dobbeltbindinger med 20 cis- eller trans-konfiguration, eller op til tre tredob beltbindinger, kendetegnet ved, at D-galactose i nærværelse af et kondensationsmiddel omsættes med en lavere alifatisk keton eller et aromatisk aldehyd med formlen R-CO-R', 25 hvor R og R' hver er en lavere alkylgruppe, eller den ene af R og R' er et hydrogenatom, og den anden er en aromatisk gruppe, til en i 4- og 6-stillingerne beskyttet D-galactose med formlen (II): *? 30 / RV'T^O ηοΑ--^οη ok 35 (II) hvor R og R1 er som ovenfor defineret, hvilken forbindelse ved hjælp af et alkalimetalperiodat 29 DK 165984B eller blytetraacetat opspaltes til den tilsvarende, i 2-og 4-stillingerne beskyttede D-threose med formlen (III): B 5 IL CKO 10 (m> hvori R og R' er som ovenfor defineret, 3 3 der omsættes med et R -Cl^-phosphonat eller et R -CE^- triphenylphosphoniumhalogenid, hvor R^ er som ovenfor 15 defineret, i nærværelse af en base eller en base og et salt i et vandfrit opløsningsmiddel, til en forbindelse med formlen (IV): K 20 R_ . ? 25 3 hvori R, R' og R er som ovenfor defineret, i hvilken forbindelse den frie hydroxygruppe ved aktivering overføres i en azidogruppe i et vandfrit organisk 30 opløsningsmiddel, og den vundne azidoforbindelse med formlen (V): t, (V DK 165984 B 30 hvori R, R' og R^ er som ovenfor defineret, befries for beskyttelsesgrupperne i 1- og 3-stillingerne af den alifatiske kæde under dannelse af en 2-azido-1,3-dihydroxyforbindelse med formlen (VI): 5 ?3 (VI) 3 10 hvori R er som ovenfor defineret, hvilken forbindelse omsættes med et organisk reagens, der blandt primære og sekundære hydroxygrupper på grund af en i reagenset indeholdt rumlig stor gruppe vil reagere selektivt med en primær hydroxygruppe, under dan-15 nelse af en forbindelse med formlen (VIII): E0 OR" K v n- 20 (VIII) 3 hvor R" er en hydroxy-beskyttelsesgruppe, og R er som ovenfor defineret, i hvilken forbindelse med formlen (VIII) den sekundære hydroxygruppe blokeres med en beskyttelsesgruppe R'1', og der fra den vundne forbindel-25 se med formlen (IX): K*O .OR" K
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at fraspaltningen af beskyttelsesgruppen R-CO-R', hvori R og R' er som ovenfor defineret, fra forbindelsen med formlen (V) eller beskyttelsesgruppen DK 165984 B 33 R" fra forbindelsen med formlen (IX) gennemføres ved sur hydrolyse.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som hydroxy-beskyttelsesgruppe R" 5 anvendes en triphenylmethyl-, monomethoxytriphenylmethyl-, t.butyl-, trichloracetyl-, trimethylsilyl-, t.butyldime-thylsilyl- eller t.butyldiphenylsilyl- eller t.butyldi-phe ny1s ily1-gruppe.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 10 net ved, at der som beskyttelsesgruppe R"'' anvendes acylgruppen af en alifatisk eller aromatisk carboxylsyre eller en t.butoxycarbonylgruppe, fortrinsvis acylgruppen af benzoesyre eller en substitueret benzoesyre eller pivalinsyre.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg - net ved, at glykosideringen af forbindelsen med formlen (VI) eller (X) med nævnte O-trifluor- eller O-tri-chlor-acetimidat gennemføres i nærværelse af en Lewissy-rekatalysator og i et vandfrit carbonhydrid eller halo- 20 generet carbonhydrid, og glykosideringen med nævnte 1-halogenderivat gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel eller et tungmetalsalt.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at acylgrupperne Ac og beskyttelsesgruppen
25 Rm fraspaltes fra forbindelsen med formlen (VII) eller (XI) ved basisk katalyse.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at overføringen af azidogruppen i forbindelsen med formlen (XII) i en primær aminogruppe gen- 30 nemføres ved behandling med hydrogensulfid i en blanding (1:1) af vand og pyridin eller ved hydrogenering med natriumborhydrid eller et andet reduktionsmiddel.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at N-acyleringen af forbindelsen med formlen 35 (XIII) gennemføres med fedtsyren med formlen R^-OH, hvori i R er som ovenfor defineret, i nærværelse af et vandfra-spaltende middel eller med en aktiveret ester af fedtsyren eller med et halogenid af fedtsyren i nærværelse af en uorganisk base eller en tertiær organisk base.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH347285 | 1985-08-13 | ||
| CH347285 | 1985-08-13 | ||
| CH93886 | 1986-03-07 | ||
| CH93886 | 1986-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK382486D0 DK382486D0 (da) | 1986-08-11 |
| DK382486A DK382486A (da) | 1987-02-14 |
| DK165984B true DK165984B (da) | 1993-02-22 |
| DK165984C DK165984C (da) | 1993-07-19 |
Family
ID=25686169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK382486A DK165984C (da) | 1985-08-13 | 1986-08-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af sphingosinderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937328A (da) |
| EP (1) | EP0212400B1 (da) |
| AR (1) | AR242395A1 (da) |
| AT (1) | ATE71104T1 (da) |
| AU (1) | AU603773B2 (da) |
| CA (1) | CA1267891A (da) |
| DE (1) | DE3683214D1 (da) |
| DK (1) | DK165984C (da) |
| ES (1) | ES2001208A6 (da) |
| FI (1) | FI82058C (da) |
| HU (1) | HU197916B (da) |
| NO (1) | NO163453C (da) |
| PL (1) | PL149578B1 (da) |
| YU (1) | YU142886A (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0299201A3 (de) * | 1987-06-12 | 1990-08-22 | Wilhelm Dr. Hoerrmann | Fett-Aminoalkohol enthaltendes Arzneimittel |
| DE3819870A1 (de) * | 1987-06-12 | 1988-12-29 | Hoerrmann Wilhelm | Arzneimittel auf der basis von fett-amino-alkoholen |
| IT1235162B (it) * | 1988-12-02 | 1992-06-22 | Fidia Farmaceutici | Derivati di lisosfingolipidi |
| FR2673179B1 (fr) * | 1991-02-21 | 1993-06-11 | Oreal | Ceramides, leur procede de preparation et leurs applications en cosmetique et en dermopharmacie. |
| GB9207182D0 (en) * | 1992-04-01 | 1992-05-13 | Enzymatix Ltd | Glycolipids and their preparation |
| EP0666268B1 (en) * | 1992-10-22 | 2000-04-19 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Novel sphingoglycolipid and use thereof |
| WO1995003028A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Morris Herstein | Cosmetic, skin-renewal stimulating composition with long-term irritation control |
| ES2117304T3 (es) * | 1993-10-18 | 1998-08-01 | Virginia Tech Intell Prop | Sintesis de esfingosinas. |
| CA2142153A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Jacques Banville | Sulfated .beta.-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| US5663151A (en) * | 1994-03-04 | 1997-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| US5686426A (en) * | 1994-11-17 | 1997-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Dicarboxymethylated glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| US6420604B1 (en) | 1998-05-14 | 2002-07-16 | Cosmoferm B.V. | Process for the acylation of amino alcohols |
| EP1187839B1 (en) * | 1999-05-10 | 2003-09-24 | Lipiderm Ltd. | Process for large scale preparation of sphingosines and ceramides |
| US7156661B2 (en) * | 2002-08-22 | 2007-01-02 | Align Technology, Inc. | Systems and methods for treatment analysis by teeth matching |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2478104B1 (fr) * | 1980-03-17 | 1986-08-08 | Merieux Inst | Nouveaux derives de gangliosides, leur preparation et leur application |
| EP0146810A3 (de) * | 1983-12-05 | 1987-05-13 | Solco Basel AG | Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten |
-
1986
- 1986-08-02 EP EP86110694A patent/EP0212400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-02 DE DE8686110694T patent/DE3683214D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-02 AT AT86110694T patent/ATE71104T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 DK DK382486A patent/DK165984C/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-11 US US06/895,181 patent/US4937328A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 AR AR86304868A patent/AR242395A1/es active
- 1986-08-11 HU HU863523A patent/HU197916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 ES ES8601030A patent/ES2001208A6/es not_active Expired
- 1986-08-12 PL PL1986261011A patent/PL149578B1/pl unknown
- 1986-08-12 NO NO863251A patent/NO163453C/no unknown
- 1986-08-12 FI FI863272A patent/FI82058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 CA CA000515738A patent/CA1267891A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 YU YU01428/86A patent/YU142886A/xx unknown
- 1986-08-12 AU AU61083/86A patent/AU603773B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0212400A2 (de) | 1987-03-04 |
| ATE71104T1 (de) | 1992-01-15 |
| FI863272A0 (fi) | 1986-08-12 |
| NO863251L (no) | 1987-02-16 |
| NO863251D0 (no) | 1986-08-12 |
| FI863272A7 (fi) | 1987-02-14 |
| EP0212400A3 (en) | 1987-10-28 |
| FI82058B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82058C (fi) | 1991-01-10 |
| NO163453C (no) | 1990-05-30 |
| US4937328A (en) | 1990-06-26 |
| PL261011A1 (en) | 1987-06-01 |
| DK382486A (da) | 1987-02-14 |
| AU603773B2 (en) | 1990-11-29 |
| AR242395A1 (es) | 1993-03-31 |
| EP0212400B1 (de) | 1992-01-02 |
| YU142886A (en) | 1988-06-30 |
| ES2001208A6 (es) | 1988-05-01 |
| AU6108386A (en) | 1987-02-19 |
| DE3683214D1 (de) | 1992-02-13 |
| CA1267891A (en) | 1990-04-17 |
| DK165984C (da) | 1993-07-19 |
| DK382486D0 (da) | 1986-08-11 |
| PL149578B1 (en) | 1990-02-28 |
| NO163453B (no) | 1990-02-19 |
| HUT42500A (en) | 1987-07-28 |
| HU197916B (en) | 1989-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165984B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af sphingosinderivater | |
| CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
| EP0242736B1 (en) | Sialosylceramides and production method thereof | |
| US4340729A (en) | 5'-Deoxy-5-fluorouridine | |
| HU196818B (en) | Process for producing syalinic acid derivatives | |
| KR950002835B1 (ko) | 비천연형 세라미드 관련화합물 및 그 제조법 | |
| Izumi et al. | A facile synthesis of 5-thio-L-fucose and 5-thio-D-arabinose from D-arabinose | |
| JPWO1995032955A1 (ja) | ７位をフッ素で置換した２，３−ジデヒドロシアル酸およびその合成中間体 | |
| KR920002146B1 (ko) | 티고게닌 베타-셀로비오스 배당체의 제조 방법 및 이 방법에 사용되는 중간체 | |
| BE1000407A4 (fr) | Anthracycline glycosides a activite antitumorale, leur preparation, les composes intermediaires de cette preparation, et compositions et utilisation de ces substances. | |
| HU209724B (en) | Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them | |
| JPH0692349B2 (ja) | 光学活性不飽和アミノアルコール誘導体の新規な製法 | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| Tamura et al. | Effect of Protecting Groups and Solvents in Anomeric O-Alkylation of Mannopyranose1 | |
| Binkley et al. | Synthesis of dideoxy sugars by triflate rearrangement | |
| US4133817A (en) | 11-Oxa-prostaglandin analogs | |
| Yamasaki et al. | Syntheses of 2-Amino-2, 3-dideoxy-l-and-d-Ribohexose by Utilizing an O→ N Acetyl Migration | |
| US4675390A (en) | 2-deoxypentose derivatives | |
| JP2629852B2 (ja) | グリコシル化合物の製造方法 | |
| Wild et al. | Synthesis of sphingosines, 11. Convenient synthesis of phytosphingosine and sphinganine from D‐galactal and D‐arabitol | |
| JPH0211597B2 (da) | ||
| JPH02292295A (ja) | エトポシドの製造方法 | |
| JP2812981B2 (ja) | ジサッカライド誘導体の中間体及びその製造法 | |
| US4348325A (en) | Methyl 3-azido-4-C-cyano-2,3,4,6-tetradeoxy-α-D-arabino-hexopyranoside | |
| Ikami et al. | Synthetic studies on selectin ligands/inhibitors: Synthesis and biological activity of the sulfated and phosphorylated multivalent β-D-Galactopyranosides containing fatty alkyl residues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment |