DK166088B - 2'-deoxy-5-fluoruridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anticancermidler indeholdende saadanne forbindelser og anvendelse af saadanne forbindelser til fremstilling af anticancermidler - Google Patents

2'-deoxy-5-fluoruridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anticancermidler indeholdende saadanne forbindelser og anvendelse af saadanne forbindelser til fremstilling af anticancermidler Download PDF

Info

Publication number
DK166088B
DK166088B DK691287A DK691287A DK166088B DK 166088 B DK166088 B DK 166088B DK 691287 A DK691287 A DK 691287A DK 691287 A DK691287 A DK 691287A DK 166088 B DK166088 B DK 166088B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
groups
formula
defined above
Prior art date
Application number
DK691287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK691287D0 (da
DK166088C (da
DK691287A (da
Inventor
Setsuro Fujii
Mitsuru Hirohashi
Yoshihito Yamamoto
Yutaka Kojima
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK691287D0 publication Critical patent/DK691287D0/da
Publication of DK691287A publication Critical patent/DK691287A/da
Publication of DK166088B publication Critical patent/DK166088B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166088C publication Critical patent/DK166088C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

i
DK 166088 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 21-deoxy-5-fluoruridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater, anticancermidler indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling 5 af anticancermidler.
Dansk patentansøgning nr. 4967/85, indleveret 29. oktober 1985 og almindeligt tilgængelig fra 1. maj 1986, beskriver blandt andet en gruppe 2'-deoxy-5-fluoruridinderivater med nedenstående formel 10 15 2 RO-.
Ή CR1 20 hvori den ene af R1 og R2 er en phenyl-lavere alkyl-gruppe, evt. med substituent valgt blandt lavere alkyl-grupper, lavere alkoxygrupper, halogenatomer, carboxyl-grupper, lavere alkoxycarbonylgrupper og di(lavere 25 alkyl) aminogrupper på phenylringen, phenyl-lavere al-kylgrupper med lavere alkylendioxy eller phenylgrupper som substituenten på phenylringen, phenyl-lavere alke-nyloxy eller naphthyl-lavere alkylgrupper, og den anden af R1 og R2 er et hydrogenatom eller en acylgruppe, og 30 R3 er et hydrogenatom, en acylgruppe eller en tetrahy-drofuranylgruppe.
Disse forbindelser siges at have en fortrinlig antitumorvirkning og at være meget nyttige som antitumormidler.
35 EP offentliggørelsesskrift nr. 180 188 A2, al mindeligt tilgængelig fra 7. maj 1986, beskriver en 2
DK 166088 B
gruppe substituerede pyridinforbindelser, der siges at være i stand til yderligere at forstærke anticancerak-tiviteten af de ovennævnte forbindelser.
Man har udført ekstensive undersøgelser i forsøg 5 på at forbedre antitumorvirkningen af kendte 5-fluor-uraciler og 2' -deoxy-5-fluoruridiner og på at gøre dem mindre toksiske, og det er lykkedes at fremstille en klasse af hidtil ukendte 2'-deoxy-5-fluoruridiner, der som nedenfor nærmere beskrevet eventuelt er substitueret i 10 3'-stillingen med en phenyl-lavere-alkylgruppe med en specifik substituent, en umættet heterocyklyl-lavere alkylgruppe, eventuelt med en specifik substituent eller en umættet heterocyklisk gruppe, eventuelt med en specifik substituent; og i 51-stillingen med en neden-15 for nærmere defineret heterocyklusholdig gruppe eller med en acylgruppe. Det har vist sig, at de omhandlede forbindelser har fremragende anticancervirkning, aborption, længere varende virkning og terapeutisk index, lav toksicitet, og er derfor meget nyttige som an-20 titumormidler.
Det er ligeledes lykkedes at fremstille hidtil ukendte forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af de omhandlede forbindelser, der er nyttige som antitumormidler.
25 2'-Deoxy-5-fluoruridinderivaterne ifølge opfin delsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I): 3
DK 166088 B
R3 O
\ J-L F
N*r i/
5 0^ N
R2°-
P
10 OR1 hvori R3 er hydrogen eller en gruppe Rx0C0-^^-C0 eller en benzoylgruppe, eventuelt med 1-3 substituenter 15 valgt blandt halogen, en lavere alkylgruppe og en lavere alkoxygruppe, R1 er hydrogen, en phenyl-lavere-alkylgruppe med en gruppe Rx0C0- på phenylringen eller en gruppe -(A)nB, og 20 R2 er hydrogen, en thienyl-lavere alkylgruppe, en pyridylgruppe, eventuelt substitueret med en lavere alkoxygruppe, eller en lavere alkanoylgruppe eller en phenoxycarbonylgruppe, idet
Rx er en pyridylgruppe, eventuelt med 1 til 2 25 substituenter valgt blandt halogen, cyano og benzoyl-oxy, A er en lavere alkylengruppe, n er 0 eller 1, og B er en 5- eller 6-leddet umættet heterocyklisk gruppe med fra 1 til 4 heteroatomer valgt blandt nitrogen, 30 oxygen og svovl og eventuelt med en benzen-, naphtha-len- eller pyridinring kondenseret dertil, hvilken heterocycliske gruppe eventuelt bærer 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxygrupper, cyanogrupper, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoxygrup-35 per, phenyl-lavere alkoxygrupper, eventuelt substitueret med halogen på phenylringen, phenoxygrupper, even- 4
DK 166088 B
tuelt substitueret med lavere alkoxygrupper på phenyl-ringen, nitro-, oxo-, benzoyloxy-, lavere alkoxycarb-onyl-, lavere alkanoyloxy- og phenyl-lavere-alkyl-thiogrupper, 5 med det forbehold, at når R1 er hydrogen, er R2 en thienyl-lavere alkylgruppe eller en pyridylgruppe, eventuelt substitueret med en lavere alkoxygruppe.
Forbindelserne med formel (I) er alle beskrevet i den prioritetsbærende JP patentansøgning nr.
10 101 285/1986. Denne ansøgning er indleveret den 30. april 1986, altså før både DK patentansøgning nr.
4967/85 og EP patentansøgning nr. 180 188 A2 var almindeligt tilgængelige.
De omhandlede forbindelser har sædvanligvis høj 15 anticancervirkning, absorption, længere varende virkning og terapeutisk index, lav toksicitet og er derfor meget nyttige som antitumormidler.
Gennem beskrivelsen er udtrykket "halogen", anvendt i sig selv eller indeholdt i forskellige grupper, 20 tiltænkt at omfatte fluor, chlor, brom, iod, osv. Udtrykket "lavere alkyl", anvendt i sig selv eller indeholdt i forskellige grupper, er tiltænkt at omfatte li-gekædede eller forgrenede C^-Cg-alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, 25 pentyl, hexyl, osv. Endvidere er udtrykket "lavere alk-oxy" i lavere alkoxygrupper og i lavere alkoxycarbonyl-grupper, anvendt i sig selv eller indeholdt i forskellige grupper, gennem beskrivelsen tiltænkt at omfatte ligekædede eller forgrenede C^-Cg-alkoxygrupper, så-30 som methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, osv. Endvidere menes der med udtrykket "lavere alkylen", anvendt i sig selv eller indeholdt i forskellige grupper, gennem beskrivelsen, ligekædede eller forgrenede Cj-Cg-alkylengrup-35 per, såsom methylen, ethylen, trimethylen, l-methyl-. ethylen, tetramethylen, 2-methyltrimethylen, pentame-thylen, hexamethylen, osv.
5
DK 166088 B
I beskrivelsen og kravene, idet der især refereres til de almene formler og reaktionsskemaerne, er udtrykket "acyl", når andet ikke er angivet, anvendt til at referere til lavere-alkanoyl, benzoyl, eventuelt med 5 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatomer, lave re alkyl- og lavere alkoxygrupper, phenoxycarbonyl, eller en gruppe Rx0C0 -φ- CO-/ hvori Rx har ovennævnte . definitioner.
10 Eksempler på grupper indeholdt i forbindelserne ifølge opfindelsen beskrives i det efterfølgende.
Eksempler på acylgrupperne er som følger.
(i) C1-C6-alkanoylgrupper, såsom formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, hexanoyl, 15 osv.
(ii) Benzoylgrupper eventuelt substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatomer, lavere alkyl- og lavere alkoxygrupper, såsom benzoyl, 2-methyl-benzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2,4-dime- 20 thylbenzoyl, 3,4,5-trimethylbenzoyl, 4-ethylbenzoyl, 2- methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 4-etho-xybenzoyl, 2-methoxy-4-ethoxybenzoyl, 2-propoxybenzoyl, 3- propoxybenzoyl, 4-propoxybenzoyl, 2,4-dipropoxyben-25 zoyl, 3,4,5-tripropoxybenzoyl, 2-chlorbenzoyl, 3-chlor- benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 2,3-dichlorbenzoyl, 2,4,6-tri-chlorbenzoyl, 2-brombenzoyl, 4-fluorbenzoyl, osv.
(iii) Phenoxycarbonylgrupper (iv) pyridyloxycarbonylphenylencarbonylgrupper med 30 formlen
n 0 x 11 A II
Rx-0-C -Ά C- (Y) hvori Rx er som defineret ovenfor.
35 I den substituerede pyridylgruppe betegnet med
Rx, er pyridinringen fortrinsvis substitueret ved en 6
DK 166088 B
eller flere vilkårlige af 2- til 6-stillingerne med fra en til to substituenter valgt blandt halogen, cyano og benzoyloxy.
Eksempler på pyridylgrupperne betegnet med Rx og 5 eventuelt med de ovennævnte forskellige substituenter er som følger.
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzoyloxy-4-pyridyl, 3-benzoyloxy-4-pyridyl, 10 4-benzoyloxy-2-pyridyl, 3-benzoyloxy-2-pyridyl, 2-benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl, 2-benzoyloxy-5-fluor-4-pyridyl, 2-benzoyloxy-5-brom-4-pyridyl, 2- benzoyloxy-5-iod-4-pyridyl, 15 2-benzoyloxy-5-cyano-4-pyridyl, 3- benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl, 2- benzoyloxy-3-chlor-4-pyridyl, 4- benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl, 4-benzoyloxy-5-fluor-2-pyridyl, 20 4-benzoyloxy-5-brom-2-pyridyl, 4-benzoyloxy-5-iod-2-pyridyl, 4-benzoyloxy-5-cyano-2-pyridyl, 3- benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl, 6-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl, 25 6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl, og lignende.
Eksempler på phenylengrupper er 1,2-phenylen, 1,3-phenylen og 1,4-phenylen.
Foretrukne eksempler på gruppen med formlen (Y) er de grupper betegnet med formlen 30 rx3 35 hvori Rxl er hydroxy eller benzoyloxy; Rx2 og Rx4 er
vC
begge hydrogen, halogen eller cyano, og og RAS er 7
DK 166088 B
begge hydrogen, hydroxy eller benzoyloxy, forudsat at mindst en af Rxl, Rx3 og Rx5 betegner en hydroxy-gruppe, og at hydrogen på én af hydroxygrupperne betegnet med Rxl, Rx3 eller 5 0 0
Rx5 er substitueret med en gruppe -C O' k·
De mest foretrukne grupper med formlen (Y) er de grupper, der har formlen (Y-a), hvori Rx4 er halogen eller cyano.
10 Med hensyn til phenyl-lavere alkylgruppen med en gruppe Rx0C0- på phenylringen, er eksempler på pyridyl-gruppen betegnet med Rx og eventuelt med substituenter-ne de samme som eksemplificeret ovenfor hvad angår Rx i pyridyloxycarbonylarylencarbonylgruppen med formlen 15 (Y).
Eksempler på phenyl-lavere-alkylgruppen med gruppen Rx0C0- på phenylringen er som følger.
8
DK 166088 B
4-{[(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-benzyl, 3-{[(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyr idyl) oxy ]carbonyl}-benzyl, 2-{[(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-benzyl, 5 2-{4-{[{6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}- phenyl}ethyl, ' 2- (3-([(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-phenyl}ethyl, 10 2-{2-{[(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}“ phenyl}ethyl, l-{4-{[(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}- phenyl}ethyl, 15 l-{3-{[(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-phenyl}ethyl, 1-(2-([(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-20 phenyl}ethyl, 3- (4-([(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-•phenyl}propyl, 4- (4-([(5-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-^5 phenyl}butyl, l,l-dimethyl-2-(4-([(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]-carbonyl}-phenyl}ethyl, 5- (4-(E(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-30 phenyl}pentyl, 6- (4—([(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}-phenyl}hexyl og lignende.
9
DK 166088 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholdende gruppen med formlen (Y) eller gruppen Rx0C0- omfatter keto-enol tautomere. Opfindelsen omfatter disse tauto-5 mere.
Eksempler på lavere alkylengrupper betegnet med A i gruppen -(A)nB er ligekædede eller forgrenede alkylengrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom methy-len, ethylen, trimethylen, 1-methylethylen, tetrame-10 thylen, 2-methyltrimethylen, pentamethylen, hexamethy-len og lignende.
Eksempler på umættede heterocykliske ringe i de 5- eller 6-leddede umættede heterocykliske grupper betegnet med B, som har fra 1 til 4 heteroatomer valgt 15 blandt nitrogen, oxygen og svovl, og som kan have benzen-, naphthalen- eller pyridinringgrupper kondenseret dertil er pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, 1,3,5-triazin, tetrazol, 1,2,4-triazol, furan, thio-phen, isoxazol, oxazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,4-thia-20 diazol, 1,2,3-thiadiazol, thiazol, isothiazol, pyrrol, 1,4-dioxin, 1,3-dioxin, 1,2-dioxin, quinolin, isoquino-lin, 1,5-naphthyridin, 1,6-naphthyridin, 1,7-naphthy-ridin, 1,8-naphthyridin, benzofuran, benzothiazol, guinoxalin, quinazolin, cinnolin, phthalazin, β-naph-25 thoquinon, benzo[f]quinolin og lignende.
Eksempler på de ovennævnte umættede heterocykliske grupper er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2- pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 2-pyrazinyl, 3- pyridazinyl, 4-pyridazinyl, l,3,5-triazin-2-yl, 30 lH-tetrazol-5-yl, 2H-tetrazol-5-yl, 4H-l,2,4-triazol- 3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, thiophen-2-yl, thiophen- 3-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, oxa-zol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol- 2-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl, 35 l,2,3-thiadiazol-4-yl, l,2,3-thiadiazol-5-yl, thiazol- 2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, 10
DK 166088 B
isothiazol-4-yl, isothiazol-5-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, 2H-pyrrol-3-yl/ 2H-pyrrol-4-yl, 2H-pyrrol-5-yl, 3H-pyrrol-2-yl, 3H-pyrrol-4-yl, 3H-pyrrol-5-yl, 1,4-dioxin-2-yl, l,3-dioxin-4-yl, l,3-dioxin-5-yl, 1,3-5 dioxin-6-yl, 1,2-dioxin-3-yl, l,2-dioxin-4-yl, guino-lin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-5-yl, guinolin-6-yl, quinolin-7-yl, guinolin-8-yl, isoguino-lin-l-yl, isoquinolin-2-yl, isoquinolin-3-yl, isogui-nolin-4-yl, isoguinolin-5-yl, isoguinolin-6-yl, iso-10 guinolin-7-yl, isoguinolin-8-yl, l,5-naphthyridin-2-yl, l,5-naphthyridin-3-yl, l,5-naphthyridin-4-yl, 1,6-naphthyridin-2-yl, 1,6-naphthyridin-3-yl, 1,7-naphthy-ridin-2-yl, l,7-naphthyridin-5-yl, 1,8-naphthyridin- 2-yl, l,8-naphthyridin-3-yl, l,8-naphthyridin-4-yl, 15 benzofuran-2-yl, benzofuran-3-yl, benzofuran-4-yl, benzofuran-5-yl, benzofuran-6-yl, benzofuran-7-yl, ben-zofuran-8-yl, benzoth.iazol-2-yl, benzothiazol-4-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzothiazol-7-yl, guinoxalin-2-yl, quinazolin-2-yl, c[uinazolin-4-yl, 20 guinazolin-5-yl, guinazolin-6-yl, c[uinazolin-7-yl, guinazolin-8-yl, cinnolin-3-yl, cinnolin-4-yl, cinno-lin-5-yl, cinnolin-6-yl, cinnolin-7-yl, cinnolin-8-yl, phthalazin-l-yl, phthalazin-5-yl, phthalazin-6-yl, β-naphthoquinolin-l-yl, p-naphthoquinolin-2-yl, β-naph-25 thoguinolin-3-yl, β-naphthoguinolin-5-yl, β-naphtho-guinolin-6-yl, β-η3ρή^οςυΐηο1ΐη-7-γ1, β-naphthoguino-lin-8-yl, β-η3ρ^^ςυϊηο1ΐη-9^1, β-naphthoquinolin-10-yl, benzo[f ]guinolin-2-yl, benzo[f]quinolin-3-yl, benzo[f]guinolin-4-yl, benzo[f]quinolin-5-yl, benzo-30 [f]quinolin-6-yl, benzo[f]guinolin-7-yl, benzo[f]gui-nolin-8yl, benzo[f]guinolin-9-yl, benzo[f]guinolin- 10-yl og lignende.
Eksempler på substituenter, som kan bindes til den heterocykliske gruppe, er som følger.
11
DK 166088 B
(a) Eksempler på lavere alkoxygrupper med en phenylgruppe eventuelt substitueret med halogen på phe-nylringen er C^^-Cg-alkoxygrupper med en phenylgruppe, eventuelt substitueret med halogen på phenylringen, 5 såsom benzyloxy, a-phenethyloxy, β-phenethyloxy, 2-phe-nylpropoxy, 2-phenyl-2-methyl-propoxy, 4-phenylbutoxy, 3- phenylpentyloxy, 4-phenylhexyloxy, 4-chlorbenzyloxy, 4- fluorbenzyloxy, 4-brombenzyloxy, 4-iodbenzyloxy, 3-chlorbenzyloxy, 2-chlorbenzyloxy, 2-brombenzyloxy, 10 2,4-dichlorbenzyloxy, 3,4,5-trichlorbenzyloxy, a-(4-chlorphenyl) ethoxy, β-(4-chlorphenyl)ethoxy, 3-(3- chlorphenyl)propoxy, {l,l-dimethyl-2-(4-chlorphenyl)}-ethoxy, 4-(4-bromphenyl)butoxy, 6-(4-chlorphenyl)he-xyloxy, og lignende.
15 (b) Eksempler på phenoxygrupper, eventuelt sub stitueret med lavere alkoxy på phenylringen er phenoxygrupper, eventuelt substitueret med fra 1 til 3 Ci-C6-lavere alkoxygrupper på phenylringen, såsom phe-noxy, 2-methoxyphenoxy, 3-methoxyphenoxy, 4-methoxy-20 phenoxy, 2,4-dimethoxyphenoxy, 2,6-dimethoxyphenoxy, 3,4,5-trimethoxyphenoxy, 2,4,6-trimethoxyphenoxy, 3- ethoxyphenoxy, 4-t-butoxyphenoxy, 4-pentyloxyphenoxy, 4- hexyloxyphenoxy og lignende.
(c) Eksempler på lavere alkanoylgrupper i lavere 25 alkanoyloxygrupper er ligekædede eller forgrenede alkanoylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, hexanoyl og lignende.
(d) Eksempler på phenyl-lavere alkylgrupper i 30 phenyl-lavere-alkylthiogrupper er ligekædede eller forgrenede phenyl-lavere-alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom benzyl, l-phenylethyl, 2-phenylethyl, 2-phenyl-l-methylethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 2-phenyl-l,l-dimethylethyl, 5-phenyl- 35 pentyl, 6-phenylehexyl og lignende.
De heterocykliske grupper, indeholdende specifikke substituenter, dvs. 1 til 3 substituenter valgt 12
DK 166088 B
blandt hydroxygrupper, cyanogrupper, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoxygrupper, phenylgrupper, lavere alkoxygrupper med en phenylgruppe, eventuelt substitueret med halogen på phenylringen, phenoxygrup-5 per, eventuelt substitueret med lavere alkoxy på phenylr ingen, nitrogrupper, oxogrupper, benzoyloxygrupper, lavere alkoxycarbonylgrupper, lavere alkanoyloxygrup-per og phenyl-lavere-alkylthiogrupper, er som følger.
13
DK 166088 B
6-benzyloxy-pyridin-2-yl, 5-benzyloxy-pyridin-2-y1, 4-benzyloxy-pyridin-2-yl, 3-benzyloxy-pyridin-2-yl, 6-benzyloxy-pyridin-3-yl, 6-(β-phenethyloxy)-pyridin-2-yl, 5 4-(a-phenethyloxy)-pyridin-2-yl, 4.6- di(benzyloxy)-pyridin-2-yl, 3.4.5- tri(benzyloxy)-pyridin-2-yl, 6-hydroxy-pyridin-2-yl, 5-hydroxy-pyridin-2-yl, 4-hydroxy-pyridin—2-yl, 3-hydroxy-pyridin —2-yl, 10 6-hydroxy-pyridin —-3-yl, 6-hydroxy-pyridin—4-yi, 4.6- dihydroxy-pyridin—2-yl, 3,5-dihydroxy-pyridin —2-yl, 3.4.5- trihydroxv-pyridin —2-yl, 15 6-hydroxy-3-cyano-pyridin—2-yl, 6-hydroxy-4-cyano-pyridin—2-yl, 6-hydroxy-5-cyano-pyridin —2-yl, 2-hydroxy-3-cyano-pyridin —5-yl, 20 2-hydroxy-5-cyano-pyridin—3-yl, 2-chlor—pyridin —6-yl, 3-chlor—pyridin—6-yl, 4-chlor—pyr idin —2-yl, 3-chlor—pyr idin—2-yl, 2-chlor —pyridin—4-yl, 2-brom—pyridin —6-yl, 25 2-brom—pyridin—4-yl, 2-fluor—pyridin—6-yl, 2-fluor—pyridin—4-yl, 2-chlor—pyridin —5-yl, 2.5- dichlor—pyridin —4-yl, 2,6-dichlor —pyridin —4-yl, 3.5- dichlor—pyridin —4-yl, 30 2-chlor—5-brom—pyridin—4-yl, 2.5- dibrom—pyridin —4-yl, 2,5-dichlor —pyridin—6-yl, 2,5,6-trichlor —pyridin —4-yl, 3.4.5- tribrom —pyridin—2-yl, 14
DK 166088 B
6-methoxy-pyr idin—2-y1, 5-methoxy-pyr idin— 2-yl, 6-methoxy-pyr idin—3-y1, 6-methoxy-pyr idin—4-y 1, 4-methoxy-pyridin—2-yl, 3-methoxy-pyridin—2-yl, 5 4-ethoxy-pyr idin—2-yl, 5-ethoxy-pyridin—2-yl, 6-ethoxy-pyridin—2-yl, 4-t-butoxy-pyridin—2-yl, 6-t-butoxy-pyridin—2-yl, 6-pentyloxy-pyridin—2-yl, 4- pentyloxy-pvridin—2-yl, 3-pentvioxy-pyridin —2-yl, 10 4,6-dimethoxy-pyridin—2-yl, 3,6-dimethoxy-pyridin·—2-yl, 4,6-cisthoxy-pyridin—2-yl, 4,6-dipentyloxy-pyridin —2-yl, 3.4.5- 1rime thoxy-pyridin—2-yl, 4.5.6- trime thoxy-pyridin—2-yl, 15 3,4,5-triethoxy-pyridin—2-yl, 6-methyl-pyridin —2-yl, 6-methyl-pyridin—4-yl, 5- methyl-pyridin—2-yl, 4-methyl-pyridin —2-yl, 4-ethyl-pyridin —2-yl, 6-t-butyl-pyridin —2-yl, 20 4,6-dimethyl-pyridin—2-yl, 4,6-dimethyl-pyridin—3-yl, 3.4.5- trimethyl-pyridin-—2-yl, 3.4.5- triethyl-pyridin—2-yl, 6- nitro-pyridin —2-yl, 5-nitro-pyridin—2-yl, 25 2-nitro-pyridin—4-yl, 4-nitro-pyridin—2-yl,_ 4.6- dinitro-pyridin—2-yl, 3,4,5-trinitro-pyridin-i-2-yl, 3- cyano-6-benzyloxy-pyridin —2-yl, 4- cyano-6-benzyloxy-pyridin —2-yl, 30 3-cyano-5-benzyloxy-pyridin —2-yl, 5- cyano-3-benzyloxy-pyr£din—2-yl, 15
DK 166088 B
3-cyano-6-benzyloxy-pyridin—4-yl, 2- cyano-6-benzyloxy-pyridin'—4-yl, 3- cyano-6-(a-phenethyloxy) -py r idin—2-yl, 5 3-cyano-6-(8-phenethyloxy)-pyridin—2-yl, 5-cyano-6-methoxy-pyridin —2-yl, 4- cyano-6-methoxy-pyridin —2-yl, 3- cyano-6-nethoxv-pyridin—2-yl, 10 5-cyano-6-ethoxy-pyridin—2-yl, 4- cyano-5-ethcxy-pyricin-—2-yl, 3-cyano-6-ethoxy-pyridin—-2-yl, 5- cyano-6-ethoxy-pyridin —3-yl, 15 5-cyano-3-ethoxy-pyridin—2-yl·/ 3- cyano-6-benzoyloxy-pyridin—2-yl, 4- cyano~6-benzoyloxy-pyridin—2-yl, 5- cyano-6-benzoyloxy-pyridin —2-yl, 20 3-cyano-4-benzoyloxy-pyridin —3-yl, 6- cyano-4-benzoyloxy-pyridin—2-yl, 6-phenoxy-pyridin—2-yl, 2-phenoxy-pyridin—4-yl, 5- phenoxy-pyridin—2-yl, 5-phenoxy-pyridin—3-yl, 25 4-phenoxy-pyridin—2-yl, 4,6-diphenoxy-pyridin—2-yl, 2,6-diphenoxy-pyridin -4-yl, 3,4,5-triphenoxy-pyridin—2-yl, 6- (4-methoxyphenoxy)-pyridin—2-yl, 30 2-(4-methoxyphenoxy)-pyridin—4-yl, 6- (3-me thoxyphenoxy) -pyr idin —-3-yl; 16
DK 166088 B
6-(2-methoxyphenoxy)-pyridin —2-yl, 6-(4-ethoxyphenoxy)-pyridin—2-yl,.
6-(4-t-butoxyphenoxy)-pyridin —2-yl, 5 6-(3,5-dimethoxyphenoxy)-pyridin—2-yl, 4-{4-me thoxyphenoxy)-pyridin —2-yl, 4,6-di-(4-msthoxyphenoxy)-pyridin -2-yl, 6-benzyloxy-5-chlor—pyridin —'2-yl, 10 4-benzyioxv-5-chicr—pyricin—2-yl, 3- benzyloxy-5-chlor—pyridin —2-yl, 6-benzyloxy-4-chlor —pyridin —2-yl 6-benzyloxy-5-brom—pyridin—2-yl, 1 5 6-benzyloxy-5-chlor —pyridin—3-yl> 6-(α-phenetyloxy)-5-chlor —pyridin —2-yl, 6-(β-phenetyloxy)-5-chlor—pyridin—2-yl, 6- (4-chlor —benzyloxy) -pyr idin· —.2-yl, 20 6-(3-chlor—benzyloxy)-pyridin—2-yl, 6-(4-fluor—benzyloxy)-pyridin—2-yl, 6-(4-brom —benzyloxy)-pyridin —2-yl, 2-(4-chlor —benzyloxy)-pyridin —5-yl, 25 2-(4-chlor —benzyloxy)-pyridin —4-yl, 4- (4-chlor —benzyloxy)-pyridin—2-yl, 5- (4-chlor —benzyloxy)-pyridin—2-yl, 6- methoxy-5-chlar —pyridin—2-yl, 30 6-methoxy-4-chlor —pyridin—2-yl, 17
DK 166088 B
6-ethoxy-5-chlor —pyridin—2-yl, 6-ethoxy-4-bromr-pyridin -2-yl, 6-ethoxy-5-chlor —pyridin —3-yl, 5 6-chlor—5-ethoxy-pyridin—2-yl, 6-chlor —4-ethoxy-pyridin—2-yl, 6-methoxycarbonyl-pyridin—2-yl, 6-methoxycarbonyl-pyridin —4-yl, 10 6-ethoxycarbonyl-pyridin--2-yl, 6-(n-propcxycarbonyl)-pyridin —2-yl, 6-(t-butoxyca rbonyl)-pyridin —2-yl, 5- ethoxycarbonyl-pyridin—2-yl, ; 15 4-methoxycarbonyl-pyridin—2-yl, 4-ethoxycarbonyl-pyridin—2-yl, 2- methoxycarbonyl-pyridin—4-yl, 6- acetyloxy-pyridin—2-yl, 6-acetyloxy-pyr idin—4-yl, 20 5-acetyloxy-pyridin—2-yl, 4-acetyloxy-pyridin—2-yl, 3- acetyloxy-pyridin—2-yl, 6-propionyloxy-pyridin —2-yl, 4- propionyloxy-pyridin—2-yl, 6-benzylthio-pyridin—-2-yl, 5-benzylthio-pyridin—2-yl, 25 4-benzylthio-pyridin—2-yl, 3-benzylthio-pyridin—2-yl, 6-(B-phenethyl)thio-pyridin —2-yl, 5- (β-phenethyl)thio-pyridin —-3-yl, 6- benzylthio-pyridin —4-yl, 18
DK 166088 B
4-methyl-l,2,4-triazol—5-yl, 4-ethyl-l,2,4-triazol—5-yl, 4-(n-propy1)-1,2,4-triazol—5-yl, 4-(t-butyl)-1,2,4-triazol -5-yl, 5 4-pentyl-l,2,4-triazol—5-yl, 4-hexyl-l,2,4-triazol—5-yl, 6-methoxy-pyridazin —3-yl, -6-ethoxy-pyr idazin—3-yl, 6-(n-propoxy)-pyridazin—3-yl, 6-(n-bu toxy)-pyr idazin —3-y1, 10 6-(t-butoxy)-pyridazin—3-y.l, 6-pentyloxy-pyridazin —3-yl, 6-hexyloxy-pyridazin—3-yl, 6-methoxy-pyridazin —4-yl, 6-methoxy-pyridazin —5-yl, 6-chlor—pyridazin—3-yl, 6-brom·—pyridazin—3-yl, 15 6-fluor—pyridazin —3-yl, 6-iod—pyridazin—3-yl, 6-chlor—pyridazin —4-yl, 6-chlor —pyridazin —5-yl, 4- methoxy-pyrimidin—6-yl, 2-ethoxy-pyr imidin—4-yl, 2.4- diethoxy-pyrimidin—6-yl, 20 6-isobutyryloxy-pyridin—2-yl, 5- isobutyryloxy-pyridin—2-yl, 6- valeryloxv-pyridin —2-yl, 2.4- [di-(n-propoxy)1-pyrimidin —6-yl, 25 2-methoxy-4-ethoxy-pyrimidin —6-yl, 4,6-diine thoxy-pyr imidin —2-yl, 1.3- dimethyluracil-6-yl, 1,3-diethyluracil-6-yl, 1-me thyl-3-ethyluracil-6-yl, 30 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazin—6-yl, 2.4- diethoxy-l,3,5-triazin -6-yl, 19
DK 166088 B
2.4- di(n-propoxy)-1,3,5-triazin—6-yl, 2-methoxy-4-ethoxy-l,3,5-triazin—6-yl, pyridin-N-oxid—2-yl, pyridin—N-oxid—3-yl, 5 pyridin—N-oxid—4-yl, 2.4- dibenzyloxy-5-chlor —pyrimidin—6-yl, 2.4- dibenzyloxy-5-bro m—pyrimidin —6-yl, 2.4- dibenzyloxy-5-fluor—pyrimidin—6-yl, 10 2.4- dibenzyloxy-5-iod —pyrimidin—6-yl, 12.4- di{e-phenethyloxy)-5-chlor—pyrimidin—6-yl, 2- benzyloxy-4-{β-phenethyloxy)-5-chlor— pyrimidin—6-yl, 3- methoxy-quinoxalin—2-yl, 2-ethoxy-quinoxalin'“~3-yl, 15 2-{n-propoxy)-quinoxalin—3-yl, 2-(n-butoxy)-quinoxalin—3-yl, 2-(tert-butoxy)-quinoxalin —3-yl, 2Q 2-pentyloxy-quinoxalin—3-yl, 2-hexyloxy-quinoxalin»-3-yl, 5-methoxy-quinoxalin—3-yl, 8-methoxy-quinoxalin—3-yl, 2-chlor—quinoxalin^-S-yl, 2-brom—quinoxali—3-yl, 2-fluor·:—quinoxalin-—3-yl, 2-iod—quinoxalin—3-yl, 25 5-chlor—quinoxalin— 3-yl, 7-chlor—quinoxalin—3-yl, 3-chlor—isoquinolin—1-yl, 3-brom—isoquinolin—1-yl, 3- fluor —isoquinolin —1-yl, 3-iod—isoquinolin —1-yl, 4- chlor—isoquinolini—1-yl, 5-ch.lor—isoquinolin—1-yl, 30 1-chlor—- isoquinolin—4-yl, 4-chlor—quinolin—2-yl, 4-brom—quinolin—2-yl, 4- fluor—quinolin—2-yl, 4-iod—quinolin—2-yl, 5- chlor—quinolin—2-yl, 7-chlor—quinolin—2-yl, 35 20
DK 166088 B
2-chlor—quinolin—4-yl, 4-methoxy-quinolin—2-yl, 5-methoxy-quinolin—2-yl, 8-methoxy-quinolin —2-yl, 4- ethoxy-quinolin —2-yl, 8-ethoxy-quinolin —2-yl, 5 4-(n-propoxy)-quinolin—2-yl, 4-(t-butoxy)-quinolin—2-yl, 2- methoxy-quinolin —4-yl, 2-ethoxy-quinolin—4-yl, 5- (2-pyr idyloxyme thyl) -f uran-2-yl, 4- (2-pyr idyloxymethyl) -f uran-2-y 1, 10 3- (2-pyr idyloxymethyl) -f uran-2-yl, 5- (2-pyr idyloxymethyl) -thiophen —2-yl, 4- {2-pvr idvloxvmethyl)-thioohen—2-yl, 15 3- {2 -py r icy 1 cxyms thvl) -thiophen—2-yl, 2-chlor —5-thienylmethyl, 3-chlor —5-thienylmethyl, 4.5- dichlor—-2-thienylmethyl,.
20 3,5-dichlor —2-thienylmethyl, 3.4.5- trichlor τ-2-thienylmethyl, 2- brom—5-thienylmethyl, 5-fluor—2-thienylmethyl, 3- brom—5-thienylmethyl, 3-fluor—5-thienylmethyl, 25 2-methyl-5-thienylmethyl, 2-ethyl-5-thienylmethyl, 2-propyl-5-thienylmethyl, 2-butyl-5-thienylmethyl, 2-(t-butyl)-5-thienylmethyl, 2-pentyl-5-thienylmethyl, 2-hexyl-5-thienylmethyl, 3-methyl-5-thienylmethyl, 30 3-propyl-5-thienylmethyl, 3-hexyl-5-thienylmethyl,-2-carboxy-5-thienylmethyl, 3-carboxy-5-thienylmethyl, 2-pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4-pyridyl-methyl, 1-(4-pyridyl)-ethyl, 2-(4-pyridyl)-ethyl, 35 3-(4-pyridyl)-propyl, 4-(4-pyridyl)-butyl, 21
DK 166088 B
1.1- dimethyl-2-(4-pyridyl)-ethyl, 5-(4-pyridyl)-pentyl, 6-(4-pyridyl)-hexyl, 2- (3-pyridyl)-ethyl, 4-(3-pyridyl)-butyl, 5 6-(3-pyridyl)-hexyl, 2-furanyl-methyl, 3- furanyl-methyl, 2-(2-furany1)-ethyl, 2-(3-furanyl)-ethyl, 3-(2-furany1)-propyl, 1- methyl-2-(2-furanyl)-ethyl, 4-(2-furanyl)-butyl, 10 5-(2-furanyl)-pentyl, 6-(2-furanyl)-hexyl, 2- thienyl-methyl, 3-thienyl-methvl, 2-(2-thienyl)-ethyl, 3- (2-thienyl)-propyl, l-methyl-2-{2-thienyl)-propyl / 4- (2-thienyl)-butyl, 1,l-dimethyl-2-(2-thienyi)-ethyl, 15 5-(2-thienyl)-pentyl, 6-(2-thienyl)-hexyl, 3- (3-thienyl)-propyl, 6-(3-thienyl)-hexyl, (6-chlor—3-pyr idyl) methyl, (6-brom—3-pyridyl)methyl, (6-f luor—3-pyr idyl) methyl, (6-iod—3-pyr idyl )methyl, 20 (6-chlor—4-pyridyl)methyl, (2-chlor—3-pyridyl)methyl, 2- (6-chlor—3-pyr idyl) ethyl, (2-brom—3-pyr idyl Jmethyl, * 1.1- dimethyl-2-(6-chlor—3-pyridyl)ethyl, 4- (6-chlor—3-pyridyl)butyl, 5-(6-chlor—3-pyridyl)pentyl, 25 6-(6-chlor—3-pyridyl)hexyl, 2-(2-chlor—3-pyridyl)ethyl, 3- (2-chlor —3-pyridyl)propyl, 4-(2-chlor—3-pyridyl)butyl, 5- (2-chlor—3-pyridyl)pentyl, 6-(2-chlor—3-pyridyl)hexyl, 2- quinolyl-methyl, 3-quinolyl-methyl, 4-quinolyl-methyl, 30 5-quinolyl-methyl, 6-quinolyl-methyl, 7-quinolyl-methyl, 8-quinolyl-methyl, 2-{2-quinolyl)-ethyl, 3- (2-quinoly1)-propyl, 1,l-dimethyl-2-(2-quinolyl)-ethyl, 4- (2-quinolyl)-butyl, 5-(2-quinolyl)-pentyl, 22
DK 166088 B
6-(2-quinolyl)-hexyl, 2-benzofuranyl-methyl, 2-(2-benzofuranyl}-ethyl, 3- (2-benzofuranyl)-propyl, 1, l-dimethyl-2- (2-benzof ur anyl) -ethyl 5 4-(2-benzofuranyl)-butyl/ 5-(2-benzofuranyl)-pentyl, 6-{2-benzofuranyl)-hexyl, 3-benzofuranyl-methyl, 2-(3-benzofuranyl)-ethyl, 3-(3-benzofuranyl)-propyl, 6-(3-benzofuranyl)-hexyl og lignende.
23
DK 166088 B
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved det i krav 16's kendetegnende del angivne, anticancermidlerne ifølge opfin-5 delsen er ejendommelige ved det i kravene 17 og 19's kendetegnende dele angivne, og anvendelsen af de omhandlede forbindelser til fremstilling af anticancer-midler ses i kravene 18 og 20.
Mere detailleret kan forbindelserne ifølge op-10 findelsen fremstilles ved fremgangsmåderne vist i de følgende reaktionsskemaer (a) til (d).
Reaktionsskema (a)
R3 0 R3 P
w Vy Λ* Λτ
RX
OH \)R
(2) (3) 25 hvori R3 er som defineret ovenfor, R5 er hydrogen, en acylgruppe eller en beskyttende gruppe, R er en phenyl-lavere alkylgruppe med en gruppe Rx0C0- (Rx er som defineret ovenfor) på phenylringen eller gruppen -(A)nB (hvori A, B og n er som defineret ovenfor), R2a er 30 hydrogen eller en acylgruppe, og X er et halogenatom.
De beskyttende grupper, der er betegnet R^, omfatter de følgende grupper.
24
DK 166088 B
(A) Triaryl-substituerede methylgrupper med formlen
Ar i
Ar— C — Ar (A) 5 hvori A er aryl. Eksempler på sådanne grupper er methylgrupper substitueret med tre arylgrupper, såsom phenylgrupper, der kan have et halogenatom, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoxy som substituenten.
10 (B) Cykliske ethergrupper med formlen (CH2)n XJl ,, 15 hvori R' er lavere alkyl, og n er 2 eller 3. Eksempler på sådanne grupper er 2-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahy-dropyranyl, osv.
(C) Lavere alkoxymethylgrupper, såsom methoxymethyl, 20 ethoxymethyl og hexyloxymethyl.
(D) Tri(lavere alkyl)silylgrupper, såsom trimethyl- silyl og t-butyldimethylsilyl.
(Ξ) Benzylgrupper.
Denne reaktion gennemføres ved omsætning af en 25 forbindelse med formlen (2) (herefter betegnet "forbindelse (2)") med et halogenid (RX) til substitution af hydroxygruppens hydrogenatom i 31-stillingen af forbindelsen (2), med den ønskede gruppe R, efterfulgt af, når det er nødvendigt, en reaktion til fjernelse af 30 den beskyttende gruppe eller acyl, til opnåelse af en forbindelse (3).
Reaktionen til indførelse af gruppen R gennemføres under sædvanlige reaktionsbetingelser for dehy-drogenhalogenering. Det dehydrogenhalogeneringsmiddel, 35 der skal anvendes, kan være en vilkårlig af de forskellige basiske forbindelser, som sædvanligvis anvendes 25
DK 166088 B
til sådanne reaktioner. Eksempler på nyttige forbindelser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcar-bonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kalium-hydrogencarbonat, alkalimetaller, såsom natrium og 5 kalium, alkalimetalhydrider, såsom natrium- og kalium-hydrid, osv.
Reaktionen kan gennemføres med eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel. Eksempler på nyttige opløsningsmidler er sædvanlige inerte opløsnings-10 midler, såsom ethere, såsom tetrahydrofuran (THF) og dioxan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen, xylen og chlorbenzen, ketoner, såsom acetone og methy-lethylketon, nitriler, såsom acetonitril og propioni-tril, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylfor-15 mamid, osv.
Skønt forholdet mellem mængderne af halogenidet (RX) og forbindelsen (2) ikke er begrænset specielt, men kan varieres i stor udstrækning, anvendes der sædvanligvis mindst ca. 1 mol, fortrinsvis ca. 1 til 5 20 mol, af den førstnævnte forbindelse pr. mol af den sidstnævnte. Reaktionstemperaturen er heller ikke specielt begrænset, men kan varierer i vid udstrækning, men den ligger imidlertid sædvanligvis fra 0 til 100°C, fortrinsvis ved fra stuetemperatur til 80°C. Reaktionen 25 fuldendes sædvanligvis i løbet af fra 30 minutter til ca. 64 timer, fortrinsvis i løbet af fra 1 til ca. 5 timer.
Når forbindelsen, opnået ved den ovennævnte reaktion, har en beskyttende gruppe i 5'-stillingen, 30 kan den ønskede forbindelse (3) opnås ved efterfølgende at udsætte produktet for en reaktion til fjernelse af den beskyttende gruppe. Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, under anvendelse af en passende mængde af en katalysator, som 35 er almindeligt anvendt til sure hydrolysereaktioner. Eksempler på egnede katalysatorer er uorganiske syrer, 26
DK 166088 B
såsom saltsyre, svovlsyre og perchlorsyre, og organiske syrer, herunder lavere alkansyrer, såsom myresyre, eddikesyre og propionsyre, benzoesyre, organosulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfon-5 syre og 4-methyl-benzensulfonsyre. Eksempler på egnede opløsningsmidler er sædvanlige inerte opløsningsmidler, herunder vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol, ketoner, såsom acetone og methyl-ethylketon, ethere, såsom diethylether, THF og dioxan, 10 aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og chlorbenzen, lavere alkansyrer, såsom eddikesyre og propionsyre, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dime-thylformamid og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset, men 15 bestemmes passende indenfor et bredt område. Sædvanligvis er den fra 0 til 100°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 80°C. Reaktionen tager fra ca. 3 minutter til ca. 20 timer. Syren anvendes sædvanligvis i en katalytisk mængde til en overskydende mængde, fortrinsvis 20 i en overskydende mængde. Når den beskyttende gruppe er benzyl, kan benzylgruppen fjernes ved almindelig katalytisk reduktion. Eksempler på katalysatorer, der er egnet ved en sådan reduktion er platinoxid, palladium-carbon, palladium-sort, palladium-bariumsulfat, palla-25 dium-bariumcarbonat, Raney-nikkel, osv. Den katalytiske reduktion gennemføres ved hydrogenering i nærværelse af en sådan katalysator. Mængden af katalysator, der skal anvendes er ikke specielt begrænset, men er sædvanligvis fra ca. 5 til ca. 15 vægt%, baseret på udgangsfor-30 bindeisen. Egnede opløsningsmidler er sædvanlige inerte opløsningsmidler og omfatter alkoholer, såsom methanol, ethanol og propanol, ethere, såsom diethylether, tetra-hydrofuran og dioxan, estere, såsom methylacetat og ethylacetat, og aprotiske polære opløsningsmidler, 35 såsom dimethylformamid og dimethylacetamid og blandinger af sådanne opløsningsmidler.
27
DK 166088 B
Når forbindelsen (3), fremstillet ved fremgangsmåden ifølge skema (a), har acyl i mindst en af 3-, 3'-og 51-stillingerne, udsættes forbindelsen for en hydrolysereaktion, hvorved en eller alle acylgrupperne kan 5 omdannes til hydrogen. Hydrolysereaktionen gennemføres under sædvanlige betingelser for sur- eller alkalisk hydrolyse. Katalysatoren, der skal anvendes til denne reaktion, kan være en vilkårlig af dem, der sædvanligvis anvendes til sur eller alkalisk hydrolyse. Typisk 10 for disse katalysatorer er basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og bariumhydroxid og uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre og salpetersyre. Mængden af katalysator, der skal anvendes, er ikke specielt begrænset, men kan passende varieres in-15 denfor et bredt område. I almindelighed forløber reaktionen hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel. En lang række sædvanlige inerte opløsningsmidler er anvendelige til dette formål. Eksempler på sådanne sædvanlige opløsningsmidler er vand, lavere alkoholer, såsom etha-20 nol, methanol og isopropanol, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset, men bestemmes hensigtsmæssigt over et bredt område. Den er sædvanligvis fra 0 til 100°C, fortrinsvis 25 fra stuetemperatur til ca. 80°C. Reaktionen tager fra ca. 30 minutter til ca. 10 timer.
Reakt ions skema (b) 28
DK 166088 B
O Rja 0 hNÅYf "vV* /7 a*
R3aX
r2'0-v°\ ^r2<,_v°\
V V
(4) (5) 15 hvori R er som ovenfor defineret, og R2'er hydrogen, acyl eller en beskyttende gruppe, R3a er acyl, og R1 og R2 er som defineret i det foregående.
Reaktionen, ved hvilken acyl indføres i pyrimi-20 dindelens 3-stilling (acylering), kan gennemføres ved en sædvanlig fremgangsmåde, f.eks. syrechloridmetoden.
Ved syrechloridmetoden lader man et acylhalogenid (R3aX) reagere med forbindelsen (4) i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et syreoptagende middel til 25 opnåelse af den ønskede forbindelse (5). Eksempler på egnede syreoptagende midler er natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, osv. Eksempler på egnede opløsningsmidler er benzen, trichlormethan, dichlormethan, tetrachlormethan, dio-30 xan, tetrahydrofuran, osv. Acylhalogenidet anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst ca. et mol, fortrinsvis fra ca. 1 til 3 mol, pr. mol forbindelse (4). Reaktionstemperaturen er sædvanligvis fra -30 til 100°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 80°C. Re-35 aktionen tager fra ca. 20 minutter til ca. 20 timer.
Når forbindelsen (4), der skal omsættes, har en fri hydroxygruppe i 5'-stillingen sker der også acyle- 29
DK 166088 B
ring på dette sted samtidig med acyleringen i 3-stillingen. Følgelig er det ønskeligt at beskytte hy-droxygruppen i 5'-stillingen før acylering og fjerne den beskyttende gruppe efter acyleringen. Reaktionen 5 til indførelse af den beskyttende gruppe vil blive beskrevet senere. Reaktionen til fjernelse af den beskyttende gruppe kan gennemføres ved samme fremgangsmåde som beskrevet for reaktionsskema (a).
Reaktions skema (c) 10
R3 0 R3 O
νγ νγ AT Aj 15 ·, acylering
v V
20 OR OR
(6) (7) hvori R2c er acyl, og R og R3 er som defineret i det 25 foregående.
Den frie hydroxygruppe i 5'-stillingen af forbindelsen (6) acyleres til opnåelse af en forbindelse (7). Til acyleringsreaktionen kan en hvilken som helst af de sædvanlige acyleringsmetoder anvendes, 30 såsom syrechloridmetoden, syreanhydridmetoden, den blandede syreanhydridmetode, N,N'-dicyclohexyldicarbo-diimidmetoden (DCC-metoden), osv. blandt hvilke syre-anhydrid-og syrechloridmetoderne er fordelagtige.
Syreanhydridmetoden gennemføres ved omsætning af 35 forbindelsen (6) med et syreanhydrid i et egnet opløsningsmiddel. Syreanhydridet, der skal anvendes, er an- 30
DK 166088 B
hydridet af en syre, der korresponderer til acylgrup-pen, som skal indføres i 5'-stillingen. Eksempler på sådanne anhydrider er eddikesyre-, propionsyre-, smørsyre-, benzoesyrenahydrid, osv. Disse syreanhydri-5 der anvendes i en mængde på mindst et mol, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 3 mol, pr. mol af forbindelsen (6). Eksempler på egnede opløsningsmidler er forskellige inerte opløsningsmidler, herunder pyridin, carbonhy-dridhalogenider, såsom trichlormethan og dichlormethan, 10 ethere, såsom dioxan og THF, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, dimethylformamid (DMF), dime-thylsulfoxid (DMSO), acetonitril, osv. Reaktionstempe-raturen er sædvanligvis fra ca. -30°C til ca. 100°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 80°C. Reaktionen 15 tager fra ca. 20 minutter til ca. 20 timer. Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemføres i nærværelse af en basisk forbindelse. Eksempler på egnede basiske forbindelser er organiske baser, såsom pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin og lignende tertiære aminer, og uor-20 ganiske basiske forbindelser, såsom natriumhydrogencar-bonat, kaliumcarbonat og natriumacetat.
Syrechloridmetoden gennemføres ved at lade et acylhalogenid (R^aX) reagere med forbindelsen (6) i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et syreoptagende 25 middel, på samme måde som beskrevet for reaktionsskema (b).
Når reagenset, dvs. syrehalogenidet anvendes i en mængde på mindst 2 mol pr. mol af udgangsforbindelsen for processerne ifølge reaktionsskemaerne (b) og 30 (c), kan reaktionerne give en 0- og N-diacyleret forbindelse, hvori 5'-stillingen og 3-stillingen acyleres samtidig. Den O- og N-diacylerede forbindelse kan let skilles fra den O-acylerede forbindelse eller N-acyle-rede forbindelse.
Reaktionsskema (d) 31
DK 166088 B
«3 η R3 0 . yr yy r & » u -> R50- 0^ R2do-1/°\ O \j U 0Rld
(6) W
15 hvori R3 og R5 er som defineret i det foregående, R1^ er phenyl-lavere alkyl med en gruppe RXOCO- (hvor Rx er som defineret i det foregående) på phenylringen, og R2d er hydrogen eller acyl.
Reaktionen gennemføres ved i forbindelsen (8) at 20 indføre phenyl-lavere-alkyl med carboxyl på phenylringen på samme måde som ved reaktionsskema (a), og kondensation sker mellem den opnåede forbindelse og Rx-0H under anvendelse af et dehydratiseringsmiddel, såsom Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimid efterfulgt af, når det 25 er nødvendigt, en reaktion til fjernelse af den beskyttende gruppe eller acyl på samme måde som beskrevet for reaktionsskema (a), hvorved forbindelse (9) opnås.
De omhandlede 5-fluoruracilderivater (la), fremstillet ved ovennævnte fremgangsmåder, isoleres og ren-30 ses let ved sædvanlige adskillelsesmetoder, såsom en udfældning, omkrystallisation, s ilicagelchromatografi, ionbytningschromatografi, gelchromatografi, affinitets-chromatografi og lignende.
Udgangsmaterialerne, der skal anvendes til reak-35 tionsskemaerne (a) til (d) fremstilles ved fremgangsmåderne som beskrevet i de følgende reaktionsskemaer (e) til (g).
Reaktionsskema (e) 32
DK 166088 B
Η 0 H 0 w νγ 5 acylering beskyttelse -> -^ HO-* 0 Rb0-. 0
” V V
OH OH
(10) (11)
15 Η O H O
vv yv basisk 20 hydrolyse 25 Ar7 or7 (12) (13) hvori R6 er acyl, og R7 er en beskyttende gruppe.
Acyleringen af forbindelsen (10) gennemføres på 30 samme måde som acyleringen af forbindelsen (6) vist i reaktionsskema (c). Acyleringen gennemføres mere foretrukket ved omsætning af forbindelsen (10) med et syreanhydrid, korresponderende til acylet, der skal indføres i 5'-stillingen, i en mængde på fra ca. l til 35 ca. 1,5 mol pr. mol af forbindelsen (10) ved en temperatur på fra ca. -30°C til ca. 80°C i ca. 1 til ca. 6 33
DK 166088 B
timer i det samme inerte opløsningsmiddel, som anvendt ved syreanhydridmetoden vist i skema (c).
Den ovennævnte reaktion giver som hovedprodukt en forbindelse (11), hvori 5'-stillingen er acyleret, 5 og desuden, som et sekundært produkt, en forbindelse, hvori 3'-stillingen er acyleret.
Forbindelsen (il) opnået ved reaktionen underkastes dernæst en reaktion til beskyttelse af hydroxyl-gruppen i 3'-stillingen. Ved denne reaktion indføres 10 den beskyttende gruppe, nævnt i forbindelse med reaktionsskema (a), i 3'-stillingen af forbindelsen (11).
Egnede reagenser til indførelse af den beskyttende gruppe er triarylsubstituerede methylhalogenider, til opnåelse af en beskyttende gruppe med formlen (A), 15 umættede cykliske ethere, som giver en beskyttende gruppe med formlen (B) og som har formlen /(CH2)n f j 20 (B*) XR' hvori R' og n er de samme som i formlen (B), lavere al-koxymethylhalogenider, tri(lavere alkyl)silyIhalogeni-25 der og benzylhalogenider til opnåelse af den beskyttende gruppe repræsenteret i det foregående under (E).
Reaktionen til indførelse af den beskyttende gruppe, ved hvilken et sådant halogenid anvendes, gennemføres på samme måde som dehydrogenhalogeneringsreak-30 tionen vist i reakt ions skema (a). Det er imidlertid ønskeligt at reagenset kan anvendes i en mængde på fra 1 til 2 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. mol af forbindelsen (11), og at reaktionstemperaturen er fra -30°C til 80°C.
35 Reaktionen til indførelse af en beskyttende gruppe, ved hvilken en umættet cyklisk ether med form- 34
DK 166088 B
len (B') anvendes, gennemføres i nærværelse af en syrekatalysator i et aprotisk inert opløsningsmiddel, såsom THF, dioxan eller acetonitril. Eksempler på egnede syrekatalysatorer er hydrogenhalogenidsyrer, såsom hydro- 5 genbromidsyre og saltsyre, og Lewissyrer, såsom alumi-niumchlorid, borfluorid og zinkchlorid. Reaktionen gennemføres ved anvendelse af fra 1 til 1,5 mol af reagenset pr. mol af forbindelsen (11) ved fra -30°C til 60°C i ca. 2 til ca. 5 timer.
10 Reaktionen til fjernelse af acylgruppen fra 5'-stillingen af det opnåede produkt (12) gennemføres under betingelserne for basisk hydrolyse, dvs. under de samme betingelser som hydrolysereaktionen ved reaktionsskema (a), ved hvilken der anvendes en basisk for- 15 bindelse.
Reaktionsskema (f) ΗΝ^γΓ 20 0A/ beskyttelse
- “T7 "O
\ \ OH Oh (10) (14) 30 hvori R7 er som defineret ovenfor.
Ved denne reaktion indføres en beskyttende gruppe direkte i forbindelsen (10), til opnåelse af en forbindelse (14) med den beskyttende gruppe 5'-stillingen.
35 Reaktionen gennemføres under de samme betingelser som i reaktions skema (e).
DK 166088B
35
Fremgangsmåderne ifølge skemaerne (e) og (f) giver udgangsmaterialer med en acylgruppe eller beskyttende gruppe i enten 3'- eller 5'-stillingen.
Hver af forbindelserne, fremstillet i overens-5 stemmelse med ovennævnte reaktionsskema, kan anvendes som udgangsmaterialet, som det er eller efter isolering fra reaktionsproduktet ved den sædvanlige fremgangsmåde.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan også frem-10 stilles i overensstemmelse med reaktionsskemaer (g) og (h) vist i det efterfølgende.
Reaktionsskema (g)
R3 0 R3 O
„ w w
„aJ
20 S2e°-U0\) βΚ°— ORle ORlf (15) (16) 25 hvori Rle er en gruppe -(A)n-B1 (hvori A og n er som defineret ovenfor, og Bj er en 5- eller 6-leddet umættet heterocyklisk gruppe, som kan have fra 1 til 4 he-teroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovlato-30 mer, hvilken gruppe kan have en benzen-, naphthalen-eller pyridinring kondenseret dertil, og til hvilken der er bundet fra 1 til 3 hydroxygrupper, beskyttet af de beskyttende grupper), R2e er hydrogen eller en acylgruppe, R3 er som defineret ovenfor, R1·^ er en gruppe 35 ~(A)n-B2 (hvori A og n er som defineret ovenfor, og B2 er en 5- eller 6-leddet umættet heterocyklisk gruppe, 36
DK 166088 B
som kan have fra 1 til 4 heter o atomer valgt blandt nitrogen-, oxygen- og svovlatomer, hvilken gruppe kan have en benzen-, naphthalen- eller pyridinring kondenseret dertil, og til hvilken der er bundet fra 1 til 3 5 hydroxygrupper), og R2·^ er hydrogen eller en acylgrup-pe.
Reaktionen gennemføres på samme måde som reaktionen til fjernelse af den beskyttende gruppe i reak-tiosskema (a). Eksempler på hydroxybeskyttende grupper 10 på den heterocykliske ring er dem, der er beskrevet i reaktionsskema (a).
Reaktionsskema (h)
R3 0 R3 O
y/ aeylering
-H0-i .0 R2h0-1 P
Tj Tj OR19 ORlh (17) (18) 25 hvori R3 er som defineret ovenfor, R1^ er en gruppe -(A)n-B2 (hvori η, A og B2 er som defineret ovenfor), R1*1 er en gruppe -(A)n-B3 (hvori n og A er som defineret ovenfor), og B3 er en 5- eller 6-leddet umættet he-30 terocyklisk gruppe, der har 1 til 4 heteroatomer valgt blandt nitrogen-, oxygen- og svovlatomer, hvilken gruppe kan have en benzen-, naphthalen- eller pyridinring kondenseret dertil, og hvortil 1 til 3 acyloxygrupper er bundet som substituenter), og R2*1 er en acylgruppe.
35 Reaktionen er en aeylering af hydroxygruppen i 51-stillingen på den heterocykliske ring af forbindel-
DK 166088B
37 sen med formlen (17) i nærværelse af et kondenseringsmiddel, og reaktionen kan gennemføres på samme måde som beskrevet i reaktionsskema (c). Efter som forbindelsen med formlen (17) har fra 1 til 2 hydroxygrupper, er den 5 molære mængde af et acyleringsmiddel, baseret på forbindelsen med formlen (17) imidlertid ca. l til ca. 2 gange så stor som i reaktionsskema (c).
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan desuden fremstilles i overensstemmelse med de efterfølgende re-10 aktionsskemaer (i) og (j).
38
DK 166088 B
Reaktionsskema (i)
0 O
II /% II _„ 5 Rx-0H + X-C'|J'C-X ^ (25) (26)
vV
10 0^N
15 0 0Rl x »VM 1281 rX-O-C· -4 4- c-x ._ (27) 20
O O O
x λ11
Rx-0-C -VJT C-N ^ jj^ /v 25 ° OR1 30 (29) 35 39
DK 166088 B
Reaktionsskema (j) il v 0 0 "p *«<>« —» & N (26) r2q-.
O
10 ^-' OR1 „ ~S#Å' ,
S Rx-0H
df N
(25) r2o~]/'°\ -*
V
OR1 (291) 25 0 0 0
R*-0-C
«Λτ 30 r2°-V\ OR1 (29).
35 40
DK 166088 B
I ovennævnte reaktionsskemaer (i) og (j) er Rx, R1, R2 og X som defineret tidligere.
Den første reaktion i reaktionsskema (j) gennemføres i nærværelse af en egnet syreoptagende middel i 5 et egnet opløsningsmiddel. Egnede syreoptagende midler omfatter dem der sædvanligvis anvendes, f.eks. uorganiske basiske forbindelser, såsom natriumhydrogencarbo-nat, natriumcarbonat og kaliumcarbonat, og organiske basiske forbindelser, såsom triethylamin, N,N-dimethyl-10 aminopyridin og pyridin. Nyttige opløsningsmidler er sådanne, som ikke vil påvirke reaktionen i uheldig retning, f.eks. ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran, nitriler, såsom acetonitriler, aromatiske carbonhydri-der, såsom benzen og toluen, halogenerede carbonhydri-15 der, såsom dichlormethan, trichlormethan og tetrachlor-methan, pyridin og Ν,Ν-dimethylformamid.
Medens forholdet mellem forbindelserne ikke er specielt begrænset, anvendes der sædvanligvis mindst ca. 1 mol, fortrinsvis ca. 1 til ca. 3 mol, af forbin-20 delsen (26) pr. mol af den anden forbindelse. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis fra ca. -30 til ca.
0 0 100 C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100 C.
Reaktionen fuldendes i løbet af ca. 10 minutter til ca.
20 timer.
25 Det således opnåede mellemprodukt (29') omsættes med den kendte forbindelse (25), hvorved den omhandlede forbindelse (29) opnås.
Denne reaktion kan gennemføres under de samme betingelser, som beskrevet ved reaktionen ovenfor.
30 Reaktionen mellem forbindelsen (25) og forbin delsen (26), beskrevet i reaktionsskema (i), gennemføres på samme måde som ved den første reaktion i reaktionsskema (i).
Også reaktionen mellem det således opnåede mel-35 lemprodukt (27) og forbindelsen (28) gennemføres på denne måde.
DK 166088B
41 Når R1 eller R2 er et hydrogenatom, gennemføres reaktionerne imidlertid under anvendelse af den korresponderende forbindelse beskyttet med en beskyttende gruppe, som eksemplificeret ovenfor, og dernæst fjer-5 nelse af den beskyttende gruppe.
Alle de således opnåede forbindelser ifølge opfindelsen har en fremragende anticancervirkning og lav toksicitet. F.eks. observeres der ikke sådanne bivirkninger som reduktion af legemsvægt hos patienter. For-10 bindeiserne ifølge opfindelsen er derfor meget nyttige som antitumormidler til behandling af cancerlidelser hos mennesker og dyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen har i særdeleshed fortræffelige egenskaber, herunder (1) god absorption, (2) længere-varende virkning, (3) 15 høj stabilitet, (4)signifikant lav gastrointestinal toksicitet, og som en følge deraf, frihed for diarré, opkastning og gastrointestinal blødning, og (5) stor forskel mellem den virkningsfulde dosis til frembringelse af den ønskede anticancervirkning og den dosis, 20 der inducerer bivirkninger, såsom dem der skyldes toksicitet, og har derfor et udmærket terapeutisk index, sikkerhed osv.
De ønskede produkter ifølge opfindelsen anvendes i form af almindelig acceptable farmaceutiske præpara-25 ter, som fremstilles ved anvendelse af fortyndingsmidler eller excipienser, såsom fyldstoffer, kvældnings-midler, bindemidler, befugtningsmidler, desintegreringsmidler, overfladeaktive stoffer, smøremidler og lignende. Enhedsformer til administrering af disse far-30 maceutiske præparater ifølge opfindelsen kan være forskellige og vælges til imødekommelse af forskellige terapeutiske formål. Typiske former for farmaceutiske præparater er f.eks. tabletter, piller, pulverpræparater, væskepræparater, suspensionspræparater, emulsions-35 præparater, granulatpræparater, kapsler, suppositorier, injektionspræparater (væskeformige, suspensioner eller andre), salver og lignende.
DK 166088B
42
Ved formulering til tabletter kan de bærere, der er kendte som bærere indenfor dette område anvendes i vid udstrækning, f.eks. excipienser, såsom lactose, raffineret sukker, natriumchlorid, glucose, urinstof, 5 stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og andre, bindemidler, såsom vand, ethanol, propanol, simpel sirup, glucoseopløsning, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellu-lose, shellak, methylcellulose, kaliumphosphat, polyvi-10 nylpyrrolidon og andre, des integreringsmidler, såsom tørret stivelse, natriumalginat, agar-pulver, laminaria pulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, en fedtsyreester af polyoxyethylensorbitan, natriumlauryl-sulfat, monoglycerid af stearinsyre, stivelse, lactose 15 og andre, desintegreringsinhibitorer, såsom raffineret sukker, stearin, kakaosmør, hydrogenerede olier og andre, absorptionscelleratorer, såsom kvaternære ammoniumbaser, natriumlaurylsulfat og andre, befugtningsmid-ler, såsom glycerol, stivelse og andre, adsorbenter, 20 såsom stivelse, lactose, kaolin, bentonit, colloidal kiselsyre og andre, og smøremidler, såsom renset talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver, polyethylengly-col og andre. Tabletterne kan om nødvendigt yderligere overtrækkes med sædvanlige overtræk, f.eks. sukkerover-25 trukne tabletter, gelatinefilmovertrukne tabletter, enterisk overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter eller dobbeltlagstabletter, flerlagstabletter og andre.
Ved formgivning til piller kan bærere, der er kendte indenfor dette område, i vid udstrækning anvendes, 30 f.eks. excipienser, såsom glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, størknede vegetabilske olier, kaolin, talkum og andre, bindemidler, såsom pulveriseret gummiarabi-cum, pulveriseret traganth, gelatine, ethanol og andre, desintegreringsmidler, såsom laminaria, agar-pulver og 35 andre. Ved formgivning til suppositorier kan bærere, der kendes indenfor dette område, i stor udstrækning 43
DK 166088 B
anvendes, f.eks. polyethylenglycol, kakaosmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine, semi-syntetiserede glycerider og andre. Kapsler fremstilles på sædvanlig måde ved blanding af forbindelsen ifølge 5 opfindelsen med de ovennævnte forskellige bærere og indkapsling af blandingen i hårde gelatinekapsler, bløde gelatinekapsler, osv. Ved fremstilling af injektionspræparater steriliseres de fremstillede opløsninger, emulsioner og suspensioner, og de er fortrinsvis 10 isotoniske med blodet. Ved fremstilling af opløsninger, emulsioner og suspensioner, kan de fortyndingsmidler, der er kendte indenfor dette område, anvendes i vid udstrækning, f.eks. vand, ethanol, macrogol, propylengly-col, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyleret iso-15 stearylalkohol, polyoxyethylensorbitanfedtsyreester og andre. Ved fremstilling af isotoniske opløsninger kan en tilstrækkelig mængde natriumchlorid, glucose eller glycerol tilsættes for at gøre opløsningen isoto-nisk med blodet. De farmaceutiske blandinger til injek-20 tionspræparater kan endvidere om nødvendigt indeholde sædvanlige opløsende midler, pufferopløsninger, dulmende midler eller lignende. Ved formulering til pasta-, creme- og gelpræparater, kan fortyndingsmidler, såsom hvid vaseline, paraffiner, glycerol, cellulose-25 derivater, polyethylenglycoler, siliconer, betonit og lignende, anvendes.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan endvidere indeholde farvestoffer, konserveringsmidler, parfumestoffer, krydderier, sødestoffer osv., 30 samt om nødvendigt andre medikamenter.
Den mængde af det ønskede produkt ifølge opfindelsen, der skal indeholdes som aktiv bestanddel i det farmaceutiske præparat, er ikke underlagt særlige begrænsninger og kan vælges indenfor et bredt område, 35 sædvanligvis kan fra 1 til 70 vægt% anvendes.
Administreringsvejen af ovennævnte farmaceutiske præparat er ikke specielt begrænset og præparatet kan 44
DK 166088 B
administreres ved en passende metode for de respektive typer af administreringsformer, afhængigt af patientens alder, køn, andre betingelser og patientens tilstand med mere. F.eks. administreres tabletter, piller, væ-5 ske-, suspensions-, emulsions- og granulatpræparater og kapsler oralt, injektionspræparater administreres intravenøst alene eller som en blanding med sædvandlige injicerbare transfusionsvæsker, såsom en glucoseopløs-ning og aminosyreopløsninger, og om nødvendigt admini-10 streres injektionspræparaterne alene intramuskulært, intracutant, subcutant eller intraperitonealt, og suppositorierne administreres i rectum.
Dosis af de ønskede produkter ifølge opfindelsen kan vælges passende, afhængigt af administreringsvej en, 15 patientens alder, køn og andre betingelser og symptomernes alvorlighed. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan i almindelighed administreres i en mængde på fra ca. 0,5 til ca. 20 mg/kg af legemsvægten/ dag, beregnet som forbindelsen ifølge opfindelsen 20 (aktiv bestanddel) i 1 til 4 delte doser.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel l 25 Fremstilling af 21-deoxy-5-fluor-31-O-(2-pyridyl)uridin 0,30 g natriumhydrid (60% dispersion i mineralolie) sattes til en opløsning af 2,00 g 2'-deoxy-5-fluor-5'-O-trityluridin i 10 ml dimethylsulfoxid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Til 30 blandingen sattes 0,46 ml 2-chlorpyridin. Blandingen omrørtes dernæst ved 80°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev destilleret af og remanensen blev opløst i 50 ml ethylacetat og 30 ml vand. Opløsningen blev gjort svag sur ved tilsætning af 6N saltsyre. Ethylacetatfasen 35 blev skilt fra, vasket med vand og koncentreret. Remanensen blev opløst ved opvarmning i 20 ml 80% eddike- 45
DK 166088 B
syre. Opløsningen henstod ved 80°C i 1 time til koncentrering. Remanensen blev opløst i 50 ml ethylacetat, og opløsningen blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Remanensen rensedes 5 ved silicagelkolonnechromatografi under anvendelse af 1% methanol/trichlormethan som eluent til opnåelse af 1,06 g 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(2-pyridyl)uridin med et udbytte på 80%.
Smp.: 181-182°C.
10 NMR (DMSO-dg) 6: 11,84 (IH, bs, NH), 8,29 (IH, d, J=7Hz, C6-H), 8,22-8,14 (IH, m, Cg-H af pyridinringen), 7,85-7,65 (IH, m, C4-H af pyridinringen), 15 7,09-6,84 (2H, m, C3 5-H af pyridinringen), 6,26 (IH, t, J=7Hz, C-l.-H), 5,64-5,53 (1Η, m, C3,-H), 5,34 (IH, bs, C5,-0H), 4,16-4,14 (IH, m, C4,-H), 20 3,79 (2H, bs, C5,-H), 2,47-2,34 (2H, m, C2.-H).
Eksemplerne 2-45
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 1 blev 25 gentaget til opnåelse af forbindelserne vist i den efterfølgende tabel 1.
Tabel 1 46
DK 166088 B
Eksempel. _ ^ R “ R Udbytte Smp. ^-0) nr- (%) ell. form 2 jTl ί^\\ Η H 78 1 6 9- _; N 17 1 3 (^jl Η H 53 2 1 8- __^_____220 4 /C X H H 52205- __^ C £_____2 0 7 5 ΌΟ ‘ Η H 7 1 208- _______2 0 9 6 fj H H 16 227- __C Γ ^__.____2 2 9 7 Η H 39 218- __/ 3^OCHs_____2 2 0 {^Y° 5 8 Γ j Η H 55188- __ ^_____19 0 9 I il Η H 9 7 pulver 1 mCH3 r i i i
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
47
Rl p1 R3 oabyttJ ap. VES
γγγ o2 10 [ HH62174- ^ ;_____1_7_5__ 1 1 /=\ Η H 7 5 pulver __^Sto C HIV/____
^vCN
12 Η H 2 6 pulver __/Sto Et_____ 13 JlI jt\ Η H 14 204- _/^Ck(=/0CH3____206 C J2 14 ίΥ^Ί Η H 36 217- _____2 18 15 4b H 8 24 16 ΧΥ) Η H 2 0 22 7- __Cp_____229 OEt 1 7 flfX Η H 32 20 0- YYY_[_J_ 202 48
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
Eksanpel R’ R2 R5 Udbytte Snap. (°C) {%) ell. fcm 18 Η H 49 23 0-
QCH.-O
1 9 fV 5 H H 25184- _''Sr_____18 6
Q
2 0 fN'A'OCH2-^)-C5 Η H 36161- __ 164 22 9- 21 III Η H 73 232 r^VC 2 2 2 J Η H 22 palver __ΛνΛΌ E t_____ 2 3 Μ /-λ Η H 45172- _C 174 2 4 Η H 5 6 P^-ver 49
DK 166088 B
T abe! 1 (fortsat) jHisatpel ! R1 R2 R5 Udbytte Srnp. (°C) j nr* (%) I ell. form 2 5 Η H 39 177- 26 |^j Η H 50146- _Λ-N^O-n-Hex_____14 8 rA 24S" 27 I Η H 46 250 ν' fN (sønderdeling) __o_____ OEt 28 Η H 56178- __-_____180
O
2 9 ASi'-CH3 Η H 14 249- /SjAo 2 5 2 C H 3 ___(søpderdeling) TO lf—PS Η H 26 211- 2 13 31 Η H 68216- .
✓Sr_____2 18 3 2 Xj Η H 62 222- I N_1111 223
DK 166088B
Tabel 1 (fortsat) 50 i Eksempel· R 1 R 2 R c jbdbytte Stop. (°C) i γ·»·*» j i j(%) ell. form 3 3 Ϊ~Ι H· H 33 163- __^_____16 5 y^ocHs 3 4 h H H 40 pulver - -V_____ rrC£ 35 N HH 17235- __N ____236 9CH3 3 6 j^N Η H 36 pulver __^N^OCH;_____ ^/ch3 3 7 N^N Η Η 5 8 pulver OCH3 3 s I HH 63219- _______22 1 39 jP'l Η H 10 217- _An^COOCH3______22 0 4 0 ΤίΓ^Ί H H 27 213- ______2 14 51
DK 166088 B
Tabel 1 (fortsat) R1 R2 R3 |«**J (¾) nr. (%) ell. form 4 1 I i J H H 11 p*«, cA^____*_ 4 2 II] H H 82 pulver /x Ay __ch3 o n ^______ 0CE2^f\ 4 3 C 2-f/ N HH 6 pulver V-OCH O____ 4 4 HH 59216- _______2 18 45 "O0 Η H 36 24 2- 1 _1111 244 52
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
jEksempel NMR (DMSO-d, ) : δ I
j nr.
11. 87 (IH, bs, NH) 8. 27 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 67 (IH, t, J =8Hz , C4 -H af pyri din ringen) , 7. 4 0-7. 32 (5H, m , phenyl-H) , 6. 4 7 og 6. 4 5 (begge IH, d , 2 J= 8 Hz , C 5 — H af pyridinringen) 6. 23 (IH, t , J = 6 H z, Ci ' -H) 5. 53-5. 4 0 (IH, π , C3 ' -H) 5. 34 (3 H, s.-CH^-Q og C5 ' -OH) 4. 18-4. 11 (IH, i, C4 ' -H) , 3. 78-3.' 74 (2 H, , C5 ' -H) , 2. 4 3-2. 3 1 (2H, i , C2 ' -H) 11. 8 0 (IH, bs, NH) 8. 4 1 (2 H, d , J = 6Hz , C2 -H og C6 — H af pyridinringen) 8. 22 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 0 3 (2H, d , J = 6Hz , C3 -H og C5 3 — H af pyridinringen) 6. 2 1 (IH, t , J =6Hz , C, ' -H) 5. 49-5. 13 (2 H, m , C 3 ' - H og C5 ' -OH) 4. 23-4. 07 (IH, m , C4 # -H) 3. 74-3. 7 0 (2H, m , C5 ' -H) 2. 54~2. 37 (iD, C2 ' —H, overlappet med DMS O) 53
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
I Eksempel NMR (D M S 0 - d : ) : <5 j i **·__! 111. 8 5 Q H, bs, NH) “ ~ 8. 26 (IH, d , J = 7 Hz , Cs -H) 7. 81 (IH, t, J = 8 Hz , C* -H af pyridinringen) , 7. 13 cg 6. 9 2 (begge IH d , J =8Hz , C3 -H^Cs -H af pyri din ringen) , 6. 2 4 (IH, t, J = 7 Hz , 4 C, ' -H) f 5. 48-5. 2 9 (2H, m , C 3 7 ”H og C 5 ' —OH) 4, 1 5-4. 13 (IH, I, C4 ' -H) 3.7 7 (2H, bs, C5 ' -H) 2. 55 —2. 34 (m, C2 7 —H, overlappet med DM S O) 11. 8 5 (IH, bs, NH) 8. 31 (IH, d, J = 7 Hz , C5 -H) 8. 28 (IH, d , J = 9 Hz , CA -H af quinol in ringen) , 7. 9 5-7. 3 6 (4 H, m , C5, s » 7» 8“H af quinolinringen), 7. 08 (IH, d , J = 9Hz , C3 -H af 5 quinolinringen) , 6. 3 0 (IH, t, J = 7 Hz C, 7 -H) , 5. 7 9-5. 72 (IH, , C3 ' ’ -H),5. 39 (IH, t , J = 5Hz , C5 ' -OH) , 4. 2 3-4. 19 (IH, i , CA ' -H) , 3. 95-3. 80 (2H, m, Cs7 -H) 2. 53 — 2, 38 (di, C2 7 -H, overlappet med D M S O )
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
54 ^-l NMR (DMSO-d, ) : 5 nr.
_I_i 11. 85 (IH, d, NH) 8. 24 (IH, d , J =6Hz , Cs -H af pyridinringen) , 8. 20 (IH, d , J = 6 Hz , C s -H) , 7. 1 9 (IH, d , J = 2 Hz , C3 -
H af pyridinringen) , 7. 0 7 (IH, dd, J
= 2 Hz , J = 6 Hz , C 5 — H af pyridin- 6 ringen), 6. 2 1 (IH, t , J = 7 Hz , C, ' ~H) 5. 38-5. 1 5 (2H, , C3 ' -H og C5 ' -OH) , 4. 20-4. 09 (IH, di , C4 ' -H) . 3. 7 1 (2H, bs, C5 ' -H) 2. 5 5-2. 3 8 (m , C2 7 -H, overlappet med D M S O ) 1 1. 84 (IH, d , NH) 8. 2 7 (1 H, d , J = 7 H z , C8 -H) 7. 65 (IH, t , J = 8Hz , C4 -H af - pyridinringen) , 6.4 3 cg 6.4 0 (begge » IH, d, J = 8Hz, C3 -H af pyridinringen), 6. 2 4 (IH, t, J=7Hz, 7 Cl ' -H) , 5. 54-5. 28 (2H, æ , C3' -H cg C5 ' -OH), 4. 16-4. 11 (IH, , C4 ' -H) , 3. 84 (3 H, s , -OCH3 ) , 3. 7 9-3. 70 (2 H, di , C5 ' -H) , 2. 5 5-2. 3 5 (ni , C2 ' -H, _ overlappet med DM S O)_ 55
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
| Eksempel" NMR (DMS0_d; ) : δ ! nr. i 1 1. 86 (1 H, d , NH) 8. 27 (IH, d , J=7Hz, C6 -H) 8. 21 (IH, d , J = 3Hz , C6 -H af pyridinringen) , 7. 84 (IH, dd, J = 3Hz, J — 9 Hz » C 4. ~ H af pyridinringen) 6. 9 5 (IH, d , J = 9 Hz , C3 -H af pyridinringen) , 6. 2 3 (1 H, t , J = 7 Hz , 8 Cl' -H), 5. 56-5. 48(1 H, m , C3 ' -H) , 5. 32 (IH, t , J = 5 Hz , C5 ' -OH) ,4. 14-4. 1 2 (IH, m , CA ' -H) , 3. 7 9-3. 7 1 (2 H, , C5 ' -H) , 2. 5 5-2. 3 3 (i , C2 ' -H, overlappet med DM SO) 12. 32 (IH, bs, NH) 8. 26 (IH, d , J = 6 Hz , C6 -H) 7. 62 (IH, t , J = 8 Hz , C4 -H af pyridinringen), 6. 86 (IH, d, J=8Hz, C 3 — H af pyridinringen), 6. 6 6 (IH, 9 d, J = 8 Hz , C 5 - H af pyridinringen) 6. 3 2-6. 1 5 (1 H, di , C, ' -H) 5. 56-5. 4 6 (IH, i , C3 ' -H) 5. 3 2 (I H, bs, C5 ' -OH) ,4.16- 4. 08 (IH, i , C* ' -H) , 3. 9 5- 3. 6 1 (2 H, , C s ' -H) , 2. 4 3- 1 2. 33 (5 H, i , C2 ' -H og -CH3 )
DK 166088B
56
Tabel 1 (fortsat) in—r.1 NMR (DMS0-d= ) : 5 nr.
11. 8 5 (IH, bs.· NH) 9. 09 (IH, d, J =3Hz , C6 -H af pyridinringen) , 8. :5 2 (IH, dd, J=3Hz, J = 9 Hz , C4 — H af pyridinringen) 8. 26 (IH, d , J =7Hz , C6 -H) 10 7. 13(1 H, d, J = 9 Hz , C3-H af pyridinringen) , 6. 25 (IH, t, J = 7 Hz , C, ' -H) , 5. 7 3-5. 64 (IH, a , C3 ' — H) , 5. 36 (IH, t , J = 5 Hz , C5 ' -OH) , 4. 23-4. 15 (IH, i, C4 ' -H) , 3. 81-3. 77 (2 H, in , C5 ' -H) , 2. 57.-2; 39 (i , C2 ' -H, over 1 appe t med D M S O ) 11. 7 5 (IH, bs, NH) 8. 29 (IH, d , J = 7 Hz , CG -H) 7. 89 (IH, d , J = 8 H z , C4 -H af pyridinringen), 7.54-7.25(5H,in, phenyl-H) , 6. 5 1 (1 H, d , J - 8 Hz , C 5 — H af pyridinringen) » 6. 3 6 (IH, t , 11 J =6 Hz , Cl ' -H) , 5. 6 8-5. 6 4 (IH, i , C3 ' -H) , 5. 4 7 (2H, s , -CH2 -) 5.3 0 (IH, bs, C5 ' -OH) 4. 29-4. 24 (IH, m , C4 ' -H) 3. 89-3. 84 (2 H, a , C5 ' -H) I 2. 5 1-2. 34 (2 H, a , C2 ' -H)_
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088B
57 ] Eksempel I NMR (DMS O - ds ) : o
I >*- I
!_i_ | 111. 85 (IH, bs, NH) , 8. 25 (IH, d , J = 7 Hz , C 6 -H) , 8. 1 0 (IH, d , J = 8
Hz, C 4 ~ H af pyridinringen), 6.56 (IH, d, J — 8 Η Z , C5 — H af pyridin-ringen), 6. 24“6. 10 (IH, 1, C 1 ' —H) 5. 5 9-5. 4 5 (IH, i, C8 ' -H) 1 2 5. 32 (IH, bs, C5 ' -OH) 4. 4 2 (2H, q , J = 7Hz , -CH2 CH3 ) 4. 20-4. 08 (IH. . C* ' -H) 3. 7 7-3. 6 3 (2 H, m , C5 ' -H) 2. 50-2. 30 (2 H, , C2 ' -H) 1. 34 (3 H, t , J = 7Hz , -CH2 CH3 ) 11. 82 (IH, bs, NH) , 8. 1 7 (IH, d , J = 7 Hz , Ce-H), 7. 7 4 (IH, t , J = 8
Hz, C 4 -H af pyridinringen) , 7. 08 og 6. 9 2 (begge 2H, d, J=9Hz, C2, 6 _ ReHerc g , 5 -H af benzenringen), 6. 5 5-6. 4 9 (begge IH, d, J=8Hz , 13 C 3 — Η^^Οδ — H af pyridinringen), 6. 18 (IH, t , J = 6 Hz , C1 ' -H) , 5.
2 1-5. 07 (2 H, , C3 # -H og C5 ' - OH) , 4. 0 2-3. 9 9 (IH, , C* ' -H) , 3. 7 5 (3H, S , C4 -OCH3 af benzenringen) , 3. 49-3. 34 (2H, i , Cs' —H) 2. 28-2. 14 (2 H, m , C2 ' -H)_
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
58
Isisenpei NMR (DMSO-dg ) : 0 I nr._ . 1 1. 87 (IH, bs, NH) 8. 37-8. 1 8 cg 7. 87-7. 56 (6H, in, H af isoquinolinringen og C s ~ H) 6. 3 7 (1 H, t , J = 6Hz , C, ' -H) 14 5. 74-5. 6 9 (IH, , C3 ' -H) 5. 44 (IH, bs, C5 7 -OH) 4. 3 5-4. 2 9 (IH, m , C4 ' -H) 3. 9 0-3. 68 (2H, m , C5 ' -H) 2. 5 5-2. 4 9 (2 H, , C2 ' -H) 11. 85 (IH, d , NH) 8. 30 (IH, d , J = 7 Hz , Cs -H) 8. 15 (IH, dd, J-lHz , J=8Hz , C8 -H af quinolinringen), 7. 8 6 — 7. 5 0 (3H, in, C5, s, 7 — H af quinolinringen) , 7. 40 (IH, S, C3 -H af 1 5 quinolinringen ), 6. 29 (IH, t, J = 6 Η Ζ , C, ' -H) , 5. 77-5. 6 9 (IH, m , C3 ' -H) , 5. 39 (IH, t , J = 5 Hz , C5 ' -OH) , 4. 24-4. 23 (IH, m , C4 ' -H)., 3. 93-3. 7 9 (2H, , C5 ' -H) , 2. 5 5-2. 38 (in , C2 _/ -H, __over 1 appe t med D M S O) ·_
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088B
59 | Eksempel i NMR (DMS 0 - d: ) : o
nr. I
! 11. 8 6 (IH, bs, NH) 8. 29-8. 14 (2 H, m , C8 -H af QLli nol in ringen og Cg “ H) , 7. 89~ 7. 53 (3 H, «, C5, s, 7-H af quinolin- . ringen), 7. 21 (IH, S , C3 -H af quinolin ringen ), 6. 31 (IH, t, J=7Hz, 16 C1 -H) , 5. 49-5. 31 (2H, id , C3 ' -H og C5 7 -OH) , 4. 4 1 -4. 3 0 (IH, in , C^ 7 -H) , 3. 82-3. 7 2 (2H, m , C5 ' -H) , 2. 70-2. 46 (id , C2 -H, overlappet med DMSO) 1 1. 87 (IH, d , NH) , 8. 30 (IH, d , J = 7 Hz , Cg-H), 8. 0 2 (IH, d , J-8 Hz , C 8 — H af quinolinringen), 7. 7 0 — 7. 36 (3 H, i, C 5 , g, 7 — H af quinolinringen), 6. 53 (IH, s, C3 -H af quinolinringen), 6. 3 0 (IH, t , J = 7 Hz , C,' -H), 5. 74-5. 70 (IH, 17 id, C 3 7 -H), 5. 37 (IH, t, J = 5Hz, C s 7 -OH) , 4. 33-4. 18 (3H, m ,
Ci ' -H og - C H2__C Hs ) , 3. 9 0-3. 82 (2H, di, C5 7 -H) , 2. 54-2. 3 7 (i , C2 -H, overlappet med DMSO) __1 · 46 (3H, t, J = 7 Hz , -CH2 C H 3 ) 60
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
NMR (DMS 0 — d = ) : δ nr.
11. 86 (1 H, d , NH) 8. 43 (IH, d , J =8Hz , C8 -H af qui nol in ringen ), 8. 27 (IH, d, J = 7 Hz , CG -H) , 7. 7 1-7. 3 1 (3H, m , C 5 , s » 7 — H af quinolinringen).
6. 56 (IH, S»C3 —Haf quinolinringen) 6. 30 (IH, t , J = 7 Hz , C, ' -H) 1 8 5. 4 2-5. 3 1 (2H, , C3 ' -H og - C5 7 -OH) , 4. 58-4. 2 7 (3 H, m , CA 7 -H og -CH2_CH3 ) 3. 82-3. 7 3 (2H, m , C5 ' -H) 2. 68-2. 51 (2 H, i , C2 7 -H) 1. 38 (3 H, t , J = 7 Hz , -CH2 CH3 ) 1 1, 85 (IH, bs, NH) 8. 28 (IH, d , J = 7 Hz , C5 -H) 8. 10 (IH, S, C8 — H af pyridinringen) 7. 4 3 (5H, s, phenyl-H) 6. 77 (IH, S.C3 -H af pyridinringen) 1 9 6. 2 6 (1Ή, t , J = 7 Hz , Ci ' -H) 5. 57-5. 2 9 (4 H, m , C3 ' -H, C5 ' - OH og -CH2^ ) 4. 14 (IH, bs, CA ' -H) 3. 77 (IH, bs, C5 7 -H) 2. 44-2. 37 (2 H, m , C2 7 -H)_
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088B
61
Eksanpel NMR (DMSO — d = ) :o i nr. j __i 11. 8 5 (IH, bs, NH) 8. 27 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 6 6 (1 H, t , J =8Hz , C* -H af pyri din ringen) , 7. 4 3 (4 H, s , phenyl-H) 6. 4 6 cg 6. 4 5 (begge IH, d, J = 8 Η Z , C 5 — H af pyridinringen) 20 6. 23 (IH, t , J = 6 Hz , C, ' -H) 5. 48-5. 33 (4 H, , C3 ' -H, C5 ' -OH og -ch2-0- cd 4. 15 (IH, bs, C4. # -H) 3. 7 5 (2 H, bs, C5 ' -H) 2. 4 1-2. 29 (2 H, m , C2 7 -H) 1 1. 64 (IH, bs, NH) , 9. 22-7. 19
( 9 H, m , Cl, 2. 5» 6 t 7 , 8. 9» 10 — H
af benzc( f ) qninolinringen og . ' C s _ H) 6. 36-6. 20 (IH, i, C i ' -H) 2 1 5. 80-5. 68 (IH, m , C3 ' -H) 4. 29-4. 1 9 (IH, in , C4 ' -H) 4. 0 6-3. 7 2 (2 H, m , C5 ' -H) 3. 28 (IH, bs, C5 ' -OH) 1 2. 54-2. 4 6 (2 Η, n , Cz ' -H)_ •62
DK 166088 B
Tabel 1 (fortsat) NMR (DMSO-ds ) : 5 nr.
11. 18 (IH, bs, NH) 8. 27 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 7 7 (1 H, d , J =8Hz , C4 -H af pyridinringen), 6. 47 (IH, d, J=8Hz, C 5 — H af pyridinringen) 6. 25 (IH, t , J = 6 Hz , C, ' -H) 5. 59-5. 43 (IH, , C3 7 -H) 22 4. 50-4. 18 (3 H, m , C* 7 -H og — C Hj_C H3 ) , 3. 9 0-3. 6 1 (2H, .
C5 7 -H) , 3. 29 (IH, bs, C5 ' -OH) 2. 68-2. 24 (2H, m , C2 7 -H) 1. 3 5 (3 H, t , J = 7 Hz , -CH2 CH3 ) 1 1. 8 5 (1 H, d , NH) 8. 26 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 6 0 (1 H, t , J = 8 Hz , C Α -H af pyridinringen) , 7. 41 — 7. 23 (5H, m, phenyl —H), 6. 9 3 og 6. 6 0 (beggel H, d , pi 1 pr J = 8 Η Z , C 3 L) 5 — H af pyridinringen) 2 3 6. 2 2 (IH, t , J = 7 Hz , C, 7 -H) 5. 62-5. 53 (IH, , C3 7 -H) 5. 35 (IH, t , J = 5 Hz , C5 ' ~OH) 4. 4 1 (2 H, s , -CH2-T) ) 4. 1 9-4. 14 (IH, i ,V4 7 -H) 3. 78-3. 7 0 (2 H, m , C5 ' -H) I 2. 43-2. 3 1 (2 H, in , C2 7 -H)_
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
63
Eksempel NMR (DMS0~d = ) : 0 | nr.
11. S 7 (IH, bs. NH) 8. 4 5-7. 4 0 (7H, a , C 3 , 4, 5, 5, 7, 8 — H af iscquinolin- r ingen cg 0ε “ H) , 6. 4 2 ~ 6. 27 (IH, 10 , 24 C, ' -H), 5. 93-5. 6 9 (1 H, a , C3' -H) , 5. 4 1 (1 H, t , J =4Hz , C5 ' -OH), 4. 36-4. 24 (IH, m, C4 ' -H) 4. 11-3. 6 5 (2 H, a , C5 ' -H) 2. 60-2. 44 (2 H, a , C2 ' -H) 11. 85 (IH, d , NH) 8. 26 (IH, d , J =7Hz , Cs -H) 7. 6 3 (1 H, t , J =8Hz , C4 -H af pyri dl Ilringen) 6. 4 1 og 6. 3 9 (begge IH, d, J = 8 Η Z , C 5 — H af pyridinringen) 2 5 6. 24 (IH, t , J = 7Hz , C, ' -H) 5. 48-5. 33 (2 H, 1 , C3 ' -H og C5 ' -OH) 4. 4 0-4. 1 6 (3H, 1 , C4 ' -H og -CH2_CH3 } 3. 76 (2 H, bs, C5 # -H) 2. 4 9-2. 3 5 (2H, di , C2 ' -H) 11.32 (3 H, t , J =7Hz , -CH2 CH3 ) 64
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088B
Eksenpel' NMR (DMS 0~ dj ) : 0 j nr.
11· S 5 (IH, d , NH) " ~ 8. 28 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 63 (1 H, t , J =8Hz , C* -H af pyri din ringen),- - 6. 4 log 6. 3 7 (tegge IH, d , J = 8 Η Z , C 5 — H af pyridin-ringen), 6. 24 (IH, t, J=7Hz, C, 7 - H) 5. 4 6 (2 H, bs, C3 ' -H og - C5 ' -OH) 26 4. 29-4. 06(3 H, 1, CÅ ' -H og -0CH2_CH2 -) 3. 7 9-3. 7 2 (2H, i , C5 ' -H) 2. 49-2. 3 5 (2 H, m , C2 ' -H) l. 7 6-1. 2 0 (8H, m , -OCH2 (CH2_) 4 CH3) 0. 87 (3H, t , J =6Hz , -CH3 ) 11. 9 0 (IH, bs, NH) , 8. 2 0 (IH, d , J =7 Hz , C6 -H) , 8. 1 2 (2H, d , J - g
Hz , C 2 , g—Haf pyridinr ingen) 7.09(2H,d,J=8Hz,C3,5-Haf pyridinringen), , 6. 2 0 (IH, t , J = 27 7 Hz , Ci' -H) , 5. 37 (IH, t , J = 5Hz, C5' —OH), 5. 15-5. 0 3 (IH, m, C3 ' -H), 4. 19-4. 08 (IH, 1 C4 ' -H) , 3. 74-3. 71 (2 H, , C5 —H), 2. 54 — 2. 37 (m, c 2 ' —jj __over lappe-t med DMS O)_ 65
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
|«ν~Τ»ι NMR (DMS0-ds ) : 5 j ; nr. ; 1 1. 83 (IH, bs, NH) , 8. 28 (IH, d , i J = 7 Hz , Cs-H), 7. 95 (IH, d , 1 = 6
Hz, C s — H af pyridinringen), 6.60 (IH, dd, J = 6 Hz , 2 Hz , C5 -H af pyridinringen) ,6.40(lHfd,J=2Hz, C 3 — H af pyridinringen) 6. 23 (IH, t , J = 7 Hz , Ci ' -H) 28 5. 57-5. 4 9 (IH, m , C3 ' -H) 5. 30 (IH, t , J = 5 Hz , C5 ' -OH) 4. 22-3. 98 (3 H, m , C4 ' -H og -CH2_CH3 ) , 3. 7 4 (2H, bs, C5 ' -H) 2. 42-2. 3 0 (2 H, m , C2 ' -H) 1.33 (3 H, t , J = 7 Hz , -CH3 ) 1 1. 84 (IH, d , NH) 8. 1 7 (1 H, d , J =7Hz , Cs-H) 6. 2 1 (IH, t , J =6Hz , C i -H) 5. 40-5. 24 (2 H, m, C5 ' -0¾ og.· C 5 — H af pyrimidinringen) 29 5. 14-5. 0 2 (IH, , C3 7 -H) 4. 28-4. 1 6 (IH, , C, ' -H) 3. 7 5-3. 64 (2H, di , C5 # -H) 3. 2 5 og 3. 13 (begge 3H, S, N —CH3 af pyrimidinringen), 2. 65~2. 46 (i, C2 ' -H, overlappe t med DM SO)_ 66
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088 B
jn-T* NMR (DM SO — d; ) : o nr. i ___________* 11. 86 (IH, d . NH) 8. 2 5 (IH, d , J =7Hz , C5 -H) 7. 96-7. 64 og 7. 51-7. 19 (4H, IB, C4 , 5, 6, 7—Haf benzothiazol- ringen) , 6. 3 3 (IH, t , J = 6 Hz , C i ' — 3 0 H) , 5. 74-5. 6 8 (IH, i , C3 ' -H) 4. 89-4. 1 3 (2 H, m , C/ -H og C5 ' -OH) 3. 9 5-3. 6 5 (2H, m , C5 7 -H) 2. 78-2. 30 (in, C2 ' — H, overlappet med D M S 0) 11. 7 5 (IH, bs, NH) 8. 63 (2H, d , J = 5Hz , C4 , 6 -H af pyrimidinringen) 8. 26 (IH, d , J = 7Hz , C6 -H) 7. 18 (IH, t , J = 5 Hz , C5 -H af pyrimidinringen) 31 6. 24 (IH, t, J = 6 Hz , C, ' -H) 5. 59-5. 51 (IH, b . Cs ' -H) 5. 32 (IH, bs, C5 ' -OH) 4. 23-4. 1 3 (IH, m , C, ' -H) 3. 84-3. 74 (2H, m , C5 ' -H) I 2. 6 0-2. 3 0 (2H, a , C2 ' -H)_ 67
DK 166088 B
Tabel 1 (fortsat)
Eisenpel NMR (DM SO — de ) : δ nr.
11. 8 2 (IH, bs, NH) 8. 3 8-8. 24 (4H, ni , C6 -H og C 3 , 5 , s — H af pyrazinringen) 6. 28-6. 08 (IH, i, C, ' -H) 32 5. 54-5. 43 (IH, u , C3 ' -H) 5. 28 (IH, bs, C5 ' -OH) 4. 19-4. 10 (IH, i, C4 ' -H) 4. 07-3. 97 (2H, « , C5 ' -H) 2. 51-2. 33 (2H, , C2 ' -H) 11. 8 5 (IH, d , NH) 8. 23 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 2 1 og i 7. 0 9 (begge IH, d, J = 4 H z , C filere 5 — H af thiazolringen) , 6, 2 1 (1 H, t , J =6Hz , C, ' -H) 33 5.51-5. 29(2H, n.Ce'-Hog C5 ' -OH) 4. 21-4. 18 (IH, 1 , Ci ' -H) 3. 77-3. 70 (2 H, , C5 ' -H) 1 2. 4 9-2. 3 7 (2H, i , C; -H)_ 68
DK 166088 B
Tabel 1 (fortsat) '· Eksempel NMR (DM SO — dj ) : 0 i nr.
l . .
1 1. S4 (IH, d , NH) 8. 26 (IH, d , J = 7 Hz , ;'C6 -H) 7. 24 (2H, s , C 4. , 5 H af pyridazinringen) , 6. 29-6. 12 (IH, m, C, ' -H) , 5. 60-5. 51 (IH, , 3 4 C3 ' -H) , 5. 3 2 (I H, t , J=4Hz , C5 ' -OH) , 4. 21-4. 13 (IH, in , C4' -H), 3. 95 (3H, s, -CH3) 3. 82-3. 67 (2H, , C5 ' -H) 2. 54-2. 3 5 (2H, m , C2 ' -H) 1 1. 87 (IH, d , NH) 8. 26 (IH, d , J = 7 Hz , Cs -H) 7. 8 4 og 7. 4 2 (begge IH, d, J = 9 Η Z , -H af pyridazinringen) 6. 2 6 (IH, t , J =7Hz , C, ' -H) 3 5 5. 7 3-5. 6 4 (IH, m , C3 ' -H) 5. 3 5 (l.H, t , J = 5Hz , C5 ' -OH) 4. 23-4. 1 7 (IH, , C* ' -H) 3. 80-3. 7 6 (2 H, -in , C5 ' -H) 2. 54-2. 39 (m, C2' -H, overlappet med DMS O) 69
DK 166088 B
T abel 1 (fortsat)
' NMR (DMSO-di ) : S
nr.
11. 83 (IH, bs, NH) 8. 25 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 6. 23 (IH, t , J = 6 Hz , Ci ' -H) 5. 93 (IH, s, C 5 — H af Eyriæidin- ringen), 5. 5 3 - 5. 5 2 ( 1 H, « , C 3 ' - H) 36 5. 34 (IH, t, J = 5 Hz , C5 ' -OH) 4. 1 5-4. 14 (IH, «, C4' -H) 3. 8 9 og 3. 8 7 (begge 3 H, S , C 4 — 0 C H 3 af pyrimidinringen) 3. 80-3. 74 (2H, Il , C, ' -H) 2. 54-2. 3 6 (1 , C.2 ' -H, overlappet med- D M S O ) 1 1. 84 (1 H, d , NH) 8. 24 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 6. 29-6. 14 (IH, * , C, ' -H) " 5. 59-5. 4 6 (IH, 1 , C3 ' -H) 37 5. 33 (IH, bs, C5 ' -OH) 4. 24-4. 1 6 (IH, g , C4 ' -H) 3. 94 (6H, s , -CH3 x 2) 3. 80-3. 6 5 (2 H, 1 , C5 ' -H) 1 2. 57-2. 2 5 (2H, 11 , C2 ' -H)_
Tabel 1 (fortsat)
DK 166088B
70
Eksempel NMR (DMSO-ds ) : 6 nr.
ll.t 8 6 (IH, bs, NH)
8. 65 (IH, S, C3 “H af quinoxalin-ringen) , 8. 3 5 ~ 7. 53 (5H, 1Π , C s — H
og C 5 , 6 » 7 » 8 — H af quinoxalinringen) 6. 40-6. 24 (IH, 1, C, ' -H) 38 5. 7 7 — 5. 64 (IH, , C3 ' -H) 5. 40 (IH, bs, C5 ' 7 O H) 4. 33-4. 24 (IH, m , C4 ' -H) 4. 03-3. 6 9 (2 H, m , C5 ' -H) 2. 5 7-2. 44 (2 H, 10,02' -H) 1 1. 84 (IH, bs, NH) 8. 29 (IH, d , J =7Hz , C6 -H) 7. 94 (IH, t , J =7Hz , C* -H af pyridillringen) , 7. 7 1 (IH, dd, J = lHz, J = 7 Hz , C5 “ H af. pyridinringen) 7. 17 (IH, dd, J-lHz . J = 7Hz , C3 - H af pyridinringen) 39 6. 2 5 (IH, t , J = 6 Hz , C, ' -H) 5. 56-5. 4 9 (IH, i, C3 ' -H) 5. 31 (IH, t , J = 5 Hz , C5 7 -OH) 4. 19-4. 11 (IH, i, C* ' -H) 3. 9 9-3. 80 (5 H, , C5 ' -H og -COOCH3), 2. 55-2. 33 (01, C2 ' ~ __H, overlappet med DM SO)_ 71
DK 166088 B
Tabel 1 (fortsat)
Eksempel NMR (DMSO-dg ) : <5 | nr. j 1 1. 86 (IH, d , NH) 9. 38 (IH, S , C4 ~H af phthalazin-ringen) , 8. 3 8 ~ 7 . 96 ( 5 H, ffl, — H og C 5 , 6 » 7 » 8 H af phthalazinringen) , 6. 3 8 (IH, t , J = 40 7 Hz, C,' -H), 5. 93-5. 85(1 H, i, C3 ' ~H) , 4. 41-4. 33 (IH, m , C4 ' -H) , 3. 4 2-3. 39 (2H, m , C5 7 -H) , 2. 64-2. 47 (i , C2 ' -H, overlappet med - DM S O) 11. 86 (IH, bs, NH) 8. 31 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H)
8. 00-7. 26 (4 Η, i , C5 , s , 7 , s -H
af quinoxalinringen) 6. 37-6. 23 (IH, , C, 7 -H) 41 5. 72 (IH, bs, C3 ' -H) 5. 43 (IH, bs, C5 # -OH) 4. 4 9-4. 28 (IH, , C4 ' -H) 4. 0 7-3. 60 (2 H, i , C 5 7 - H) 2. 6 0-2. 4 1 (dj, C2 ' -H, overlappet med D M S O )
Tabel 1 · (fortsat) 72
DK 166088 B
Eksatpel NMR (DMS 0 - ) : δ i nr. j ____! 11. S 6 (IH. bs, NH) 8. 30 (IH, d, J = 7Hz . C6 -H)
7. 8 1-7. 48 (4H. ni , C5 , s , 7 , s -H
af quinoxalinringen)- 6. 34-6. 19 (IH, a, C, ' -H) 4 2 ‘5. 7 6-5. 7 2 (IH. i , C3 ' -H) · 5. 4 1 (IH, bs, C5 ' -OH) 4. 33-4. 23 (IH, m , C, ' -H) 4. 0 9 (3H, s , —CH3 ) 3. 94-3. 88 (2H, , C5 ' -H) 2. 6 2-2. 4 1 (m , C2 ' —H, overlappet med DMSO)
Opløsningsmiddel: C D C 2 3 9. 80 (IH.'bs, NH) 8. 0 1 (l.H, dd, J = 1HZ , J = 6 Hz , Ce -H) , 7. 5 0-7. 18 (1 OH, , C 2 > 4 — 0Η2·\_ν af pyrimidinringen) 6. 34 (IH, t; J = 6Hz , C, ' -H) 43 5. 6 5-5. 32 (5H, a , C2 , . -CHa^ af pyrimidinringen og C3 ' -H) 4. 28-4. 23 (IH, in , C4 ' -H) 3. 9 2 (2 H, bs, C5 ' -H) 2. 57-2. 3 5 (2 H, m , C2 / -H)_
Tabel 1 (fortsat) 73
DK 166088 B
Eksempel I N MR (DM S0 — d 5 ) : o nr.
[ |Tl. 86 (IH, d , NH) , 8. 8 3 (IH, dd, J = 3Hz , J =4Hz , C5 -H af 1.5-napht hyrid i nringen) , 8. 3 7-8. 12 ( 3H,i, C*, 8-H af 1.5-naphthyridin-' ringen og C s -H) 7. 7 0 (IH, dd, J =4Hz , J = 9Hz , C7 —H af 1,5-naphthyridin-ringen) , 7. 34 (IH, d, J = 9Hz, C3 “H 4 4 af 1.5-naphthyridingen) , 6. 3 0 (IH, t , J = 6 Hz , C, ' -H) , 5. 79-5. 69 (IH, ni , C3 7 -H) , 5. 40 (IH, bs, C5 ' -OH) , 4. 29-4. 20 (IH, m , C4 ' -H) , 3. 94-3. 7 1 (2H, , C s ' -H) , 2. 6 6-2. 3 6 (i , C2 ' -H, _- over 1 appet med DM SO)_ 11. 87 (IH, d, NH) , 8. 95-8. 92 (IH, i , C7 -H af naphthyridinringen) 8. 43-8. 29 (3 H, , C4 , 5 -H af naphthyridinringen og Ce -H) , 7. 51 ( IH, dd, J = 8 Hz , J = 4 Hz , Cs -H af naphthyridinringen) - ,7.21(lH,d,J = 45 9 Hz , C 3 — H af naphthyridinringen) 6. 31 (IH, t , J = 7 Hz , C, ' -H) 5. 81 (IH, bs, C3 ' -H) , 5. 42 (IH, bs, C5 # -OH) , 4. 26 (IH, bs, C* ' -H) 4. 10-3. 8 5 (2 H, i , C5 ' -H) , 2. 6 7-2. 33 (i , C2 -H, overlappet med 1 DMS O)_
DK 166088B
74
Eksemplerne 46-48
Fremstilling af 2'-deoxy-3l,5'-di-O-^-pyridyll-S-flu-oruridin, 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(2-pyridyl)uridin og 5 2 *-deoxy-5-fluor-51-O-(2-pyridyl)uridin.
0,70 g natriumhydrid (60%, dispersion i mineralolie) sattes til en opløsning af 2,00 g 2'-deoxy-5-fluoruridin i 10 ml dimethylsulfoxid. Blandingen omrør-tes ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen 10 sattes 0,91 ml 2-chlorpyridin. Blandingen omrørtes dernæst ved 80°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev destilleret af og remanensen blev opløst i 50 ml ethylacetat og 30 ml vand. Opløsningen blev gjort svagt sur ved tilsætning af 6N saltsyre. Ethylacetatfasen blev skilt 15 fra, vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret. Remanensen blev renset ved si-licagelkolonnechromatografi under anvendelse af 1-2% methanol-trichlormethan som eluent til opnåelse af 2'-deoxy-3',5'-O-di-(2-pyridyl)-5-fluoruridin (Eksempel 20 46), 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(2-pyridyl)uridin (Eksempel 47) og 2’-deoxy-5-fluor-51-O-(2-pyridyl)uridin (Eksempel 48).
Forbindelse opnået i eksempel 46:
Udbytte: 0,62 g (19%) 25 Smp.: 152-155°C NMR (MDSO-dg) δ: 75
DK 166088 B
11,90 (IH, bs, NH), 8,20-8,14 (2H, m, Cg-H af pyridinringen), 8,02 (IH, d, J=7HZ, Cg-H), 7,86-7,66 (2H, m, C4-H af pyridinringen), 5 7,09-6,87 (4H, m, C3^5-H af pyridinringen), 6,30 (IH, t, J=7Hz, Cx,-H), 5.66- 5,61 (IH, m, C3,-H), 4.67- 4,63 (2H, m, C51-H), 4,57-4,43 (IH, m, C4.-H), 10 2,57-2,47 (2H, m, C2, -H),
Forbindelse opnået i eksempel 47:
Udbytte: 0,20 g (7,6%)
Rf-værdien i silicageltyndlagschromatografi, hvor der anvendes trichlormethan-methanol (39:2) som 15 eluent, smeltepunkt og analyseresultat af NMR-spektrum viste, at den fremstillede forbindelse var identisk med forbindelsen opnået i eksempel 1.
Forbindelse opnået i eksempel 48:
Udbytte: 0,60 g (23%) 20 SMP.: 177-179°C NMR (DMSO-dg) 6: 11,70 (IH, bs, NH), 8,19 (IH, dd, J=lHz, J=5Hz, Cg-H af pyridinringen ), 25 7,98 (IH, d, J=7Hz, Cg-H), 7,85-7,65 (IH, m, C4-H af pyridinringen), 7,09-6,82 (2H, m, C3 5-H af pyridinringen), 6,22 (IH, t, J=7Hz, C-l.-H), 4,53-4,31 (3H, m, C3, 5,-H), 30 4,21-4,09 (IH, m, C4,-H), 2,36-2,21 (2H, m, C2.-H).
Eksempel 49 og 50
Forbindelserne opstillet i den efterfølgende tabel 2 fremstilledes på samme måde som i eksemplerne 35 46-48.
T abel .2 76
DK 166088 B
Eksempel· R* R2 R~ jlHbyt-^j Stop. (°C) nr. |te (%)j ell. form
Λ CL
4 9 NO N t) H 7 pulver
I I
t-Bu t-Bu 5 0 H H 15 7 8~ ' I 81 ___t-Bu____ (t“ B U er t βΓί. — bllty 1 gruppen)
DK 166088B
77 T afael 2 (fortsat)
Eksempe| N M R : G i
Opløsningsmiddel: C D C 5 3 10. 1 5 (IH, bs, NH) 7. 99 (IH, d , J = 6Hz , C6 -H) 7. 4 9 og 7. 4 6 (begge 1H, t , J=8Hz, C 4 — H af pyridinringen) 6. 47 (IH, t , J = 7Hz , Ci ' -H) 49 6. 39-6. 25 (4H, , C3 . 5 -H af pyri dill ringen ^ 2) 5. 73-5. 61 (IH, m , C3 ' -H) 4. 63-4. 57 (3H, a . C4 ' . 5 ' -H) 2. 67-2. 28 (2H, , C2 ' -H) 1. 57 og 1. 48 (begge 9 H, S , CH3 X3)
Opløsningsmiddel: D M S O — d 6 11. 83 (IH, d , NH) 7. 93 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 59 (IH, t , J =8Hz , C4 -H af pyridinringen) 6. 3 7 og 6. 2 9 ( begge IH, d, J =8Hz , Q3ellerC5 -H af 5 0 pyridinringen 6. 2 0 (IH, t , J = 7Hz , c, ' -H) , 5. 43 (IH, d , J =4Hz , C3 ' -OH) , 4. 44-4. 27 (3H, m , C3 ' , 5 ' -H) , 4. 17-4. 06 (IH, m , C4 ' -H) , 2. 34-2. 20 (2H, a , 1 C2 7 -H) , 1. 55 (9H, s , CH3 x3) 78
DK 166088 B
Eksempel 51
Fremstilling af 5l-0-acetvl-3l-0-(6-benzvloxv-2-pyri-dyl)-21-deoxy-5-fluoruridin 5 1,00 ml eddikesyreanhydrid sattes til en opløs ning af 1,50 g 3'-0-(6-benzyloxy-2-pyridyl)-2'-deoxy- 5-fluoruridin i 10 ml pyridin. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Der tilsattes vand (1 ml) og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minut-10 ter. Opløsningsmidlet blev destilleret af, og 10 ml ethanol blev sat til remanensen. De uopløselige bestanddele blev filtreret fra og tørret til opnåelse af 1,07 g (65%) 5'-0-acetyl-3'-0-(6-benzyloxy-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin.
15 Smp.: 185-186°C NMR (DMSO-dg) 6: 11,91 (IH, s, HH), 7,99 (IH, d, J=7Hz, Cg-H), 7,68 (IH, t, J=8Hz, C^-H af pyridinringen), 20 7,39-7,29 (5H, m, phenyl-H), 6,50 og 6,46 (begge IH, d, J=8Hz, C3^5-H af pyridinringen), 6,22 (IH, t, J=7Hz, C-p-H), 5,49-5,35 (3H, m, C3,-H og -CH2-), 25 4,43-4,23 (3H, m, C4. 5.-H), 2,55-2,40 (2H, m, C2,-H), 2,05 (3H, S, COCH3).
Eksemplerne 52-59 30 Forbindelserne vist i den efterfølgende tabel 3 fremstilledes på samme måde som i eksempel 51.
T abel 3 79
DK 166088 B
Eksempel R ^ R ^ R ” OSbyt- Scnp* ( C) nr. te(%) ell. form 52 /0^0 Ac Ac Η 88 177 - 180 53 /λθ COEt Η 98 161 — I 162 COEt 54 -CHrlfll COEt Η 68 79~ 1- 81 55 TI COEt Η 61 pulver
'StoH
-CH2s5. 81~ 56 I I Ac H 95 82
Tabel 3 (fortsat) 80
DK 166088 B
Eksonpel R* R2 R3 Odbyt- 3ψ. (°C) nr. te(%) ell. form i ; -CH^.S. . 1 0 0~ 57 T 1 C 0 Et H 86 101 "C H2\JS 7 6~ 58 LJ CO-n-Pen H 7 5 7 7 ~CHiAs/CjS 124- 59 T I C0Et H 77 125
Tabel 3 (fortsat) 81
DK 166088 B
iksempel NMR (DMSO—dg ) : O j nr.
11. 8 9 (IH, bs,· NH) 7. 99 (IH, d , J = 7Hz , Cg -H) 7. 89 (IH, t , J =8Hz , C4 -H af pyridixiringen) , 6. 84 og =· 6. 82 (begge IH, d , J=8Hz , -H af pyridinringen) , 6. 2 3 (IH, t, J=6Hz, 52 C, ' -H) , 5. 44-5. 32 (IH, in , C3 ' -H) , 4. 38-4. 24 (3H, i , C4 ' , C5 ' -H) , 2. 58-2. 44 (2H, ni , C2 ' -H) , 2. 29 (3H, s , -OCOCH3 af pyridinringen) 2. 07 (3H, s , C5 ' -OCOCH3 ) II. 8 9 (IH, bs, NH) 7. 97 (IH, d , J = 7Hz , Cg -H) 7. 89 (IH, t , J =8Hz , C4 -H af pyridinringen) , 6. 8 5 og 6. 81 (begge IH, d , J =8Hz , -H af 5 3 pyridinringen), 6. 24 (IH, t, J=6Hz, C, ' -H) , 5. 40-5. 36 (IH, i , C3 ' -H) , 4. 40-4. 25 (3H, m , C4 ' , s ' -H) , 2. 74-2. 25 (6H, in , C2 ' -H °g -COCH2 CH3 x 2) 1. 15 og 1. 0 5 (begge 3H, t , J = 7 Hz , -coch2 ch3 )
DK 166088B
82
Tabel 3 (fortsat)
Eksenpe] NMR (DMSO—dg ) i δ nr.
11. 8 6 (IH, bs, NH) 7. 90 (IH, d , J = 7Hz , Cg -H) 7. 64 (IH, t , C5 -H af furanr ingen) 6. 44 (2 H, d , C3 , 4. H af furan- 54 ringen), 6. 0 8 (1 H, t , J - 7 Hz , C, ' - H) , 4. 50 (2H, s , -OCH2 -) 4. 22-4. 07 (4H, , C3 ' , * ' . 5 ' -
H) , 2. 48-2. 20 (4H, i f C2 ' -H
og -COCH2 CH3 ) 1. 04 (3H, t , J = 7Hz , -COCH2 CH3 ) 11. 9 6 (IH, bs, OH) 11. 91 (IH, d , NH) 8. 0 6-7. 91 (2H, in , C6 -H og C4 - H af pryridinringen) 6. 4 0 (IH, d , J=8Hz , C5 -H af pyri di llringen j 55 6. 30-6. 13 (IH, m , C, ' -H) 5. 51-5. 4 6 (IH, m , C3 ' -H) 4. 48-4. 30 (3H, m , C4 ' , 5 7 -H) 2. 6 5-2. 2 7 (in , C2 ' ~H, -CH2 overlappetiæd DMSO) 1. 04 (3H, t , J = 7Hz , -CH3 )_ 83
Tabel 3 (fortsat)
DK 166088 B
Ikseinpell NMR (DMSO— d3 ) : 0 j nr.
1 1. 85 (IH, bs, NH) 7. 92 (IH, d , J = 7Hz , C6 -H) 7. 52 (IH, dd, J = 5Hz , J = lHz , C5 - H af thiophenringen) , 7. 1 2— 6. 9 6 (2H, ID , C 3 , 4 H af tMo^enringen) 5 6 6. 1 1 (IH, td, J = 7Hz , J=2Hz , C, ' -H) 4. 72 (2H, s , -CH2 -) 4. 20-4. 04 (4H, i , C3 ' , 4 ' , 5 ' -H) 2. 36-2. 23 (2H, in , C2 ' -H) 2. 04 (3H, s , -COCH3 ) 11, 8 5 (IH, bs, NH) 7. 90 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 5 2 (IH, dd, J = 5Hz , J = lHz , C5 - H af tbiqghenringen) 7. 12-6. 96 (2H, i , C3 . 4 -H af.
thi ophen ringen) 5 7 6. 10 (IH, td, J = 7Hz , J=2Hz , C1 ' -H) 4. 72 (2H, s , -CH2 -) 4. 19-4. 06 (4H, m , C3 ' , 4 ' , 5 ' -H) , 2. 38-2. 22 (4H, i , C2 7 -H og -COCH2 -) 1. 03 (3H, t , J =8HZ , -CH3 )_ 84
DK 166088 B
Tabel 3 (fortsat)
Eksempel NMR (DMS0~ ds ) : δ nr. _ 11. 8 6 (IH, bs, NH) 7. 90 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 51 (IH, dd, J = 5Hz , J = lHz , C5 - H af thiopbenringen) , 7. 2 1 ~ 6. 9 5 (2 H, I, C3, 4 ~ H af thiqphenringen) ) 58 6. 11 (IH, td, J = 7Hz , J = 2Hz , C, ' -H) , 4. 72 (2H, s , -CH2 -) 4. 19-4. 0 5 (4H, ni , C3 ' , 4 ' , 5 ' -
H) , 2. 38-2. 24 (4H, ni , C2 ' -H
og ~COCH2 -) , 1. 60-1. 1 5 (6H, ni , -COCH2 (CH2_) 3 CH3 ) 0. 85 (3H, t , J = 6Hz , CH3 )
Oplizeningsmiddel: C D C 5 3 7. 64 (IH, d , J =6Hz , C6 -H) 6. 78 (2H, S, C3, 4 — H af thiophen- ringen), 6. 2 9“ 6. 12 (IH, æ, Cj ' — H)
59 4. 61 og -4. 59 (begge IH, s, Cs' -O
-CH2 ) , 4. 4 2-4. 0 9 (4H, in , C3 ' , 4 ' > 5 7 _H) 2. 68-1. 8 9 (4H, id , C2 ' -H og-, -CH2 CH3 ) 1 1. 17 (3H, t , J =7Hz , -CH3 )_
DK 166088B
85
Eksempel 60
Fremstilling af 2'-deoxy-5-fluor-3l-Q-(6-hydroxy-2-pyridyl)uridin 5 I 80 ml methanol opløstes 2,10 g 3'-0-(6-ben- zyloxy-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin. Opløsningen udsattes for katalytisk reduktion i nærværelse af 200 mg 5% palladium-kul ved stuetemperatur i 3 timer. Katalysatoren filtreredes fra og filtratet koncentreredes.
10 Remanensen behandledes med ethylacetat. De uopløselige bestanddele blev filtreret fra og tørret til opnåelse af 1,02 g 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(6-hydroxy-2-pyridyl)-uridin med et udbytte på 61%.
Smp.: 218-220°C 15 NMR (DMSO-dg) 6: 11,84 (IH, d, NH), 10,57 (IH, s, Cg-OH af pyridinringen), 8,30 (IH, d, J=7Hz, Cg-H), 7,55 (IH, t, J=8Hz, C4-H af pyridinringen), 20 6,33-6,19 (3H, m, Cg. 5-H af pyridinringen,
Cx i -H), 5,44-5,31 (2H, m, Cg,-H og -Cg,-OH), 4,15-4,08 (IH, m, C4,-H), 3,85-3,77 (2H, m, Cg.-H), 25 2,44-2,32 (2H, m, C2,-H).
Eksemplerne 61-63
Forbindelserne vist i den efterfølgende tabel 4 fremstilledes, idet den almene fremgangsmåde fra eksem-30 pel 60 fulgtes.
DK 166088B
86
Tabel 4
Eksempel R* R2 R3 U3byt-r Sip. (eC) nr.____te(%) ell, form XI 21 61 '"TI OH Η H 80 213 _____(aznferfeling) 6 2 [Il HH 8 ^pulver - __ 6 3 i j) Ac (ΓΧ) 7 6 pulver /^naoh i _ 1 i _
Tabel 4 (fortsat) 87
DK 166088 B
NMR (DMSO-d* ) : o .
_nr,_ 11. 7 9 (IH, bs, NH) 8. 27 (IH, d , J = 7 Hz , C5 -H) 8. 00 (IH, d , J =8Hz , C4 -H af pyridin ringen) 6. 38 (IH, d , J =8Hz , C5 -H af pyridin ringen) 61 6. 24 (IH, t , J = 6Hz , C, 7 -H) 5. 60-5. 50 (IH, , C3 7 -H) 4. 19-4. 13 (IH, , C4 ' -H) 3. 97-3. 42 (3H, g , C5 7 -H og C5 7 -OH) 2. 56-2. 38 (2H, in , C2 7 -H) 11. 8 0 (IH, bs, NH) 8. 26 (IH, d , J = 7Hz , C5 -H) 7. 99 (IH, d , J=8Hz , C4 -H af pyridin ringen) 6. 41 Cl H, d , J =8Hz , C5 -H af pyridin ringen) 6^ 6. 2 2 (IH, t , J=6Hz , Ct ' -H) 5. 53-5. 43 (IH, i , C3 7 -H) 4. 13-4. 12 (IH, i , C4 7 -H) 3. 98-3. 65 (2H, m , C5 -H) 3. 38 (IH, bs, 05 7 -OH) 2. 57-2. 38 (2H, , C2 7 -H)_ 88
DK 166088 B
Tabel 4 i fortsat)
Eksempel NMR (DMSO — d6 ) ' 6 nr.____________
Cpløsningsndddel: C D C Q, 3 8. 3 3 (IH, bs, OH) , 7. 86 (IH, d , J = 7 Hz , Ce -H) , 7. 85 og 7. 43 (begge 2H, d, J = 9 Hz , Phenyl - H) , 7. 46 (IH, t , J =8Hz , C4 ~H af pyridinringen) 63 6. 35-6, 06 (3H, m , C, ' -H og C3 , 5 —H af pyridinringen) 5. 26-5. 20 (IH, m , C3 ' -H) 4. 67-4. 27 (3H, in , C4 7 , 5 # -H) 2. 80-2. 28 C2H, m , C2 ' -H) 2. 13 (3H, s , COCHs ) 1 v *.
89
DK 166088 B
Eksempel 64
Fremstilling af 21-deoxy-5-fluor-31-0-(2-furanylme-thyl)uridin 0,35 g kaliumhydroxidpellets og 0,29 g 2-chlor-methylfuran sattes til en opløsning af 1,00 g 2'-deoxy- 5-fluor-5'-0-trityluridin i 30 ml dioxan. Blandingen omrørtes ved 80°C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev destilleret af og remanensen opløst i 30 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket med vand og tørret. Remanensen blev opløst i 15 ml 80% eddikesyre og opløsningen hen-stod i 2 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet blev destilleret af og remanensen blev opløst i 30 ml acetylacetat. Opløsningen blev vasket med vand og tørret. Remanensen blev behandlet med trichlormethan, de opløselige bestanddele blev filtreret fra og omkrystalliseret af ethanol til opnåelse af 0,37 g 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(2-furanylmethyl)uridin med et udbytte på 55%.
Smp.: 186-188°C NMR (DMSO-dg) 6: 11,82 (IH, bs, NH), 8,19 (IH, d, J=6Hz, Cg-H), 7,65-7,63 (IH, m, Cg-H af furanringen), 6,45 og 6,44 (2H, C3 g-H af furanringen), 6,09 (IH, t, J=7Hz, C-l.-H), 5,22 (IH, bs, Cg t-H), 4,49 (2H, S, ^2-^7) < 4,21-4,12 (IH, m, C^T-H), 4,01-3,92 (IH, m, C4,-H), 3,64-3,55 (2H, m, Cg,-H), 2,25-2,11 (2H, m, C2,-H).
Eksemplerne 65-77
Forbindelserne vist i den efterfølgende tabel 5 fremstilledes på samme måde som i eksempel 64.
90
DK 166088 B
Tabel 5
Eksaiipel R1 R2 Rs [Hbyt- Smp. (°C) nr.___.__te(%) ell. form 65 [ I Η H 42 195- ^ 19 7 66 ΓΠ Η H 78 206- -CH2'^5N'^ 208 -C H, 6 7 Η H 12 polver SAcfi ' : -ch2 6 8 ^ ^ 9 puivér' 69 JLJ Η H 37 167- -6ΗΓ 168
Tabel 5 (fortsat)
DK 166088 B
91
Eksempel R1 R2 R3 U3byt- anp. (’C) . te {%) ell. form 70 Pil HH 54 pulver -CH2^
-οη2 S
71 TI Η H 40 183- 1-1 184 72 XI J HH 61 153- 154 -CH^/S^Ci 73 I Η H 62133- 134 74 «-CH2—^ V? HH 9 pulver 92
DK 166088 B
Tabel 5 (fortsat)
Eksempel R1 R2 R3 Oclbyt- 9¾).. (°C) nr.____te (%) ell, form 7 5 ^Η2“|^Τβγ HH 35 pulver· 7 6 CH HH 4 0 pulver CHfa CHs -CH2 ^CHs Η H 3 4 puljer
Tabel 5 (fortsat) 93
DK 166088 B
Eksempel! NMR (DMSO dj ) : 0 | i nr. i i 1 1. 84 (IH, bs, NH) 8. 71-8. 5 0 (2H, m , C2 , 6 -H af pyridlIlringen), 8. 2 0 (IH, d , J = 7Hz , C6 -H) , 7. 77 (IH, dd, J = 2Hz , J=8 Hz , C4 -H af pyridinringen), 7. 3 9 (IH, dd, J = 5Hz, J=8Hz, C5 -Haf pyridinringen), 6. 13 (IH, t, J = 6 65 Hz , C, ' -H) , 5. 26-5. 17 (IH, bs, C5 ' -OH) , 4. 59 (2H, s , -CH2 -) 4. 26-4. 17 (IH, m , C3 ' -H) 4. 11-4. 04 (IH, m , C4 ' -H) 3. 6 3 (2H, bs, C5 ' -H) 2. 5 2-2. 2 6 (in , C2 ' -H, overlappet ned DMS O) 1 1. 85 (IH, d , NH) , 8. 39 (IH, d , J = 9 Hz , C 4 — H af qainolinringai) 8. 24 (IH, d , J = 7Hz , C5 -H) 8. 05 —7. 50 (5H, i , ¢3,5, 6 , 7 > 8 — H af qainolinringen), 6. 21 (IH, t , 66 J = 7Hz , C, ' -H) , 5. 24 (IH, bs, C5 ' -OH) , 4. 83 (2H, s , -CH2 -) 4. 37-4. 32 (IH, m , C3 ' -H) 4. 20-4. 1 1 (IH, m , C4 ' -H) 3. 6 9 (2H, bs, C5 ' -H) 2. 48-2. 00 (2H, m , C2 r -H)_
DK 166088B
94
Tabel 5 (fortsat)
Eksanpe^. NMR (DMS0-dg ) : 0 nr. j_ 11. 82 (IH, bs, NH) , 8. 4 1 (IH, d , J = 2 Hz , C2 —Haf pyr idinr ingen) 8. 21 (IH, d , J = 7 Hz , c6 -H) 7. 85 (IH, dd, J = 2Hz , J=8Hz , C4 -H af pyr idinr ingen) , 7. 51 (IH, d, J = 8Hz , C5 —Haf pyr idinr ingen) 67 , 6. 15 (IH, t , J = 7Hz , C, ' -H) 5. 22 (IH, bs, C5 ' -OH), 4. 60 (2H, s , -CH2 -) , A. 27-4. 18 (IH, ni , . C3 ' -H) , 4. 15-4. 06 (IH, 1 , C4 ' -H) , 3. 67-3. 64 (2H, , C5 ' -H) 2. 45-2. 27 (2H, m , C2 7 -H) 11. 8 2 (IH, bs, NH) , 8. 3 7 (IH, dd, J=2Hz, J=5Hz, Cs-Haf pyridin-ringen), 8. 2 2 (1H, d , J = 7 Hz , Cg “ H) 7. 9 6 (IH, dd, J = 2Hz , J = 7Hz , C4 -H af pyridinringen) , 7. 4 6 (1H, dd, J = 5 Hz , J = 7 Hz ,, C 5 -"H af pyridinr 68 ringen), 6. 1 7 (IH, t , l = 7Hz ,! C, ' ~H) 5. 23 (IH, t , J=5Hz , C5 ' -OH) 4. 62 (2H, s , -CH2 -) , 4. 33- 4. 27 (IH, m , C3 ' -H) , 4. 11- 4. 08 (IH, in f C4 ' -H) , 3. 71- 3. 62 (2H, f C5 ' -H) , 2. 54-2. 2 __2 (a , C2 / -H, overlappet med DMSO)
DK 166088B
95
Tabel 5 (fortsat) NMR (DMS 0 - ds ) : δ j
—nr__I
11. 8 0 (IH, bs, NH) i 8. 18 (IH, d , J = 7 Hz , C6 -H) 7. 64-7. 60 (2H, i, C2)5-H af furanringen) , 6. 5 0~ 6. 4 7 (IH, Dl, C 4 ~H af furanringen) 6. 09 (IH, t , J = 7Hz , C, 7 -H) 69 5. 17 (IH, t, J = 5Hz , C5 7 -OH) 4. 40 (2H, s , ~CH2 -) 4. 22-4. 10 (IH, ni , C3 7 -H) 4. 04-3. 94 (IH, m , C4 7 -H) 3. 64-3. 57 (2H, m , C5 7 -H) 2. 29-2. 12 (2H, m , C2 7 -H) 1 1. 7 9 (IH, bs, NH) 8. 18 (IH, d , J = 7Hz , C6 -H) 7. 56-7. 43 (2H, a , C2 , 5 -H af thiophenringen) , 7. 0 9 (IH, dd, J = lHz, J=5HZi C4 — H af thiophenringen) 6. 19-6. 02 (IH, 1 , C, 7 -H) 70 5. 17 (IH, t, J =4Hz , C5 7 -OH) 4. 53 (2H, s , -CH2 -) 4. 20-4. 14 (IH, m , C3 7 -H) 4. 02-3. 99 (IH, m , C4 7 -H) 3. 64-3. 60 (2H, m , C5 7 -H) 2. 29-2. 12 (2H, in , C2 7 -H)_
Tabel 5 (fortsat)
DK 166088 B
96
Eksaapel NMR (DMS 0—d 5 ) : d nr.__ 11. 80 (IH, d , NH) 8. 18 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 5 0 (IH, dd, J = 1 Hz , J = 5Hz , C5 -H af thiophenringen) · , 7. 17 — 6. 95 (2H, u , C3 , 4 — H af thioDhenringen) 6. 19-6. 05 (IH, in , C, ' -H) 7 1 5. 18 (IH, t , J=5Hz , C5 ' -OH) 4. 71 (2H, s , -CH2 -) 4. 26-4. 14 (IH, m , C3 7 -H) 4. 0 5-3: 95 (IH, a , C* ' -H) 3. 63-3. 56 (2H, a , C5 ' -H) 2. 34-1. 96 (2H, a , C2 ' -H) 11. 82 (IH, d , NH) 8. 20 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 68-7. 53 6g 7. 33-7. 15 (4H, Q , C4, 5, 6, 7—H af. benzof uranringen) 6. 92 (IH, s , C3 -H af benzofuran-ringen),6. 14 (IH, t, J=6Hz, Ci , — H) 72 5. 21 (IH, t, J = 5Hz, C5 ' -OH) 4. 69 (2H, s , -CH2 -) 4. 31-4. 25 (IH, a , C3 ' -H) 4. .05-4. 03 (IH, a , C4 7 -H) 3. 67-3. 58 (2H, m , C5 ' -H) . ' 2. 34-2. 16 (2H, a , C2 7 -H)_ 97
Tabel 5 (fortsat)
DK 166088 B
Ikseopel NMR (DMSO-dg ) : 0 j nr.__ 0pløsningsnii<3del · C D C Q, 3 • 9. 64 (IH, bs, NH) 7. 95 (IH, d , J = 6Hz , C6 -H) 6. 7 6 (2H, S , C3 , 4 — H af thiophen - ringen), 6. 20 (IH, t, J = 6 Hz , C1 - 73 H) , 4. 59 (2H, s , -CH2 -) 4. 32-4. 1 9 (IH, m , C3 7 -H) 4. 14-4. 05 (IH, b , C4 7 -H) 4. 00-3. 66 (2Η, , C5 7 -H) 2. 98 (IH, bs, C5 7 -OH) 2. 59-1. 99 (2H, , C2 ' -H) 11. 8 2 (IH, bs, NH) 8. 54 (2H, d , J = 6Hz , C2 , 6 -H at pvridinringen) 8. 20 (IH, d , J = 7Hz , C5 -H) 7. 34 (2H, d , J = 6Hz , C3 , 5 -H af pvridinringen) 6. 12 (IH, t , J = 6Hz , C, ' -H) 74 5. 22 (IH, bst C5 7 -OH) 4. 61 (2H, s Γ -CH2 -) 4. 25-4. 07 (2H, in , C3 7 , 4 7 -H) 3. 64 (2H, bs, C5 7 -H) 2. 53-2. 18 (in, C2 7 -H, overlappet __med D M S O )_
Tabel 5 (fortsat)
DK 166088 B
98
Eksempel NMR (DMSO- dg ) : 0 nr.
1 1. 80 (IH, bs, NH) 8. 19 (IH, d , J=7Hz , Cg -H) 7. 1 0 og 6. 9 3 Cbegge 1 H, d , J = 4 Η Z , C 3 — H elleiC 4. — H a£ -tMcphenringen) 6. 1 1 (IH, t , J = 6Hz , Ci 7 -H) 7 5 5. 2 0 (IH, bs, C5 7 -OH) 4. 67 (2H, s , -CH2 -) 4. 24-4. 16 (IH, , C3 7 -H) 4. 06-3. 99 (IH, , C4 7 -H) 3. 77-3. 47 (2H, m , C5 7 -H) 2. 40-2. 07 (2H, in , C2 7 -H) 1 1. 81 (IH, d , NH) 8. 19 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 36 (IH, S, C5 ~ H af f uranringen) 6. 40 (IH, s , C3 -H af furanringen) 6. 09 (IH, t , J = 6Hz , C, ' -H) 5. 19 (IH, t , J =5Hz , C5 ' -OH).
76 4. 43 (2H, s , -CH2 -) 4. 20-4. 12 (IH, in, C3 7 -H) 3. 97-3. 94 (IH, m , C4 7 -H) 3. 64-3. 60 (2H, g , C5 7 -H) 2. 80-2. 53 (IH, g.-CH (CH3 ) 2 ) 2. 26-2. 10 (2H, g , C2 7 -H) 1. 14 (6H, d. J=7Hz , -CH (CH3 ) 2 ) 99
DK 166088 B
Tabel 5 (fortsat)
Eksempel NMR (DMSO —dg ) : <5 nr.
11. 8 0 (IH, bs, NH) ' 8. 18 (IH, d , J = 7Hz , C5 -H) 6. 8 5 og 6. 6 7 (begge 1 H, d , J =4 Hz , C3 -Hellee4 -H af thiophenringen) 6. 17-6. 01 (IH, i , Ci' -H) 77 5. 1 7 (IH, t, J = 5 Hz , C5 ' -OH) 4. 61 (2H, s , -CH2 -) 4. 21-4. 11 (IH, , C3 -H) 4. 00-3. 93 (IH, π , C, ' -H) 3. 71-3. 43 (2H, m , C5 ' -H) 2. 42 (3H, s , -CH3 ) 2. 29-2. 1 1 (2H, b , C2 ' ~H)_ 100
DK 166088 B
Eksempel 78
Fremstilling af 3'-0-f4-(6-benzoyl·oxy-3-cyano-2-pyri-dyl-oxycarbonyl) benzyl]-21 -deoxy-5-f luoruridin 5 Til en opløsning af 1,00 g 3'-0-(4-carboxyben- zyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin i 60 ml dioxan sattes 1,82 ml triethylamin og 0,43 ml trimethylsilylchlorid. Blandingen omrørtes ved 70°C i 1 time. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet koncentreredes under reduceret 10 tryk- Der tilsattes 60 ml dimethylformamid, 0,76 g 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin og 0,65 g N,N‘-dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 dag. Reaktionsblandingen koncentreredes og ethylacetat og vand sattes til remanensen.
15 Blandingen ekstraheredes. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Remanensen blev renset ved silicagelkolonnechromatografi under anvendelse af 10% acetone-ethylenchlorid som en eluent til opnåelse af 0,30 g 3‘-0-[4-(6-benzoyloxy-3-cyano-20 2-pyridyloxy-carbonyl)benzyl]-2'-deoxy-5-f luoruridin med et udbytte på 19%.
NMR (DMSO-de) δi 11,83 (IH, d, J=5Hz, N-H), 8,79 (IH, d, J=8Hz, )' 25 -O^N Ό- 8,25-8,13 (5H, m, H2 C-^-C0- og og C6-H), 30 7,78-7,59 (6H, m, H2 C-^)-CO-: og CO-^_V og ) rO"N Ό-6,30-6,15 (IH, m, Ci*-H), 35 5,23 (IH, bs, 05·-ΟΗ), 101
DK 166088B
4,72 (2H, s, 4,29-4,21 (IH, m, C3.-H), 4,13-4,06 (IH, m, C4.-H), 5 3,71-3,61 (2H, m, C51-H), 2,42-2,20 (2H, m, C2'-H),
Eksempel 79
Fremstilling af 5 *-O-acetyl-21-deoxy-5-fluor-3-(4-me-10 thoxybenzoyl)-31-0-(2-thienyl)methyluridin
Til en opløsning af 0,30 g 5'-o-acetyl-21-de-oxy-5-fluor-31-O-(2-thienyl)methyluridin i 10 ml dioxan sattes 0,55 ml triethylamin og 0,16 g 4-methoxy-benzo-ylchlorid. Blandingen omrørtes ved 80°C i 2 timer.
15 Opløsningsmidlet destilleredes af og remanensen opløstes i 30 ml ethylacetat. Opløsningen vaskedes med vand. Ethylacetatfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Remanensen blev udsat for si-licagelchromatografi og blev renset ved eluering med 20 trichlormethan til opnåelse af 0,37 g 5'-O-acetyl-21 -deoxy-5-fluor-3-(4-methoxybenzoyl)-31-0-(2-thienyl)-methyluridin med et udbytte på 91%.
NMR (CDCI3) 6: 7,86 (2H, d, J=9Hz, -CO-ft\oCK3), 25 ^ 7,76 (IH, d, J=6Hz, C6-H), 7,31-7,24 (IH, m, C5-H af thiophenringen), 7,00-6,84 (4H, m, -CQ-(^J^>-0CHg ^3,4 30 thiophenringen), 6,19 (IH, t, J=6Hz, Ci'-H), 4,64 (2H, s, -CH2-), 4,23-4,11 (4H, m, C3.f4.,5.-H), 3,82 (3H, s, -0CH3), 35 2,62-2,35 og 2,24-2,08 (5H, m, C2<-h og -COCH3).
DK 166088 B
102
Eksemplerne 80-82
Forbindelserne vist i den efterfølgende tabel 6 fremstilledes på samme måde som i eksempel 79.
Tabel 6 103
DK 166088B
Bcseipel R* R^ R ~ tHtyt-- Sop. (C) nr· te(%) ell. form 8 0 I I Ac ~C 0“\_/ 7 6 pulver mch3
^hvN
81 I I Ac -CO-/ ? 7 4 pulver _ ^0- -ch2 cs o 8 2 yky Q H 4 7 pulver 104
DK 166088 B
Tabel 6 (fortsat)
Eksonpe]. NMR(CDC£3):0 nr.
7. 76 (IH, d f J = 6Hz , C6 -H) 7. 44-7. 18 (5H, m , phenyl-Hog C5 — H af thiophenringen) , 7. 0 0~ 6. 9 5 (2 H, fil , C3 , 4 — H af thiophenringen) 8 0 6. 21 (IH, t , J =6Hz , C, 7 -H) 4. 69 (2H, s , -CH2 -) 4. 28-4. 1 5 (4H, m , C3 7 , 4 ' , 5 ' -H) 2. 68-2. 1 1 (8H, ni C2 7 -H og CH3 og COCHs ) 7. 7 6 (IH, d , J=6Hz , Cs -H) 7. 4 7-7. 2 4 (5H, in , phenyl-H og C5 — H af thiophenringen), 6. 9 9 —6. 94 (2H, 1, C3, 4—Haf thiophenringen) 81 6. 16 (IH, t , J=6Hz , C, ' -H) 4. 67 (2H, s , -CH2 -) 4. 26-4. 14 (4H, m , C3 ' , 4 7 , 5 ' -H) 2. 68-2. 40 og 2. 22-1. 96 (5H, m , C2 7 -H og C0CH3 ) 105
DK 166088 B
Tabel 6 (fortsat)
Eksempel) NMR (DMS0-d6 ) : <5 nr._____ 1 1. 88 (IH, bs, NH) 7. 94 (IH, d , J = 7Hz , C6 -H) 7. 53-7. 16 (5H, e, phenyl-H) 7. 00 (2H, S , C3 , 4 “H af thiophen- ringen), 6. 31“6. 02 (IH, ffl, Ci ' — H) 82 4. 68 (2H, s , -CH2 -) 4. 45—4. 21 (4H, m , C3 ' , 4 ' , 5 ' — H) 2. 36-2. 24 (2H, e , C2 ; -H)_ 106
DK 166088 B
Eksempel 83
Fremstilling af 31-O-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)-21-deoxy-5-fluoruridin 5 Til en opløsning af 0,50 g 3'-0-(3-cyano-6-hy- droxy-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin i 30 ml dioxan sattes 0,95 ml triethylamin og 0,21 ml trimethylchlor-silan. Blandingen omrørtes ved 70°C i 5 timer. De uopløselige bestanddele blev filtreret fra og filtratet 10 blev koncentreret. Til remanensen sattes 50 ml dioxan, 0,16 g benzoesyre og 0,28 g dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev filtreret og koncentreret og remanensen blev renset ved silicagelkolonnechromatografi 15 under anvendelse af 3% methanol-trichlorraethan som eluent til opnåelse af 0,10 g 3'-0-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin med et udbytte på 16%.
NMR (CDC13) 6: 20 8,20-7,96 (4H, m, Οβ-Η og 7,74-7,41 (3H, m, -CO-^^* ), 25 6,95 (IH, d, J=8Hz, -cT^j 0_ }
ncAA
6,32 (IH, t, J=6Hz, C!«-H), 5,68-5,59 (IH, m, C3>-H), 4,38-4,32 (IH, m, C4«-H), 30 4,01-3,98 (2H, m, Cs«-H), 2,88-2,35 (3H, m, Cs'-OH og C2'-H)
DK 166088B
107
Eksempel 84
Fremstilling af 31-O-(2-thienyl)methyl-3~r3-(4-benzoyl-oxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-21-deoxy-5-fluoruridin 5 Trimethylchlorsilan (1,48 ml) og triethylamin (4,04 ml) sattes til en opløsning af 1,00 g 3'-0-(2-thienyl)methyl-2'-deoxy-5-fluoruridin i 30 ml tørret dioxan. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter. Det dannede precipitat blev filtreret fra og 10 filtratet blev koncentreret. Remanensen blev opløst i 30 ml tørret dioxan. Til opløsningen sattes 0,71 g iso-phthaloylchlorid i 2,43 ml triethylamin. Blandingen omrørtes ved 100°C i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperetur og 1,09 g 4-benzoyloxy-5-chlor-15 2(lH)-pyridon tilsattes. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Det dannede precipitat filtreredes fra og filtratet koncentreredes. Remanensen opløstes i 50 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket med | 30 ml portioner af en mættet vandig opløsning af natri- | 20 umchlorid tre gange. Ethylacetatfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Til remanensen sattes 50 ml acetone og 10 ml vand. Blandingen opvarme- | des til 40°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev destilleret af, og remanensen blev udsat for silicagelkolonne-25 chromatografi og elueret med 4% acetone-l,2-dichlor-ethan, til opnåelse af 0,40 g 3'-O-(2-thienyl)methyl-3-[3-(4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl] -2' -deoxy-5-fluoruridin som et pulver med et udbytte på 19%.
30 108
DK 166088 B
NMR (CDC13 6: CO- 8,89-8,09 (7H, m,
Cg-H af pyridinringen, -CO-v^y og Cg-H) 5 7,76-7,42 (4H, m, CO- og -CO-^y* ),
O^co- M
7,39 (IH, s, C3-H af pyridinringen), 10 7,31-7,24 (IH, m, C5-H af thiophenringen), 6,99-6,93 (2H, m, 03/4-Η af thiophenringen), 6,22 (IH, t, J=6Hz, Cj^-H), 4,67 (2H, s, -CH2-), 4,34-4,07 (2H, m, C3*-H og C4>-H), 15 4,00-3,63 (2H, m, C5«-H), 2,80-2,08 (3H, m, C2«-H og C5«-OH).
Eksempel 86
Forbindelsen fra eksempel 86 vist i den efter-20 følgende tabel 7 fremstilledes på samme måde som i eksempel 64.
DK 166088 B
109
Tabel 7
EksQnpel R* R^ R3 U3byt- Sop. (°C) nr. - |__ite(%) ell. form 5 86 — CH2~\ J| Η H 4 1 pulver s NMR (DMS O - ds ) : o nrj_____ 11. 8 2 (IH, bs, NH) 8. 19 (IH, d, J =7Hz , Cs -H) 7. 8 0 og 7. 7 2 fcegge 1H, d , J=3Hz, C i -H og C5 -H af thiazolringen) 15 6. 23-6. 06 (IH ,1, C, ' -H) 86 5. 21 (IH, t, J=5Hz, C5 ' -OH) 4. 86 (2H, s , CH2 ) 4. 37-4. 26 (IH, 1, C3 ' -H) 4. 10-4. 01 (IH, 1 , C„ ' -H) 20 3. 68-3. 52 (2H, m , C5 ' -H) 1 2. 42-2. 05 (2H, , C2 ' -H)_
Eksemplerne 87-90
Forbindelserne vist i den efterfølgende tabel 8 25 fremstilledes på samme måde som i eksempel 64.
Tabel 8 110
DK 166088 B
Eksenpel Ri R2 r3 UcSbyt- Sip.
tei%) ell. fonn _-__j__ -CH2“Tj|r-Br 110 87 /-1 Η H 39
Br 112 A 147 C Q, Η H 7 4 - 149 ~CH2f^ · 8 9 /-1 H H 4 0 pulver cs 9 0 — Η H 5 5 pulver
Br 1 1 1
DK 166088B
T abel 8 (fortsat)
Hcsen^pel NMR (DMSO —dg ) : δ nr.
11. 81 (IH, bs, NH) 8. 19 (IH, d , J = 7Hz , C6 -H) 7, 2 8 (IH, S , H af thiophenringen) 6. 1 1 (IH, t , J = 6Hz , C, ' -H) 87 5. 21 (IH, t, J = 5Hz, C5 ' -OH) 4. 63 (2H, s , -CH2 -) 4. 24-4. 19 (IH, g , C3 ' -H) 4. 09-3. 98 (IH, m , C4 ' -H) 3. 67-3. 58 (2H, g , C5 ' -H) 2. 33-2. 16 (2H, g , C3 ' -H) 11. 81 (IH, bs, NH) 8. 1 7 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 12 (IH, s , H af thiphenringen) 6. 09 (IH ,t , J = 6Hz , Ci ' -H) 88 5. 19 (IH, t, J =5Hz , C5 ' -OH) 4. 66 (2H, s , -CH2 -) 4. 25-4. 16 (IH, g , C3 ' -H) 4. 05-3. 95 (IH, g , C* ' -H) 3. 65-3. 56 (2H, g , C5 ' -H) I 2. 37-2. 44 (2H, g , C2 , -H) 112
DK 166088 B
T abel 8 (fortsat)
Skseroel NMR (DMSO — d2 ) : ff nr.
11.-81 (IH. bs, NH) 8. 17 (IH, d , J =6Hz , C6 -H) 7. 66 (IH, d , J = 5Hz , C5 -H af thiophenringen) 7. 06 (IH, d , J =5Hz , Ci -H af thiopheilringen) 89 6. 12 (IH, t , J=6Hz , C, ' -H) 5. 21 (IH, t , J = 5Hz , C5 ' -OH) 4. 68 (2H, s , -CH2 -) 4. 30-4. 1 7 (IH, a , C3 ' -H) 4. 05-3. 96 (IH, a , C4 ' -H) 3. 67-3. 58 (2H, a , C5 ' -H) I 2. 38-2. 16 (2H, a , C2 ' -H) 11. 81 (IH, bs, NH) 8. 20 (IH, d , J = 7Hz , Cs -H) 7. 65 (IH, d , J = 5Hz , C5 -H af thiophen ringen) 7. 09 (IH, d , J =5Hz , Ci -H af thiopheilringen) 90 6. 13 (IH ,t , J = 7Hz , C, ' -H) 5. 21 (IH, bs, C5 ' -OH) 4. 67 (2H, s , -CH2 -) 4. 28-4. 20 (IH, m , C3 ' -H) 4. 08-4. 00 (IH, a , C4 ' -H) 3. 64 (2H, bs, C5 ' -H) 1 2. 40-2. 17 (2H, a , C2 ' -H) 113
DK 166088 B
Eksempel 91 og 92
Forbindelserne vist i den efterfølgende tabel 9 fremstilledes på samme måde som i eksempel 84.
T abel 9
Eksempel £2 £3 nr.
·' * h .£(>*- -cnrQ CM0 oc° jOf o-i- 32 o h ? M / -cHrjfj| oct 114
DK 166088 B
Tabel 9 (fortsat)
Smp.
Eks. Ud- ^ nr. bytte ,,
(%) éu*r NMR (CDC£3 ) : S
form 8. 72-8. 11 (6H, i. -0-C0-.
s -CO j CN
^co- - A- ’ 7. 78-7.· 22 (7H, m. Q-C0-,
. -C0>^ CN
-O" co- "W ) 91 44 ^ -O'V^O- C6 -H, -CHr-Y^Y) 6. 95-6. 87 (2H, m, -CH;-/^ ) 6. 21 (IH, t, J =7H z, C,' ^H) 4. 64 (2H, s, —CHj^Aj) 4. 28-4. 1 1 (2H, m, C3 ' , i ' —H) 3. 82 (2H, g, J =7Hz, C5 ' -H) 2. 83 (IH, b s, C5 ' -OH) 2. 46-2. 1 5 (2H, m, C2 ' -H)
Tabel 9 (fortsat) 115
DK 166088B
__ j
Smp.
Eks. Udbyt- nr' ,!? elle! NMR (CDC£3 ) : 6 1%) form 8. 71-8. 09 (6H, i,-Ø^C0-,
-CCKJ, CN
jfY > ^ -O'Sto- 7. 89-7. 37 (7H, i, G~co~·
. -CCK CN
4>c°-. Y*Y ) 82 3 8 pulver — O' N O — C6 -H, -CH2-f°Y) 6. 33-6. 12 (3H, m, -CE2-/\ ,
Ci 7 -H) 4. 46 (2H, S>^H2y\ , ) 4r 2 9-4. 08 (2H, m, C3 ' . 4 ' -H) 3. 82 (2H, q, J=7Hz, C5 7 -H) 2. 6 0 (IH, b s, C5 7 -OH) 2. 41-2. 09 (2H, m, C2 7 -H)
DK 166088 B
116
Eksempel 93
Forbindelsen vist i den efterfølgende tabel 10 fremstilledes på samme måde som i eksempel 64.
T abel 10 Øcsempel Ri R2 R3 IHbytte Snp. (°C) nr. (%) ell. form 93 H -CE^S H 57 pulver
Tabel 10 (fortsat) 117
DK 166088B
i fts. nr. NMR (C D C £ 3 ) : 0 i .
11. 78 (IH, bs, NH) j 7. 92 (IH, d, J = 7H z, C6 -H) | 7. 52 (IH, dd, J = 1 H z, J = 5Hz, C 5 ~ Haf thiophenringen) 7. 07-6. 95 (2H, ra, C3 , 4 -H af thiopheilringen) 93 6. 13 (IH, td, J = 6Hz, J=2Hz, .
Ci 7 -H) 5. 31 (IH, d, J = 5H z, C3 7 -OH) 4. 72 (2H, s, -CH2 -) 4. 28-4. Ί3 (IH, m, C3 7 -H) 3. 97-3. 80 (IH, m, C4 7 -H) 3. 70-3. 61 (2H, m, C5 7 -H) 2. 17-2. 0 5 (2H, m, C2 ' -H) 118
DK 166088B
Farmakologisk test I
Sarcoma-180, der var dyrket i en ICR-museasciet, blev fortyndet med en fysiologisk saltvandsopløsning og 5 transplanteret subcutant ind i ryggen på ICR-mus i en mængde på 2 x 107 celler i hver. 24 timer efter transplanteringen administreredes en testforbindelse suspenderet i en 5%'s opløsning af gummiarabicum oralt til hver mus en gang dagligt i de 7 efterfølgende dage.
10 Den faste tumor fjernedes fra stedet under huden på musens ryg på den tiende dag efter transplanteringen til måling af tumorens vægt. Forholdet (T/C) mellem vægten af tumor (T) skåret ud fra gruppen af mus behandlet med testforbindelsen, og vægten af tumor (C) 15 fra gruppen af mus, der ikke var behandlet dermed, blev bestemt. Den dosis, der gav 50%'s tumorinhibering (EDS0-værdi) ved hvilken T/C er 0,5, blev bestemt fra dosis-responskurven for dosis og forholdet (T/C). Resultaterne er vist i tabel 11.
20
Tabel 11 119
DK 166088 B
_testforbindelse (formel (1))_ E Dj c
Nr J Ri R2 R3 (ag/kg) I____ i i 1 CH2 ώ COEt H ; 2 -c^-^As^Ci 2 1_Γ Η H 4 -CH2 —Ay_Br 3 I!_J Η H 4 -ch2 -OA, 4 1 1 COEt H 2 5 ~CHZ~å Η H__ 6 |fj HH 6 -CH2____ 7 J| I Η H 6 _8_c—M I Η 1 Η 1 6
Tabel 11 (fortsat) 120
DK 166088B
_testforbindelse formel (1))_ ED5 0 .
ur. Ri R2 R3 (ing/kg) — 9 Η H 7 o Cfi
-CHa-^Y
m II HH 4 l· -ch2-^ il II Η H 4 C2'—* 121
DK 166088B
Præparateksempel l
Forbindelse ifølge eksempel 54 50 mg
Lactose 97 mg 5 Krystallinsk cellulose 50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Der fremstilledes kapsler (af 200 mg), som hver havde ovennævnte sammensætning.
10
Præparateksempel 2
Forbindelse ifølge eksempel 54 10 mg
Lactose 184 mg
Krystallinsk cellulose 100 mg 15 Magnesiumstearat 6 mg
Der fremstilledes kapsler (af 300 mg), som hver havde ovennævnte sammensætning.
20 Præparateksempel 3
Forbindelse ifølge eksempel 57 10 mg
Lactose 240 mg
Majsstivelse 340 mg
Hydroxypropylcellulose 10 mg 25
Der fremstilledes et granulatpræparat (600 mg i hvert hylster), som havde ovennævnte sammensætning.
Præparateksempel 4 30 Forbindelse ifølge eksempel 73 10 mg
Macrogol 300 500 mg
Destilleret vand til injektion (passende mængde)
Der fremstilledes en injektionsopløsning (5 ml 35 pr. ampul), som havde ovennævnte sammensætning.
122
DK 166088 B
Præparateksempel 5
Der fremstilledes 1000 tabletter til oral administrering, hvilke tabletter havde følgende sammensætning, og som hver indeholdt 10 mg af forbindelsen op-5 nået i eksempel 75.
Forbindelse ifølge eksempel 75 10 g
Lactose (Japansk farmakopé) 45 g
Majsstivelse (Japansk farmakopé) 25 g 10 Krystallinsk cellulose (Japansk farmakopé) 25 g
Methylcellulose (Japansk farmakopé) 1,5 g
Magnesiumstearat (Japansk farmakopé) l g
Forbindelsen ifølge eksempel 75, lactose, majs-15 stivelse og krystallinsk cellulose blev blandet indgående og blandingen blev granuleret med en 5% vandig opløsning af methylcellulose. Det således opnåede granulat blev ført gennem en 200-mesh sigte og tørret omhyggeligt. Det tørre granulat førtes gennem en 20 200-mesh sigte og blandedes med magnesiumstearat. Blandingen pressedes til tabletter.
Præparateksempel 6
Forbindelse ifølge eksempel 61 10 mg 25 Macrogol 300 500 mg
Destilleret vand til injektion (passende mængde)
Der fremstilledes en injektionsopløsning (5 ml pr. ampul), som havde ovennævnte sammensætning.

Claims (20)

  1. 25 Rx er en pyridylgruppe, eventuelt med l til 2 substituenter valgt blandt halogen, cyano og benzoyl-oxy, A er en lavere alkylengruppe, n er 0 eller 1, og B er en 5- eller 6-leddet umættet heterocyklisk gruppe 30 med fra 1 til 4 heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl og eventuelt med en benzen-, naphtha-len- eller pyridinring kondenseret dertil, hvilken heterocycliske gruppe eventuelt bærer 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxygrupper, cyanogrupper, DK 166088 B halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoxygrupper, phenyl-lavere alkoxygrupper, eventuelt substitueret med halogen på phenylringen, phenoxygrupper, eventuelt substitueret med lavere alkoxygrupper på phenyl-5 ringen, nitro-, oxo-, benzoyloxy-, lavere alkoxycarbonyl-, lavere alkanoyloxy- og phenyl-lavere-alkyl-thiogrupper, med det forbehold, at når R1 er hydrogen, er R2 en thienyl-lavere alkylgruppe eller en pyridylgruppe, 10 eventuelt substitueret med en lavere alkoxygruppe.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 som acylgruppe er en C^-Cg-alkanoyl-gruppe eller en phenoxycarbonylgruppe, og R3 som acylgruppe er en benzoylgruppe, eventuelt 15 med 1 til 3 substituenter valgt blandt C^-Cg-alkylgrupper, C-^-Cg-alkoxygrupper og halogenatomer, eller en pyridyloxycarbonylphenylencarbonylgruppe med formlen O O „x II A II Rx-0-C--ff 4- C- 20 ^ hvori Rx har den i krav 1 angivne betydning, Rx har samme betydning i R1 og R3, A er en C-^-Cg-alkylengrup-pe, og B er en heterocyklisk gruppe, eventuelt bærende 1-3 substituenter valgt blandt hydroxygrupper, cyano-25 grupper, halogenatomer, Cj-Cg-alkylgrupper, C-j_-Cg-alkoxygrupper, phenyl-Cj-Cg-alkoxygrupper, eventuelt substitueret med halogen på phenylringen, phenoxygrupper, eventuelt substitueret med -Cg-alkoxygrupper på phenylringen, nitro-, oxo-, benzoyloxy-, (C-L-Cg-alk-30 oxy) carbonyl-, Cj-Cg-alkanoyloxy- og phenyl-C^Cg-al-kylthiogrupper, hvilken heterocykliske gruppe er valgt blandt pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, 1,3,5-triazin, tetrazol, 1,2,4-triazol, furan, thiophen, isoxazol, oxazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol, 35 1,2,3-thiadiazol, thiazol, isothiazol, pyrrol, 1,4-dioxin, 1,3-dioxin, 1,2-dioxin, quinolin, isoquinolin, DK 166088B 1,5-naphthyridin, 1,6-naphthyridin, 1,7-naphthyridin, 1,8-naphthyridin, benzofuran, benzothiazol, quinoxalin, quinazolin, cinnolin, phthalazin, β-naphthoquinon og benzo-(f)-quinolin.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg net ved, at R1 er en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe med en gruppe Rx0C0- på phenylringen.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er en gruppe AB.
  5. 5 R20-1 ^^0^^ & hvori R er en eventuelt én eller to gange halogensub-10 stitueret thienyl-lavere alkylgruppe, en furanyl-lavere alkylgruppe eller en pyridylgruppe, og R2' er hydrogen eller en lavere alkanoylgruppe.
    5 R3 0 \ 11 F >7
    5. Forbindelse ifølge krav 4, kendeteg net ved, at R2 er et hydrogenatom.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R2 er en acylgruppe.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 5, kendeteg-15 n e t ved, at den heterocykliske ring i B er furan eller thiophen, og R3 er et hydrogenatom.
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den heterocykliske ring i B er furan eller thiophen, og R3 er en acylgruppe.
  9. 9. Forbindelse ifølge krav 7,kendeteg ne t ved, at den heterocykliske ring har 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogenatomer, C-^-Cg-alkyl-og C^-Cg-alkoxygrupper, og A er methylen.
  10. 10 R2h0— Ό 0Rlh 1 5 hvori R1*1 en gruppe -(A)n-B3 (hvori A og n er som defineret ovenfor, og B3 er en 5- eller 6-leddet umættet heterocyklisk gruppe med fra l til 4 heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl, og eventuelt med en 20 benzen-, naphthalen- eller pyridinring kondenseret dertil, hvorpå er fæstnet 1 til 3 acyloxygrupper), R2*1 er en acylgruppe, og R3 er som defineret ovenfor, acyle-rer en forbindelse med formlen R3 O ” vv H 0—) JO 30 l/\ P OR1 ^ hvori R3 er som defineret ovenfor, og R1^ er en gruppe 35 -(A)n-B2 (hvori A, n og B2 er som defineret ovenfor), (g) til fremstilling af en forbindelse med formlen DK 166088B ΐ· Λ H X/F rx-o-c;-#^-c-n ^ s <Λ» r2°—l/°\ V OR1 10 hvori Rx, R1 og R2 er som defineret ovenfor, omsætter en forbindelse med formlen o o
    10 OH hvori R3 er som defineret ovenfor, og R5 er hydrogen, en acylgruppe eller en beskyttende gruppe, med et halogenid med formlen 15 RX hvori R er som defineret ovenfor og X er et halogenatom og, når det er nødvendigt, fjerner den beskyttende 20 gruppe eller acylgruppen, (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen R3a O OR1 hvori R1 og R2 er som defineret i krav 1, og R3a er en acylgruppe, omsætter en forbindelse med formlen DK 166088 B O HK^Y ti 10 0E hvori R er som ovenfor defineret, og R2 er hydrogen, en acylgruppe eller en beskyttende gruppe, med et acyl-halogenid med formlen
    10. Forbindelse ifølge krav 8, kendeteg-25 n e t ved, at R3 er benzoyl, eventuelt med 1 til 3 substituenter valgt blandt C^-Cg-alkyl-, C^-Cg-alk-oxygrupper og halogen, eller en gruppe med formlen O 0 CN og den heterocykliske ring har l eller 2 substituenter 35 valgt blandt halogenatomer, C^-Cg-alkyl og C^-Cg-alkoxygrupper, og A er methylen.
  11. 11. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegne t ved, at R2 er en C1-Cg-alkanoylgruppe og den he- DK 166088 B terocykliske ring i B er furan eller thiophen, og R3 er et hydrogenatom.
  12. 12. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R2 er en Cj-Cg-alkanoylgruppe og den he- 5 terocykliske ring i B er furan eller thiophen, og R3 er en acylgruppe.
  13. 13. Forbindelse ifølge krav 11, kende tegnet ved, at den heterocykliske ring har 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogenatomer, C1-Cg- 10 alkyl- og C^-Cg-alkoxygrupper, og A er methylen.
  14. 14. Forbindelse ifølge krav 12, kende tegnet ved, at R3 er benzoyl, eventuelt med l til 3 substituenter valgt blandt C^-Cg-alkyl-, C^-Cg-alk-oxygrupper og halogen, eller en gruppe med formlen 15 o o cr ll^ll 20 og den heterocykliske ring har 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogenatomer, C^-Cg-alkyl og C^-Cg-alkoxygrupper, og A er methylen.
  15. 15. II ^ Il Rx-0-C-Ø-t-X hvori Rx og X er som defineret ovenfor med en forbindelse med formlen
    20. O
    25 R20-»o V OR1 30 hvori R1 og R2 er som defineret ovenfor, eller (h) til fremstilling af en forbindelse med formlen DK 166088B o o o Rx-0-C-0- r2 OR1 10 hvori Rx, R1 og R2 er som defineret ovenfor, omsætter en forbindelse med formlen O 0 0 II ✓Vil /\/F 15 r2o—j* y
    20 OR1 hvori R1, R2 og X er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen
    25 Rx-0H hvori Rx er som defineret ovenfor.
    15 P / 0v s R2<dO —i O Ή
    20 I-' ORld hvori R3 er som defineret ovenfor, Rld er en phenyl-lavere-alkylgruppe med en gruppe RxOCO- (hvori Rx er 25 som defineret ovenfor) på phenylringen, og R2<^ er hydrogen eller en acylgruppe, omsætter en forbindelse med formlen 30 35 DK 166088 B R3 O yy 0/y N 5 r5o—, o OH 10 hvori R3 og R5 er som defineret ovenfor, med et halogenid med formlen RZX 15 hvori Rz er en phenyl-lavere alkylgruppe med en carbo-xylgruppe på phenylringen og X er som defineret ovenfor, kondenserer det opnåede reaktionsprodukt med en forbindelse med formlen 20 Rx-OH hvori Rx er som defineret ovenfor og, når det er nødvendigt, fjerner den beskyttende gruppe eller acyl-25 gruppen, (e) til fremstilling af en forbindelse med formlen DK 166088 B R3 0 \ J'L β w il cA^ 5 R2f°-y°\ V 10 hvori R1^ er en gruppe -(A)n-B2 (hvori A og n er som defineret ovenfor, B2 er en 5- eller 6-leddet umættet heterocyklisk gruppe med fra 1 til 4 heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl og eventuelt med en 15 benzen-, naphthalen- eller pyridinring kondenseret dertil, hvorpå eventuelt er fæstnet 1 til 3 hydroxygrup-per), R2f er hydrogen eller en acylgruppe, og R3 er som defineret ovenfor, fjerner den eller de beskyttende gruppe(r) fra en forbindelse med formlen 20 R3 O \ F Xf 25 R2eO—i 0 U 0Rle 30 hvori Rle er en gruppe (hvori A og n er som defineret ovenfor, og B-j^ er en 5- eller 6-leddet umættet heterocyklisk gruppe med fra 1 til 4 heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl og eventuelt med 35 en benzen-, naphthalen- eller pyridinring kondenseret dertil, hvorpå er fæstnet 1 til 3 hydroxygrupper be- DK 166088B skyttet med beskyttende grupper), R2e er hydrogen eller en acylgruppe, og R3 er som defineret ovenfor, (f) til fremstilling af en forbindelse med formlen
    15 R3aX hvori R3a og X er som defineret ovenfor og, når det er nødvendigt, fjerner den beskyttende gruppe, (c) til fremstilling af en forbindelse med form- 20 len R3 O \ F ir L) or n Y OR 30 hvori R3 og R er som defineret ovenfor, og R2c er en acylgruppe, acylerer en forbindelse med formlen DK 166088B R3 O vy /J 5 ; H0-y°\ P - OR· 10 hvori R3 og R er som defineret ovenfor, (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen ·, R3 o \ N Π
    15. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 2'-deoxy-5-fluor- 25 3,-0-(2-furanylmethyl)-5,-0-propanoyluridin, 2'-deoxy- 5-fluor-31-O-(2-furanylmethyl)uridin, 2·-deoxy-5-fluor-3'-0-(3-furanylmethyl)uridin, 2'-deoxy-5-fluor-3'-0- (2-furanylmethyl)-3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl-oxycarbonyl)benzoyl]uridin, 2'-deoxy-5-fluor-3'-O-(3- 30 thienylmethyl)uridin, 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(2-thienyl-methyl)uridin, 2'-deoxy-5-fluor-31-0-(5-chlor-2-thie-nylmethyl)uridin, 21-deoxy-5-fluor-31-0-(5-brom-2-thie-nylmethyl)uridin, 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(4,5-dichlor-2-thienylmethyl)uridin, 2'-deoxy-5-fluor-31-0-(3-chlor-2- 35 thienylmethyl)uridin, 2'-deoxy-5-fluor-3'-0-(3-brom-2-thienylmethyl)uridin, 2'-deoxy-5-fluor-31-O-(2-thienyl- DK 166088B methyl)-3-[(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbo-nyl)benzoyl]uridin, 2'-deoxy-5-fluor-5'-O(2-thienylme-thyl)uridin og 2,-deoxy-5-fluor-3'-0-(6-hydroxy-2-pyri-dyl)uridin.
  16. 16. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2'-deoxy-5-fluoruridinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen 10 3 R3 0 \ Π F XI 15 R2a0-1.0^ P OR 20 hvori R3 har den i krav l angivne betydning, og R er en gruppe -(A)nB (hvori A, B og n er som defineret i krav 1) eller en phenyl-lavere-alkylgruppe med en gruppe Rx0C0- (hvori Rx er som defineret i krav 1) på phe-25 nylringen, og hvor R2a betyder hydrogen eller en acyl-gruppe, omsætter en forbindelse med formlen DK 166088 B R3 0 vV o/? K5° V
  17. 17. Anticancermiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en virkningsfuld mængde af et 30 2'-deoxy-5-fluoruridinderivat ifølge krav 1 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
  18. 18. Anvendelse af et 2'-deoxy-5-fluoruridin-derivat ifølge krav 1 til fremstilling af et anticancermiddel .
  19. 19. Anticancermiddel ifølge krav 17, kende- tegnet ved, at 2'-deoxy-5-fluoruridinderivatet har formlen DK 166088 B 136 o jy <r>
  20. 20. Anvendelse ifølge krav 18, kendetegnet ved, at 2'-deoxy-5-fluoruridinderivatet har 15 formlen 0 hvori R* er en eventuelt én eller to gange halogensub-25 stitueret thienyl-lavere alkylgruppe, en furanyl-lavere alkylgruppe eller en pyridylgruppe, og R2 er hydrogen eller en lavere alkanoylgruppe.
DK691287A 1986-04-30 1987-12-29 2'-deoxy-5-fluoruridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anticancermidler indeholdende saadanne forbindelser og anvendelse af saadanne forbindelser til fremstilling af anticancermidler DK166088C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10128586 1986-04-30
JP10128586 1986-04-30
JP4575487 1987-02-27
JP4575487 1987-02-27
JP8700275 1987-04-30
PCT/JP1987/000275 WO1987006582A1 (fr) 1986-04-30 1987-04-30 Derives de 5-fluorouracyle

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK691287D0 DK691287D0 (da) 1987-12-29
DK691287A DK691287A (da) 1988-02-19
DK166088B true DK166088B (da) 1993-03-08
DK166088C DK166088C (da) 1993-08-23

Family

ID=26385819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK691287A DK166088C (da) 1986-04-30 1987-12-29 2'-deoxy-5-fluoruridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anticancermidler indeholdende saadanne forbindelser og anvendelse af saadanne forbindelser til fremstilling af anticancermidler

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5047521A (da)
EP (1) EP0247381B1 (da)
JP (1) JPH07103112B2 (da)
KR (1) KR950002161B1 (da)
DE (1) DE3786834T2 (da)
DK (1) DK166088C (da)
ES (1) ES2058073T3 (da)
GB (1) GB2200352B (da)
WO (1) WO1987006582A1 (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4864021A (en) * 1984-10-30 1989-09-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-fluorouracil derivatives
AU610913B2 (en) * 1987-07-31 1991-05-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives
US4992534A (en) * 1987-08-12 1991-02-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 3'-O-,5'-O-derivatives of 2'-deoxy-5-fluorouridine
JP2006523184A (ja) * 2003-02-22 2006-10-12 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 液晶としてのシアノピリドン誘導体
EP1631301A4 (en) * 2003-05-20 2006-06-07 Aronex Pharmaceuticals Inc COMBINATION SCHEMOTHERAPY WITH 5-FLUOROURACIL OR A DERIVATIVE AND A LIPOSOMAL PLATIN COMPLEX
JP2007077109A (ja) * 2005-09-16 2007-03-29 Tokyo Institute Of Technology ヌクレオシド誘導体及びその製造方法
US7561776B2 (en) * 2005-11-29 2009-07-14 Petrospec Engineering Ltd. Method of preventing hydrogen darkening of optic fibre
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2010312594B2 (en) * 2009-10-27 2013-06-20 Delta-Fly Pharma, Inc. Novel 5-fluorouracil derivative
PE20210367A1 (es) 2018-02-02 2021-02-26 Maverix Oncology Inc Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4124765A (en) * 1975-05-13 1978-11-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Fluorouracil derivatives
JPS6011704B2 (ja) * 1976-07-30 1985-03-27 大鵬薬品工業株式会社 ５−フルオルウラシル誘導体の製造法
JPS5379879A (en) * 1976-12-23 1978-07-14 Mitsui Toatsu Chem Inc 1,3-substituted-5-fluorouracils and process for their preparation
DE2658672A1 (de) * 1976-12-23 1978-06-29 Robugen Gmbh Neue nucleosid-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5924999B2 (ja) * 1978-06-10 1984-06-13 富山化学工業株式会社 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法
JPS5535057A (en) * 1978-09-05 1980-03-11 Funai Corp 2'-deoxy-5-fluorouridine derivative, its preparation, and antitumor agent comprising it
US4340728A (en) * 1979-11-28 1982-07-20 Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Nucleoside derivatives and process for preparing same
GB2072164B (en) * 1980-02-15 1983-12-21 Funai Pharmaceutical Ind Ltd 2'-deoxy-3',5'-di-o-alkylcarbonyl-5-fluorouridine derivatives a process for the preparation of the derivatives and antitumor agents containing the derivatives
JPS5929699A (ja) * 1982-08-11 1984-02-16 Funai Corp ２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエ−テル誘導体およびその製造方法並びにこれを含有する抗腫瘍剤
JPS58185522A (ja) * 1983-02-28 1983-10-29 Toyama Chem Co Ltd 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体
JPS6061593A (ja) * 1983-09-14 1985-04-09 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤
CA1227794A (en) * 1983-05-23 1987-10-06 Jun-Ichi Yamashita 2'-deoxy-5- substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same
WO1985000608A1 (fr) * 1983-07-20 1985-02-14 Teijin Limited Agent antineoplastique
US4515618A (en) * 1983-12-07 1985-05-07 Chevron Research Company 5-Deoxy-3-O-thienylmethyl or furylmethyl-1,2-O-alkylidene-alpha-D-xylofuranose herbicide derivatives
EP0180188B1 (en) * 1984-10-30 1992-04-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A composition for increasing the anti-cancer activity of an anti-cancer compound
AU610913B2 (en) * 1987-07-31 1991-05-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives
US4992534A (en) * 1987-08-12 1991-02-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 3'-O-,5'-O-derivatives of 2'-deoxy-5-fluorouridine
JPH02187484A (ja) * 1989-01-13 1990-07-23 Okitsumo Kk 紙用瞬間接着剤

Also Published As

Publication number Publication date
GB8730031D0 (en) 1988-02-03
EP0247381A2 (en) 1987-12-02
JPH07103112B1 (da) 1995-11-08
EP0247381A3 (en) 1988-11-23
KR880701232A (ko) 1988-07-26
KR950002161B1 (ko) 1995-03-14
DE3786834T2 (de) 1994-03-03
JPH07103112B2 (ja) 1995-11-08
EP0247381B1 (en) 1993-08-04
ES2058073T3 (es) 1994-11-01
WO1987006582A1 (fr) 1987-11-05
GB2200352B (en) 1990-07-25
DK691287D0 (da) 1987-12-29
DK166088C (da) 1993-08-23
DE3786834D1 (de) 1993-09-09
US5047521A (en) 1991-09-10
DK691287A (da) 1988-02-19
GB2200352A (en) 1988-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3042960C (en) Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN112920183A (zh) 作为kras-g12c抑制剂的化合物及其应用
CN106977495B (zh) Dna-pk抑制剂
EP2680844B1 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
US20240109893A1 (en) Preparation and application method of heterocyclic compounds as kras inhibitor
US20130109682A1 (en) Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
KR20200016297A (ko) Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 용도
US20120225062A1 (en) Novel kinase inhibitors
KR20150087271A (ko) 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체
EP3741752A1 (en) Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof
JP7323637B2 (ja) 置換複素環式アミド化合物、その調製方法、及びその医薬的使用
WO2004005283A1 (en) Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
WO2014111871A1 (en) 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
WO2014062667A1 (en) Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
EP2029572A2 (en) Organic compounds
CN113999232B (zh) Mat2a抑制剂
DK166088B (da) 2&#39;-deoxy-5-fluoruridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anticancermidler indeholdende saadanne forbindelser og anvendelse af saadanne forbindelser til fremstilling af anticancermidler
TW202340181A (zh) 雜環化合物及其用途
KR102005121B1 (ko) 2-아미노-3-(이미다졸-2-일)-피리딘-4-온 유도체 및 vegf 수용체 키나제 억제제로서의 그의 용도
WO2024149349A1 (zh) 靶向Polθ的化合物及其用途
WO2015090579A1 (en) Pyrazolyl-based carboxamides iv
AU2019297409B2 (en) PqsR inverse agonists
JPWO1987006582A1 (ja) ５‐フルオロウラシル誘導体
CN113166109B (zh) 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN113248492A (zh) 杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途