DK166499B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af thienoimidazolderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af thienoimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK166499B1 DK166499B1 DK115686A DK115686A DK166499B1 DK 166499 B1 DK166499 B1 DK 166499B1 DK 115686 A DK115686 A DK 115686A DK 115686 A DK115686 A DK 115686A DK 166499 B1 DK166499 B1 DK 166499B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- formula
- sup
- preparation
- descarboxybiotin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 8
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 8
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 8
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068840 d-biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPXAFZTJPAGHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoheptanal Chemical compound CCCCCC(Br)C=O ZEPXAFZTJPAGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZPCAMSVQQRGQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroimidazo[1,5-c][1,3]thiazole Chemical compound C1=NCN2CSC=C21 QRZPCAMSVQQRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222068 Sporobolomyces <Sporidiobolaceae> Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 bromine heptanal Chemical compound 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UWRRAHYBHTWXAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isothiocyanatoacetate;lithium Chemical compound [Li].CCOC(=O)CN=C=S UWRRAHYBHTWXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 166499 B1
Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thienoimidazolderivater.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af visse thienoimidazolderivater inkluderende descarboxybio-tin. Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af descarboxybiotin. Såvel descarboxybiotin som descarboxythiobiotin er nyttige mellemprodukter ved fremstilling af biotin.
Biotin er et vandopløseligt vitamin, som er nødvendigt for højere dyr og for mange mikroorganismer. Biosyntese af biotin ved hjælp af udvalgte gærstammer, skimmelsvampe og bakterier er velkendt; I US patentskrift nr. 3 393 129 beskrives anvendelsen af en d-biotin-producerende stamme af bakterier af arten Sporobolomyces til kommerciel fremstilling af dette vitamin. Kemisk syntese er rapporteret i US patentskrifterne nr. 2 489 235, 2 489 236, 4 029 647 og 4 124 595.
Efterhånden som det industrielle behov for d-biotin forøges, fortsætter forskningen efter forbedrede synteseprocesser.
I US patentskrift nr. 4 468 516 angives en fremgangsmåde til fremstilling af biotin og visse mellemprodukter, som er nyttige ved en sådan fremgangsmåde. Blandt disse mellemprodukter er descarboxybiotin, dvs. forbindelsen hexa-hydro-2-oxo-4-pentyl-l-H-thieno[3,4-d]imidazol med formlen: λ / < y-<CH2)4CH3
Hf i ny·.......-Avtv H
HN NH (I) n o DK 166499 B1 2 og descarboxythiobiotin, dvs. forbindelsen hexahydro-2-thioxo-4-pentyl-l-H-thieno[3,4-d]imidazol med formlen: 5 / N£-(CH2)4CB3
Η „πΛ—-("VuH
/ \ (II) m nh
Y
10 I overensstemmelse med det i US patentskrift nr.
4 468 516 anførte kan descarboxybiotin fremstilles ved omsætning af descarboxythiobiotin med en halogenalkohol, fortrinsvis bromethanol, i et polært opløsningsmiddel, 15 såsom ethanol, methoxyethanol eller diglym, og under tilbagesvaling under en inert gas, fortrinsvis nitrogen, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført, på fra 2 til 24 timer, og efterfølgende behandling med en svag base, f.eks. et alkalimetalcarbonat, fortrinsvis en mættet 20 opløsning af natriumcarbonat.
I US patentskrift nr. 4 468 516 angives ligeledes, at descarboxythiobiotinet i sig selv kan fremstilles ved omsætning af et alkohol-mellemprodukt, f. eks. tetrahydro-25 3,3-pentamethylen-7-hydroxymethyl-5-thioxo-l-pentyl- 3H,5H-imidazo[l,5c]thiazol med formlen:
Η H
,/s* H f H0 4CH3
30 HN S
X (III, '0 med trifluoreddikesyre.
35 DK 166499 Bl 3
Man har nu fundet, at descarboxybiotin og descarboxythio-biotin kan fremstilles ved forbedrede fremgangsmåder, som er overlegne i forhold til fremgangsmåderne ifølge den kendte teknik af de grunde, som skal omtales nærmere i 5 det følgende. Yderligere er fremgangsmåderne anvendelige til fremstilling af andre thienoimidazol-derivater.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes således en fremgangsmåde til fremstilling af thienoimidazolderi-10 vater med den almene formel: S. Λ
H<itm..\ _/1 lim TI
15 /\ (IV) HN ira V"· o hvori R er -(CH2)4CH3, -(CH^OR1 eller -(CH^g-OR1, R1 20 er -C6)alkyl, -(CH2)4CN eller -(CH2)4C00R , og R2 er (Ci-Cg)alkyl eller phenyl, hvilken fremgangsmåde er særegen ved, at en alkohol med formlen: 25 ? JLr
HN I S
(VII) 30 4 5 hvori R er som defineret ovenfor, og R og R tilsammen danner en cycloalkylgruppe indeholdende 5 eller 6 carbon-atomer eller en gruppe -CH2~CH2-Y-CH2-CH2-, hvor Y er svovl, oxygen eller NCOOR^, hvor R^ er (C^-Cg)alkyl, el-35 ler R^ og R^ hver for sig er (C.. -C,)alkyl, (Ct.-C<-)cyclo- 4 X o g d o alkyl eller phenyl, idet dog R og R ikke begge er phenyl, omsættes med vandfrit hydrogenfluorid i nærvær af DK 166499 B1 4 ca. 2 molære ækvivalenter vand pr. mol alkohol med formlen (VII) til dannelse af en forbindelse med formlen S 5 5 {
Ηι*»«Λ-/1 him H
W NH
Y (v> s 10 hvori R er som defineret ovenfor, og forbindelsen med formlen (V) omsættes med en epoxyforbindelse med formlen: ' (VI) 3 15 hvori R er hydrogen, methyl eller -CI^OH, i nærvær af en alkanol.
En særlig foretrukken udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvorved reaktionsproduktet er des-20 carboxybiotin med formlen (I), er særegen ved, at alkoholen med formlen:
Η H
H f H° / (CH2} 4CH3 25 [ S (III) 9¾ 30 omsættes med vandfrit hydrogenfluorid i nærvær af ca. 2 molære ækvivalenter vand pr. mol alkohol med formlen (III) til dannelse af descarboxythiobiotin med formlen: 35 DK 166499 B1 5 S / V" N£- (ch2)4ch3
Hui «t\-YlH“H (II)
HN NH
5 ν' s og dette omsættes med epoxyforbindelsen med formlen (VI) i nærvær af en alkanol.
10 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af descarboxybiotin er overlegen i forhold til- fremgangsmåderne ifølge den kendte teknik derved, at den er billigere på grund af reducerede omkostninger til reagenser, og at den også er mere produktiv på grund af 15 kortere reaktionstider og højere koncentrationer.
I de her anførte formler skal ved alkyl forstås en alkyl-gruppe indeholdende 1-6 carbonatomer og ved cycloalkyl forstås en cycloalkylgruppe indeholdende 5 eller 6 car-20 bonatomer. Foretrukne alkylgrupper er methyl og ethyl, og den foretrukne cycloalkylgruppe er cyclohexyl.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse via descarboxythiobiotin er overlegen i forhold til frem-25 gangsmåderne ifølge den kendte teknik under anvendelse af andre syrer derved, at den fører til et højere udbytte af mellemproduktet, dvs. op til 90%. Den er billigere på grund af den lavere pris for vandfrit hydrogenfluorid, og den er ligeledes mere produktiv, fordi koncentrationerne 30 er forhøjede, og oparbejdningen er gjort lettere. En yderligere fordel består i, at mellemproduktet opnået ved denne fremgangsmåde er af tilstrækkelig stor renhed til at kunne anvendes direkte i det yderligere behandlingstrin omfattende fremstillingen af descarboxybiotin, såle-35 des som det beskrives i det følgende.
DK 166499 B1 6
Ved gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af descarboxybiotin er den foretrukne epoxyforbindelse med formlen (VI) ethylenoxid. Andre egnede forbindelser med formlen (VI) er propylenoxid og 5 glycidol.
Den foretrukne alkanol er 2-propanol.
Reaktionsblandingen opvarmes fortrinsvis til en tempera-10 tur inden for området 50-100 °C, og den holdes ved denne temperatur, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført.
I en særlig foretrukken udførelsesform fremstiller man 15 descarboxybiotin ud fra descarboxythiobiotin under an vendelse af ethylenoxid i 2-propanol ved en temperatur på ca. 50 “C i en autoklav af stål.
Descarboxybiotin er et nyttigt mellemprodukt ved syntesen 20 af biotin, og descarboxybiotin fremstilles via et andet nyttigt mellemprodukt, descarboxythiobiotin. De trin og reagenser, som fører til fremstillingen af disse mellemprodukter og derpå til syntesen af biotin er belyst i det følgende reaktionsskema A. De formler, som er anført i 25 reaktionsskemaet og i øvrigt andet steds i denne beskrivelse, svarer til den accepterede konvention til indike-ring af stereoisomere, idet nemlig "niftMU" indikerer et atom, der strækker sig ind i papirets plan (a-orienterin-gen), M^| " indikerer et atom, der strækker sig ud fra 30 papirets plan (Æ-orienteringen), og "'VW indikerer en substituent, som befinder sig enten i a- eller Ø-oriente-ringen.
35 DK 166499 B1 7
Reaktionsskema A
A η, A
5 Η Η Υ (vin) / ™ (ϊ\/
/feSH
X α 10 / / ΝΗβ ^ 0 Η Η ~
Π I ΗΝ I XS
15 Vs —12—* V"Y
/Ν (il BF3.EtjO § S > t^J «il “*<5* k^J· m
(X) X
(«X
XLiBH;
20 l/ H
ΗΝ I S ΗιιιΛ—miimH
v Y Hr- v
° li 2Eq. F^O
(III) / di) (6y //...SS—RJ (VI) 30 /
H r H
ΧχΙχσΐ,)^ /S\L (CH2)4ODOH
ΗΙ,,Λ-LiH (7)_ Hi«h)-^iiihH
ΗΝ NH Oarynebacteriim HN. .KR
2 g prinoricKydans
O O
(n (xin DK 166499 B1 8
Idet der henvises til reaktionsskema A omsætter man i trin (1) heptanalen med formlen (VIII) med brom til dannelse af bromheptanal med formlen (IX); i trin (2) omsætter man bromheptanalen med natriumhydrogensulfid og cyc-5 lohexanon efterfulgt af tilsætning af ammoniak i overensstemmelse med den metode, der er angivet af Thiel, Asinger og Schmiedel (Liebigs Ann. Chem. 611, 121 (1958)), til dannelse af thiazolinen med formlen (X); i trin (3) omsættes thiazolinen med borfluoridethylether og derpå 10 med lithiumethylisothiocyanatoacetat til dannelse af cis-ethylesteren med formlen (XI); i trin (4) reduceres cis-esteren med formlen (XI) med lithiumborhydrid til dannelse af alkoholen: tetrahydro-3,3-pentamethylen-7-hydr-oxymethyl-5-thioxo-l-pentyl-3H,5H-imidazo[l,5-c]thiazol 15 (la, 70, 7aa), med formlen (III); i trin (5) omsætter man alkoholen med formlen (III) med vandfrit hydrogenfluorid med 2 molære ækvivalenter vand i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen til dannelse af des-carboxythiobiotin med formlen (II); i trin (6) omsætter 20 man descarboxythiobiotinet med en epoxyforbindelse med 3 formlen (VI), hvori R er som defineret ovenfor, i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen til dannelse af descarboxybiotin med formlen (I).
25 Descarboxybiotin omdannes til d,l-biotin, formel (XII), ved mikrobiologisk oxidation f.eks. med Corynebacterium primorioxydans, som belyst i trin (7).
De efterfølgende eksempler belyser nærmere udøvelsen af 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
35 DK 166499 Bl 9 EKSEMPEL 1
Fremstilling af descarboxythiobiotin 5 [Trin (5) i reaktionsskema A] I en plastflaske blev anbragt 25,0 g (76,1 mmol) tetra-hydro-3,3-pentamethylen-7-hydroxymethyl-5-thioxo-l-pen-tyl-3H,5H-imidazo[l,5-c]thiazol, formlen (III), med mole-10 kylvægt 328,4 og 2,7 g (150 mmol) vand, og blandingen blev afkølet i et isbad. Derpå kondenserede man ind i flasken 100 ml vandfrit hydrogenfluorid.
Vandfrit hydrogenfluorid (kogepunkt 19,5 °C) er en ιοί 5 xisk, korroderende farveløs gas, som må håndteres med stor forsigtighed. Den blev kondenseret ind i plastflasken fra en gascylinder under afkøling i et isbad.
Efter tilsætning af det vandfri hydrogenfluorid blev den 20 således opnåede brune opløsning omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå under afkøling hældt ud i 750 ml isopropylether i en 2 liters Erlenmey-er-kolbe af plastmateriale. Der dannedes et hvidt bundfald, og blandingen blev omrørt 15 minutter.
25
Det hvide bundfald blev opsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 100 ml kold isopropylether og tørret under vakuum, hvilket gav 15,8 g (68,7 mmol) descarboxythiobiotin (90% udbytte; molekylvægt 230; smeltepunkt 219 - 222 °C).
30 Dette reaktionsprodukt er af tilstrækkelig renhed til at blive anvendt direkte i trin (6).
De samlede filtrater indeholdende hydrogenfluorid blev neutraliseret med vandig kaliumhydroxidopløsning før de 35 blev hældt ud.
DK 166499 B1 10 EKSEMPEL 2
Fremstilling af descarboxybiotin 5 [Trin (6) i reaktionsskema A] I en 300 ml autoklav blev indført 15,08 g (68,7 mmol) descarboxythiobiotin, formel (II), 6,05 g (137,4 mmol) ethylenoxid og 175 ml 2-propanol. Ethylenoxidet (koge-10 punkt 10,7 °C) blev kondenseret direkte ind i autoklaven.
Det kan alternativt kondenseres ind i en del af det anvendte 2-propanol, som derpå sætte$ til "autoklaven. I begge tilfælde må man udøve forsigtighed ved håndtering af ethylenoxid, eftersom det er meget toxisk.
15
Efter indføringen af disse reaktionskomponenter blev autoklaven forseglet, og reaktionsblandingen blev opvarmet til en temperatur på 50 °C i 1 time.
20 Autoklaven blev afkølet og åbnet, idet man tog forholdsregler for at opnå mindst mulig forurening af atmosfæren. Biprodukterne ved reaktionen er sulfider med lav molekylvægt, der har en ubehagelig lugt.
25 Autoklavens indhold blev derpå overført til en rundbundet kolbe. Reaktionsblandingen blev koncentreret til et gum-miagtigt hvidt fast stof, som blev opløst i 100 ml methy-lenchlorid. Den organiske opløsning blev vasket 1 gang med 100 ml 0,2 N saltsyre, 1 gang med 100 ml vand og 1 30 gang med 100 ml mættet saltvand. Den organiske fase blev tørret over magriesiumsulfat, filtreret og koncentreret til et hvidt fast stof, som blev opsamlet og tørret, hvilket gav 13,4 g (62,6 mmol 91% udbytte) descarboxybiotin, smeltepunkt 143 - 145 °C, molekylvægt: 214.
Produktet havde en svag lugt af sulfid. Det var imidlertid tilstrækkeligt rent til at blive anvendt i trin (7) 35
Ulv 166499 Bl 11 som vist i reaktionsskema A.
EKSEMPEL 3 5 Fremstiling af descarboxybiotin 230 mg (1 mmol) descarboxythiobiotin, 116 mg (2 mmol) propylenoxid og 4 ml 2-propanol blev anbragt i en lille syrebehandlingsbombe og opvarmet til en temperatur på 100 10 °C i 4,5 timer.
Bomben blev derpå afkølet til stuetemperatur og åbnet.
Den hvide opslæmning blev opløst i chloroform, og den 15 derved fremkomne opløsning blev ekstraheret med vand og med mættet vandig saltopløsning.
Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret under vakuum, hvilket gav 188 20 mg (0,879 mmol; 88% udbytte) descarboxybiotin, smeltepunkt 137 - 140 °C.
EKSEMPEL 4 25 Fremstilling af descarboxybiotin
Idet man fulgte den samme procedure, som blev anvendt i eksempel 3, men erstattede propylenoxid med glycidol, blev 230 mg (1 mmol) descarboxybiotin omsat med 148 mg (2 30 mmol) glycidol i nærvær af 4 ml 2-propanol.
Herved blev der fremstillet 178 mg (0,832 mmol, 83% udbytte) descarboxybiotin, smeltepunkt 138 - 142 °C.
35
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af thienoimidazol-deri-5 vater med den almene formel: /S / (T H ^ .,.,Λ_/,...... R 10 (IV) 0 hvori R er -(CH2)4CH3, -(CH2)30R1 eller -(CÉU^OR1, R1 er (C^-Cg)alkyl, -(CH^CN eller -(CH^COOR , og R2 er 15 (C^-Cg)alkyl eller phenyl, kendetegnet ved, at en alkohol med formlen: Η H 20 "° HN 1 s vv, s R R 35 DK 166499 Bl S, ,H (Y -(tu«»* Η (V) ffil NH * Y S hvori R er som defineret ovenfor, og forbindelsen med formlen (V) omsættes med en epoxy forbindelse med formlen 10 /°\ T?3 (VI) o hvori R er hydrogen, methyl eller -CE^OH, i nærvær af en alkanol.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvorved reaktionsproduk tet er descarboxybiotin med formlen: S ? / V1(CH0)4CH3 20 \ (I) HN v NH Y o 25 kendetegnet ved, at alkoholen med formlen: Η H HH S 30 (III) omsættes med vandfrit hydrogenfluorid i nærvær af ca. 2 35 molære ækvivalenter vand pr. mol alkohol med formlen (III) til dannelse af descarboxythiobiotin med formlen: DK 166499 B1 S ,-H / \L(ch7-),ch, \ f 243 (II) η,,,Λ_L„.h HN NH
5 V S og dette omsættes med epoxyforbindelsen med formlen (VI) i nærvær af en alkanol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at alkanolen er 2-propanol.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, k endetegnet ved, at en blanding af forbindelsen med 15 formlen (V), epoxyforbindelsen (VI) og alkanolen opvarmes til en temperatur i området 50-100 °C og holdes ved denne temperatur, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/711,682 US4670564A (en) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | Preparation of thieno-imidazole derivatives |
| US71168285 | 1985-03-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK115686D0 DK115686D0 (da) | 1986-03-13 |
| DK115686A DK115686A (da) | 1986-09-15 |
| DK166499B1 true DK166499B1 (da) | 1993-06-01 |
Family
ID=24859083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK115686A DK166499B1 (da) | 1985-03-14 | 1986-03-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af thienoimidazolderivater |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670564A (da) |
| EP (1) | EP0194846B1 (da) |
| JP (2) | JPH0686456B2 (da) |
| AT (1) | ATE63310T1 (da) |
| AU (1) | AU557395B2 (da) |
| CA (1) | CA1270254A (da) |
| DE (1) | DE3679091D1 (da) |
| DK (1) | DK166499B1 (da) |
| IE (1) | IE58456B1 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU580042B2 (en) * | 1984-03-22 | 1988-12-22 | Bresatec Limited | Non-radioactive biological probes |
| US8993039B2 (en) | 2006-01-25 | 2015-03-31 | Tate & Lyle Ingredients Americas Llc | Fiber-containing carbohydrate composition |
| CN104987342B (zh) * | 2015-06-30 | 2017-03-15 | 江西科技师范大学 | 天然产物(+)‑生物素的全合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2489236A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin and related compounds |
| US2489235A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin |
| US3393129A (en) * | 1964-12-23 | 1968-07-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing d-biotin |
| US4029647A (en) * | 1973-12-03 | 1977-06-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of biotin |
| US4062868A (en) * | 1977-02-23 | 1977-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of biotin |
| US4468516A (en) * | 1982-05-17 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of biotin |
| CA1192947A (en) * | 1982-10-28 | 1985-09-03 | General Motors Corporation | Low silhouette venting system for electric storage battery |
-
1985
- 1985-03-14 US US06/711,682 patent/US4670564A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-11 DE DE8686301718T patent/DE3679091D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-11 EP EP86301718A patent/EP0194846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-11 AT AT86301718T patent/ATE63310T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-12 CA CA000503855A patent/CA1270254A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-13 IE IE66986A patent/IE58456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-13 AU AU54685/86A patent/AU557395B2/en not_active Ceased
- 1986-03-13 DK DK115686A patent/DK166499B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 JP JP61056767A patent/JPH0686456B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-27 JP JP5269016A patent/JPH0759585B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0759585B2 (ja) | 1995-06-28 |
| JPS61233687A (ja) | 1986-10-17 |
| DK115686D0 (da) | 1986-03-13 |
| CA1270254A (en) | 1990-06-12 |
| IE58456B1 (en) | 1993-09-22 |
| AU5468586A (en) | 1986-09-18 |
| IE860669L (en) | 1986-09-14 |
| US4670564A (en) | 1987-06-02 |
| EP0194846B1 (en) | 1991-05-08 |
| EP0194846A3 (en) | 1988-01-07 |
| JPH06293771A (ja) | 1994-10-21 |
| DE3679091D1 (de) | 1991-06-13 |
| ATE63310T1 (de) | 1991-05-15 |
| AU557395B2 (en) | 1986-12-18 |
| EP0194846A2 (en) | 1986-09-17 |
| DK115686A (da) | 1986-09-15 |
| JPH0686456B2 (ja) | 1994-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1138677B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-méthyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazépine et application à la synthèse de la tianeptine | |
| DK166499B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thienoimidazolderivater | |
| RU2007402C1 (ru) | Способ получения производных 2-азабицикло(2,2,1)гепт-5-ен-2-уксусной кислоты | |
| CN116925023B (zh) | 2-全氟烷基-4h-吡喃-4-酮衍生物的改进合成方法 | |
| EP0112939B1 (en) | Derivatives of pentacyclo undecanes, processes for preparing these compounds, and pharmeceutical compositions thereof | |
| US8080663B2 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| US4424356A (en) | Process for the preparation of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno- 3,2,-c!pyridin-2-one | |
| SK20192000A3 (sk) | Soli n-terc-butylhydroxylamínu | |
| SU618045A3 (ru) | Способ получени производных тиено (2,3-с) пиридина или их солей | |
| US3845076A (en) | Method of preparing aldehydes | |
| Lowell Jr et al. | The Stereochemistry of Δ2-Thiazoline Formation from Episulfides | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
| FI113859B (fi) | Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet | |
| KR100203233B1 (ko) | 아스타크산틴의 제조방법 | |
| US3359290A (en) | Production of omega-aminoketo-carboxylic acids | |
| Dmowski | Synthesis and intramolecular cyclisation of ortho-hydroxy-2, 3, 3, 3-tetrafluoropropiophenone. Formation of 3-fluoro-4-hydroxycoumarin | |
| EP0058070A2 (en) | Process for preparing pirbuterol | |
| ES3033407T3 (en) | Method for the preparation of alkyl-4-oxo-tetrahydrofuran-2-carboxylate | |
| KR20000018793A (ko) | 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법 | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| US5073538A (en) | Cycloalkylidene derivatives and fragrance composition | |
| SE502722C2 (sv) | Förfarande för framställning av N,N-disubstituerade mandelsyraamider | |
| NZ199022A (en) | Preparation of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno (3,2,-c) pyridin-2-one derivatives | |
| CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |