JPS61233687A - チエノ‐イミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
チエノ‐イミダゾール誘導体の製造方法Info
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- JPS61233687A JPS61233687A JP61056767A JP5676786A JPS61233687A JP S61233687 A JPS61233687 A JP S61233687A JP 61056767 A JP61056767 A JP 61056767A JP 5676786 A JP5676786 A JP 5676786A JP S61233687 A JPS61233687 A JP S61233687A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はデスカルボキシビオチンを含むある種のチェノ
−イミダゾール誘導体の製造方法に関する。特に、本発
明はデスカルボキシビオチンの製造方法およびデスカル
ボキシチオビオチンの製造方法に関する。デスカルボキ
シビオチンおよびデスカルボキシチオビオチンの両方と
もビオチンの製造に有益な中間体である。
−イミダゾール誘導体の製造方法に関する。特に、本発
明はデスカルボキシビオチンの製造方法およびデスカル
ボキシチオビオチンの製造方法に関する。デスカルボキ
シビオチンおよびデスカルボキシチオビオチンの両方と
もビオチンの製造に有益な中間体である。
従来の技術
ビオチンは高等動物および多くの微生物に必要な水溶性
ビタミンである。特定の酵母、かびおよび細菌によるビ
オチンの生合成はよく知られている。米国特許第３．３
９３１２９号は、このビタミンの商業生産のためのスポ
ロボロミセス（≠−ｂｏｘｏｍｙｃθＢ）属の細菌のｄ
−ビオチン−産生株の使用について記載している。化学
合成は米国特許第４４８ Ｑ２３５ ； ２，４８Ｑ２
３６；４，０２Ｑ６４７および４．１２４５９５号に報
告されている。
ビタミンである。特定の酵母、かびおよび細菌によるビ
オチンの生合成はよく知られている。米国特許第３．３
９３１２９号は、このビタミンの商業生産のためのスポ
ロボロミセス（≠−ｂｏｘｏｍｙｃθＢ）属の細菌のｄ
−ビオチン−産生株の使用について記載している。化学
合成は米国特許第４４８ Ｑ２３５ ； ２，４８Ｑ２
３６；４，０２Ｑ６４７および４．１２４５９５号に報
告されている。
ｄ−ビオチンに対する産業的要求が増加しているので、
改良合成法に対する研究が続けられている。
改良合成法に対する研究が続けられている。
米国特許Ｍ４４６ａ５１６号は、ビオチンの合成方法お
よびその方法に有益なある種の中間体について記載して
いる。前記中間体の１つは式：のデスカルボキシビオチ
ン、すなわち化合物、ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−
ベンチルー１−Ｈ−チェノ（３，４−ｄ）−イミダゾー
ルであり、他の１つは式： のデスカルボキシチオビオチン、すなわち化合物、ヘキ
サヒドロ−２−チオキソ−４−ベンチルー１−Ｈ−チェ
ノ（ａ４−（１）イミダゾールである。
よびその方法に有益なある種の中間体について記載して
いる。前記中間体の１つは式：のデスカルボキシビオチ
ン、すなわち化合物、ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−
ベンチルー１−Ｈ−チェノ（３，４−ｄ）−イミダゾー
ルであり、他の１つは式： のデスカルボキシチオビオチン、すなわち化合物、ヘキ
サヒドロ−２−チオキソ−４−ベンチルー１−Ｈ−チェ
ノ（ａ４−（１）イミダゾールである。
米国特許第４，４６８，５１６号の記載によると、デス
カルボキシビオチンはデスカルボキシチオビオチンをエ
タノール、メトキシエタノールまたはグイグライムのよ
うな極性溶媒中、不活性ガス（良好なのは窒素）芽囲気
下反応がほとんど完了するまで（２から２４時間）加熱
還流してノ・ロアルコール（良好なのはノロモニタノー
ル）と反応させ、その後例えばアルカリ金属炭酸塩の弱
い塩基（良好なのは炭酸ナトリウムの飽和溶液）で処理
して製造される。
カルボキシビオチンはデスカルボキシチオビオチンをエ
タノール、メトキシエタノールまたはグイグライムのよ
うな極性溶媒中、不活性ガス（良好なのは窒素）芽囲気
下反応がほとんど完了するまで（２から２４時間）加熱
還流してノ・ロアルコール（良好なのはノロモニタノー
ル）と反応させ、その後例えばアルカリ金属炭酸塩の弱
い塩基（良好なのは炭酸ナトリウムの飽和溶液）で処理
して製造される。
特許第４４６８．５１６号はまたデスカルボキシチオビ
オチンそれ自身が式： の中間体アルコールすなわち、テトラヒドロ−４３−ペ
ンタメチレン−７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−
１−はフチルー３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（Ｌ５ｃ）チアゾ
ールをトリフルオロ酢酸と反応させて製造できる事を記
載している。
オチンそれ自身が式： の中間体アルコールすなわち、テトラヒドロ−４３−ペ
ンタメチレン−７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−
１−はフチルー３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（Ｌ５ｃ）チアゾ
ールをトリフルオロ酢酸と反応させて製造できる事を記
載している。
発明が解決しようとする問題点
これ以後に示すような理由で従来の技術による方法より
優れた改良法でデスカルボキシビオチンおよびデスカル
ボキシチオビオチンが製造される事が見い出された。さ
らに、本方法は他のチェノ−イミダゾール誘導体の合成
に応用可能である。
優れた改良法でデスカルボキシビオチンおよびデスカル
ボキシチオビオチンが製造される事が見い出された。さ
らに、本方法は他のチェノ−イミダゾール誘導体の合成
に応用可能である。
問題を解決するだめの手段
本発明に従うと、一般式：
（式中、Ｒは−（ＯＨ２）４ＣＨ３，−（ＣＨ２）３０
ＦＩ”または−（ＣＨ２）５０Ｒ１であり、Ｒ１は（ｃ
ｌ−ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）４ＯＮまたは＝（Ｏ
Ｈ２） ４ＧＯＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ□−０６）ア
ルキルまたはフェニルである） を持つチェノ−イミダゾール誘導体を製造する為の方法
が提供され；それは式： （式中、Ｒは前に定義したとうり） の化合物を式： （式中、Ｒ３は水素、メチルまたは ＝ ＣＨ２０Ｈである） のエポキシ化合物とアルカノール存在下反応させる事を
特徴としている。
ＦＩ”または−（ＣＨ２）５０Ｒ１であり、Ｒ１は（ｃ
ｌ−ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）４ＯＮまたは＝（Ｏ
Ｈ２） ４ＧＯＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ□−０６）ア
ルキルまたはフェニルである） を持つチェノ−イミダゾール誘導体を製造する為の方法
が提供され；それは式： （式中、Ｒは前に定義したとうり） の化合物を式： （式中、Ｒ３は水素、メチルまたは ＝ ＣＨ２０Ｈである） のエポキシ化合物とアルカノール存在下反応させる事を
特徴としている。
本発明の特に良好な実施態様は上に記載したごとき方法
であり、その生成物は構造式（Ｉ）のデスカルボキシビ
オテンであり、本明細書において、それは本明細書構造
式（ＩＩ）のデスカルボキシチオビオチンを構造式（Ｍ
）のエポキシ化合物とアルカノール存在下反応させて製
造される。
であり、その生成物は構造式（Ｉ）のデスカルボキシビ
オテンであり、本明細書において、それは本明細書構造
式（ＩＩ）のデスカルボキシチオビオチンを構造式（Ｍ
）のエポキシ化合物とアルカノール存在下反応させて製
造される。
本発明に従ったデスカルボキシビオチンの製造法は、従
来の技術による方法よりも、試薬価格が低い為より安価
であり；また、より短い反応時間およびより高い濃度で
行えるためより生産的である。
来の技術による方法よりも、試薬価格が低い為より安価
であり；また、より短い反応時間およびより高い濃度で
行えるためより生産的である。
本発明の前記の方法で使用される構造弐閏の中間体化合
物は式： （式中、Ｒは前に定義したとうり、Ｒ４およびＲ５は一
緒になって５から６個の炭素原子を含むシクロアルキル
基または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ，（式中
Ｙは硫黄、酸素またはＮＣ００Ｒ６（式中Ｒ６は（ｃｌ
−ｃ、）アルキルである）である〕を形成するか、また
はＲ４およびＲ５が各々（ｃｌ−ｃ６）アルキル、（ｃ
５−ｃ、）シクロアルキルまたはフェニル（Ｒ４および
Ｒ５は両方同時にフェニルにはならない〕である）のア
ルコールヲ構造式（■）のアルコールのモル当り約２モ
ル当量の水の存在下無水ぶつ化水素と反応させる事によ
り良好に合成される。
物は式： （式中、Ｒは前に定義したとうり、Ｒ４およびＲ５は一
緒になって５から６個の炭素原子を含むシクロアルキル
基または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ，（式中
Ｙは硫黄、酸素またはＮＣ００Ｒ６（式中Ｒ６は（ｃｌ
−ｃ、）アルキルである）である〕を形成するか、また
はＲ４およびＲ５が各々（ｃｌ−ｃ６）アルキル、（ｃ
５−ｃ、）シクロアルキルまたはフェニル（Ｒ４および
Ｒ５は両方同時にフェニルにはならない〕である）のア
ルコールヲ構造式（■）のアルコールのモル当り約２モ
ル当量の水の存在下無水ぶつ化水素と反応させる事によ
り良好に合成される。
本明細書で示した構造式において、アルキルは１から６
個の炭素原子を含むアルキル基を意味することを意図し
ており、シクロアルキルは５または６個の炭素原子を含
むシクロアルキル基を意味する。良好なアルキル基はメ
チルおよびエチル基であり、良好なシクロアルキル基は
シクロヘキシルである。
個の炭素原子を含むアルキル基を意味することを意図し
ており、シクロアルキルは５または６個の炭素原子を含
むシクロアルキル基を意味する。良好なアルキル基はメ
チルおよびエチル基であり、良好なシクロアルキル基は
シクロヘキシルである。
本発明はまた、一般式：
（式中、Ｒバー（ＯＨ２）４ＣＨ３，−（ＯＨ２）３０
Ｒ” ＊たは−（ＣＨ２）５０Ｒ１〔式中Ｒ１は（ｃ、
−ｃ６）アルキル、−（ＯＨ２）４ＯＮまたは−（ＣＨ
２）４ＣＯＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ□−０６）アルキ
ルまたはフェニルである〕であり、ＸはＴＭｊ黄または
酸素である） を持つチェノ−イミダゾール篩導体の製造法もまた提供
し、それは式： （式中、ＲおよびＸは前に定義したとうりであり、Ｒ４
およびＲ５は一緒になって５または６個の炭素原子を含
むシクロアルキル基または一０Ｈ２−（ＥＨ２−Ｙ−Ｏ
Ｈ２−ＣＨ２（式中Ｙは硫黄、酸素またはＮＣ００Ｒ６
（式中、Ｒ６は（Ｃ□−ｃ６）アルキルである）である
〕を形成するか、またはＲ４およびＲ５は各々（Ｃ，−
０６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基タは
フェニル（Ｒ４およびＲ５は両方同時にフェニルにはな
らな（・〕である） の化合物を構造式（■りの化合物のモル当り約２モル当
量の水の存在下、無水ぶつ化水素と反応させる事を特徴
とする。
Ｒ” ＊たは−（ＣＨ２）５０Ｒ１〔式中Ｒ１は（ｃ、
−ｃ６）アルキル、−（ＯＨ２）４ＯＮまたは−（ＣＨ
２）４ＣＯＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ□−０６）アルキ
ルまたはフェニルである〕であり、ＸはＴＭｊ黄または
酸素である） を持つチェノ−イミダゾール篩導体の製造法もまた提供
し、それは式： （式中、ＲおよびＸは前に定義したとうりであり、Ｒ４
およびＲ５は一緒になって５または６個の炭素原子を含
むシクロアルキル基または一０Ｈ２−（ＥＨ２−Ｙ−Ｏ
Ｈ２−ＣＨ２（式中Ｙは硫黄、酸素またはＮＣ００Ｒ６
（式中、Ｒ６は（Ｃ□−ｃ６）アルキルである）である
〕を形成するか、またはＲ４およびＲ５は各々（Ｃ，−
０６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基タは
フェニル（Ｒ４およびＲ５は両方同時にフェニルにはな
らな（・〕である） の化合物を構造式（■りの化合物のモル当り約２モル当
量の水の存在下、無水ぶつ化水素と反応させる事を特徴
とする。
上記の方法の良好な実施態様は生成物が式：のデスカル
ボキシチオビオチンの場合であり、それは、式： のアルコールを、式（ＩＩＩ）のアルコールのモル当す
約２モル当量の水存在下、低温で無水ぶり化水素と反応
させる事により製造する。
ボキシチオビオチンの場合であり、それは、式： のアルコールを、式（ＩＩＩ）のアルコールのモル当す
約２モル当量の水存在下、低温で無水ぶり化水素と反応
させる事により製造する。
本発明に従ったデスカルボキシチオビオチンの製造方法
は、他の酸を用いる従来の技術による方法より優れてお
り、生成物を高収率（すなわち９０チ以上）で提供し、
無水ぶつ化水素が低価格であるためより安価にでき；お
よび濃度が増加されており、後処理が容易になっている
のでより生産的である。更なる利点は、本方法で製造さ
れる生成物は、以後に記ずごとくデスカルボキシビオチ
ン製造の次の工程で直接使用するための充分な純度を持
っている点である。
は、他の酸を用いる従来の技術による方法より優れてお
り、生成物を高収率（すなわち９０チ以上）で提供し、
無水ぶつ化水素が低価格であるためより安価にでき；お
よび濃度が増加されており、後処理が容易になっている
のでより生産的である。更なる利点は、本方法で製造さ
れる生成物は、以後に記ずごとくデスカルボキシビオチ
ン製造の次の工程で直接使用するための充分な純度を持
っている点である。
デスカルボキシビオチンの製造のための本発明の方法の
実施の際、良好な式（Ｖｌ）のエポキシ化合物はエチレ
ンオキシドである。式（Ｖｌ）の他の適した化合物は、
プロピレンオキシド９およびグリシド９−ルである。
実施の際、良好な式（Ｖｌ）のエポキシ化合物はエチレ
ンオキシドである。式（Ｖｌ）の他の適した化合物は、
プロピレンオキシド９およびグリシド９−ルである。
良好なアルカノールはインプロノノールである。
反応混合物を５０″から１００℃の範囲内の温度まで加
熱し、反応が事実上完了するまでこの温度を維持するの
が良好である。
熱し、反応が事実上完了するまでこの温度を維持するの
が良好である。
特に良好な実施態様においてデスカルボキシビオチンは
イソプロピルアルコール中エチレンオキシド０を使用し
、約５０℃の温度で鋼製オートクレーブ内でデスカルボ
キシチオビオチンから製造される。
イソプロピルアルコール中エチレンオキシド０を使用し
、約５０℃の温度で鋼製オートクレーブ内でデスカルボ
キシチオビオチンから製造される。
デスカルボキシビオチンはビオチンの合成において有益
な中間体であり、デスカルボキシビオチンは他の有益な
中間体デスカルボキシチオビオチンから製造される。前
記中間体の製造およびその後のビオチンの合成に導く工
程および試薬は反応工程ＡＫ１５ｉ１１示しである。反
応工程および本明細書の他の部分に示した式は立体異性
体のために認められている慣習に従っている、すなわち
、−・・・・”は紙の平面から後へ突出した原子を示し
くα−配位）、”−／”は紙の平面から突出している原
子を示しくβ−配位）および−ノはαまたはβ−配位の
両方である置換基を示している。
な中間体であり、デスカルボキシビオチンは他の有益な
中間体デスカルボキシチオビオチンから製造される。前
記中間体の製造およびその後のビオチンの合成に導く工
程および試薬は反応工程ＡＫ１５ｉ１１示しである。反
応工程および本明細書の他の部分に示した式は立体異性
体のために認められている慣習に従っている、すなわち
、−・・・・”は紙の平面から後へ突出した原子を示し
くα−配位）、”−／”は紙の平面から突出している原
子を示しくβ−配位）および−ノはαまたはβ−配位の
両方である置換基を示している。
反応工程Ａ
反応工程Ａを参照すると、工程（１）においては弐Ｇ）
のヘプタナールを臭素と反応させて式（ＩＸ）のブロモ
ヘプタナールを形成させる；工程（２）においてはブロ
モヘプタナールを水硫化ナトリウムおよびシクロヘキサ
ノンと反応させ、続いてのアンモニアの付加により（テ
ール、アシンミーおよびシュミーデルの方法による、リ
ービツヒアンナーレンデルケミストリー、６１１，１２
１（１９５８））式■のチアゾリンを形成し；工程（３
）ではチアゾリンを三ふつ化はう素工チルエーテル、絖
いてリチウムエチルイソチオシアナートアセタートと反
応させ式（ＸＩ）のぴ−エーテルを形成し；工程（４）
では式（Ｘ［）のぴ−エーテルを水素化はう素リチウム
により還元し、式（ＩＩＩ）のアルコール：テトラヒト
９０−４３−ペンタメチレン−７−ヒドロキシメチル−
５−チオキソ−１−，５ンチルー３旦、５旦−イミダゾ
（Ｒ５（りチアゾール（１α、７β、７）を生成させ；
工程（５）においては、式（ＩＩＩ）のアルコールを本
発明の方法に従って２モル当量の水の存在下、無水ふつ
化水素と反応させて式（Ｉｔ）のデスカルボキシチオビ
オチンを形成させ；工程（６）ではデスカルボキシチオ
ビオチンを本発明の方法に従って弐Ｍ（式中、Ｒ３は前
に定義したとうり）のエポキシ化合物と反応させて式（
１）のデスカルボキシビオチンを生成させる。
のヘプタナールを臭素と反応させて式（ＩＸ）のブロモ
ヘプタナールを形成させる；工程（２）においてはブロ
モヘプタナールを水硫化ナトリウムおよびシクロヘキサ
ノンと反応させ、続いてのアンモニアの付加により（テ
ール、アシンミーおよびシュミーデルの方法による、リ
ービツヒアンナーレンデルケミストリー、６１１，１２
１（１９５８））式■のチアゾリンを形成し；工程（３
）ではチアゾリンを三ふつ化はう素工チルエーテル、絖
いてリチウムエチルイソチオシアナートアセタートと反
応させ式（ＸＩ）のぴ−エーテルを形成し；工程（４）
では式（Ｘ［）のぴ−エーテルを水素化はう素リチウム
により還元し、式（ＩＩＩ）のアルコール：テトラヒト
９０−４３−ペンタメチレン−７−ヒドロキシメチル−
５−チオキソ−１−，５ンチルー３旦、５旦−イミダゾ
（Ｒ５（りチアゾール（１α、７β、７）を生成させ；
工程（５）においては、式（ＩＩＩ）のアルコールを本
発明の方法に従って２モル当量の水の存在下、無水ふつ
化水素と反応させて式（Ｉｔ）のデスカルボキシチオビ
オチンを形成させ；工程（６）ではデスカルボキシチオ
ビオチンを本発明の方法に従って弐Ｍ（式中、Ｒ３は前
に定義したとうり）のエポキシ化合物と反応させて式（
１）のデスカルボキシビオチンを生成させる。
デスカルボキシビオチンは工程（７）に示したごとｍｏ
ｒｉｏｘｙｄａｎｅ ）により）により式（Ｘ［ｌ）の
り−ビオチンに変換される。
ｒｉｏｘｙｄａｎｅ ）により）により式（Ｘ［ｌ）の
り−ビオチンに変換される。
以下の実施例は本発明およびそれが実施される方法を例
示している。
示している。
実施例１
デスカルボキシチオビオチンの製造
〔反応工程Ａの工程（５）〕
２５．０＃（７６，１ミリモル）のテトラヒドロ−へ３
−投ンタメチレンー７−ヒドロキシメチル−５−チオキ
ソ−１−−！フチルー３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（］、 ５
Ｑ ）チアゾール〔式（ＩＩＩ）、分子量３２８．４
）および２．７．９（１５０ミリモル）の水をプラスチ
ックびんに導入し、混合物は水浴で冷却する。１００ｉ
／の無水ぶつ化水素をびん中で凝縮させる。
−投ンタメチレンー７−ヒドロキシメチル−５−チオキ
ソ−１−−！フチルー３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（］、 ５
Ｑ ）チアゾール〔式（ＩＩＩ）、分子量３２８．４
）および２．７．９（１５０ミリモル）の水をプラスチ
ックびんに導入し、混合物は水浴で冷却する。１００ｉ
／の無水ぶつ化水素をびん中で凝縮させる。
無水ぶつ化水素（ｂ−ｐ、 １９．５℃）は有毒で、腐
食性の無色の気体であり非常に注意して取り扱わなくて
はならない。それはガスシリンダーから出し、水浴で冷
却しているプラスチックびん内で凝縮させるようにする
。
食性の無色の気体であり非常に注意して取り扱わなくて
はならない。それはガスシリンダーから出し、水浴で冷
却しているプラスチックびん内で凝縮させるようにする
。
無水ぶり化水素添加後、得られるかっ色情液を室温で２
時間攪拌する。反応混合物を２リツトルのプラスチック
エーレンメーヤーフラスコに入れた７５０１のイソプロ
ピルエーテル中へ冷却しながら注ぐ、白色沈殿が生成し
、混合物は１５分間攪拌する。
時間攪拌する。反応混合物を２リツトルのプラスチック
エーレンメーヤーフラスコに入れた７５０１のイソプロ
ピルエーテル中へ冷却しながら注ぐ、白色沈殿が生成し
、混合物は１５分間攪拌する。
白色沈殿を吸引濾過により集め、１００１の冷イソプロ
ピルエーテルで洗浄し、真空下乾燥すると１５．８Ｆ（
６＆７ミリモル）のデスカルボキシチオビオチン（収率
９０％；分子量２３０ ； ｍｐ。
ピルエーテルで洗浄し、真空下乾燥すると１５．８Ｆ（
６＆７ミリモル）のデスカルボキシチオビオチン（収率
９０％；分子量２３０ ； ｍｐ。
２１９°から２２２℃）を得る。この生成物は直接工程
（６）に使用できる充分な純度を持っている。
（６）に使用できる充分な純度を持っている。
ふつ化水素を含む合併したｐ液は、廃粱する前に水酸化
カリウム水溶液で中和する。
カリウム水溶液で中和する。
実施例２
デスカルボキシビオチンの製造
〔反応工程Ａの工程（６）〕
１５．０８，９（６８，７ミリモル）の式（ＩＩ）のデ
スカルボキシチオビオチン、６．０１（１３７，４ミリ
モル）のエチレンオキシドおよび１７５ｍ１のイソプロ
パツールを３００ＴＩＬｌのオートクレーブに入れる。
スカルボキシチオビオチン、６．０１（１３７，４ミリ
モル）のエチレンオキシドおよび１７５ｍ１のイソプロ
パツールを３００ＴＩＬｌのオートクレーブに入れる。
エチレンオキシド（ｂ、ｐ、１０．７°Ｃ）は直接オー
トクレーブ内で凝縮させる。もしくは、インプロパツー
ルの一部へ凝縮でき、それをオートクレーブへ加えても
よい。どちらの方法でも、エチレンオキシドは非常に有
毒であるので、それを取り扱う場合は注意を払わなくて
はならない。
トクレーブ内で凝縮させる。もしくは、インプロパツー
ルの一部へ凝縮でき、それをオートクレーブへ加えても
よい。どちらの方法でも、エチレンオキシドは非常に有
毒であるので、それを取り扱う場合は注意を払わなくて
はならない。
前記試薬の導入後、オートクレーブを封じ、反応混合物
を５０℃の温度に１時間加熱する。
を５０℃の温度に１時間加熱する。
オートクレーブを冷却して開くが空気汚染を最小にする
ように注意を払う。反応の副生成物は、不快な臭気を持
つ低分子量の硫化物である。
ように注意を払う。反応の副生成物は、不快な臭気を持
つ低分子量の硫化物である。
オートクレーブの内容物を丸底フラスコに移す。
反応混合物を濃縮してゴム状白色固体としそれは１０（
ＩＡ’のメチレンクロリド９に溶解する。有機溶液をＩ
Ｘ １００１１１Ｏ，２Ｎ塩酸、ｌＸ１００ｍｌ水お
よびｌＸｌ０（Ｉｌ飽和食塩水で洗浄する３、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過後濃縮して白色固体を
得、それを集め乾燥すると１３．４．Ｆ（６２，６ミ！
ｊモル、収率９１％）のデスカルボキシビオチンを得る
、ｍｐ、１４３°から１４５℃、分子ｆ２１４゜ 生成物は硫化物のかすかな臭気を持っている。
ＩＡ’のメチレンクロリド９に溶解する。有機溶液をＩ
Ｘ １００１１１Ｏ，２Ｎ塩酸、ｌＸ１００ｍｌ水お
よびｌＸｌ０（Ｉｌ飽和食塩水で洗浄する３、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過後濃縮して白色固体を
得、それを集め乾燥すると１３．４．Ｆ（６２，６ミ！
ｊモル、収率９１％）のデスカルボキシビオチンを得る
、ｍｐ、１４３°から１４５℃、分子ｆ２１４゜ 生成物は硫化物のかすかな臭気を持っている。
しかしながら、反応工程Ａの工程（力での使用のために
は充分純粋である。
は充分純粋である。
実施例３
デスカルボキシビオチンの製造
２３０■（１ミリモル）のデスカルボキシチオビオチン
、１１６■（２ミリモル）のプロピレンオキシドおよび
４ｍｌのインプロパツールを小さな酸温授ボンベへ導入
し、１００℃の温度で４５時間加熱する。
、１１６■（２ミリモル）のプロピレンオキシドおよび
４ｍｌのインプロパツールを小さな酸温授ボンベへ導入
し、１００℃の温度で４５時間加熱する。
ボンベを室温まで冷却し、開く。
白色スラリーをクロロホルムに溶解し、得られた溶液を
水および飽和食塩水で抽出する。
水および飽和食塩水で抽出する。
有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、真空下濃
縮して１８８ｍｇ（０，８７９ミリモル；収率８８％）
のデスカルボキシビオチン（ｍｐ、１３７゜から１４０
°Ｃ）を得る。
縮して１８８ｍｇ（０，８７９ミリモル；収率８８％）
のデスカルボキシビオチン（ｍｐ、１３７゜から１４０
°Ｃ）を得る。
実施例４
デスカルボキシビオチンの製造
実施例３で使用した方法と同じ方法で（しかし、プロピ
レンオキシドをグリシドールに置換して）２３０ＩＱ（
１ミリモル）のデスカルボキシチオビオチンを４ｄのイ
ソプロパツールの存在下１４８Ｔｎ９（２ミリモル）の
グリシドールと反応させる。
レンオキシドをグリシドールに置換して）２３０ＩＱ（
１ミリモル）のデスカルボキシチオビオチンを４ｄのイ
ソプロパツールの存在下１４８Ｔｎ９（２ミリモル）の
グリシドールと反応させる。
前記の方法は１７８７Ｑ（０，８３２ミｌＪモル；収率
８３％）のデスカルボキシビオチン（ｍｐ、１３８゜か
ら１４２℃）を与える。
８３％）のデスカルボキシビオチン（ｍｐ、１３８゜か
ら１４２℃）を与える。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは−（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿
２）＿３ＯＲ＾１または−（ＣＨ＿２）＿５ＯＲ＾１で
あり、Ｒ＾１は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、−（ＣＨ
＿２）＿４ＣＮまたは−（ＣＨ＿２）＿４ＣＯＯＲ＾２
であり、Ｒ＾２は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはフ
ェニルである） のチエノ−イミダゾール誘導体を製造する方法であって
、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒは前に定義したとおり） の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾３はハロゲン、メチルまたは ＝ＣＨ＿２ＯＨ） のエポキシ化合物とアルカノール存在下反応させること
を特徴とする方法。 ２、生成物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のデスカルボキシビオチンであり、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のデスカルボキシチオビオチンを前記構造式（VI）のエ
ポキシ化合物とアルカノール存在下反応させる事を特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、構造式（VI）のエポキシ化合物がエチレンオキシド
、プロピレンオキシドまたはグリシドールである事を特
徴とする特許請求の範囲第１または第２項記載の方法。 ４、アルカノールがイソプロパノールである事を特徴と
する特許請求の範囲第１から３項のいずれかに記載の方
法。 ５、反応混合物が５０°から１００℃の範囲内の温度に
加熱され、この温度を反応が実質的に完了するまで維持
する事を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項
のいずれかに記載の方法。 ６、式（Ｖ）の中間体化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項で定義されたとおり
であり；Ｒ＾４およびＲ＾５は一緒になって５または６
個の炭素原子を含むシクロアルキル基または−ＣＨ＿２
−ＣＨ＿２−Ｙ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−〔式中Ｙは硫黄
、酸素またはＮＣＯＯＲ＾６｛式中Ｒ＾６は（Ｃ＿１−
Ｃ＿６）アルキルである｝である〕を形成するか、また
はＲ＾４およびＲ＾５は各々が（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アル
キル、（Ｃ＿５−Ｃ＿６）シクロアルキルまたはフェニ
ルであるが、Ｒ＾４およびＲ＾５は両方とも同時にフェ
ニルであることはない）のアルコールを構造式（VII）
のアルコールのモル当り約２モル当量の水の存在下無水
ふっ化水素と反応させる事により製造する事を特徴とす
る特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載
の方法。 ７、アルコールが式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物であり、構造式（III）のアルコールのモル当
り約２モル当量の水の存在下、無水ふっ化水素と反応さ
せ、構造式（II）のデスカルボキシチオビオチンを生成
する事を特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＡ） （式中Ｒは−（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２
）＿３ＯＲ＾１または−（ＣＨ＿２）＿５ＯＲ＾１〔式
中Ｒ＾１は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、−（ＣＨ＿２
）＿４ＣＮまたは−（ＣＨ＿２）＿４ＣＯＯＲ＾２であ
り、Ｒ＾２は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはフェニ
ルである〕であり、およびＸは硫黄または酸素である） を持つチエノ−イミダゾール誘導体の製造方法であって
、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIＡ） （式中ＲおよびＸは前に定義したとおり、 Ｒ＾４およびＲ＾５は一緒になって５または６個の炭素
原子を含むシクロアルキル基または −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｙ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−〔式
中Ｙは硫黄、酸素またはＮＣＯＯＲ＾６｛式中Ｒ＾６は
（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルである｝である〕を形成し
、または各々Ｒ＾４およびＲ＾５が（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
アルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿６）シクロアルキルまたはフ
ェニル〔Ｒ＾４およびＲ＾５は両方とも同時にフェニル
であることはない〕である） の化合物を構造式（VIIＡ）の化合物のモル当り約２モ
ル当量の水の存在下、無水ふっ化水素と反応させる事を
特徴とする方法。 ９、生成物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のデスカルボキシチオビオチンであり、式：▲数式、化
学式、表等があります▼（III） のアルコールを構造式（III）のアルコールのモル当り
約２モル当量の水の存在下、無水ふっ化水素と反応させ
る事を特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/711,682 US4670564A (en) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | Preparation of thieno-imidazole derivatives |
| US711682 | 1985-03-14 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5269016A Division JPH0759585B2 (ja) | 1985-03-14 | 1993-10-27 | チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61233687A true JPS61233687A (ja) | 1986-10-17 |
| JPH0686456B2 JPH0686456B2 (ja) | 1994-11-02 |
Family
ID=24859083
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61056767A Expired - Lifetime JPH0686456B2 (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-14 | チエノ‐イミダゾール誘導体の製造方法 |
| JP5269016A Expired - Lifetime JPH0759585B2 (ja) | 1985-03-14 | 1993-10-27 | チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5269016A Expired - Lifetime JPH0759585B2 (ja) | 1985-03-14 | 1993-10-27 | チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (9)
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|---|---|
| US (1) | US4670564A (ja) |
| EP (1) | EP0194846B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0686456B2 (ja) |
| AT (1) | ATE63310T1 (ja) |
| AU (1) | AU557395B2 (ja) |
| CA (1) | CA1270254A (ja) |
| DE (1) | DE3679091D1 (ja) |
| DK (1) | DK166499B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CN104987342B (zh) * | 2015-06-30 | 2017-03-15 | 江西科技师范大学 | 天然产物(+)‑生物素的全合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS58210091A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-12-07 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | ビオチンの新規な製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| CA1192947A (en) * | 1982-10-28 | 1985-09-03 | General Motors Corporation | Low silhouette venting system for electric storage battery |
-
1985
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-
1986
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- 1986-03-11 AT AT86301718T patent/ATE63310T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1986-03-13 AU AU54685/86A patent/AU557395B2/en not_active Ceased
- 1986-03-13 DK DK115686A patent/DK166499B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 JP JP61056767A patent/JPH0686456B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-27 JP JP5269016A patent/JPH0759585B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS58210091A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-12-07 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | ビオチンの新規な製造方法 |
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| CA1270254A (en) | 1990-06-12 |
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| ATE63310T1 (de) | 1991-05-15 |
| AU557395B2 (en) | 1986-12-18 |
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| JPH0686456B2 (ja) | 1994-11-02 |
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