DK166501B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5alfa-reduktaseinhiberende 4-diazo-3-on-steroidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5alfa-reduktaseinhiberende 4-diazo-3-on-steroidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK166501B1 DK166501B1 DK194180A DK194180A DK166501B1 DK 166501 B1 DK166501 B1 DK 166501B1 DK 194180 A DK194180 A DK 194180A DK 194180 A DK194180 A DK 194180A DK 166501 B1 DK166501 B1 DK 166501B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- diazo
- compound
- added
- mmol
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- -1 siloxy ether Chemical compound 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 13
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 5
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940031768 diglycol stearate Drugs 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KXLNKIWVOUTVJA-VBZWOJBJSA-N (5S,8R,9S,10S,13R,14S)-10,13-dimethyl-15-silyloxy-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound [SiH3]OC1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CC(CC[C@]12C)=O KXLNKIWVOUTVJA-VBZWOJBJSA-N 0.000 description 1
- JMAPHBFIBIHSIT-ZBKBXNIDSA-N (8s,9s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JMAPHBFIBIHSIT-ZBKBXNIDSA-N 0.000 description 1
- FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-fluoroethane Chemical compound CC(F)(Cl)Cl FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 102000005648 Steroid Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010084699 Steroid Isomerases Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940031012 anti-acne preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N butyl-[butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCC RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound [Ca].C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002995 comedolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- ZZPKZRHERLGEKA-UHFFFAOYSA-N resorcinol monoacetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(O)=C1 ZZPKZRHERLGEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095585 testosterone-5-alpha reductase inhibitors for benign prostatic hypertrophy Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OLFPYUPGPBITMH-UHFFFAOYSA-N tritylium Chemical compound C1=CC=CC=C1[C+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OLFPYUPGPBITMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 166501 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-diazo-3-on-steroidderivater, der er inhibitorer for 5a-reduktase og er anvendelige til behandling af acne og fedtet hud, skallethed 5 og prostathypertrofi ved inhibering af testosteron-5a-reduk-tase.
Det er kendt, at huden reagerer på androgener og er et aktivt sæde for androgenstofskifte. Androgenet testosteron omsættes ved stofskiftet i huden til dihydrotestosteron 10 (DHT), som er et kraftigere androgen end testosteron. Således som anført i Arch Dermatol 111, 1496 (1975), er der et betydeligt bevis for, at dihydrotestosteron indgår i aenes patho-genese såvel som andre, med androgen forbundne tilstande. Undersøgelser i sideorganet (slaget) hos hamstere, som er 15 en androgenafhængig, talgagtig struktur, indicerer, at dihydrotestosteron stimulerer denne strukturs vækst. Det har vist sig, at aenebærende hud frembringer fra 2 til 20 gange mere dihydrotestosteron end normal hud. Det antages derfor, at midler, som er i stand til at blokere dannelsen af dihy-20 drotestosteron, vil være effektive ved behandlingen af aene-tilstand. Mange undersøgelser indicerer også, at prostatisk hypertrofi kan behandles ved indgivelse af et middel, som forhindrer dannelsen af dihydrotestosteron ud fra testosteron, dvs. midler som udgør en testosteron-5a-reduktaseinhi-25 bitor. Testosteron omdannes til dihydrotestosteron ved testo-steron-5a-reduktases enzymatiske virkning. En mulig foranstaltning til blokering af dihydrotestosterons dannelse er at inhibere testosteron-5a-reduktases aktivitet. Mere ønskeligt inhibereres 5a-reduktaseenzymernes aktivitet ved be-30 handlingen af acne lokalt, dvs. i det aenebærende hudområde.
Mange arbejder indenfor dette område af teknikken bygger på den antagelse, at steroide forbindelser, som er effektive til inhibering af testosteron-5a-reduktase, skal udvise en A4-3-keto-konfiguration, og at tilstedeværelsen af 35 andre ring A-substituenter følgelig kun vil tilføje ringe om i det hele taget nogen virkning og muligvis endda virke 2 DK 166501 B1 negativt på en forbindelses anvendelighed med henblik på sådan inhibering.
Således indeholder talrige forbindelser som gennemgået af Voigt og Hsia i US-patentskrift nr. 3.917.829 og af Benson 5 og Biohm i US-patentskrift nr. 4.088.760 alle A4-3-on-struk-turen i ring A.
Det kan konstateres, at -3-keto-steroiderne, som tidligere er foreslået til inhibering af 5a-reduktase, optræder ved konkurrerende inhibering, og at deres effektivi-10 tet afhænger af opretholdelsen af en betydelig, muligvis endda væsentlig, koncentration af inhibitor i det organ, der udgør forbindelses mål, f.eks. i patientens hud eller blærehalskirtel (prostata). Stoffer, der har manifesteret sig som konkurrerende inhibitorer, frembyder en mindre 15 grad af effektivitet end irreversible eller quasi-irrever-sible inhibitorer.
En teori vedrørende irreversibel inhibering af 5a--reduktase og /\p-3-keto-isomerase er fremsat i US-patentskrift nr. 4.087.461. i korthed går teorien ud på, at 20 man skal anvende et steroid indeholdende en potentielt reaktiv gruppe, der bliver reaktiv, når målenzymet udøver sin transformation. På dette tidspunkt sker der en kemisk reaktion, f.eks. en alkylering, direkte på enzymets aktive sted eller så tæt derved, at enzymet inhiberes 25 irrevérsibelt. US-patentskrift nr. 4.087.461 foreslår alleniske seco-steroider til irreversibel inhibering af /y*-3-keto steroidisomeraser og af testosteron-5a--reduktase. US-patentskrift nr. 4.087.461 beskriver den enzymkatalyserede transformation som indebærende reaktion 30 ved C-4-stillingen.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-diazo-3—on—steoidderivater, der inhiberer 5a-reduktases aktivitet, således at forbindelserne er anvendelige ved behandlingen af acne eller fedtet hud.
35 DK 166501 B1 3
Det er ikke kendt, hvorvidt inhiberingen er irreversibel eller næsten irreversibel, dvs. quasi-irreversibel, fordi det 4-substituerede steroid kun vanskeligt kobles fra enzymet.
5 De fremstillede steroidderivater, som har vist sig at være i det mindst quasi-irreversible inhibitorer for 5a--reduktase, har formlen
Ns 15 hvor Z betyder ^^CHR, hvor R betyder OH eller 20/3-isomeren af CHo -CH-CH2-OH, og den her omhandlede analogifremgangsmåde 20 er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav l angivne.
Det antages, at inhiberingen, der kan tilskrives N2-substituentens tilstedeværelse ved C-4, er kumulativ for den konkurrerende inhibering, der kan tilskrives en foretruk-25 ken 17-substituents tilstedeværelse. 17-Substituenteme, dvs. R, er beskrevet inden for den kendte teknik, f.eks. i US-patentskrift nr. 3.917.829 og nr. 4.088.760, som effektive i forbindelse med inhiberingen af 5a-reduktase.
En foretrukket R-substituent er 30 CH3 20/3-CH-CH2OH.
35 Således som ovenfor anført er der bevis på, at dihydrotestosteron (DHT), som er et stofskifteprodukt af testosteron, har en stimulerende virkning på talg- 0 4 DK 166501 B1 kirtler og derved er involveret i aenes patogenese, og at midler, der vil inhibere dannelse af dihydrotesto-steron, vil være anvendelige ved behandlingen af aene. Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden iføl-5 ge opfindelsen, har vist sig at være inhibitorer for testosteron-5a-reduktase, som er det enzym, der transformerer testosteron til det mere aktive androgene di-hydrotestosteron. Følgelig er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, dvs. for-10 bindeiserne med den ovenfor anførte formel, inhibitorer for testosteron-5a-reduktase og er således anvendelige ved behandlingen af tilstande med aene og" fedtet hud. Forbindelserne er også anvendelige til behandling af prostatisk hypertrofi og skallethed, navnlig hos mænd.
15 En enzyminhibitors styrke udtrykkes ofte ved dens inhibitionskonstant Ki, der defineres matematisk udtrykt ved konstateret sammenhæng mellem enzymkatalyserede reaktionshastigheder og inhibitor- og sub-stratkoncentrationer. Udledningen af disse sammenhænge 20 og matematiske definitioner på Ki findes i standard opslagsværker om enzymologi. Simpelt udtrykt angiver Ki kvantitativt inhibitorens kombinerede styrke over for enzymet, idet den kombinerede styrke (affinitet) er desto større, jo lavere værdien er for Ki. For substratets 25 vedkommende er den tilsvarende værdi kendt som Km, hvis sammenhæng og definition i henseende til kombineret styrke i store træk er den samme som ovenfor anført. Følgende sammenligning fremviser forøgelsen i kombineret styrke for 5a-reduktase, som opnås med de ved den fore-30 liggende fremgangsmåde fremstillede steroidderivater, set i forhold til substratet (testosteron) eller en af de kraftigste, tidligere kendte inhibitorer.
35 0 5 DK 166501 B1
Ki _ 1.0 x 10"SM (Km) testosteron vj:h2oh
10 2.2 x 10"7M
v^CHa -OH
15 2.0 x 10"8M
20 Det kan ses, at den for de ved fremgangsmåden iføl ge opfindelsen fremstillede forbindelser repræsentative forbindelse har 50 gange substratets affinitet overfor enzymet og er mindst 10 gange så kraftig som den kendte inhibitor.
25 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil lede forbindelsers anvendelighed kan demonstreres ved forbindelsernes evne til at inhibiere aktiviteten af 5a--reduktase isoleret fra rotterblærehalskirtel. Idet man f.eks. anvender prostatamikrosomer indeholdende testoste-30 ron-5a-reduktase i en mængde ækvivalent med 180 mg frisk væv og 4- C-testosteron i en koncentration på 2 x 10 M, viser (5a,208)-4-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on — 8 sig i en koncentration på 3 x 10 M at inhibere testosterons omdannelse til dihydrotestosteron og androstan- 35 diol (ADIOL) med i alt 49%. Under de samme betingelser in- -7 hiberer en koncentration på 3 x 10 M testosterons omdannelse til 5a-reducerede produkter med 75%.
0 6 DK 166501 B1
Til opnåelse af den ønskede anti-acne- eller anti-seborre-virkning (dvs. modvirkning af talgdannelse) hos de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan disse indgives oralt, parenteralt, f.eks.
5 intramuskulært og subcutant, og topisk til en patient, som behøver behandling. Topisk indgivelse foretrækkes. Således som her benyttet i tilknytning til behandlingen af acne eller fedtet hud skal udtrykket patient opfattes som forstående et varmblodet dyr, f.eks. primater, mænd 10 og kvinder med acnetilstand eller fedtet hud, der træn ger til behandling. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgives alene eller hensigtsmæssigt opblandet i form af et farmaceutisk præparat til patienten, der behandles. Den indgivne mæng-15 de af forbindelsen vil variere efter tilstandens alvor lighed, både for såvidt angår acne og fedtet hud, og gentagne behandlinger kan være ønskelige. Til oral og parenteral indgivelse er den indgivne mængde af forbindelsen, dvs. den antiacne- eller antiseborretiske 20 effektive mængde fra 0,1 til 50 mg/kg legemesvægt pr.
dag og fortrinsvis fra 1-30 mg/kg legemesvægt pr. dag. Enhedsdoser til oral eller parenteral indgivelse kan f.eks. indeholde fra 5-200 mg af den aktive bestanddel.
Til topisk indgivelse kan den antiacne- eller anti-25 seborreeffektive mængde af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen på procentbasis variere fra 0,001-5 og fortrinsvis fra 0,005-1%. Til topisk indgivelse kan det færdige præparat indeholdende den aktive bestanddel, dvs. en forbindelse fremstillet 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, påføres direkte på det sted, som kræver behandling, eller påføres ved oral indgivelse eller ved indgivelse via slimhinderne i næsen. De aktive forbindelser kan eventuelt indgives i form af præparatstave.
35 Ved behandlingen af godartet prostatisk hyper- trofi (bph) kan de ifølge opfindelsen fremstillede for- 0 7 DK 166501 B1 bindeiser indgives på forskellige måder til patienten, som behandles for at opnå den ønskede virkning. Således som her benyttet ved behandlingen af bhp skal udtrykket patient forstås som varmblodede handyr såsom hanrotter, 5 hanhunde og mænd. Forbindelserne kan indgives alene el ler i indbyrdes kombination. Forbindelserne kan også indgives i form af et farmaceutisk præparat. Forbindelserne kan indgives oralt, parenteralt, f.eks. intravenøst, intra-peritonealt, intramuskulært eller subcutant, herunder ved 10 injektion af den aktive bestanddel direkte i prostata.
Mængden af indgivet forbindelse vil variere over et bredt interval og kan være en hvilken som helst-effektiv mængde. Afhængigt af den behandlede patient, den behandlede tilstand og indgivelsesmåden vil den effektive mængde indgiv-15 en forbindelse variere fra ca. 0,1-50 mg/kg legemesvægt pr. dag og fortrinsvis fra 1-30 mg/kg legemesvægt pr. dag. Enhedsdoser til oral eller parenteral indgivelse kan f.eks. indeholde fra 5-200 mg af en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen.
20 Dosisintervallerne repræsenterer den mængde af forbindelsen, som vil være effektiv til nedsættelse af prostatas størrelse, dvs. den mængden af forbindelsen som er effektiv ved behandling af bph. Forbindelserne kan indgives, fra der indtræder hypertrofi i prostata og til 25 symtomerne viger, og forbindelserne kan også benyttes som præventiv foranstaltning.
Et topisk præparat kan f.eks. foreligge i form af en opløsning, en suspension, en emulsion, en gel eller en creme af enten olie-i-vand eller vand-i-olietypen, 30 en salve, en pasta, en gelé, en maling eller et pulver. Hensigtsmæssige grundlag for topiske præparater kan være af en hvilken som helst konventionel type såsom oleagine baser, f.eks. olivenolie, bomuldsfrøolie, petrolatum, hvid petrolatum, mineralolier, siliconer så-35 som dimethylpolysiloxan eller methylphenylpolysiloxan, lanoliner, polyethylenglycol, glyceryl-monostearat, methyl- 0 8 DK 166501 B1 cellulose og hydroxymethylcellulose. Det topiske præparat kan indeholde farmaceutisk acceptable overfladeaktive midler, fugtemidler, dispergeringsmidler, emulgatorer, indtrængningsmidler, blødgøringsmidler, detergenter, hærd-5 ere, konserveringsmidler, fyldstoffer, antioxidanter, parfumer, kølemidler såsom menthol, lindringsmidler såsom kamfer eller farvestoffer såsom zinkoxid. Aerosolpræparater af en·opløsning, suspension eller emulsion indeholdende den aktive bestanddel i form af en fint 10 formalet pulver kan også anvendes til topisk indgivelse.
Aerosolen kan emballeres i en aerosolbeholder under t-ryk sammen med et gasformigt eller flydende drivmiddel, f.eks. dichlordifluormethan, dichlordifluormethan sammen dichlorfluorethan, carbondioxid, nitrogen eller pro-15 pan, sammen med de gængse tilsætningsstoffer såsom hjæl- peopløsningsmiddel og fugtemidler, alt efter hvilke der er nødvendige eller ønskelige. Forbindelserne kan også indgives i trykfri form såsom i et forstøvningsapparat eller en atomizer.
20 De følgende præparater tjener til illustration af forskellige topiske farmaceutiske præparatf ormer, som kan benyttes ved den praktiske anvendelse af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser:
25 OPLØSNING
(5α-20β)-4-diazo-21-hydroxy-20-methyl-pregnan-3-on 0,85 g
Alkohol 78,9 ml
Isopropylmyristat 5,0 g 50 Polyethylenglycol 400 10,02
Renset vand indtil 100 ml
Alkoholen, isopropylmyristat og polyethylenglycol 400 kombineres, og det aktive stof opløses deri.
55 Der tilsættes renset vand indtil ialt 100 ml.
0 9 DK 166501 B1
GEL
(a) (5α,20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 0,85 g (b) Alkohol 78,9 ml 5 (c) Isopropylmyristat 5,0 g (d) Polyethylenglycol 400 10,0 g (e) "Carbopol 940" (Carboxypolymethylen) 0,75 g (f) Triethylamin qs (g) Renset vand indtil 85 g 10 "Carbopol 940" dispergeres i isopropylmyristatet.
Til 38 ml alkohol tilsættes 7 ml renset vand og polyethylenglycol 400 og blandes. De to faser kombineres og blandes, indtil de er grundigt dispergerede. Der tilsættes 15 tilstrækkeligt triethylamin til, at der fås neutral pH. Det aktive stof opløses i resten af alkoholen og blandes grundigt i hele portionen. Der tilsættes og iblandes tilstrækkeligt renset vand til, at det færdige produkt kommer op på 85 g i alt.
20
PÅFØRELSESSTAV
(a) (5α,20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 0,85 g (b) Absolut alkohol 75 ml 25 (c) Polyethylenglycol 400 10,0 g (d) Isopropylmyristat 5,0 g (e) Stearinsyre 4,3 g (f) Natriumhydroxid 0,55 g (g) Renset vand indtil 85 g 30
Den absolutte alkohol, polyethylenglycol 400 og isopropylmyristat kombineres. Stearinsyren tilsættes, og blandingen opvarmes til ca. 65°C. Natriumhydroxidet opløses i en lille mængde vand, som tilsættes og iblan-35 des. Der tilsættes tilstrækkeligt vand, til at det færdige produkt når op på 85 g i alt. Efter dannelse af påfør- 10 DK 166501 B1 o elsesstavens basis suspenderes den aktive forbindelse deri, umiddelbart før præparatet-hensættes og lades størkne.
AEROSOLSKUM
5 (a) (5α,208)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1,0 g (b) Propylenglycol 96,0 g (c) Emulgerende voks NF XIV 3,0 g (d) Dichlordifluormethan:cryfluoran 6,9 g 10 (20:80)
Den aktive forbindelse opløses i propylenglycol.
Den emulgerende voks tilsættes, og der opvarmes til ca.
70°C. Der omrøres under afkøling til stuetemperatur.
15 Dette koncentrat fyldes på en hensigtsmæssig aerosolen hed, og 6,9 g dichlordifluormethan/cryfluoran (20:80) tilsættes.
TOPISK DAGCREME
20 (a) (5a,208)“4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1 (b) Stearylalkohol 15 (c) Sorbitanmonostearat 2 (d) Polyoxyethylensorbitanmonostearat 2,3 25 (e) Propylenglycol 5 (f) Methylparaben 0,025% (g) Propylparaben 0,015% (h) Renset vand q.s.
30 PUDDER
(a) (5a,208)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1 (b) Siliciumdioxid vandfrit 0,5 (c) Majsstivelse, lactose, fint pulver q.s.
35 11 DK 166501 B1 o OLEAGINSALVE _ (a) (5a,203)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1 (b) Hvid voks 5 5 (c) Hvid petrolatum q.s. 100
ABSORPTIONSSALVES GRUNDLAG
(a) (5a,203)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1 10 (b) Cholesterol 3 (c) Stearylalkohol 3 (d) Hvid voks ~ 8 (e) Hvid petrolatum q.s. ' 100
15 VANDOPLØSELIG SALVEDOSIS
(a) (5a,208)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1 (b) Polyethylenglycol 400 40 (c) Polyethylenglycol 0 q.s. 100 20
PASTA
(a) (5a,203)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1 (b) Stivelse 25 25 (c) Zinkoxid 25 (d) Hvid petrolatum q.s. 100
AEROSOLSKUM
(a) (5a,203)-4-diazo-21-hydroxy-20- 30 -methylpregnan-3-on 1 (b) Emulgerende voks 3 (c) Stearylalkohol 2 (d) Diglycolstearat 2 (e) Propylenglycol 92 35 0 12 DK 166501 B1
Forbindelserne kan ved behandling af acnetilstand og fedtet hud anvendes i kombination med andre antiacne-præparater, antiseptika, antiinfektive midler, keratoly-tiske midler, f.eks. resorcinol, comedolytiske midler 5 eller midler med harpiksagtig sur virkning, corticoider eller andre antiinflammatoriske midler, thioglycolater, ethyllactat eller benzoylperoxid. Følgende præparater tjener til illustration af farmaceutiske præparater til topisk påførelse, hvori der indgår en aktiv forbindelse i 10 kombination med et keratolytisk middel.
AEROSOLSKUM
(a) (5α,20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 1 15 (b) Resorcinolmonoacetat 1 (e) Emulgerende voks NF · 3 (d) Stearylalkohol 2 (e) Diglycolstearat 2 (f) Propylenglycol 91 20
Det aktive stof opløses i propylenglycolen. Den. emulgerende voks tilsættes, og blandingen opvarmes til ca. 70°C. Der omrøres under afkøling til stuetemperatur. Dette koncentrat fyldes på en hensigtsmæssigt aero-25 s'olenhed sammen med 6,9 g dichlordifluormethan:cryfluoran (20:80) .
GEL
(a) (5α,20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- 30 -methylpregnan-3-on 0,85 g (b) Resorcinol 0,85 g (c) Alkohol 78,9 ml (d) Isopropylmyristat 5,0 g (e) Polyethylenglycol 400 10,0 g 35 (f) "Carbopol 940" (carboxypolymethylen) 0,75 g (g) Triethylamin q.s.
(h) Renset vand indtil 85 g 0 13 DK 166501 B1 "Carbopol 940" dispergeres i isopropylmyristat.
Til 38 ml alkohol tilsættes 7 ml renset vand og poly-ethylenglycol 400, og der blandes. De to faser kombineres og blandes, indtil de er grundigt dispergeret. Der 5 tilsættes tilstrækkeligt triethylamin til at give neutral pH. Det aktive stof og resorcinolen opløses i resten af alkoholen og blandes grundigt i den ovennævnte portion.
Der tilsættes og iblandes tilstrækkeligt renset vand til at give 85 g færdigt produkt i alt.
10 Til oral indgivelse kan forbindelsen præpareres i faste eller flydende præparatformer såsom kapsler, piller, tabletter, dragéer, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Forbindelserne' kan påføres i form af en aerosol indeholdende findelte partikler 15 af den aktive bestanddel eller en opløsning, suspension eller emulsion af den aktive bestanddel. De faste enhedsdoseringsformer kan være en kapsel, som kan være af den almindelige gelatinetype indeholdende den aktive forbindelse og en bærer, f.eks. smøremidler og indiffer-20 ent fyldstof såsom lactose, saccharose og majsstivelse.
Ved en anden udførelsesform kan en aktiv forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen slås til tabletter sammen med konventionelle tabletbaser såsom lactose, saccharose og majsstivelse i kombination med bindemidler såsom akacie-25 gummi, majsstivelse eller gelatine, findelingsmidler såsom kartoffelstivelse eller algininsyrer og et smøremiddel såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
Til parenteral indgivelse kan forbindelserne indgives som injicerbare doseringsformer af en opløsning el-30 ler suspension af forbindelsen i et fysiologisk accep tabelt fortyndingsmiddel sammen med en farmaceutisk bærer, som kan være en steril væske såsom vand-i-olie med eller uden tilsætning af overfladeaktiv stof eller andre farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer. Illustrative olier, 35 som kan anvendes i disse præparater, er mineralske, ani malske, vegetabilske eller syntetiske olier, f.eks. jord- 0 14 DK 166501 B1 nøddeolie, sojabønneolie og mineralolie. I almindelighed foretrækkes vand, saltvand, vandigt dextrose og dermed beslægtede sukkeropløsninger, ethanoler og glycoler såsom propylenglycol eller polyethylenglycol som flydende 5 bærere, især til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjektion eller et implantationspræparat, der kan være sammensat på en sådan måde, at det tillader forlænget, udskudt eller langvarig frigivelse af den aktive bestandig del. Denne kan være sammenpresset til pellets eller små cylindre og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotindskud eller implantater. I implantater kan anvendes indifferente materialer såsom bionedbrydelige polymere og syntetiske siliconer, f.eks. "Silastic" 15 siliconegummi, som fremstilles af Dow-Corning Corporation.
Følgende illustrative farmaceutiske præparater er velegnede til oral eller parenteral indgivelse og kan benyttes ved den praktiske anvendelse af de ifølge opfindelsen fremstillede aktive forbindelser.
20
TABLET
(a) (5a,200)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 75 g (b) Lactose 1,216 kg 25 (c) Majsstivelse 0,3 kg
Den aktive bestanddel, lactosen og majsstivelsen blandes ensartet sammen. Der granuleres med 10%'s stivelsespasta. Granulatet tørres til et fugtindhold på ca.
30 2,5% og sigtes gennem en sigte mesh nr. 12. Hertil sæt tes og iblandes følgende:
TABLETTER
(a) Magnesiumstearat 0,015 kg 35 (b) Majsstivvelse til 1,725 kg
Presses på en hensigtsmæssig tabletmaskine til tabletter med en vægt på 0,115 g/tablet.
0 DK 166501 Bl 15 BLØD GELATINEKAPSEL· (a) (5α, 20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 0,25 kg (b) "Polysorbat 80" 0,25 kg 5 (c) majsolie indtil 25,0 kg
Blandes og fyldes i 50.000 bløde gelatinekapsler.
DEPOT-INJEKTION Hver 1 ml indeholder følgende: 10 (a) (5α,20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 5,0 mg (-b) Vandfri chlorbutanol - 5,0 mg (c) Aluminiummonostearat ' 50,0 mg (d) Jordnøddeolie indtil 1,0 ml 15 Bestanddelene opløses eller dispergeres i jordnøddeolien.
DEPOT-IMPLANTAT
(a) (5a,208)-4-diazo-21-hydroxy-20- -me thylpregnan-3-on 5 mg 20 (b) Dimethylsiloxan 240 mg (c) Katalysator q.s.
Den aktive bestanddel dispergeres i den fluide dimethylsiloxan. Katalysatoren tilsættes og indstøbes i 25 en hensigtsmæssig monolytisk struktur.
Alternativt kan den aktive medicinbestanddel lukkes inde med et forstøbt polydimethylsiloxanhylster.
Eller også kan det aktive stof dispergeres i en hensigtsmæssig mængde hydroxyethylacrylat, som derefter 30 polymeriseres og tværbindes ved tilsætning af ethylen- dimethacrylat og et oxidationsmiddel, hvilket giver en 3-dimensional ethylenglycomethaerylatgel, som kan støbes.
("Hydron").
35 DK 166501 B1 16
INJEKTIONER
A. Olietype: (a) (5a, 20(3) -4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 25 mg (b) BHA, BHT 0,01% vægt/rumf.
5 (c) Jordnødde- eller sesamolie q.s. l,o ml B. Suspensionstype: (a) (5α,20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- -methylpregnan-3-on 25 mg 10 (b) Natriumcarboxymethylcellulose 0,5% vægt/rumf.
(c) Natriumbisulfit 0,02% vægt/rumf.
(d) Vand til injektion, q.s. _ 1,0 ml x)bha = butyleret hydroxyanisol.
ΒΗΤ = butyleret hydroxytoluen.
15 Begge forbindelser er til stede i den angivne mængde.
KIND- ELLER TUNGETABLET
(a) (5α,20β)-4-diazo-21-hydroxy-20- 20 -methylpregnan-3-on 1% (b) Calciumstearat 1% (c) Calciumsaccharin 0,02% (d) Granulær mannitol q.s.
25
Bestanddelene blandes og komprimeres på en hensigtsmæssig tab leteringsmaskine til en vægt på 0,115 g pr. tablet.
De her beskrevne forbindelser kan fremstilles ud 30 4 fra -3-keto-forstadiet med formlen o 17 UIV ΊΟϋου I b l hvori R har den ovenfor anførte betydning, men kan være blokeret, f.eks. ved dannelse af en siloxyether, alt efter behov og ønske under reaktionssekvensen. F.eks. benyttes i den nedenfor anførte reaktionssekvens, 5 der følges i eksempel 1, en dimethyl-tert.butylsiloxy- etherblokerende gruppe på 17-substituenten til at beskytte denne under reaktionssekvensen, der benyttes til at tilføje en 4-benzoylgruppe.
Alkoholfunktionen beskyttes ved dannelse af di -10 methyl-tert.butylsilyletheren ved den af E.J. Corey m.fl. i J. Am. Chem. Soc. 9_4, 6190 (1972) beskrevne teknik.
Det (beskyttede) 3-ke to-/\4-s te roid, f.eks. forbindelse A ved den i nedenstående reaktionsskema anførte 1 ζ reaktionssekvens, underkastes opløsende metalreduktion under anvendelse af Li i NH3 i anilin eller tert.butyl-alkohol som protondonoren ved -78°C til -33°C i 1-60 minutter, nemlig således som alment beskrevet af G. Stork m.fl., J. Am. Chem. Soc. 96, 7114 (1974) . Derpå indfanges 20 enolationen med trimethylsilylchlorid, og den herved fremkomne enolether, f.eks. forbindelse B, isoleres.
25 30 35 18 DK 166501 B1 OH OS i4- „jCij0 — „jcér0 * , / OS i+ / .
+iii0* \ , N OS 14- m fVr^1 ‘ Ξ Ή O CgHs '^X.
$ OH
f dS^ ah °^ir' O C6H5 N2
R
Na 19
UK I bbbU I bI
Enolatanionen regenereres derpå fra enoletheren under anvendelse af alkyllithiumforbindelser, f.eks. methyl- eller butyllithium, i ethere, såsom tetrahydrofuran eller diethylether, ved 0-25°C i 1-60 minutter og oms'æt-5 tes med benzoylchlorid eller et syrechlorid af en lavere alkansyre med 1-4 carbonatomer i 1-20 minutter ved -100°C til -70°C i f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran (forbindelse C).
Derefter befries alkoholfunktionen for blokering 10 med F© eller en syre således som beskrevet af E. J. Corey m.fl. i J. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (19 72) eller ved omsætning-med et tetraf luorboransalt, såsom lithium-, natrium-, zink-, tin-, magnesium-, sølv-, kalium-, triphenylcarbenium-, trialkyloxoniumtetrafluorborat (f.eks. methyl, ethyl, propyl 15 eller butyl), i aprotiske opløsningsmidler, såsom acetoni-tril, dimethylformamid, dimethylacetamid, ethere, methylen-chlorid, chloroform eller kombinationer deraf, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 100° C i 1-72 timer. Fremgangsmåden vil bevirke spaltning af tert.butyldimethylsilyletheren til 20 de tilsvarende alkoholer, både primære og sekundære. (Forbindelse D).
Da R betyder OH eller CHo
25 I
20/3-isomeren af CH-CH20H, således som defineret ovenfor, kan diazooverføringsreaktionen (til forbindelse E) ske direkte ved behandling af ækvivalente mængder af forbindelse D og trialkylaminer, såsom triethylamin, med natriumhydrid 30 til dannelse af enolatet, hvorpå p-toluensulfonylazid tilsættes til indføring af diazofunktionen således som beskrevet af J.B. Hendrickson m.f. i J. Org. Chem. 33., 3610 (1968), hvilket sædvanligvis gennemføres i ether eller tetrahydrofuran ved 0-25°C i 1-24 timer.
35 De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belys ning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 4-diazoforbindelserne.
0 20 DK 166501 B1
Eksempel 1
Testosterondimethyl-tert.butylsilylettier (forbindelse A)
En blanding af 1,0 g (3,5 mmol) testosteron, 627 mg (4,2 mmol) tert.butyldimethylsilylchlorid og 5 287 mg (4,2 mmol) imidazol i 4 ml dimethylformamid om røres natten over ved 40°C. Derpå hældes blandingen i isvand, og det herved fremkomne bundfald filtreres fra og omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver et udbytte på 1,35 g af ovennævnte produkt.
10 3-Trimethylsiloxy-5a-dihydro-173-(dime thyl·-tert.butyl)- siloxyandrosta-3-en (forbindelse B) 12,0 g (29,8 mmol) testosterondimethyltert.butyl-silylether i 70 ml tetrahydrofuran sættes-til ammoniak indeholdende 2,7 g (29,8 mmol) anilin og 625 mg (89 mmol) 15 lithium. Efter én time behandles den blå opløsning dråbe vis med isopren, indtil den blå farve er opsuget. Ammoniakken tillades til at fordampe, og remanensen tørres under vakuum (0,5 mm). 50 ml tetrahydrofuran tilsættes dernæst, og opløsningen afkøles til 0°C og behandles med en opløs-20 ning af 12 ml trimethylsilylchlorid og 12 ml trimethyl- amin, der er centrifugeret i forvejen. Efter 15 minutter fortyndes blandingen med pentan og vaskes med afkølet 0,5 molær HC1, derpå med afkølet vandig natriumbicarbonat, hvorefter den tørres (over MgSO^) og koncentreres. Remanen-25 sen krystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver et ud bytte på 6,6 g. (Modervæskerne chromatograferes på sili-cagel. Eluering med 10% ether/pentan giver en fraktion, der omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved fås 2,2 g produkt med smp. 126°C).
30 4-Benzoyl-5a-dihydro-173-(dimethyl-tert.butyl)silyloxy- androstan-3-on (forbindelse C)
Til 4,89 g (10,27 mmol) af enoletheren i 20 ml ether tilsættes 5,5 ml af en 2,05 molær opløsning (11,3 mmol) methyllithium. Efter én time ved 25°C tages opløs-35 ningen op i en injektionssprøjte og sættes langsomt til en opløsning af 1,45 g (10,3 mmol) benzoylchlorid i 30 ml 0 21 DK 166501 B1 ether ved -70°C. Efter 5 minutter tilsættes vandig ammonium-chlorid, og produkterne isoleres ved ekstraktion med ether. Remanensen, som fås efter afdampning af etheren, omkrystalliseres fra carbontetrachlorid, hvilket giver et udbytte 5 på 2,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
4-Benzoyl-5a-dihydro-androstan-173-ol-3-on (forbindelse D) 1,64 g (3,2 mmol) af silyletheren i 50 ml dichlor-methan behandles med 1,27 g (3,84 mmol) tritylfluorborat i én time ved 25°C. Denne opløsning vaskes derpå med van-10 dig ammoniumchlorid, tørres og inddampes. Remanensen chro- matograferes på silicagel. Eluering med 1% methanol/chloroform giver en fraktion, som omkrystallisexes fra 1,0 g ethylacetat/pentan.
4-Diazo-5a-dihydro-androstan-173-ol-3-on (forbindelse E) 15 3,5 mg (0,8 mmol) af diketonen i 2,0 ml tetra- hydrofuran sættes til 48 mg af en 50%'s dispersion af natriumhydrid i 5 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutter tilsættes 157 mg (0,8 mmol) tosylazid i tetrahydrofuran, og blandingen omrøres natten ved 25°C. Derpå tilsættes 20 ether, blandingen filteres og vaskes derefter med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes, idet reaktionsproduktet elueres med 70% ether/benzin og indsamles . Omkrystallisation fra chlorform/hexan giver 26 mg gule krystaller med smp. 171°C.
25
Eksempel 2 4-Benzoyl-5ct-dihydro-androstan-3,17-dion 788 mg (2 mmol) 4-benzoyl-5a-dihydroandrostan-173--ol-3-on fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i 2 ml 30 CE^C^ sættes til 650 mg (3 mmol) pyridinium-chlorchromat suspenderet i 2 ml CI^C^ ved 25°C. Efter 2 timer tilsættes ether, og opløsningsmidlet dekanteres. Dette filtreres derpå gennem "Florisil", eluatet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra chloroform/heptan.
35 0 22 DK 166501 B1 4-Diazo-5a-dihydro-andros tan-3, 17-dion 350 mg (0,8 mmol) af triketonen i 2,0 ml tetra-hydrofuran sættes til 48 ml af en 50%'s dispersion af natriumhydrid i 5 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutter 5 tilsættes 157 mg (0,8 mmol) tosylazid, og blandingen om røres natten over ved 25°C. Derpå tilsættes ether, blandingen filteres og vaskes dernæst med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes, og reaktionsproduktet elueres med 50%'s ether/benzin, idet eluatet op-10 samles. Omkrystallisation fra chloroform/hexan giver 35 mg gule krystaller.
Eksempel 3
Den i det foreliggende eksempel anvendte reaktions-15 sekvens er illustreret i følgende reaktionsskema: 20 25 30 35 23 ΊΟΟΟυ ι is i 0 il
N^CH20H
-dP — 0xx9°
J
\^-CH20S i -f* I
^-Nl^v 1 ^^.CHs0S i 4- - .aS°
* I
^CH20S ί —l
^''Np'C 1 \^-Ch20H
—* .F?0
0 c6H5 *\h I
0 CeHs •sy^CH^OH Na 0 24 DK 166501 B1
Til 16,4 g (50 mmol) af aldehydudgangsmaterialet i 250 ml ethanol og 50 ml tetrahydrofuran ved 0°C tilsættes en opløsning af 675 mg (12,5 mmol) NaBH^ i 125 ml ethanol dråbevis. Blandingen omrøres ved 25°C natten over, 5 hvorefter den neutraliseres ved tilsætning af iseddike, hvorefter den koncentreres på rotationsinddamper. Remanensen optages i chloroform og vaskes med mættet vandig NaHCO^ og derefter med saltvand, hvorpå den tørres og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra chloroform/-pentan, hvilket giver 12,6 g (svarende til et udbytte på 77%) farveløst fast stof med smp. 132,5°C.
En blanding af 10 g (30,3 mmol) (208)-21-hydroxy--20-methylpreg-4-en-3-on, tert.butyldimethylsilylchlorid og imidazol i 50 ml dimethylformamid omrøres natten over 15 ved 40°C. Blandingen hældes derpå i isvand, og det her ved fremkomne bundfald filtreres fra og omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver et udbytte på 8,6 g.
2,0 g (4,5 mmol) (203)-21-dimethyl-tert.butyl-silyloxy-20-methylpreg-4-en-3-on i 20 ml tetrahydrofuran .20 sættes ammoniak indeholdende 420 mg (4,5 mmol) anilin og 100 mg (15 mmol) lithium. Efter én time behandles den blå opløsning dråbevis med isopren, indtil den blå farve er opsuget. Ammoniakken tillades at fordampe, og remanensen tørres under vakuum (0,5 mm) . 20 ml tetra-25 hydrofuran tilsættes derpå, og opløsningen afkøles til 0°C og behandles med en opløsning af 4 ml dimethyl-silylchlorid og 4 ml triethylamin, der er centrifugeret i forvejen. Efter 15 minutter fortyndes blandingen med pentan og vaskes med afkølet 0,5 molær HC1, og derefter.
30 med afkølet vandig natriumbicarbonat, hvorefter den tør res (over MgSO^) og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver et udbytte på 1,6 g produkt med smp. 113°C.
Til 5,08 g (9,8 mmol) af enoletheren af (208,5a)-35 -3-trimethylsiloxy-21-dimethyl-tert.butylsiloxy-20- -methylpreg-3-en i 20 ml ether tilsættes 5,5 ml af en 2,05 molær opløsning (11,3 mmol) af methyllithium. Efter 0 25 DK Ί 66501 Bl én time ved 25°C optages opløsningen i en injektionssprøjte og sættes langsomt til en opløsning af 1,54 g (1,27 mmol) af benzoylchlorid i 30 ml ether ved -70°C.
Efter 5 minutter tilsættes vandig ammoniumchlorid, og 5 produkterne isoleres ved ekstraktion med ether. Remanen sen, som fås efter afdampning af etheren, omkrystalliseres fra chloroform/heptan, hvilket giver et udbytte på 450 mg produkt med smeltepunkt 169°C.
1,06 g (2,0 mmol) af silyletheren af (20β,5α)-10 -4-benzoyl-21-dimethyl-tert.butylsilyloxy-20-methylpreg- nan-3-on i 50 ml dichlormethan behandles med 660 mg (-2 mmol) tri tylf luorborat i én time ved 25°C. Denne opløsning vaskes dernæst med vandig ammoniumchlorid, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på sili-15 cagel. Eluering med 1% methanol/chloroform giver en frak tion, der omkrystalliseres fra 500 mg ethylacetat/pen-tan, hvorved fås et produkt med smeltepunkt 236-238°C.
436 mg (1,0 mmol) (20β,5α)-4-benzoyl-21-hydroxy--20-methylpregnan-3-on i 2,0 ml tetrahydrofuran sættes 20 til 48 mg af en 50%'s dispersion af natriumhydrid i 5 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutter tilsættes 196 mg (1,0 mmol) tosylazid i tetrahydrofuran, og blandingen omrøres natten over ved 25°C. Derpå tilsættes ether, og blandingen filtreres, hvorpå den vaskes med vand, tør-25 res og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicag- el, og der indsamles en fraktion, som fås ved eluering med 70% ether/benzin. Omkrystallisation fra chlorform/-hexan giver 30 mg gule krystaller af (20β,5α)-4-diazo--21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on med smeltepunkt 210°C 30 (sønderdeling).
Eksempel 4
Idet der anvendes hhv. (20(3,5a) -4-benzoyl-21-oxo--20-methylpregnan-3-on (20β,5α)-4-benzoyl-21-carboxyl-35 syre-20-methylestere, 4-benzoyl-5a-dihydroandrost-3,17- -dion, 4-benzoyl-5a-H-progesteron osv., kan de tilsvarende 0 26 DK 166501 B1 4-diazosteroider fremstilles ved diazooverføringsreaktionen ligesom i eksempel 2.
Eksempel 4A
5 (20β,5α)-4-Benzoyl-(20β,5α)-21-oxo-20-methylpregnan-3-on 872 mg (2 mmol) af (20β,5α) -4-benzoyl-21^-hydroxy--α-20-methyl forbindelsen ifølge eksempel 3 i 2 ml dichlor-methan sættes til 650 mg (3 mmol) pyridiniumchlorchromat suspenderet i 2 ml dichlormethan ved 25°C. Efter 2 timer 10 tilsættes 20 ml ether, og opløsningsmidlet dekanteres.
Dette filtreres derpå gennem "Florisil", eluatet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra chloroform/heptan. (20β,5α)-4-Diazo-21-oxo-20-methylpreqnan-3-on 350 mg (0,8 mmol) af diketonen i 2,0 ml tetrahydro-15 furan sættes til 48 mg af en 50%'s dispersion af natrium- hydrid i 5 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutter tilsættes 157 mg (0,8 mmol) tosylazid i tetrahydrofuran, og blandingen omrøres natten over ved 25°C. Derpå tilsættes ether, blandingen filtreres og vaskes derefter med vand, 20 tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes, og den med 70% ether/benzin eluerede fraktion opsamles. Omkrystallisation fra chloroform/hexan giver 15 mg gule krystaller.
25 Eksempel 4B
4-Benzoyl-5α-H-20β-carboxylsyre-pregnan-3-on 872 mg (2 mmol) af alkoholen fra eksempel 3 i 5 ml acetone behandles med et overskud af Jones reagens ved 25°C i 4 timer. Derpå tilsættes mættet natriumchlorid, 30 og blandingen ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes grundigt med vandig natriumchlorid, hvorefter den tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra methanol.
Behandling med et overskud af etherisk diazomethan 35 natten over efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet fører til methylesteren.
0 27 DK 166501 B1
Behandlingen natten over ved 25°C af 300 mg af syren med en mættet opløsning af isobutylen i 30 ml methy-lenchlorid indeholdende 2 dråber som katalysator giver tert.butylesteren. Gennemføring af diazooverførings-5 reaktionen på 200-carboxylatet er nedenfor eksemplificer et ved tert.butylesterens transformation.
4-Diazo-5a-H-20g-tert.butylcarboxypregnan-3-on 400 mg (0,8 mmol) af tert.butylesterdiketonen i 2,0 ml tetrahydrofuran sættes til 48 mg af en 50%'s dis-10 persion af natriumhydrid i 5 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutter tilsættes 157 mg (0,8 mmol) tosylazid i tetrahydrofuran, og blandingen omrøres natten over ved 25°C.
Derpå tilsættes ether, og blandingen filtreres og vaskes så med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatogra-15 feres, og det med 70% ether/benzin eluerede reaktionspro dukt indsamles. Omkrystallisation fra chloroform/hexan giver 40 mg gule krystaller.
20 25 30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-diazo--3-on-steroidderivater med formlen N2 10 hvor Z betyder ^CHR, hvor R betyder —OH, eller 20/}-isomeren af CH3 -CH-CH20H, kendetegnet ved, at en forbin-15 delse med formlen 20 hvor Z' er som defineret ovenfor for Z, idet dog R som alkohol er blokeret ved dannelse af en siloxyether, hvor sådanne blokeringer er hensigtsmæssige, underkastes opløsende metalreduktion og derefter omsættes med trimethylsilylchlorid 25 til dannelse af en forbindelse med formlen
30. H hvor Z' er som ovenfor defineret, som derpå omsættes med en alkyllithiumforbindelse og med benzoylchlorid eller et lavere alkyl (C^^-carbonylchlorid til dannelse af en forbindelse med formlen DK 166501 Bl U s H 5 0^ V hvor R' betyder phenyl eller alkyl (0^-4), og Z' er som ovenfor defineret, hvorefter den eventuelle siloxyetherbloke-ringsgruppe i Z' fjernes på kendt måde, og der derefter 10 omsættes med natriumhydrid eller en lavere trialkylamin og p-toluensulfonylazid til dannelse af en forbindelse med formlen n2 hvor Z er som ovenfor defineret.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at Z betyder ^CHR, hvor R betyder CH-, 25 20jØ-isomeren af -CH-CH20H.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er (5a, 20/?) -4-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3535779A | 1979-05-02 | 1979-05-02 | |
| US3535779 | 1979-05-02 | ||
| US6974179A | 1979-08-27 | 1979-08-27 | |
| US6974179 | 1979-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK194180A DK194180A (da) | 1980-11-03 |
| DK166501B1 true DK166501B1 (da) | 1993-06-01 |
Family
ID=26712031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK194180A DK166501B1 (da) | 1979-05-02 | 1980-05-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5alfa-reduktaseinhiberende 4-diazo-3-on-steroidderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT390794B (da) |
| AU (1) | AU532558B2 (da) |
| CA (1) | CA1154008A (da) |
| CH (1) | CH643863A5 (da) |
| DE (1) | DE3017015A1 (da) |
| DK (1) | DK166501B1 (da) |
| ES (1) | ES8105012A1 (da) |
| FR (1) | FR2455610A1 (da) |
| GB (1) | GB2048888B (da) |
| IE (1) | IE49704B1 (da) |
| IL (1) | IL59934A (da) |
| IT (1) | IT1188932B (da) |
| NL (1) | NL191387C (da) |
| NO (1) | NO154884C (da) |
| NZ (1) | NZ193527A (da) |
| SE (1) | SE448097B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8503940D0 (en) * | 1985-02-15 | 1985-03-20 | Erba Farmitalia | 4-substituted androstendione derivatives |
| AU642757B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4, 6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| US5143909A (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aminosteroids in a method for inhibiting c17-20 lyase |
| NZ239142A (en) * | 1990-08-01 | 1994-05-26 | Merrell Dow Pharma | 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| EP0794456B1 (en) | 1996-03-07 | 2003-01-29 | Agfa-Gevaert | Method of reproducing an electronically stored medical image on a light-sensitive photographic material |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3917829A (en) * | 1971-11-08 | 1975-11-04 | Research Corp | Novel methods of inhibiting the activity of testosterone 5{60 -reductase |
| US4088760A (en) * | 1976-06-23 | 1978-05-09 | Richardson-Merrell Inc. | Testosterone 5α-reductase inhibitors |
-
1980
- 1980-04-21 CA CA000350283A patent/CA1154008A/en not_active Expired
- 1980-04-22 IE IE806/80A patent/IE49704B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 AU AU57747/80A patent/AU532558B2/en not_active Expired
- 1980-04-24 NZ NZ193527A patent/NZ193527A/xx unknown
- 1980-04-25 GB GB8013775A patent/GB2048888B/en not_active Expired
- 1980-04-28 IL IL59934A patent/IL59934A/xx unknown
- 1980-04-29 SE SE8003242A patent/SE448097B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-29 ES ES491010A patent/ES8105012A1/es not_active Expired
- 1980-04-30 CH CH335980A patent/CH643863A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 NO NO801254A patent/NO154884C/no unknown
- 1980-04-30 FR FR8009848A patent/FR2455610A1/fr active Granted
- 1980-04-30 AT AT0232880A patent/AT390794B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 IT IT48559/80A patent/IT1188932B/it active
- 1980-05-01 DK DK194180A patent/DK166501B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-01 NL NL8002529A patent/NL191387C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 DE DE19803017015 patent/DE3017015A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59934A0 (en) | 1980-06-30 |
| DK194180A (da) | 1980-11-03 |
| NL8002529A (nl) | 1980-11-04 |
| GB2048888B (en) | 1983-05-25 |
| NL191387C (nl) | 1995-07-03 |
| ATA232880A (de) | 1989-12-15 |
| IT8048559A1 (it) | 1981-10-30 |
| FR2455610B1 (da) | 1982-04-30 |
| AU5774780A (en) | 1980-11-06 |
| IT8048559A0 (it) | 1980-04-30 |
| IT1188932B (it) | 1988-01-28 |
| IL59934A (en) | 1983-06-15 |
| NL191387B (nl) | 1995-02-01 |
| NO154884B (no) | 1986-09-29 |
| DE3017015C2 (da) | 1989-04-20 |
| AT390794B (de) | 1990-06-25 |
| AU532558B2 (en) | 1983-10-06 |
| IE800806L (en) | 1980-11-02 |
| GB2048888A (en) | 1980-12-17 |
| ES491010A0 (es) | 1981-05-16 |
| CA1154008A (en) | 1983-09-20 |
| SE448097B (sv) | 1987-01-19 |
| FR2455610A1 (fr) | 1980-11-28 |
| NO154884C (no) | 1987-01-07 |
| ES8105012A1 (es) | 1981-05-16 |
| NZ193527A (en) | 1984-10-19 |
| IE49704B1 (en) | 1985-11-27 |
| DE3017015A1 (de) | 1980-11-20 |
| NO801254L (no) | 1980-11-03 |
| CH643863A5 (de) | 1984-06-29 |
| SE8003242L (sv) | 1980-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4317817A (en) | Novel steroid 5α-reductase inhibitors | |
| NO146200B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 16-oksygenerte prostansyrederivater | |
| NZ224377A (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors and intermediates | |
| IL96790A (en) | A-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives. | |
| JPS6119640B2 (da) | ||
| JP2000256390A (ja) | 性ステロイド活性を抑制するために用いるエストロゲン核誘導体の医薬組成物 | |
| US4088760A (en) | Testosterone 5α-reductase inhibitors | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| CA1154008A (en) | STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS | |
| GB2056992A (en) | 25 - halocholest - 5 - end 3 ,22 - diols and esters thereof | |
| CA1140110A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'androst-4-ene | |
| US4970204A (en) | 3-substituted nitro-steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors | |
| JPH0412279B2 (da) | ||
| EP0000073A1 (en) | 24-Dehydrovitamin D3 derivatives and preparation thereof and compositions containing same | |
| BR112015022794A2 (pt) | síntese de ent-progesterona e intermediários da mesma | |
| US4149006A (en) | Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain | |
| EP0034114B1 (de) | 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JPS6249280B2 (da) | ||
| KR820000543B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조방법 | |
| IE41470B1 (en) | (3 -hydroxy-2 -(substituted 1-alkenyl)-5-oxo-1 -cyclopentyl)heptanoic acids | |
| HRP20030256A2 (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JPH0749436B2 (ja) | ３β―ベンゾイルオキシ―コレスタ―５．７―ジエンのユニークなジエン異性化方法 | |
| BE883091A (fr) | Nouveaux steroides inhibiteurs de la 5alpha-reductase, utiles notamment pour le traitement de l'acne et leur procede de preparation | |
| US4064273A (en) | Treating lipidemia with substituted diphenyl ether halides and compositions thereof | |
| JPH0125759B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |