MC586A1 - Nouveaux dérivés du dioxanne 1.3 et leur préparation - Google Patents

Nouveaux dérivés du dioxanne 1.3 et leur préparation

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MC586A1
MC586A1 MC607A MC607A MC586A1 MC 586 A1 MC586 A1 MC 586A1 MC 607 A MC607 A MC 607A MC 607 A MC607 A MC 607A MC 586 A1 MC586 A1 MC 586A1
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dioxane
phenyl
pyridyl
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piperidyl
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Description

MEMOIRE DESCRIPTIF
A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE
BREVET D'
l986fÊfc7 ; 17 40 CAS :*6045
X ., e-
o
1 ©
V
Nouveaux dérivés du dioxanne-1, 3 et leur préparation
SftWDoZ S.f).
La présente invention a pour objet de nouveaux composés répondant à la formule générale I
dans laquelle
(I)
R,
représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes
<v
de carbone et R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hyc'roxy-alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle,
ainsi que lessels d'addition que forment ces composés avec des acides*
L'invention concerne également un procédé permettant de préparer les composés I et leurs sels d'addition, procédé selon lequel on hydrogène catalytiquement, de manière connue, des composés répondant à la formule générale II
dans laquelle Rj_>^2 ^3 on^ "l'es siQ^fica^ions qui viennent d'être données, dans un solvant organique -inerte dans les conditions de la réaction, et ensuite on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, qui répondent à la formule générale I, en leurs sels d'addition d'acides,cela de manière connue* Pour l'hydrogénation il est avanta-
0,
geux-d'utiliser les composés II sous forme de leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Une forme de réalisation avantageuse du présent procédé consiste à dissoudre le chlorhydrate d'un composé de formule II dans l'acide acétique et à effectuer, l'hydrogénation en secouant cette solution dans un autoclave pendant une durée de 2 à 10 heures,en présence de bioxyde de platine, à une préssion initiale de 2 à 4 atmosphères et à une température comprise entre 20 et 50°C. L'hydrogénation terminée, on élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant du filtrat et on traite de manière connue le résidu huileux obtenu.
En dehors du bioxyde de platine on peut aussi utiliser comme catalyseur, pour cette hydrogénation, le' platine colloïdal, le platine sur charbon ou le platine sur alumine.
Les composés de formule I que l'on obtient ainsi peuvent être isolés et purifiés de manière connue et/ou être convertis par la suite, a l'aide d'acides minéraux ou organiques, en leurs sels d'addition correspondants, également de façoç connue.
Les acides dont on peut envisager l'emploi pour cette formation de sels peuvent être soit des acides organiques, comme par exemple l'acide tar-trique, un acide alkyl-sulfonique, l'acide succini-que, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide salicylique ou un acide aryl-sulfonique_tel que l'acide phényl-
sulfonique, soit des acides minéraux, comme par exemple l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydri-que, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique etc...
Les racémiques de formule générale I que fournit le procédé de l'invention peuvent être dédoublées en leurs composantes optiquement actives, par des méthodes connues. La préparation de composés I optiquement actifs, ainsi que de leurs sels d'addition, fait également partie de la présente invention.
Une manière avantageuse de préparer des composés I qui soient optiquement actifs, ainsi que leurs . sels, consiste à utiliser, pour la salification des racémiques de formule I, des ac:'.des optiquement actifs, à séparer le mélange de sels ainsi formé, de façon connue, par exemple par cristallisation fractionnée, a libérer, de chacun des sels diasté-réo-isomèros ainsi isolés, les composantes de formule I optiquement actives, cela do manière connue, puis à les transformer éventuellement en leurs sols d'addition d'acides.
Les corps de départ répondant a la formule générale II sont nouveaux : ils font partie, de même que leur procédé de préparation, de la présente invention •
Conformément à l'invention on peut préparer les composés II et leurs sels d'addition d'acides en faisant réagir des composés répondant à la formule générale III
■R,
(III)
dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus avec des composés répondant à la formule générale IV
Rr ho~ch2—ç —ch2-oh
R«
(iv)
dans; laquelle R2 et R^ ont les significations données ci-dessus, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans le toluène, et en présence, d'un acide qui, abstraction faite de la quaternisation de l'atome d'azote des composés ii et iii, ne réagit, dajis les conditions de la réaction, ni avec les corps de départ ni avec les produits engendrés par la réaction, pendant 20 à 30 . heurës,. tout en agitant et en chauffant dans un appareil comportant une colonne do distillation (tube de Dean-Starke), l'eau formée étant alors éliminée simultanément par — distillation azéotropique ; après cela on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle, traitement qui peut comprendre la transformation des sels obtenus, par réaction avec des lessives alcalines, en bases libres. Les composés de formule II que l'on obtient ainsi peuvent ensuite être transformés, de manière connue, on leurs sols d'addition d'acides,
par exemple à l'aide des acides mentionnés ci-dessus.
Les composés répondant aux formules I et II sont des substances huileuses ou cristallisées à la température ambiante, qui sont capable de former avec des acides minéraux ou organiques appropriés, des sels d'addition bien cristallisés.
Les composés de formule I ainsi que les sels qu'ils forment avec des acides physiologiquement acceptables se signalent avant tout par leur action anti-inflammatoire. De plus, ils exercent un effet diurétique et ils agissent sur le système nerveux central dans le sens d'un effet antidépressif et anorexigène. Le 2.5.5-triphényl-2-(pipéridyl-2' )-l.j5-dioxanne, dont l'action anti-inflammatoire est particulièrement forte, exerce en outre une action stimulante et également une action dépressive sur le système nerveux central, l'effet stimulant étant prédominant. Le 2-phényl-2-(pipéridyl-2')-l.j5-dioxanne et le 2-phényl-2- (pipéridyl-2')-5.5-di-méthyl-1.3~dioxanne exercent, en plus d'une action antiinflammatoire, une action anticholinergique avec effet autonome de blocage des ganglions. Le 2-(p-chlorophényl)-2-(pipéridyl-2 ')-5.5-diphényl-l.3-dioxanne, le (-)-2.5-5-triphényl-2-(pipéridyl-2')-1.3-dioxanne et le (+)-2. S.S-triphényl^-^ipéridyl-^ ' J-l.jWioxanne ont non seulement une activité anti-inflammatoire mais aussi une activité mixte, aussi bien dépressive que stimulante sur le système nerveux central, et ils exercent en outre une action inhibitrice sur l'amphétamine et sur la trémorine. Le (-)-2.5.5-triphény1-2-(pipéridyl-2' )-l.3-dioxanne et le (+')-2.5-5-triphényl-2-(pipéri-, dyl-2')-1.3-dioxanne se signalent également
par la propriété qu'ils ont de potentialiser avec retard la DOPA,c'est-à-dire la dihydroxy-phényl-alaninei
Les composés de formule II, ainsi que les sels qu'ils forment avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique, se signalent par leur activité sur le système nerveux central et, à l'exception du 2-(p-chlorophényl)~2-(2-pyridyl)-5;5-
di;méthyl-1.3-dioxanne, également par une action anti-inflammatoire. Le 2-phényl-2-(2-pyridyl)-l.3-
•dioxanne et le 2-phényl-2-(2-pyridyl)-5;5-diméthyl-1.3-dioxanne ont une action anti-inflammatoire particulièrement puissante et, en même temps, ils ont des propriétés sédatives sur le système nerveux central. Le 2;5*5-triphényl~2-(2-pyridyl)-l;3-dioxanne exerce un effet stimulant sur le système nerveux central.
Pour les composés I ou leurs sols la dose moyenne à administrer quotidiennement, par la voie perorale ou par la voie parentérale, est comprise entre 10 et 50.O mg.
La posologie moyenne,pour les composés II ou leurs sels, s'établit entre 200 et 250 mg dans le cas do l'administration par. la voie perorale ou par la voie parentérale.
Les composés I et II ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls soit sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie perorale ou par la voie parentérale. En vue de
- 8 -
confectionner des formes de présentation appropriées orytravaille les corps actifs avec dos excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envi-
5 sager par exemple î
pour des comprimés et des dragées :
pour des sirops :
10 pour des préparations in jectables :
Les préparations pourront en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des 15 . édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..
appropriés.
Avec chacun des composés actifs dont il a •été question ci-dessus on peut faire par exemple • des comprimés,destinés à être pris par la bouche,
20 qui ont la composition suivante î
de1 à 3 % d'un liant (par exemple adragante ), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à
*
1 % de stéarate de magnésium, la quantité appropriée de substances actives et une charge, par exemple 25 ■ le lactose, en une quantité suffisante pour 100 %,
Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente 30 invention sans aucunement en limiter la portée. Les le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéa-riquo ctc..,
des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..,
l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...
températures y sont données corrigées.
EXEMPLE 1 î
2-phényl-2~ (2.-pyr idyl ) -1.3-di ox nnne.
On dissout 91,5 g (0,5 mole) do 2-benzoyl-pyridine dans 1000 ml de toluène et on fait passer a travers la solution, pendant 2 heures, tout en agitant bien, un courant de gaz chlorhydrique anhydre, ce qui donne naissance au chlorhydrate. On ajoute ensuite à cette solution 86 g (0,5 môle) d'acide p-toluène-sulfonique et 76 g (1,0 mole) de 1.3-propane-rdiol et on chauffe le mélange réaction-nel obtenu pendant 20 heures, tout en agitant, en utilisant une.colonne de distillation (tube de Dean-Starke) : l'eau formée est alors éliminée simultanément par distillation azéotropique. La réaction terminée, on chasse le solvant par éva-poration sous pression réduite et on ajoute au résidu 300 ml d'une solution aqueuse binormale d'hydroxy-de do sodium. On sépare par filtration le 2-phényl-2~ (2-pyridyl).-1.3-dioxanne qui a précipité et on le recristallise ensuite dans un mélange de mcthanol et d'éther diéthylique. Son point de fusion est de 120 -121°c.
EXEhPLE 2 :
2~phén,yl-2~(pipéridyl-2 ' )-l ,3-dioxanne.
On place dans un autoclave 12,1 g (0,05 mole) du 2-phényl-2-(2-pyridyl)-1.3-dioxanne obtenu ci-dessus avec 125 ml d'acide acétique et 0,5 g de bioxyde de platine, puis on chasse l'air de l'autoclave par de l'hydrogène. Après avoir porté la
pression d'hydrogène dans l'autoclave à 3,4 atmosphères on secoue pendant 3 heures à la température ambiante, c'est-à-dire jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. Ayant •ouvert l?autoclave ,on filtre le contenu pour en éliminer le catalyseur, on concentre le filtrat sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et on alcalinise le résidu visqueux obtenu avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration le précipité formé et on le lave à l'eau. Après avoir été séché, le 2-phényl-2-(pipéridyl-2')-1.3-dioxanne fond à 94-96°C.
Pour préparer le chlorhydrate on dissout 10 g de la base libre obtenue ci-dessus dans 250 ml de toluène anhydre et on fait passer à travers la solution un courant de gaz chlorhydrique pendant une heure. On sépare par filtration le précipité ainsi formé et on le recristallise dans l'éthanol. EXEMPLE 3 :
2-phényl-2-(2,-pyridyl)-5.5-diméthyl-1.3-dioxanne.
En opérant de la manière décrite à l'exemple 1 on fait réagir 109,5 g du chlorhydrate de la 2—benzoyl-pyridine (sel que l'on prépare en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique à travers une solution de 91,5 g, soit 0,5 mole, de 2-benzoyl-pyridine dans 1000 ml de toluène) dans 1000 ml de toluène avec 104 g (1 mole) de 2.2-diméthyl-1.3-propane-diol en présence de 86 g (0,5 mole) d'acide p-toluène-sulfonique, et on
effectue, sur le produit réactionnel, les mêmes opérations complémentaires qu|à l'exemple 1. Le produit obtenu par traitement du résidu d'évaporation .avec 300 ml d'une solution aqueuse binormale d'hy-droxyde de sodium est recristallisé dans un mélange de méthanol,'d'eau et d'éther diéthylique : on obtient ainsi le 2-phényl-2-(2.-pyridyl)~5.5-diméthyl-1.3-dioxanne qui fond à 90-91°C.
EXEMPLE 4 :
2-phényl-2-(pipéridyl-2')-5,5-diméthyl-1.3-dioxanne.
On dissout 13,5 g (0,05 mole) du 2-phényl-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-1.3-dioxanne obtenu ci-dessus dans 125 ml d'acide acétique et on hydrogène pendant 2 heures 3/4 en présence de 0,5 g de bioxyde de platine, de la manière exposée à l'exemple 2. L'hydrogénation terminée, on effectue le traitement complémentaire décrit à l'exemple 2. On lave à l'eau le produit obtenu après lavage du résidu d'évaporation avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydro-xyde de sodium et on le recristallise dans un mélange de toluène et de pentane.
La préparation du chlorhydrate est effectuée de la même façon qu'à l'exemple 2. Le chlorhydrate du 2-phényl-2-(pipéridyl-2')-5.5-diméthyl-1.3-dioxanne que l'on obtient ainsi fond à 107-108°G. EXEMPLE 5 :
2.5.5-triphényl~2-(2-pyridyl)-1.3-dioxanne.
En utilisant un appareil muni d'une colonne de distillation (tube de Dean-Starke) on chauffe,
tout en.agitant,* un mélange de 48 g (0,263 mole)
- 12 -
de 2-benzoyl-pyridine, 40 g (0,175 mole) de 2.2-diphényl-1.3-propane-diol, 60 g d'acide p-toluène-sulfonique et 400 ml de toluène, chauffage au cours duquel l'eau formée est éliminée simultanément par 5 distillation azéotropique. On poursuit le chauffage jusqu'à ce qu'il ne s'échappe plus de mélange • azéotropique. Après quoi on chasse le solvant (to~ luène) sous pression réduite dans un évaporateur ■rotatif, on ajoute au résidu 300 ml d'une solution 10 aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et on sépa re par filtration le produit ainsi formé. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et de toluène le 2.5.5-triphényl-2-(2-pyridyl)-1.3-dioxan~ ne obtenu fond à 250-252°C.
/
15 EXEMPLE 6 :
2,5.5-triphényl-2-(pipéridyl-2')-l.3-dioxanne.
On dissout 26 g (0,066 mole) du 2.5.5-tri-phényl-2-(2.-pyridyl)-l,3-dioxanne obtenu ci-dessus dans 100 ml d'acide acétique et on hydrogène pendant 20 9 heures et demie en présence de 0,5 g de bioxyde de platine sous une pression d'hydrogène de 2,34 atmosphères, par le même mode opératoire qu'à l'exemple 2 Après cela on traite le produit réactionnel, de ia même façon qu'à l'exemple 2. Le résidu d'évaporation 25 traité 'par 100 ml-d'une lessive aqueus^âe soude caus>
tique à 10 % est recristallisé dans un mélange de toluène et d1isopropanol : le 2,5.5-triphényl-2-(pipéridyl-2'3-dioxanne ainsi obtenu fond à 201-203 °C. •
- 13 -
Pour préparer le chlorhydrate on dissout le 2.5.5-triphényl-2-(pipéridyl-2')-l.3-dioxanne dans du toluène et on fait passer à travers la solution, à 0-10°C, un courant de gaz chlorhydrique. On sépare par filtration le sel ainsi formé et on le lave à l'éther. Le chlorhydrate du 2.5.5-triphényl-2-(pi-péridyl-21)-1.3~dioxanne fond à 254-255°C.
EXEMPLE 7 :
(-)-2,5.5~triphényl-2~(pipéridyl-2 »)-1.3-dioxanne.
On chauffe a reflux un mélang^onstitué de 43 g de 2.5.5-triphényl-2-(pipéridyl-21)-dioxanne, 16,3 g d'acide (+)~tartrique et 2000 ml de méthanol jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide. Après avoir laissé reposer la solution à la température ambiante pendant environ 12 heures on la concentre jusqu'à un volume de 250 ml et on y ajoute 1000 ml d'acétone. On laisse reposer encore la solution à la température ambiante: le (+)-tartrate précipite. On le isépare par filtration : il fond à 218-220°C ; [a]^6 = + 4,7°, [a]^8 = + 4,7° (dans l'éthanol). En concentrant la liqueur mère on obtient une quantité supplémentaire de ce selofondant à 216-218°C, Cct]§46 =+2°, = +2° (dans l'étha nol). Après recristallisation, ce dernier sel fond à 2l3-2l5°C, [a]546 = +4,7°, U]^8 = +4,7° (dans l'éthanol). On réunit les sels qui ont un pouvoir 24
rotatoire [a]^^ égal, a +4,7° (dans l'éthanol) et on les dissout dans 400 ml d'un mélange chaud constitué de parties égales de méthanol et d'eau. Au bout d'une heure un sel précipite. On le sépare par filtration
- 14 -
et on en libère la base, c'est-à-dire le 2*5*5-
triphényl-2-(pipéridyl-2! )-l.3-dioxanne, [a]+2,7°, 2 4
[a]s7g = +2,3° (dans le chloroforme), par réaction avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. En concentrant la liqueur mère obtenue après séparation du sel par filtration on fait précipiter un sel à partir duquel on obtient, par réaction avec une lessive aqueuse de soude caustique à 10%', le (-)-2.5.5-triphényl-2-(pipéridyl-2')~
1.3-dioxanne fondant à 195-200°C, Laj^g =
24
Ca3g78 - -10,2° -(dans le chloroforme).
EXEMPLE 8 :
(+)-2 *5.5-triphényl-2-(pipéridyl-2')-1,3-di oxanne.
On dissout/âans du méthanol chaud 8,5 g du
2.5.5-triphényl-2~(pipéridyl-2 ' )-l ,3-di o-xanne obtenu à l'exemple 7 (Lajg^ = +2,7°, [a]57 g = +2,3°,
dans le chloroforme) et 3,2 g d'acide (j-)-tartrique.
puis/
On concentre ensuite la solution / on y ajoute une quantité d'eau suffisante pour qu'on obtienne une solution méthanolique à 20 % et on la laisse reposer : un sel précipite alors, sel à partir duquel on obtient, à l'aide d'une solution aqueuse
à 10 % d'hydroxyde de sodium, une base présentant
25
un pouvoir rotatoire égal à + 0,3°,et un pouvoir rotatoire [al^yg égal à +0,2° (dans le chloroforme). En concentrant la liqueur mère on précipite une quantité supplémentaire de sel duquel on libère, à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, le (+)-2,5.5-triphényl-2r(pipéridyl-2')~I;3-dioxanne fondant à 195-200°C,
15 -
fa^546 ~~ = +13,5°
EXEMPLE 9 :
2 ;5-dipjiényl-2- (2-pyridyl )-5-éthyl-l .3-dioxanne.
On dissout 31,5 g (0,172 mole) de 2-benzoyl-pyridine dans 400 ml de toluène et on fait passer à travers la solution un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à ce que le chlorhydrate se soit formé. On ajoute ensuite à la solution 34 g (0,189 mole) de 2-éthyl-2-phényl-l.3-propane-diol et 3,3 g (0,017 mole) d'acide p-toluène-sulfonique et on chauffe le mélange réactionnel formé pendant 30 heures,
sous agitation, dans un appareil muni d'une colonne à distiller ( tube de DeanStarke): l'eau formée est alors éliminée simultanément par distillation azéotropique. Lorsque la réaction est terminée on chasse le solvant dans un évaporateur rotatif, on traite l'huile restante par une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce qu'elle soit alcaline au tournesol et on extrait au chloroforme les constituants basiques libérés. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium, on la filtre et on chasse le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On distille l'huile restante et on recueille la fraction qui passe entre 140 et 205° sous 0,2 mm de mercure : on recristallise cette fraction dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pentane. Le 2.5-diphényl-2-(2-pyridyl)-5-éthyl-l;3-dioxanne obtenu fond à 128-130°C.
— 16 —
EXEMPLE 10 :
2.5-diphényl-2-(pipéridyl-2»)~5-éthyl~l;3-dioxanne.
On dissout 2,18 g (0,0063 mole) du 2.5-diphényl-2-(2-pyridyl)-5-éthyl-l.3-dioxanne obtenu ci-dessus dans 75 ml d'acide acétique, on hydrogène le produit ainsi dissous en présence de 0,05 g de bioxyde de platine de la manière décrite à l'exemple 2 et on soumet le produit réactionnel au traitement complémentaire. On dissout dans du toluène l'huile obtenue après traitement du résidu d'évaporation par une lessive do soude caustique et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique à travers la solution. Le précipité ainsi formé est séparé par filtration et il est recristallisé dans un mélange de benzène et de pentane. Le chlorhydrate du 2.5-diphényl-2-(pipéridyl-2*)-5-éthyl-l.3-dioxanne ainsi obtenu est ensuite transformé en base libre, de manière connue, par traitement avec une lessive aqueuse de soude caustique.
EXEMPLE 11 :
2-phényl-2-(2-pyridyl)-5.5-diéthyl-l.3-dioxanne.
En opérant de la manière décrite a l'exemple 9 on fait réagir 109,5 g de chlorhydrate de la 2-benzoyl-pyridine (sel que l'on a préparé en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique à travers une solution de 91,5 g, soit 0,5 mole, de 2-benzoyl-pyridine dans 700 ml de toluène) dans 700 ml de toluène avec 132 g (l mole) do 2.2-diéthyl-1.3-propane-diol en présence de 86 g (0,5 mole) de monohydrat© de l'acide p-toluène-
sulfonique. On dissout l'huile obtenue dans du toluène et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique a travers la solution. On sépare par filtration le sel ainsi formé et on y ajoute un excès d'une solution aqueuse binormale de soude caustique. On extrait au chloroforme la base ainsi libérée, on sèche la solution chloroformi-que sur sulfate de sodium,on la filtre et on chassa le solvant du filtrat par évaporation. On n'isole pas le 2-phényl-2~(2-pyridyl)-5.5-diéthyl-l.3-dioxanne brut que l'on obtient à l'état huileux, mais on le soumet tel quel a la réaction suivante.
EXEMPLE 12 ♦
2-phényl*2-(pipéridy1-2')-5.5-diéthyl-l.3-dioxanne.
On dissout 40 g du 2-phényl-2~(2-pyridyl)-5.5-diéthyl-l.3-dioxc.nne obtenu ci-dessus dans 150 ml d'acide acétique, on hydrogène en présence de 1 g de bioxyde de platine de la manière décrite à l'exemple 2 et on effectue, sur le produittéac-tionnel, les opérations complémentaires. On dissout dans l'éther l'huile obtenue après traitement du résidu d'évaporation par une lessive de soude caustique et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique à travers la solution. On sépare par filtration le précipité ainsi formé et on le recristallise d'abord dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'heptane puis dans un mélange de tétrachlorure de carbone, de méthanol et d'éther. Le chlorhydrate du 2-phényl-2-(pipéridyl-2')-5.5-diéthyl-1.3-dioxanne ainsi obtenu fond a 230-231°C.
A partir du chlorhydrate on libère la base de manière connue,par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium .
EXEMPLE 13 :
.2-(p-méthoxy~phényl)-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-l;3-dioxanne.
En opérant de la manière décrite à l'exemple 9 on fait réagir 38,6 g de chlorhydrate de la 2-(p-méthoxy-benzoyl)-pyridine (sel que l'on prépare en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique à travers une solution de 33 g, soit 0,155 mole, de 2-(p-méthoxy-benzoyl)-pyridine dans 500 ml de toluène) dans 500 ml de toluène avec 32,3 g (0,31 mole) de 2«2-diméthyl-l.3-propane-diol en présence de 29,5 g (0,155 mole) de monohydrate de l'acide p-toluène-sulfonique et on effectue le traitement complémentaire du produit réactionnel.
L'huile qu'abandonne la solution chloroformique lorsqu'on en chasse le solvant est recristallisée dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pentane;Le 2-(p-méthoxy-phényl)-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-1.3'-dioxanne ainsi obtenu fond à 78-80°C. EXEMPLE 14 *
2-(p-méthoxy-phényl)-2-(pipéridyl~2')-5.5-diméthyl-1.3-dioxanne.
On dissout 15 g (0,05 mole) du 2-(p-méthoxy-phényl ) -2- (2.-pyridyl ) -5.5-dimé thyl-1.3-di ox anne obtenu ci-dôssus dans 100 ml d'acide acétique, on hydrogène en présence de 0,2 g de bioxyde de platine de la manière décrite à l'exemple 2 et on effectue, sur le mélange réactionnel, le traitement
complémentaire. On dissout dans de l'éther l'huile obtenue après traitement du résidu d'évaporation par une lessive de soude caustique et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique à travers la solution. On sépare par filtration le précipité ainsi formé. Le chlorhydrate du 2-(p-méthoxy~ phényl)-2—(pipéridyl~21)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne ainsi obtenu fond a 223-224°C. A partir du chlorhydrate on libère la base de manière connue, par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
EXEMPLE 15 :
2-(p-chloro-phényl)-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 5 on fait réagir 69,5 g (0,32 mole) de 2-(p-chloro-benzoyl)-pyridine et 50 g (0,48 mole) de 2.2-dimé-thyl-1.3-propane-diol en présence de 67 g (0,35 mole) de monohydrate de l'acide p-toluène-sulfonique dans 500 ml de .toluène. La réaction terminée, on élimine le solvant dans 11évaporateur rotatif et on recristallise l'huile restante dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de méthanol. Le p-toluène-sulfonate du 2-(p-chloro-phényl)-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-l;3-dioxanne obtenu fond à 201-203°C. A partir de ce sel on libère'la base de manière connue, par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
EXEMPLE 16 :
2-(p-chloro-phényl)~2-(pipéridyl-2' )-5 .5-diméthyl-1.3-dioxanne;
- 20 -
On dissout 47,55 g (0,1 mole) du p-toluène-sulfonate du 2-(p-chloro-phényl)-2-(2-pyridyl)~5. 5--diméthyl-1.3-dioxanne obtenu ci-dessus dans 200 ml d'acide acétique, on hydrogène pendant une heure et demie, de la manière décrite à l'exemple 2, en présence de l'g de bioxyde de platine et on achève de traiter le produit réactionnel. Le résidu huileux obtenu après évaporation du filtrat sous pression réduite dans 1'évaporateur rotatif est traité par une solution aqueuse a 20 % d'hydroxyde de potassium et les constituants basiques ainsi libérés sont ensuite extraits au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium, on la filtre et on élimine le solvant du filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans de l'éther anhydre et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique sec à travers la solution. On sépare par filtration le sel qui a précipité et on le sèche à 80°C sous vide poussé. On obtient ainsi le chlorhydrate du 2-(p-chloro-phényl)-2-(pipéridyl-2*)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne qui fond à 282-283°0. A partir du chlorhydrate on libère la base de manière connue, par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
EXEMPLE -17 :
2.5-diphényl-2-(2-pyridyl)-l.3-dioxanne.
. On fait réagir, par le mode opératoire exposé à l'exemple 5, 22,9 g (0,125 mole) de 2-benzoyl-pyridine dans 300 ml de toluène avec 9,5 g (0,063 mole) de 2-phényl-l.3-propane-
- 21 -
diol en présence de 23,8 g (0,125 mole) de monohydrate de l'acide p-toluène-sulfonique.
La réaction terminée, on chasse le solvant dans et/
l1évaporateur rotatif /on soumet l'huile restante h une distillation au cours de laquelle oh recueille la fraction passant entre 140 et
22o°C sous 0,2 mm de mercure, fraction que l'on do/
jrocristallise ensuite dqns un mélange/Hméthanol et d'eau. Le 2,5-diphényl-2~(2-pyridy.l)-l .3-dioxanne obtenu fond à 119-120°C.
EXEMPLE 18 :
2.5-diphényl-2-(pipéridyl-21)-l.3-dioxanne.
On dissout 2 g (0,0063 mole) du 2.5-diphényl-2-(2-pyridyl)-l.3-dioxanne obtenu ci-dessus dans 75 ml d'acide acétique, on hydrogène en présence de 0,05 g de bioxyde de platine de la manière décrite à l'exemple 2 et on achève le traitement du produit réactionnel. On dissout dans du toluène l'huile obtenue après traitement du résidu d'évaporation par une lessive de soude caustique et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique à travers la solution. On sépare par filtration le précipité ainsi formé et on le recristallise dans un mélange de benzène et de pentane. Le chlorhydrate du 2;5-diphényl-2-(pipéridyl~21)—1.3— dioxanne ainsi obtenu fond a 251-252°C.
A partir de ce sel on libère la base de manière connue, par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
- 22 -
EXEMPLE 19 :
2-phényl-2-(2-pyridyl)-5.5-bis-hydroxy-méthyl-1.3-dioxanne.
En opérant de la manière décrite à 5_ l'exemple 9 on fait réagir 251,9 g de chlorhydrate de la 2-benzoyl-pyridine (sel que l'on prépare en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique à travers une solution de 201,3 g, soit 1,1 mole, de 2-benzoyl-pyridine dans 10 2000 ml de toluène) dans 2000 ml de toluène avec 68 g (0,5 mole) de penta-érythrol en présence de 5 g (0,025 mole) d'acide p-toluène-sulfonique et on soumet le produit réactionnel au traitement complémentaire. L'huile obtenue 15 à partir de la solution chloroformique, après élimination du solvant, est purifiée par chro-matographie sur une colonne de gel de silice. Le 2-phényl~2-(2;-pyridyl ) -5.5-bis-hydroxy-méthyl-1.3-dioxanne obtenu par élution fond à 20 131-132 °C lors cju'il a été recristallisé dans du benzène.
' EXEMPLE 20 :
2-phényl-2-(pipéridyl-2')-5,5-bis-hydroxy-méthyl-1.3-dioxanne.
25 'On hydrogène 26 g (0,085 mole)
du 2-phényl-2-(2-pyridyl)-5.5-bis-hydroxy-méthyl-1.3-dioxanne obtenu ci-dessus, en solution dans 200 ml d'acide acétique, en présence de 1 g de bioxyde de platine, de la manière 30 décrite à l'exemple 2, et on soumet le produit
réactionnel au traitement complémentaire. Le pro duit obtenu après traitement du résidu d'évaporation par une lessive de soude caustique est recristallis'é dans un mélange do méthanol et d'eau. Le 2-phényl-2-(pipéridyl-21)-5.5-bis-hydroxyméthyl-1.3-dioxanne ainsi préparé fond à 174-1756C.
EXEMPLE 21 Î
2-(p-chlorophényl)-2-(2-pyridyl)-5.5-diphényl-1.3-dioxanne.
A une.solution de 44 g (0,2 mole) de 2-(p~chloro-benzoyl)~pyridine dans 800 ml de toluène on ajoute 30,4 g (0,13 mole) de 2,2-diphényl-l.3-propane-diol et 50,4 g (0,26 mole) d'acide p-toluène-sulfonique et, tout en l'agitant, on chauffe le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant 20 à 24 heures dans un appareil équipé d'une colonne de distillation (tube de Dean-Starke), distillation au cours de laquelle l'eau formée est éliminée simultanément sous forme d'un mélange azéotropique. La réaction terminée, on chasse le solvant sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait au chloroforme les constituants basiques ainsi libérés, on sèche la solution chloroformiquc sur sulfate de sodium, on la filtre et on chasse le solvant du filtrat sous pression réduite.
Après avoir été recristallisé dans du toluène,
- 24 -
lo 2-(p-chloro-phényl)-2-(2-pyridyl)-5.5~diphé-nyl-l.3-dioxanne obtenu fond à 183-185°C.
EXEMPLE 22 :
2-(p-chloro-phényl)-2-(pipéridyl-2•)-5.5-diphényl-1.3-dioxanne.
A travers une solution de 47 g (0,11 mole) do 2-(p-chloro-phényl)-2-(2-pyridyl) 5.5-diphényl-l.3-dioxanne dans 300 ml d'acide acétique glacial on fait passer un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à ce que lo chlorhydrate ait totalement précipité. On introduit la suspension ainsi obtenue dans un autoclave et on hydrogène pendant 72 heures en présence de bioxydo de platine, à la température ambiante et sous une pression initiale d'hydrogène de 3,4 atmosphères. L'hydrogénation terminée, on filtre le contenu de l'autoclave afin d'en éliminer le catalyseur et on chasse le sblvant par évaporation sous pression réduite. On alcalinise le résidu visqueux obtenu et on extrait au chloroforme les constituants basiques libérés. Après avoir séché la solution et l'avoir filtrée on élimine le chloroforme sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu en le chromatographiant sur une colonne d'alumine, le solvant utilisé pour cela étant le benzène, et en recristallisant le produit dans 1'isopropanol : le 2-(p-chloro-phényl)~ 2-(pipéridyl-2')-5.5-diphényl-l,3-dioxanne ainsi obtenu fond à 166-169°C.
- 25 -
EXEMPLE 23 :
Composition pour comprimés : 2-phényl-2~ (g -pyridyl ) -5.5-diméthyl-l.
dioxanne 45 g
Adragante 2 g
Lactose 44,5 g
Amidon de maïs on poudre 5 g
Talc 3 g
Stéarate de magnésium * 0,5 g
Alcool SD-30 )
( q.s.
.Eau dis- )
tillée (
EXEMPLE 24 :
Composition pour comprimés:
2-phényl-2-(pipéridyl-2')-l.3-dioxanne ... 30 g
Adragante ...... 2 g
Lactose 59,5 g
Amidon de maïs en poudre 5 g
Talc 3 g
•Stéarate de magnésium 0,5 g
Alcool SD-30 .)
Eau dis- ) q,s*
tillée (
Le poids de chaque comprimé
dépend de la dose de corps actif à administrer.

Claims (1)

  1. - 26 -
    RESUME
    La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux :
    a) les composés hétérocycliques répondant à la formule générale I
    /X
    10
    (D
    15
    20
    dans laquelle •
    R^ représente l'hydrogène, lo chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 et R^ représentent chacun l'hydrogène,
    un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle,
    ainsi que les sols d'addition que forment ces composés avec des acides ;
    b) les composés répondant à la formule générale II
    - 27 -
    dans laquelle les symboles R^, R2 et Rg ont les significations données sous 1° a), ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides.
    2°) Un procédé de préparation des composés spécifiés souâ 1° a), procédé selon le quel on hydrogène de manière connue des composés répondant à la formule II définie sous 1° b en présence d'un catalyseur, et on transforme ensuite éventuellement les composés ainsi obtenus, qui répondent à la formule I, de manière connue, en leurs sels d'addition d'acides.
    3°) "Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 2°, présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :
    a) on utilise les composés de formule II sous forme des sels qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques b) on prépare le 2-p'nényl-2-(pipéridyl-2')-l;3-dioxanne par hydrogénation du 2-phényl.~2-(2-pyridyl )-l.3-dioxanne ;
    - 28 -
    c) on prépare le 2-phényl~2-(pipéridyl-2' )-5.;5-diméthyl-l .3-dioxanne par hydrogénation du 2-phényl-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-1.3-dioxanne ;
    d) on prépare le 2.5.5-triphényl-2-(pipéridyl-j2')~1 ;3~dioxanne par hydrogénation du 2.5.5-triphényl~2~(2-pyridyl)~l.3~dioxanne ;
    e) on prépare le 2;5-diphényl-2-(pipéridyl-21)-5-éthyl-l.3-dioxanne par hydrogénation du 2«5-diphényl-2-(£-pyridyl)~5-éthyl-l.3-dioxanne ;
    f) on prépare le 2 -phényl-2-(pipéridyl-2 ')-5^5-diéthyl-l.3-dioxanne par hydrogénation du 2-phényl~2-.(2-pyridyl )-5.5-diéthyl-l;3-dioxanne ;
    g) on prépare le 2-(p-méthoxy-phényl)-2~(pipéridyl~2 «)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne par hydrogénation du 2-(p-méthoxy-phényl)-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne ;
    h) on prépare le 2~(p-chloro-phényl) -2- (pipéridyl-2r)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne par hydrogénation du 2-(p-chloro-phényl)-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-l►3-dioxanne ;
    i) on prépare le 2.5-diphényl-2-(pipéridyl-2')-l;3-dioxanne par hydrogénation du 2.5-diphényl-2-(2-pyridyl)-l.3-dioxanne ;
    j) on prépare le 2-phényl-2-(pipéridyl-2 '' )~5.5-bis-hydroxy-méthyl-l .3-dioxanne par hydrogénation du 2-phényl-2-(2-pyridyl)-5;5-bis-hydroxyméthyl-l.3-dioxanne ;
    k) on prépare le 2-(p-chlcro-phényl)—2-(pipéridyl-2')-5.5-diphényl-l.3-dioxanne par hydrogénation du 2--(p-chloro-phényl)-2-(2«pyridyl)-5 .5-diphényl-l.3-dioxanne.
    4°) Un procédé de préparation de composés optiquement actifs répondant à la formule générale I donnée sous 1° a), procédé selon lequel on sépare des racémiques répondant à la formule I, par des méthodes connues, en leurs composantes optiquement actives et on
    ^optiquement |
    transforme éventuellement les composésVaetifs ainsi obtenus, qui répondent à la formule I, en leurs sels d'addition d'acides, cela par des méthodes connues,
    5°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 4°, présentant les particularités suivantes i a) on prépare le (-)-2,5.5~ triphényl-2-(pipéridyl-2')-l.3-dioxanne a partir du 2;5.5-triphényl-2-(pipéridyl-2')-l.3-dioxanne racémique;
    b) on prépare (+)-2.5,5-tri-phényl-2~(pipéridyl-21)~1.3-dioxanne a partir du 2.5.5-triphényl-2~(pipéridyl~2')-1.3~
    dioxanne racémique.
    6°) Un procédé de préparation des composés répondant à la formule II représentée sous 1° b), procédé Q'elon lequel on fait réagir, de façon connue, des composés répondant à la formule générale III
    - 30 -
    R.
    (III)
    0
    5 dans laquelle a la signification donnée sous 1°, avec des composés répondant à la formule générale IV
    *2
    H0-CH2 - C - CH2-0H (IV)
    10 R3
    dans laquelle R2 et R^ ont les significations indiquées sous 1° a), et, si les composés de formule II sont obtenus sous forme de leurs sels d'addition d'acides, on libère les bases
    15 des sels en question de manière connue.
    7°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 6°, présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :
    20 a) on utilise les composés de formule III sous forme des sels qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques ;
    b) on prépare le 2-phényl-2~ (2-pyridyl)-!.3-dioxanne à partir de la 2-
    25 benzoyl-pyridine et du 1.3-propane-diol ;
    c) on prépare le 2-phényl-2-(2-pyridyl)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne à partir de la 2-benzoyl-pyridine et du 2.2-diméthyl-1.3-propane-diol ;
    - 31 -
    d) on prépare le 2,5.5-triphé-nyl-2-(2-pyridyl)-l;3-dioxanne à partir de la 2-benzoyl-pyridine et du 2.2-diphényl-l;3-propane-diol ;
    5 e) on prépare le 2.5-diphényl-
    2-(2-pyridyl)~5-éthyl~l .3-dioxanne à partir de la 2-benzoyl-pyridine et du 2-éthyl-2-phényl-1.3-propane-diol j f) on prépare le 2-phényl~2-
    10 (2-pyridyl)~5.5-diéthyl-l.3-dioxanne à partir de la 2-benzoyl-pyridine et du 2.2-diéthyl-l.3-propane-diol ;
    g) on prépare le 2-(p-méthoxy-phényl)-2-(2- pyridyl)-5.5-diméthyl-l.3-dioxanne
    15 à partir de la 2-(p-méthoxy-benzoyl)-pyridine et du 2;2~diméthyl-l.3-propane-diol ;
    h) on prépare le 2-(p-chloro-phényl) -2- (2 -pyridyl) -5 .5-diméthyl-l.3-dioxanne à partir de la 2-(p-chloro~benzoyl)-pyridine
    20 et du 2;2-diméthyl-l;3-propane-diol ;
    i) on prépare le 2.5-diphényl-2-(2,-pyridyl)-l .3-dioxanne à partir de la 2-benzoyl-pyridine et du 2-phényl-l.3-propane-diol ;
    25 j) on prépare le 2-phényl-
    2-(2-pyridyl)-5.5-bis-hydroxy-méthyl-l.3-dioxanne à partir de la 2-benzoyl-pyridine et du penta-érythrol ;
    ~ 32 ~
    k) on prépare le 2-(p-chloro-phényl )-2~(2-pyridyl )-5.5-diphényl-l .3-dioxanne à partir de la 2-(p-chloro-benzoyl)-pyridine et du 2;2-diphényl-l;3-propane-diol.
    ORIGINAL
    en —XI/. pages cr/' Re«iVois mot 2 mot rayé nid
    28, Boul. Princesse Charlotte,
    MONTE-CARLO
    Pr,r procura?"©?» 4s
    S.Ç\.
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