DK166724B1

DK166724B1 - Oxetanonderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og et laegemiddel indeholdende forbindelserne

Info

Publication number: DK166724B1
Application number: DK600385A
Authority: DK
Inventors: Pierre Barbier; Fernand Schneider; Ulrich Widmer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1993-07-05
Also published as: DK600385A; IE58926B1; IL77338A; FI854797A7; CA1270837A; DK600385D0; ZW20385A1; CS262425B2; FI854797A0; NZ214565A; NO171160B; PT81748B; US4931463A; DE3584829D1; CN85108888A; HUT39440A; ATE70061T1; FI91403C; EP0185359A2; AU5125985A

Description

i DK 166724 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte oxetanonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt lægemidler baseret på de nævnte oxetanonderivater.

Oxetanonderivaterne er forbindelser med den almene formel I

R3 f5 « f2 /0\ 5 όΗ—(CH2)n—C—0—CH—CH2—<f^.C=0 i r4/ T1 hvor kA og er alkyl, der eventuelt er afbrudt af op til 2 dobbeltbindinger, benzyl eller -CgH^O-Cg^, er hydrogen eller 2"a^an°yl> 10 R^ er hydrogen eller alkyl, og R5 er hydrogen, benzyl eller ^-alkyl, der eventuelt er afbrudt af svovl, eller sammen med R^ danner en gruppe - (0¾)^ , hvor m er 2, 3 eller 4,

°S

15 n er 1 eller 0, idet R5 er hydrogen, hvis n er 1, idet R^ har en anden betydning end hydrogen, hvis R^ er formyl, R5 er isobutyl, R^ er undecyl eller 2,5-undecadienyl og R^ er n-hexyl, og salte af disse oxetanoner med svage syrer.

Oxetanonerne med den almene formel I danner med svage syrer salte, 20 som også udgør en del af opfindelsen. Eksempler på sådanne syrer er p*toluensylfonsyre, methansulfonsyre, oxalsyre, ascorbinsyre, fumar-syre, maleinsyre, æblesyre, citronsyre og phosphorsyre.

Fra US patentskrift nr. 4.189.438 og GB 2.023.604 kendes beslægtede esterasehæmmere nemlig på den ene side forbindelsen esterastin og på 25 den anden side bl.a. den mere aktive forbindelse tetrahydroesterastin (THE). Det har imidlertid overraskende vist sig, at de foreliggende forbindelser med formlen X udviser en stærkere hæmmende virkning på pankreaslipase end de kendte forbindelser.

2 DK 166724 B1

Oxetanonerne med den almene formel I eller salte deraf med svage syrer kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at

a) en syre med den almene formel II

5 r3 R5

- CH - (CH2)n - COOH II

eller et funktionelt derivat deraf forestres med en alkohol med den almene formel III

10 OH /°\

R2— GH -CH2-<^ ^C=0 III

R1 hvor R^--R^ og n har den ovenfor anførte betydning, eller b) aminobeskyttelsesgruppen X i en oxetanon med den almene formel I' 5 2 R O ir ,0 15 W. I || I ^ / \_ _ 1' ?>—CH— (ch2) —c—o—gh—ch2-<_^c=0 R4 ra hvor R1, R2, R^, R-5 og n har den ovenfor anførte betydning, fraspaltes, hvorefter c) umættede grupper R^- og R2 i en forbindelse med formlen I, om ønsket, hydrogeneres katalytisk, og/eller 20 d) en vunden oxetanon med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen, om ønsket, ^-alkanoyleres, og/eller e) en vunden oxetanon med den almene formel I, om ønsket, isoleres i form af dens salt med en svag syre.

3 DK 166724 B1

Oxetanonerne med den almene formel I indeholder mindst 3 asymmetriske C-atomer. De kan således foreligge som optisk aktive enantiomerer, som diastereomerer eller som blandinger, fx som racemiske blandinger.

Forestringen a) kan udføres i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom 5 tetrahydrofuran (THF) i nærværelse af triphenylphosphin og azodi-carbonsyrediethylester, fortrinsvis ved omkring stuetemperatur. Som et funktionelt derivat af en syre med den almene formel II kan det tilsvarende anhydrid anvendes.

Som eksempel på en aminobeskyttelsesgruppe W i en udgangsoxetanon med 10 den almene formel I' kan nævnes benzyloxycarbonyl og p-nitrobenzy-loxycarbonyl. Fraspaltningsreaktionen b) kan udføres ved hydrogenering i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom THF, i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium på kul (Pd/C), fortrinsvis ved stuetemperatur.

15 Den fakultative hydrogenering c) kan udføres under sædvanlige betingelser såsom den ovenfor beskrevne fraspaltningsreaktion b).

Den fakultative ^alkanoylering d) kan udføres i nærværelse af et syreanhydrid, fx et blandet syrearihydrid såsom myresyreeddikesyre-anhydrid, i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom THF, fortrinsvis 20 ved stuetemperatur.

Alkoholerne med den almene formel III kan fremstilles ved, at ether-beskyttelsesgruppen L i en ether med den almene formel IV

0-L /0^

R2— CH - CH2-<^^C=0 IV

25 R1 hvor R*- og har den ovenfor anførte betydning, fraspaltes.

Eksempler på etherbeskyttelsesgrupper L er tetrahydro-2H-pyran-2-yl, 1-ethoxyethyl, benzyl og tert.butyldimethylsilyl.

4 DK 166724 B1

Fraspaltningen af etherbeskyttelsesgruppen L kan udføres i et opløsningsmiddel, fx en alkohol såsom ethanol, i nærværelse af pyridinium-4-toluensulfonat under opvarmning, fx til 50-65eC.

Etheme med den almene formel IV kan fremstilles ved cyclisering af 5 syrerne med den almene formel V

0-L OH COOH

9 1 « ' i

R“ - CH - CH2 - CH - CH - R1 V

hvor R^-f R^ og L har de ovenfor anførte betydninger.

Denne reaktion kan udføres i et opløsningsmiddel såsom pyridin, under 10 afkøling, fx til 0°C, i nærværelse af benzensulfochlorid.

Syrerne med den almene formel V kan enten fremstilles

a) ved forsæbning af den tilsvarende ester med den almene formel VI

0-L OH C00R

o 1 I I ,

R2 - CH - CH2 - CH - CH - R1 VI

15 hvor R er C^ alkyl, og L, R^- og R^ har den ovenfor anførte be tydning eller

b) ved kondensation af en syre med den almene formel VII

R1-CH2-C00H VII

hvor R^· har den ovenfor anførte betydning,

20 med et aldehyd med den almene formel VIII

0-L o I

Rl - CH - CH2 - CHO VIII

hvor L og R^ har de ovenfor anførte betydninger.

5 DK 166724 B1

Eksempler på alkylgrupper R er methyl, ethyl og tert.butyl. Forsæbningen a) af en ester med den almene formel VI kan udføres med en alkoholisk alkali- eller jordalkalimetalhydroxidopløsning såsom en methanolisk kaliumhydroxidopløsning, under opvarmning ved en tem-5 peratur op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Kondensationen b) af syren med den almene formel VII med aldehydet med den almene formel VIII kan udføres i et opløsningsmiddel såsom THF i nærværelse af diisopropylamin og butyllithium, under afkøling, fx til -50°C.

10 Syrerne med den almene formel V, som foreligger i (5R)- eller (5S)-form, kan på følgende måde omdannes til (2S,3S,5R)- henholdsvis (2R,3R,5S)-stereoisomererne:

En (5R)- eller (5S)-syre med den almene formel V cycliseres, fx ved opvarmning til 50-60°C i ethanol ved hjælp af toluen-4-sulfonsyremo-15 nohydrat til den tilsvarende (6R)- henholdsvis (6S)-pyranolon med den almene formel V-A

, V-A

VAb1 0-L' hvor L' er hydrogen, og R*· og R^ har den ovenfor anførte betyd ning.

20 Denne (6R)- eller (6S)-pyranolon oxideres derefter til den tilsvarende pyran-2,4-dion, fx i acetone ved hjælp af Jones-reagens ved en temperatur på under 25°C, og sidstnævnte hydrogeneres, fx i ethyl-acetat i nærværelse af platinoxid, stereospecifikt til (3S,4S,6R)-heriholdsvis (3R,4R,6S)-pyranoIonen med den almene formel V-A, hvor L' 25 er hydrogen. Denne pyranolon omdannes til en forbindelse med den almene formel V-A, hvor L' er en etherbeskyttelsesgruppe såsom tert.-butyldimethylsilyl, fx i dimethylformamid ved hjælp af tert.dimethyl- 6 DK 166724 B1

chlorsilan. Den vundne cycliske (3S,4S,6R)- eller (3R,4R,6S)-ether opspaltes, fx ved omsætning med en vandig kaliumhydroxidopløsning i dioxan, og den dannede forbindelse omdannes in situ til en (2S,3S,5R)- henholdsvis (2R,3R,5S)-ether med den almene formel V-B

5 0-L" 0-L' COOR10 9 1 > I i

R2 - CH - CH2 - CH - CH - R1 V-B

hvor L" er hydrogen, L' er den samme etherbeskyttelsesgruppe som i etheren med den’almene formel V-A, R^® er benzyl eller p-nitrobenzyl, og R^· og R2 har den ovenfor anførte betydning. Den vundne ether med 10 den almene formel V-B omdannes derefter til en diether med den samme formel, hvor L" er en etherbeskyttelsesgruppe såsom tetrahydro-2H-pyran-2-yl. Efter fraspaltning foreløbig af etherbeskyttelsesgruppen L', fx med tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat i THF, og derefter af gruppen R^®, fx ved hydrogenering i THF i nærværelse af Pd/C, fås den 15 ønskede (2S,3S,5R)- henholdsvis (2R,3R,5S)-syre med den almene formel V.

Esteren med den almene formel VI kan fremstilles enten

a) ved alkylering af den tilsvarende ester med den almene formel IX

0-L OH

20 R2 - CH - CH2 -CH - CH2 - C00R IX

hvor R, R2 og L har de ovenfor anførte betydninger, eller

b) ved reduktion af /3-ketoesteren med den almene formel X

0-L 0 C00R

9 ' « » 1

25 R2 - CH - CH2 -C - CH-R1 X

hvor R, R·*·, R2 og L har de ovenfor anførte betydninger.

7 DK 166724 B1

Alkyleringen a) kan udføres ved reaktion af esteren med den almene formel IX i et opløsningsmiddel såsom THF med en opløsning af n-bu-tyllithium i et opløsningsmiddel såsom n-hexan i nærværelse af diiso-propylamin ved ca. -50°C og efterfølgende reaktion med en opløsning 5 af et alkylhalogenid (R^-Hal), fx et bromid, i hexamethylphosphor-syretriamid ved en temperatur på fra ca. 0-10°C.

Reduktionen b) af /3-ketoesteren med den almene formel X kan udføres under en inert gas såsom argon, i et opløsningsmiddel såsom THF, med et complext metalhydrid såsom natriumborhydrid (NaBH^j ved en tem-10 peratur på under 0°C.

Esteren med den almene formel IX kan fremstilles ved reduktiv fjernelse af sulfoxidgruppen i et sulfoxid med den almene formel XI

OL OH COOR 0 9 1 1 1 /

Rz - CH - CHo - CH - CH - Sy XI

\

15 T

hvor T er p-tolyl, og L, R og RZ har den ovenfor anførte be tydning .

Denne reaktion kan udføres fx i et opløsningsmiddel såsom THF ved hjælp af aluminiumamalgam.

20 jØ-ketoesteren med den almene formel X kan fremstilles ved omsætning af et aldehyd med den almene formel RZ - CHO, hvor RZ har den ovenfor anførte betydning, med en /?-ke toester med den almene formel XII

COOR • «

0=C - CH - R1 XII

25 CH3

hvor R og r! har de ovenfor anførte betydninger, og forethring af den vundne alkohol med den almene formel XIII

8 DK 166724 B1

OH O COOR

, i Η i 1

R2 - CH - CH2 - C - CH - R1 XIII

hvor R, R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger.

Fremstillingen af alkoholen med den almene formel XIII, henholdsvis 5 dennes forethring, kan udføres fx som beskrevet i nedenstående eksempler H) henholdsvis J)e).

I mellemprodukterne med den almene formel I', III-VI, V-B, X og XIII kan tilstedeværende umættede grupper R^· og R2, om ønsket, hydrogeneres, fx under de ovenfor beskrevne betingelser for hydrogenolytisk 10 fraspaltning af en gruppe W eller R·*·®.

Sulfoxidet med den almene formel XI kan fremstilles ved kondensation af et aldehyd med den almene formel VIII ovenfor med en ester med den almene formel XIV

0

15 ^ S - CH2 - COOR XIV

T ^ hvor T og R har de ovenfor anførte betydninger, fx som beskrevet i eksempel G).

Aldehydet med den almene formel VIII kan fremstilles ved reduktion af 20 esteren med den almene formel XV

0-L

R2 - CH - CH2 - COOR XV

hvor L, R og R2 har de ovenfor anførte betydninger, fx med et di- (C^ alkyl)-aluminiumhydrid såsom diisobutylaluminium-25 hydrid i et opløsningsmiddel såsom toluen ved en temperatur på fra ca. -60°C til -80°C.

9 DK 166724 B1

Esteren med den almene formel XV kan fremstilles ved at gå ud fra aldehyderne med den almene formel R2-CHO, hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, via sulf oxiderne med den almene formel XVI

OH COOR 0

5 R2 - CH - CH - S ^ XVI

\T

hvor L, R, R2 og T har de ovenfor anførte betydninger, og esteren med den almene formel XVII

OH

10 R2 - CH - CH2 - COOR XVII

hvor R og R2 har de ovenfor anførte betydninger, fx som beskrevet i nedenstående afsnit F)a), d) og f); G)b), d)‘og f) og J)b), d), og f)·

Endvidere kan en ester med den almene formel XV, hvor R2 er 3-alke-15 nyl, fremstilles ved ozono lyse af en ester med den almene formel XVIII

CHo O-L

Η Δ I

CH - CH2 - CH - CH2 - COOR XVIII

hvor L og R har de ovenfor anførte betydninger,

20 og Wittig-reaktion med det vundne aldehyd med den almene formel XIX

O 0-L

II I

CH - CH2 - CH - CH2 - COOR XIX

hvor L og R har de ovenfor anførte betydninger, fx som beskrevet i eksemplerne K) og L).

25 Til omdannelse af aldehydet med den almene formel VIII eller formlen R2-CH0 til den tilsvarende ester med den almene formel IX henholdsvis XVII kan der i stedet for en sulfinylester med den almene formel XIV

10 DK 166724 B1 anvendes (R) -a- (hydroxydiphenylmethyl)benzylacetat. I dette tilfælde fås der intermediært i stedet for sulfoxidet med de almene formler XI henholdsvis XVI den til alkylesterne med de almene formler IX henholdsvis XVII svarende (R)-2-hydroxy-l,2,2-triphenylethylester.

5 Oxetanonerne med den almene formel I' kan på samme måde som oxetano-nerne med den almene formel I, fx som beskrevet i nedenstående eksempel 2.15), fremstilles ved forestring af en syre med den almene for-

O

mel II, hvor W står i stedet for R , med en alkohol med den almene formel III. Ved denne forestring kan der i stedet for den nævnte syre 10 anvendes det ved omsætning med N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid eller fortrinsvis med dicyclohexylcarbodi-imid dannede syreanhydrid, hvilket kan udføres som bekrevet i eksempel 10 B.l).

Fremstillingen af mellemprodukterne med de almene formler IV-XIX er 15 nærmere beskrevet i de efterfølgende afsnit A)-M).

A) Fremstilling af etheren med den almene formel IV

A)a) 0,57 g af en diastereomerblanding, som bl.a. består af (2S,3S,-5R,13Z,16Z)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] - 13.16- docosadiensyre, opløses i 10 ml pyridin og afkøles til 0°C.

20 Efter dråbevis tilsætning af 0,28 ml benzensulfochlorid omrøres der i længere tid ved 0“C. Reaktionsblandingen hældes i 120 ml 10%'s vandig kogsaltopløsning og ekstraheres med 3 x 30 ml diethylether. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel fås en diastereomerblanding af 3-hexyl-4-[(10Z,13Z)-2-25 [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanoner som en farveløs olie, IR: 1815 cm"l.

På analog måde fås: A)b) 3-Ethyl-4-[(10Z.13Z)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanon, IR: 1820 cm-^·, 30 ud fra (13Z,16Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] - 13.16- docosadiensyre, 11 DK 166724 B1 A)c) (3S,4S)-3-ethyl-4-[(R,Z)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-10-nonadecenyl-2-oxetanon, ud fra (2S,3S,5R,Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13-docosensyre, 5 A)d) (3-benzyl-4-[(10Z,13Z])-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanon, IR: 1818 ud fra (13Z,16Z)-2-benzyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-13,16-docosadiensyre, A)e) (3S,4S)-3-ethyl-4-[(S)-p-phenoxy-^-[(tetrahydro-2H-pyran-2-10 yl)oxy]phenethyl]-2-oxetanon, ud fra (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-(p-phenoxyphenyl)-5-[(tetrahydro -2H-pyran-2-yl)oxy]valerianesyre, A)f) (3S,4S)-3-hexyl-4[(S)-p-phenoxy-/?-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy] phene thyl-2-oxetanon, IR: 1815 cm-·*-, 15 ud fra (2S,3S,5S)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(p-phenoxyphenyl)-5-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]valerianesyre, A)g) 3-hexyl-4-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl]-2-oxe-tanon, ud fra 2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexade-20 cansyre, A)h) 3-hexyl-4-[(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl]-2-oxetanon, ud fra 2-hexyl-3-hydroxy- (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexade-cansyre, 25 A)i) 3-ethyl-4-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl]-2-oxetanon, 12 DK 166724 B1 ud fra 2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexade-cansyre, A) j) 3-methyl-4- [ (R) -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] tridecyl] -2-oxetanon, 5 ud fra 2 -me thyl - 3 -hydroxy- (R) - 5 - [ (tetrahydro - 2H-pyran- 2 -yl) oxy ] he -xadecansyre, A)k) 3-allyl-4-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl]-2-oxe-tanon, ud fra 2-allyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexade-10 cansyre, A)l) 3-hexyl-4-[(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]-2-oxe-tanon, ud fra 2-hexyl-3-hydroxy-(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]he-xansyre, 15 A)m) 3-hexadecyl-4-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]-2-oxe-tanon, ud fra 2-hexadecyl-3-hydroxy- (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -hexansyre, A)n) 3-hexyl-4-[(2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-hexenyl]-2-20 oxetanon, ud fra 2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]nonensyre, A)o) 3-decyl-4-[(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-hexenyl]-2-oxetanon, ud fra 2-decyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]nonensyre, 13 DK 166724 B1 A) p) 3-hexyl-4-[(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-tri-decenyl-2-oxetanon, ud fra 2-hexyl-3-hydroxy-(R)5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexa-decensyre, 5 A)q) 3-hexyl-4-[(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-hexenyl]-2-oxetanon, ud fra 2-hexyl-3-hydroxy-(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]no-nensyre.

B) Fremstilling af syrerne med den almene formel V

10 B)a) 1,0 g af den rå diastereomerblanding (13Z.16Z) -2-hexyl-3-hydroxy- 5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13,16-docosadiensyre-tert.-butylester opvarmes under tilbagesvaling i 17 ml af en 2N methanolisk kaliumhydroxidopløsning, indtil udgangsmaterialet forsvinder. Reaktionsblandingen afkøles og hældes ud i 60 ml isvand. Ved dråbevis 15 tilsætning af 1M vandig saltsyre indstilles der til pH-værdi 1, hvorefter der ekstraheres fuldstændigt med ether. De forenede etherfaser tørres, filtreres og inddampes. Olien chromatograferes på silicagel, hvorved der fås en diastereomerblanding af (13Z,16Z)-2-hexyl-3-hy-droxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13,16-docosadiensyre som en 20 olie, IR: 3350, 1709, 1132, 1078 og 1023 Cm På analog måde fås: B)b) (13Z,16Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 13,16-docosadiensyre, ud fra (13Z, 16Z) -2-ethyl-3-hydroxy-5- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25 13,16-docosadiensyre-tert.butylester, B)c) (2S,3S,5R,Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)-oxy]-13-docosensyre, ud fra (2S,3S,5R,Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-8-yl)-oxy]-13-docosensyre-tert.butylester, 14 DK 166724 B1 B)d) (13Z,16Z) -2-benzyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] - 13,16-docosadiensyre, MS: 458 (M+-dihydropyran); IR: 3008, 1709, 1160, 1134 og 1115 cm ud fra (13Z,16Z)-2-benzyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl)-5 oxy] -13,16-docosadiensyre-tert .butylester, B)e) (2S,3S,5S) -2-ethyl-3-hydroxy-5-(p-phenoxyphenyl)-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]valerianesyre, ud fra (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-(p-phenoxyphenyl)- 5- [ (tetrahydro - 2H-pyran- 2 -yl) oxy ] valerianesyre - tert. butylester, 10 B)f) (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(p-phenoxyphenyl) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran- 2 -yl) oxy ] valerianesyre, ud fra (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(p-phenox3rphenyl)-5-[(tetrahydro - 2H- pyran- 2 -yl) oxy ] valerianesyre - tert. butylester, B)g) 2-hexyl-3-hydroxy-(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexa-15 decansyre, ud fra 2-hexyl-3-hydroxy- (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]he-xadecansyre-tert.butylester, B) h) 2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecan-syre, 20 ud fra 2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro - 2H-pyran-2-yl) oxy ]hexade-cansyremethylester, C) Fremstilling af syrerne med den almene formel V (varianter) C)a) 2 ml diisopropylamin i 30 ml tørt THF afkøles til -20°C, og der tildryppes 9,68 ml butyllithium (l,6M/hexan), således at temperaturen 25 ikke overstiger -20°C. Derefter omrøres 15 minutter og afkøles til -50eC. Derefter tildryppes der 0,720 ml 4-pentensyre i 10 ml THF, og der omrøres i yderligere 10 minutter ved -50°C. Der omrøres i 1 time DK 166724 Bl 15 ved stuetemperatur, hvorefter der igen afkøles til -50°C. Der til-dryppes nu 2 g rac-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecanol i 10 ml THF, og der omrøres i endnu 30 minutter ved -50°C og derefter i 72 timer ved stuetemperatur. Efter hydrolyse med 2N saltsyre inddam-5 pes reaktionsblandingen. Remanensen ekstraheres med ether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Det vundne materiale filtreres gennem en søjle af silicagel. Herved fås råt 2-allyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre.

Få analog måde fås: 10 C)b) 2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecan-syre, ud fra rac-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecånal og butansyre, C)c) 2-methyl-3-hydroxy-(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexade-15 cansyre, ud fra (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecanal og propi-onsyre, C)d) 2-hexyl-3-hydroxy- (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexan-syre, 20 ud fra (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]butanal og octansyre C ) e) 2 -hexadecy 1 - 3 -hydroxy - 5 - [ (te trahy dr o - 2H - py ran - 2 - y 1) oxy ] hexan -syre, ud fra 3-[tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]butanal og octadecansyre, C)f) 2-hexyl-3-hydroxy-(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -8-no-25 nensyre, ud fra (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-heptenal og octansyre, 16 DK 166724 B1 C)g) 2-decyl-3-hydroxy- (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -8-nonen-syre, ud fra (R)-3-[ (te trahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-heptenal og dodecan-syre, 5 C)h) 2-hexyl-3-hydroxy- (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -8-pen-tadecensyre, ud fra (R)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-tetradecenal og oc-tansyre, C) i) 2-hexyl-3-hydroxy-5- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -8-nonensyre, 10 ud fra 3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-heptenal og octansyre.

D) Fremstilling af esteren med den almene formel VI

D)a) 3,1 ml diisopropylamin afkøles vinder argon til -5eC, og der tildryppes 14 ml ca. 1,6M n-butyllithiumopløsning i n-hexan. Derefter omrøres i 10 minutter. Efter afkøling til -50°C fjernes kuldebadet, 15 og der tildryppes en opløsning af 5,08 g af en diastereomerblanding af (13Z, 16Z) -3 -hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) oxy] -13,16-doco-sadiensyre-butylester i 5 ml THF. Temperaturen stiger derved til -20°C. Blandingen får lov at varme op til 0°C, og der omrøres i 10 minutter. Derefter tilsættes en opløsning af 2,1 ml 1-bromhexan i 20 2,5 ml hexamethylphosphorsyretriamid, hvorved temperaturen stiger til 9°C. Herefter får blandingen lov at varme op til stuetemperatur, og der omrøres i 2 1/2 time. Opløsningen hældes ud i 200 ml isvand og mættes med kogsalt. Der ekstraheres med ether. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Den tilbageblevne olie chromatogra-25 feres på silicagel. Herved fås en diastereomerblanding af (13Z,16Z)-2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -13,16-docosadien-sy r e - ter t. buty le s ter, MS: 519 (M+-(CH3)3CO.) ; IR: 3503, 1728, 1709 og 1153 cnT^, På analog måde fås: 17 DK 166724 B1 D)b) (13Z,16Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] - 13.16- docosadiensyre-tert.butylester, MS: 396 (M+-dihydropyran-isobu-tylen); IR: 3510, 1728, 1153 og 1137 cm-1, ud fra (13Z.16Z) -3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -13,16-5 docosadiensyre-tert.butylester og ethyliodid.

D)c) (13Z,16Z)-2-benzyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] - 13.16- docosadiensyre-tert.butylester, MS: 525 (M+-(HgCJjCO.) ; IR: 3498, 1725, 1604, 1585, 1496 og 1150 cm'1, ud fra (13Z,16Z) -3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -13,16-10 docosadiensyre-tert.butylester og benzylbromid.

D)d) (2S, 3S, 5R,Z) -2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy]-13,16-docosensyre-tert.butylester, MS: 465 (M+- (1130)300.) ; IR: 3499, 1729, 1155, 1137 og 1116 cm-1, ud fra (3S,5R,Z) -3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -13,16-15 docosensyre-tert.butylester og ethyliodid.

D)e) (2S,3S,5R)-2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (p-phenoxyphenyl) -5- [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy] valerianesyre-tert.butylester, ud fra (3S, 5R) -3-hydroxy-5- (p-phenoxyphenyl) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]valerianesyre-tert.butylester og ethyliodid.

20 D)f) (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (p-phenoxyphenyl)-5-[ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy] valerianesyre-tert. butylester, ud fra (3S, 5R) -3-hydroxy-5- (p-phenoxyphenyl) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]valerianesyre-tert.butylester og 1-bromhexan.

D)g) 2-hexyl-3-hydroxy- (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -hexade-25 cansyre-tert. butylester, D.C. silicagel, hexan-di ethyl ether, 1:1, Rf - 0,65, 18 DK 166724 B1 ud fra 3-hydroxy-(R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-tert.butylester og 1-bromhexan.

E) Fremstilling af esteren med den almene formel VI (varianter)

Under beluftning med argon opløses 7,76 g 2-hexyl-3-oxo-5-[(tetra-5 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyremethylester (0,017 mol) i 500 ml THF, 20 ml MeOH tilsættes, og der afkøles til -5°C. Under omrøring tilsættes der portionsvis 5,3 g natriumborhydrid (0,14 mol) således, at temperaturen ikke overstiger 0°C. Efter 3 timers omrøring filtreres det overskydende natriumborhydrid fra, reaktionsblandingen 10 hydrolyseres koldt med 2N saltsyre (op til pH 6), og opløsningsmidlet dampes af. Remanensen ekstraheres med ether, og etherfasen tørres og inddampes. Herved fås 7,71 g 2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran- 2 -yl) oxy ] hexadecansyre -methylester.

F) Fremstilling af esterne med de almene formler XVII og IX

15 F)a) 147,6 g af en diastereomerblanding af (HZ,14Z)-3-hydroxy-2- [ (R) -o-tolylsulfinyl] -11,14-eicosadiensyre-tert.butylester opløses i 5500 ml THF, og der tilsættes derefter i løbet af 6 timer 190 g amalgameret aluminiumfolie. Temperaturen holdes på mellem 15 og 20°C.

Efter endt tilsætning omrøres der i så lang tid, at reaktionen er 20 afsluttet. Det uopløselige materiale suges fra og vaskes først med 1 liter og derefter med 2 liter THF. Filterkagen tages op i 2 liter diethylether, omrøres og suges på ny fra. Denne procedure gentages endnu en gang. De forenede organiske faser inddampes, og den olie-agtige remanens oprenses ved chromatografi på silicagel, hvorved der 25 fås en enantiomerblanding, som for op til 80%'s vedkommende består af (R, 11Z, 14Z)-3-hydroxy-ll, 14-eicosadiensyre-tert.butylester, MS: 324 (M+-isobutylen); IR: 3452, 1715 og 1154 cm‘^-.

Få analog måde fås: F)b) (13Z,16Z)-3-Hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13,16-30 docosadiensyre-tert.butylester, IR: 3481, 1730, 1153, 1075 og 1014 cm"^, 19 DK 166724 B1 ud fra (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p - tolylsulfiny1]-13,14-docosadiensyre-tert.butylester.

F)c) (3S,5R,Z)-3-Hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13-do-cosensyre-tert.butylester, MS: 437 (M*-(^C^CO); IR: 3484, 1730, 5 1655, 1153, 1075 og 1024 cm-1, ud fra (3S,5R,Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S) -p-tolylsulfinyl]-13-docosensyre-tert.butylester.

F)d) (R,Z)-3-Hydroxy-ll-eicosensyre-tert.butylester, IR: 3445, 1716 og 1154 cm"1, 10 ud fra (R, Z) -3-hydroxy-2- [ (R) -p- tolylsulf inyl] -11- eicosensyre- tert. -butylester.

F)e) (3S,5S)-3-Hydroxy-5-(p-phenoxyphenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy]valerianesyretert.butylester, MS: 357 (M^-tetrahydropyranyl); IR: 3446, 1727, 1590, 1505, 1489, 1152, 1133, 1118, 1074 og 15 1022 cm-1, ud fra (3S, 5S) -3-hydroxy-5- (p-phenoxyphenyl) - 5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-o-tolylsulfinyl]valeriansyre-tert.butylester.

F)f) [(S)-α-Hydroxy-p-phenoxybenzyl]eddikesyre-tert.butylester, smeltepunkt 64-65°C (ud fra n-hexan), MS: 314 (M+); IR: 3440, 1713, 20 1590, 1506, 1491 og 1158 cm-1, ud fra (/3S) -/9-hydroxy-p-phenoxy-α- [ (R) -p-tolylsulfinyl-hydrokanel-syre-tert.butylester.

F)g) 3-Hydroxy- (R) - 5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-tert.butylester, 25 ud fra 3-hydroxy-(R)-5-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p-to-lyl sulf inyl ] hexadecansyre - tert .butylester.

20 DK 166724 B1

G) Fremstilling af sulfoxiderne med de almene formler XI og XVI

G)a) 16,5 g [(S)-p-tolylsulfinyl]eddikesyre-tert.butylester opløses i en blanding af 600 ml ether og 60 ml THF og afkøles til -78eC. Derefter tildryppes der 43 ml tert.butylmagnesiumbromid således, at tem-5 peraturen forbliver under -70°C. Efter 1 times omrøring ved -78“C tildryppes der 13,4 g (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetrade-canal i 100 ml THF. Efter 2 timer ved -78°C hydrolyseres reaktions-blandingen med 2N saltsyre, og opløsningsmidlet dampes bort. Den tilbageblevne reaktionsblanding ekstraheres med ether, og etherfasen 10 tørres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel fås 14,9 g 3-hydroxy-(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfi-nyl]hexadecansyre-tert.butylester (67%'s udbytte), smeltepunkt 97-98°C.

På analog måde fås: 15 G)b) (3R, 11Z, 14Z) -3-hydroxy-2- [ (R) -p-tolylsulfinyl] -11,14-eicosadien-syre-tert.butylester, IR: 3400, 1727, 1653, 1596, 1494, 1279, 1258, 1145, 1085 og 1045 cm-1, ud fra 9,12-octadienal og (R) -p-tolylsulfinyl-eddikesyre-tert.butyl-ester.

20 G)c) (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl]-13,16-docosadienylsyre-tert.butylester, ud fra (11Z.14Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11,14-eicosadienal og (S)-p-tolylsulfinyl-eddikesyre-tert.butylester.

G)d) (R,Z)-3-hydroxy-2-[(R) -p-tolylsulfinyl]-11-eicosensyre-tert.bu-25 tylester, MS: 464 (M+-isobutylen), IR: 3403, 1727, 1596, 1494, 1145 og 1043 cm'1, ud fra 9-octenal og (R)-p-tolylsulfinyl-eddikesyre-tert.butylester.

G)e) (3S,5R,Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl-13-docosensyre-tert. butylester, 21 DK 166724 B1 ud fra (R,Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11-eicosenal og (S)-p-tolylsulfinyl-eddikesyre-tert.butylester.

G)f) (ØS) - 0 - hydroxy - p - phenoxy - α - [ (R) -p-tolylsulfinyl]hydrokanelsyre-tert.butylester, smeltepunkt 126-128°C (ud fra N-hexan), 5 ud fra p-phenoxy-benzaldehyd og (R)-p-tolylsulfinyl-eddikesyre-tert.butylester.

G) g) (3S,5S)-3-hydroxy-5-(p-phenoxyphenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl]valerianesyre-tert.butylester, smeltepunkt 140-145°C, 10 ud fra (ØS)-p-phenoxy-/?- [ (tetrahydro-2H-pyranyl)oxy]hydrokanelaldehyd og (S)-p-tolylsulfinyl-eddikesyre-tert.butylester.

H) Fremstilling af alkoholerne med den almene formel XIII

5 g af en 55%'s natriumhydriddispersion vaskes med hexan, og der tilsættes 600 ml THF. Under afkøling tildryppes 18,9 g 2-acetyloc-15 tansyre-methylester opløst i 80 ml THF. Efter 2 timers omrøring afkøles til -10°C, og der tilsættes under afkøling 65 ml butyllithium (1,6M hexan). Efter 1 time ved -10°C tildryppes en opløsning af 19,7 g dodecanal i 80 ml THF. Blandingen får lov at varme op til stuetemperatur, og der omrøres i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen 20 hydrolyseres med 100 ml 2N saltsyre og inddampes. Remanensen eks- traheres med ether, og etherfasen tørres og inddampes. Efter chroma-tografi på silicagel fås 2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadecansyre-methy-lester, smeltepunkt 38-39eC.

I) Fremstilling af aldehyderne med den almene formel VIII

25 I)a) Under beluftning med argon og udelukkelse af fugtighed opløses 9,2 g (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl)oxy]tetradecansyre-tert.butylester i 115 ml toluen og afkøles til -75°C. Derefter tildryppes 26,5 ml af en 1,2M opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen således, at temperaturen ikke overstiger -70°C, Efter 1 times omrø- 22 DK 166724 B1 ring ved -75°C tildryppes der ved -70°C 7,4 ml mættet vandig ammo-niumchloridopløsning og derefter 15,5 ml IN saltsyre. Blandingen får derefter lov at varme op til stuetemperatur. Efter 1 times omrøring tørres, filtreres og inddampes den organiske fase. Det vundne materi-5 ale chromatograferes på silicagel. Herved fås (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecanal som en farveløs olie.

På lignende måde fås: I)b) rac-3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecanal, ud fra rac-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecansyremethyles-10 ter.

I)c) (11Z,14Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11,14-eicosadienal, MS: 291 (M+-2-tetrahydropyranyloxy) , 290 (M+-tetrahydro-2-pyranol) , IR: 2729, 1726, 1132, 1118 og 1077 cm'1, ud fra (HZ,14Z)-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -11,14-eicosadi-15 ensyre-tert.butylester.

I)d) (R,Z)-3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11-eicosanal, MS: 292 (M+-tetrahydro-2-pyranol), IR: 2722, 1726, 1132, 1118 og 1077 cm'1, ud fra (R,Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11-eicosansyre-tert.-butylester.

20 I)e) (j8S) -p-phenoxy-/3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hydrokanelalde-hyd, ud fra [ (S) -phenoxy-α- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]benzyl] eddikesyre -tert.butylester.

I)f) (R)-3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6Z-tetradecenal, 25 ud fra (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-δΗ-tetradecensyreeth-ylester.

23 DK 166724 B1

J) Fremstilling af esterne med den almene formel XV

J)a) 66,5 g (R,llZ,14Z)-3-hydroxy-ll,14-eicosadiensyre-tert.butyl-ester, som indeholder ca. 20% af (S)-isomeren, og 32 ml frisk destilleret 3,4-dihydro-2H-pyran opløses i 600 ml methylenchlorid og afkø-5 les til 3°C. Derefter tilsættes 640 mg p-toluensulfonsyremonohydrat, hvorved temperaturen stiger til 8°C. Der omrøres, indtil reaktionen er afsluttet. Derefter vaskes opløsningen med en blanding af 250 ml mættet vandig kogsaltopløsning, 250 ml mættet vandig hydrogencarbo-natopløsning og 500 ml vand. Efter tørring filtreres der, og opløs-10 ningsmidlet fjernes. Den olieagtige remanens oprenses ved chromato-grafi på silicagel. Herved fås en diastereomerblanding af (11Z,14Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11,14-eicosadiensyre-tert.butyl-ester, MS: 324 (M^-dihydropyran-isobutylen), IR: 1731, 1158 og 1024 -1 cm , 15 På analog måde fås: J)b) (R,Z)-3-[(tetrahydro-2H~pyran-2-yl)oxy]-11-eicosensyre-tert.-butylester, MS: 326 (M+-dihydropyran-isobutylen), IR: 1731, 1158, 1134 og 1118 cm'·*-, ud fra (R,Z)-3-hydroxy-11-eicosensyre-tert.butylester og dihydropy-20 ran.

J)c) [(S)-p-Phenoxy-α-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]benzy1]eddike-syre-tert.butylester, MS: 313 (M+-tetrahydropyranyl), IR: 1730, 1590, 1506, 1489, 1391, 1367, 1201, 1149 og 1118 cm'1, J)d) rac-3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecansyre-methylester, 25 D.C. silicagel, hexan-ether, 3:1, Rf = 0,67, ud fra rac-3-hydroxytetradecansyre-methylester og dihydropyran.

J)e) 2-Hexyl-3-oxo-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-methylester, smeltepunkt 37-38°C, 24 DK 166724 B1 ud fra 2-hexyl-5-hydroxy-3-oxo-hexadecansyre-methylester og dihy-dropyran.

K) Fremstilling af en ester med den almene formel XV (variant) K) a) Til en opløsning af 0,51 g diisopropylamin i 20 ml THF sættes 5 ved 0eC 3,13 ml af en 1,6 molær opløsning af butyllithium i hexan.

Derefter afkøles der til -78°C, og der tilsættes 2,3 g heptyltriphe-nylphosphoniumbromid, og blandingen henstår i 5 minutter ved denne temperatur. Derefter tildryppes en opløsning af 5-formyl-(R)-3-[(te-trahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]pentancarboxylsyreethylester i 10 ml THF.

10 Der omrøres ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen tilsættes vand, ekstraheres med ether, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes med toluen/eddikesyreethylester (9:1) over silicagel, hvorved der fås 0,5 g (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -6Z- tetradecencarboxylsyreethylester.

15 K)b) På lignende måde fås: (R) - 3- [ (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -6Z-eicosencarboxylsyreethyl-ester.

L) Fremstilling af et aldehyd med den almene formel XIX

En opløsning af 2,56 g (R)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-hep-20 tensyremethylester i 40 ml eddikesyreethylester behandles ved -75° C med ozon. Efter endt reaktion tilsættes der 0,1 g Pd på kul, og der hydrogeneres ved stuetemperatur. Efter endt hydrogenoptagelse filtreres katalysatoren fra, der vaskes med eddikesyreethylester, og der inddampes i vakuum. Herved fås den rå 5-formyl- (R) -3- [ (tetrahydro-2H-25 pyran-2-yl)oxy]pentancarboxylsyremethylester.

M) Opspaltning af syrerne med den almene formel V i deres stereoiso-merer M)a) 15,4 g af en diastereomerblanding af 2-hexyl-3-hydroxy- (R)-5-[ (tetrahydro-2H)-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre opløses i 160 ml etha-30 nol, og der tilsættes 800 ml toluen-4-sulfonsyre-monohydrat. Reak- 25 DK 166724 B1 tionsblandingen opvarmes til 55-60°C, indtil reaktionen er afsluttet. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 160 ml dichlormethan. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktions-blandingen inddampes. Det vundne materiale chromatograferes på sili-5 cagel. Herved fås tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-R-6-undecyl-2H-pyran-2-on, smeltepunkt 95-96°C.

M)b) 3 g af en diastereomerblanding af tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-(R)-6-undecyl-2H-pyran-2-on opløses i 300 ml acetone. Under omrøring tildryppes 3 ml Jones-reagens, således at temperaturen ikke over-10 stiger 25eC. Efter 3 timer hældes reaktionsblandingen ud i 700 ml vand. Lactonen fælder ud og filtreres fra. Efter omkrystallisation i ether/n-hexan fås 1,7 g tetrahydro-3-hexyl-4-oxo-(R)-6-undecyl-2H-pyran-2-on, smeltepunkt 112,5-113,5°C.

M)c) 8 g af en isomerblanding af tetrahydro-3-hexyl-4-oxo-(R)-6-un-15 decyl-2H-pyran-2-on opløses i 2 liter ethylacetat, og der tilsættes 3 g Pt02· Derefter hydrogeneres der (50 bar) i 12 timer. Katalysatoren filtreres fra, og opløsningen inddampes. Efter omkrystallisation fås 7 g (3S, 4S, 6R) -tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyl*2H-pyran-2-on, smeltepunkt 108-109°C.

20 M)d) 1,5 g (3S,4S,6R)-Tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-on opløses i 8 ml DMF. Derefter tildryppes 0,85 g tert.bu-tyldimethylchlorsilan i 4 ml DMF. Der omrøres i 48 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i 100 ml ether og vaskes med IN saltsyre. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Det vundne materiale 25 chromatograferes på silicagel. Herved fås 1,26 g (3S,4S,6R)-tetra-hydro-3-hexyl-4- [ (tert.butyldimethylsilyl)oxy] -6-undecyl-2H-pyran-2-on, MS: 411 (M+-tert.butyl).

M)e) 0,3 g (3S,4S,6R) -tetrahydro-3-hexyl-4- [ (tert.butyldimethylsi-lyl)oxy]-6-undecyl-2H-pyran-2-on opløses i en blanding af 12 ml 30 dioxan og 0,64 ml IN vandig kaliumhydroxid. Der omrøres natten over. Derefter inddampes reaktionsblandingen og opløses i 10 ml hexamethyl-phosphortriamid. Der tilsættes 0,35 ml benzylbromid. Der omrøres i 2 dage. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og ekstraheres med ether. Etherfasen tørres, filtreres og inddampes. Olien chromatograferes på DK 166724 Bl 26 silicagel. Herved fås 330 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[(tert.butyldimeth-ylsilyljoxy]-5-hydroxyhexadecansyrebenzylester, MS: (M4-- ter t. butyl).

M)f) 350 mg (2S, 3S ,5R)-2-hexyl-3- [ (tert.butyldimethylsilyl)oxy]-5-hydroxyhexadecansyrebenzylester og 0,5 ml frisk destilleret 3,4-di-5 hydro-2H-pyran opløses i 10 ml methylenchlorid og afkøles til -15°C.

Der tilsættes en krystal af p-toluensulfonsyremonohydrat. Der omrøres, indtil reaktionen er afsluttet. Derefter inddampes opløsningen, og remanensen chromatograferes på silicagel. Herved fås 330 mg (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3- [ (tert.butyldimethylsilyl)oxy] -5- [ (tetrahydro-10 2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyrebenzylester, MS: 603 (M* -tert.butyl).

M)g) 480 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[(tert.butyldimethylsilyl)oxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyrebenzylester og 350 mg tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat opløses i 8 ml THF og omrøres i 12 timer. Efter inddampning opløses remanensen i 50 ml ether og 15 vaskes med vand. Etherfasen tørres og inddampes. Råproduktet chromatograferes på silicagel. Herved fås 240 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy]hexadecansyrebenzylester, MS: 463 [(M+H)+-dihydro-2H-pyran-2-yl].

M)h) Til 430 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-20 2-yl)oxy]hexadecansyrebenzylester i 10 ml THF sættes 10%'s Pd/C, og der hydrogeneres i 3 timer. Katalysatoren filtreres fra, og efter inddampning chromatograferes råproduktet på silicagel. Herved fås (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexa-decansyre.

25 De alkoholer med den almene formel III, hvor R*· og R^ har den ovenfor anførte betydning, idet, hvis R*- er n-hexyl, og R^ er undecyl eller 2Z,5Z-undecadienyl, mindst ét af de i oxetanonringen og i stilling i forhold til den sidstnævnte foreliggende asymmetriske C-atomer, har R-konfiguration, er hidtil ukendte.

30 Foretrukne oxetanoner med den almene formel I er dem, hvor R·*- er methyl, propyl, hexyl, decyl, hexadecyl, allyl, benzyl eller især ethyl; R^ er methyl, undecyl, 3-butenyl, 3-undecyl, 8,11-heptadecadi-enyl, phenoxyphenyl eller især heptadecyl; R^ er acetyl eller især 27 DK 166724 B1 formyl; rA er methyl eller især hydrogen, og R^ er hydrogen, methyl, 2-butyl, benzyl, methylthioethyl eller især isobutyl, eller tilsammen med danner en - ((¾)3-gruppe.

Eksempler på sådanne forbindelser er: 5 N-formyl-L-leucin-1-[(trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecyl-ester, N-formyl-L-leucin-1-[(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dode-cylester, N-formyl-(S)-leucin-(S,9Z,12Z)-1-[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)-10 methyl]-9,12-octadecadienylester, N-formyl-(S)-leucin-(S,Z)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]met-hyl]-9-octadecenylester, N-formyl-(S)-leucin-(R)-a-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-p-phenoxybenzylester.

15 En særlig foretrukken forbindelse er N-formyl-(S)-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-octadecylester.

Oxetanonerne med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. De hæmmer især pancreaslipase og kan følgelig anvendes 20 ved bekæmpelse eller forhindring af obesitas, hyperlipæmi, athero-sclerose og arteriosclerose.

Hæmningen af pancreaslipase ved hjælp af oxetanonerne med den almene formel I kan påvises eksperimentelt, idet den ved spaltning af triolein ved hjælp af svinepancreaslipase frigjorte oliesyre bestemmes 25 titrimetrisk. Til en emulsion, der indeholder 1 mM taurodeoxycholat, 9 mM taurocholat, 0,1 mM cholesterin, 1 mM æggelecithin, 15 mg/ml BSA, 2 mM Tris-HCl, 100 mM natriumchlorid, 1 mM calciumchlorid og substratet triolein, sættes den i ethanol eller dimethylsulfoxid (10% af emulsionsvolumenet) opløste forbindelse med den almene formel 30 I, og reaktionen startes ved tilsætning af 100 μg (175 U) svinepancreaslipase. pH-Værdien holdes under reaktionen på 8 ved tilsætning af en natriumhydroxidopløsning. Ud fra det efter 10 minutter målte 28 DK 166724 B1 forbrug af natriumhydroxidopløsning beregnes IC^. IC^q er den koncentration, ved hvilken lipaseaktiviteten hæmmes halvmaksimalt. Nedenstående tabel viser de for forbindelserne med den almene formel I målte IC^-værdier samt angivelser af den akutte toxicitet (toxici-5 tet efter oral enkeltindgivelse til mus).

TABEL

Testforbindelse fra: ^50 * Toxicitet i mg/kg peroralt 10 Eksempel lb) 19

Eksempel 2, 8) 30

Eksempel 2, 13)a) 0,007

Eksempel 2, 14) 0,015 5000

Eksempel 2, 21) 0,02 15 Eksempel 2, 23)a) 0,035 2000

Eksempel 2, 25)a) 0,01

Eksempel 2, 32) 25

Eksempel 2, 34) 0,13 4000

Eksempel 2, 36) 6,5 20 Eksempel 4, 1) 0,11

Eksempel 5 0,20

Eksempel 6, 2) 1,0

Eksempel 7 15

Eksempel 9 F. 2. 85 25 Til sammenligning har det vist sig, at den kendte esterasehæmmer tetrahydroesterastin (THE) udviser en langt lavere aktivitet ved det ovenstående forsøg, idet der for tetrahydroesterastin ved forsøget blev fundet en IC50-værdi på 400 pg/ml.

Oxetanonerne med den almene formel I kan anvendes som lægemidler, fx 30 i form af farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater kan indgives oralt, fx i form af tabletter, laktabletter, dragéer, hårde og bløde gelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensioner.

DK 166724 B1 29

Til fremstilling af farmaceutiske præparater kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives sammen med farmaceutisk inerte uorganiske eller organiske bærere. Som sådanne bærere kan der til tabletter, laktabletter, dragéer og hårde gelatinekapsler eksempelvis anvendes 5 lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf, og lignende. Til bløde gelatinekapsler egner sig som bærere eksempelvis planteolier, voksarter, fedtstoffer, halvfaste og flydende polyoler og lignende; alt efter den aktive forbindelses beskaffenhed er det ved bløde gelatinekapsler imidlertid ikke nødven-10 digt med en bærer. Til fremstilling af opløsninger og sirupper er eksempelvis vand, polyoler, saccharose, invertsukker, glucose og lignende egnede som bærere.

Farmaceutiske præparater kan endvidere også indeholde konserveringsmidler, opløsningsformidlere, stabilisatorer, befugtningsmidler, 15 emulgatorer, sødemidler, farvestoffer, aromastoffer, salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere, overtræksmidler eller anti-oxidanter. De kan også indeholde andre terapeutiske værdifulde stoffer.

Som allerede nævnt udgør lægemidler, der indeholder en oxetanon med 20 den almene formel I og et terapeutisk inert bæremateriale, også et aspekt af den foreliggende opfindelse. Sådanne lægemidler kan fremstilles ved, at en oxetanon med den almene formel I og eventuelt ét eller flere andre terapeutisk værdifulde stoffer bringes på en gale-nisk form. Som nævnt kan forbindelserne med den almene formel I 25 anvendes ved bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme og nærmere bestemt især ved bekæmpelse eller forebyggelse af obesitas, hyper-lipæmier, atherosclerose eller arteriosclerose. Doseringen kan variere inden for vide grænser og skal naturligvis i hver enkelt tilfælde tilpasses de individuelle omstændigheder. I almindelighed skulle, 30 især ved oral indgivelse, en dagsdosis på fra ca. 0,1 mg til 100 mg/kg legemsvægt være passende.

Oxetanonerne med den almene formel I kan også tilsættes industrielt forarbejdede levnedsmidler, idet især fedtstoffer, olier, smør, margarine, chokolade og anden konfekture kommer på tale.

30 DK 166724 B1

Nedenstående eksempler belyser nærmere den foreliggende opfindelse. EKSEMPEL 1

Til en opløsning af 100 mg rac-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxe-tanon(2R,3S,4S:2S,3R,4R), 74 mg triphenylphosphin og 45 mg N-formyl-5 D-leucin i 2 ml THF dryppes under omrøring 44,3 ml azodicarboxyl- syrediethylester. Efter omrøring natten over inddampes den organiske fase i vakuum, og remanensen oprenses ved chromatografi på silicagel med toluen/ethylacetat (9:1). Herved fås 1. a) N- formyl-D- leucin- (R) -1 - [ [ (2R, 3R) - 3 -hexyl-4-oxo-2 -oxetanyl] -10 methyl]dodecylester og l.b) N-formyl-(D) -leucin-(S)-1- [ [(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl] -methyl]dodecylester.

EKSEMPEL 2

Analogt med eksempel 1 fås: 15 2.1) Ved forestring af rac-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon- (2R,3R,4R:2S,3S,4S) med N-formyl-D-leucin 2.1) a) N-formyl-(D)-leucin-(S)-1-[[(2R,3R)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]-methyl]dodecylester og 2.1) b) N-formyl-D-leucin- (R) -1- [ [(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl] - 20 methyl]dodecylester, 2.2) ved forestring af rac-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon-(2S,3R,4R:2R,3S,4S) med N-formyl-L-leucin N-formyl-L-leucin- (R) -1- [ [ (2R, 3R) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -25 dodecylester, [a] D = -2,2° (methanol, c = 0,9%), 31 DK 166724 B1 2.3) ved forestring af rac-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon-(2S,3S,4S:2R,3R,4R) eller af (3R,4R)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytride-cyl]-2-oxetanon med N-formyl-L-leucin 2.3 ) a) N- formyl - L- leuc in-(R)-l-[[(2S,3S)-3 -hexyl -4 - oxo - 2 - oxe tany 1 ] - 25 5 methyl]dodecylester, [a] ^ = -19,4° (methanol, c = 0,35%) og 2.3) b) N-formyl-L-leucin-(S)-l-[[(2S,3R)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]- 25 methyl]dodecylester, [a] j) = -2,87° (methanol, c = 0,8%), 2.4) ved forestring af rac-cis-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon (enantiomerpar A) med N-formyl-L-leucin 10 2,4)a) N-formyl-L-leucin-1-[(cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]- dodecylester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat 2:1, Rf = 0,55 og 2.4) b) N-formyl-L-leucin-l-[ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -dodecylester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat 2:1, Rf = 0,47, 2.5) ved forestring af rac-cis-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxeta-15 non (enantiomerpar B) med N-formyl-L-leucin 2.5) a) N-formyl-L-leucin-1- [ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl) -dodecylester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat 2:1, Rf = 0,53 og 2.5) b) N-formyl-L-leucin-1- [ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -dodecylester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat 2:1, Rf = 0,50, 20 2.6) ved forestring af (3S ,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridecyl]-2- oxetanon med N-formylglycin, N-formylglycin- (S)-1-(2S,3S) - [ (3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl) me thyl] dodecylester, [a]^j) = -22° (CHCI3, c = 0,88), 2.7) ved forestring af trans-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon 25 med N-formylglycin, 32 DK 166724 B1 N-formylglycin-1- [ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] dodecyl-ester, D.C. silicagel; diethylether/hexan 9:1, Rf = 0,34, 2.8) ved forestring af rac-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon-(2R,3S,4S:2S,3R,4R) med N-acetyl-L-leucin, 5 N-acetyl-L-leucin-1- [ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecyl-ester, D.C. silicagel; CHClg/hexan/dioxan, 1:3:0,25, Rf = 0,36, 2.9) ved forestring af (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon med N-formyl-β-alanin, N-formyl-β-alanin- (S) -1- (2S, 3S) - [ (3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -10 dodecylester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat, 2:1, Rf = 0,39, 2.10) ved forestring af trans-3-hexyl-4-[(S)-2-hydroxypropyl]-2-oxetanon-(3S,4S:3R,4R) med N-formyl-L-leucin, N - f ormyl -L- leucin- (S)-l-[(3 -hexyl -4- oxo - 2 - oxetanyl) methyl ] e thy les ter, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat, 2:1, Rf = 0,27, 15 2.11) ved forestring af 3 -methyl-4- [ (R) -2-hydroxytridecyl ] -2-oxeta- non-(3R,4R:3S,4S) med N-formyl-L-leucin, N-formyl-L-leucin- (S) -1- [ (3-methyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecyl-ester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat, 2:1, Rf = 0,34, 2.12) ved forestring af rac-trans-3-hexadecyl-4-(2-hydroxypropyl)-2-20 oxetanon med N-formyl-L-leucin, N-formyl-L-leucin-1- [ (trans-3-hexadecyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -ethylester, M.S.: 496 (M*); D.C. silicagel; toluen/ethylacetat, 2:1,

Rf = 0,44, 2.13) ved forestring af rac-trans-3-ethyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-25 oxetanon med N-formyl-L-leucin, 33 DK 166724 B1 2.13) a) N-formyl-L-leucin-1- [ (trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -dodecylester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat, 2:1, Rf = 0,62, 2.13) b) N-formyl-L-leucin-1- [(trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -dodecylester, D.C. silicagel; toluen/ethylacetat, 2:1, Rf = 0,55, 5 2.14) ved forestring af rac-trans-3-allyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2- oxetanon med N-formyl-leucin, N-formyl-L-leucin-1-[(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecylester, IR: 1825, 1739 og 1688; D.C. silicagel; toluen/ethylacetat, 2:1, Rf = 0,58, 10 2.15) ved forestring af rac-trans-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2- oxetanon med N-benzyloxycarbonyl-leucin, N - b enzy 1 oxy carb ony 1 -1 euc in -1 - [ (trans - 3 - hexyl - 4 - oxo - 2 - oxe tany 1) me thyl ] dodecylester, det under formlen I' liggende udgangsmateriale til eksempel 7, 15 2.16) ved forestring af (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroxy- 10.13- nonadecadienyl]-2-oxetanon med N-formyl-(S)-leucin, N-formyl-(S)-leucin-(S,9Z,12Z)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]-methyl]-9,12-octadecadienylester, M.S*.: 575 (M*); IR: 1824, 1739 og 1675 cm'1, 20 2.17) ved forestring af rac-trans-3-hexyl-4-[(10Z.13Z)-2-hydroxy- 10.13- nonadecadienyl]-2-oxetanon-(2R,3R,4R:2S,3S,4S) med N-formyl- (S)-leucin, N-formyl- (S) -leucin- (9Z, 12Z) -1- (trans-3-hexyl) -4-oxo-2-oxetanyl) -methyl]-9,12-octadecadieny lester (2 diastereomerer) , M.S.: 575 (MT*’); 25 IR: 1824, 1740 og 1687 cm-1, 2.18) ved forestring af cis-3-hexyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanon (diastereomerblanding) med N-formyl-(S)-leucin, 34 DK 166724 B1 2.18) a) N-formyl-(S)-leucin-(9Z,12Z)-1-[(cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxeta-nyl)methyl]-9,12-octadecadienylester (diastereomerblanding I), M.S.: 575 (M+); IR: 1823, 1739 og 1674 cm-1, 2.18) b) N-formyl-(S)-leucin-(9Z,12Z)-1-[(cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxeta- 5 nyl)methyl]-9,12-octadecadienylester (diastereomerblanding II), M.S.: 372 (l^-N-formyl-leucin-CO2) ; IR: 1822, 1739 og 1684 cm'*, 2.19) ved forestring af (3S,4S)-3-benzyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroxy- 10.13- nonadecadienyl]-2-oxetanon med N-formyl-(S)-leucin, N-formyl-(S) -leucin-(S,9Z,12Z)-1- [ [(2S,3S)-3-benzyl-4-oxo-2-oxeta-10 nyl]methyl]-9,12-octadecadienylester, M.S.: 581 (if1*); IR: 1825, 1739 og 1683 cm"^, 2.20) ved forestring af rac-trans-3-benzyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy- 10.13- nonadecadienyl] -2-oxetanon- (2R, 3R,4S: 2S, 3S, 4S) med N-formyl- (S) - leucin, 15 2.20)a) N-formyl-(S)-leucin-(9Z,12Z)-1-[(trans-3-benzyl-4-oxo-2-oxe- tanyl)methyl]-9,12-octadecadienylester (diastereomer I), M.S.: 581 (M+); IR: 1825, 1739 og 1676 cm"1, 2.20) b) N-formyl-(S)-leucin-(9Z,12Z)-1-[(trans-3-benzyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]-9,12-octadecadienylester (diastereomer II), M.S.: 20 581 (M+); IR: 1824, 1740 og 1687 cm'1, 2.21) ved forestring af trans-3-ethyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl] -2-oxetanon (diastereomerblanding) med N-formyl-(S)-leucin, N-formyl-(S)-leucin- (S,9Z,12Z)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]-25 methyl]-9,12-octadecadienylester, M.S.: 519 (MT^); IR: 1825, 1739 og 1684 cm'1, 35 DK 166724 B1 2.22) ved forestring af cis-3-ethyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanon med N-formyl-(S)-leucin (enantiomerblan-ding B), N-formyl-(S)-leucin-(9Z,12Z)-1-[[cis-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]meth-5 yl]-9,12-octadecadienylester (diastereomerblanding), M.S.: 316 (if^-N-formyl - leucin-CO2) ; IR: 1825, 1739 og 1677 cm"*-, 2.23) ved forestring af (3S,4S) -3-ethyl-4- [ (R, Z)-2-hydroxy-10-nona-decenyl]-2-oxetanon med N-formyl-(S)-leucin, 2.23) a) N-formyl-(S)-leucin-(S,Z)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxeta- 10 nyl]methyl]-9-octadecenylester (diastereomer I), M.S.: 521 (M4-); IR: 1825, 1739 og 1673 cm'1 og 2.23) b) N-formyl-(S)-leucin-(Z)-1-[(trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)-methyl]-9-octadecenylester, 2.24) ved forestring af (3S,4S)-3-hexyl-4- [ (S) -^-hydroxy-p-phenoxy- 15 phene thyl] -2-oxetanon med N-formyl-(S)-leucin, N-formyl-(S)-leucin-a- [ [(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -p-phenoxybenzylester (diastereomerblanding), M.S.: 509 (M4-); IR: 1821, 1742 og 1686 cm"^-, 2.25) ved forestring af (3S,4S)-3-ethyl-4-[(S)-/J-hydroxy-p-phenoxy-20 phene thyl] -2-oxetanon med N-formyl-(S)-leucin, 2.25) a) N-formyl-(S)-leucin-(R)-a-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxeta-nyl]methyl] -p-phenoxybenzylester, M.S.: 453 (M-1-); IR: 1824, 1742 og 1686 6111 °* 2.25) b) N-formyl-(S)-leucin-(S)-a-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxeta- 25 nyl]methyl]-p-phenoxybenzylester, M.S.: 453 (M4-); IR: 1823, 1743 og 1686 cm*^·, 2.26) ved forestring af rac-trans-3-hexyl-4-(2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanon med N-formyl-L-leucin 36 DK 166724 B1 N-formyl-L-leucin-1-[(trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]-4-pen-tenylester (blanding af 2 diastereomerer), 2.27) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanon med N-formyl-L-leucin, 5 N-formyl-L-leucin- (S) -1- [ [ (2S ,3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -4-pentenylester, 2.28) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanon med N-formyl-(S)-valin, N-formyl - (S) -valin-1- [ [ (2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -4-10 pentenylester, 2.29) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4- [(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanon med N-formyl-L-isoleucin, N-formyl-L-isoleucin- (S) -1- [ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -4-pentenylester, 15 2.30) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)- 2-oxetanon med N-formyl-L-phenylalanin, N-formyl-L-phenylalanin-(S)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)me-thyl]-4-pentenylester, 2.31) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)-20 2-oxetanon med N-formyl-L-alanin, N - formyl - L- alanin-(S)-l-[(2S,3S)-3 - hexyl - 4- oxo-2 - oxe t any 1 )-4-pente-nylester, 2.32) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanon med N-formyl-L-prolin, 25 N-formyl-L-prolin- (S) -1- [ (2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -4-pentenylester, 37 DK 166724 B1 2.33) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4-[ (R,Z)-2-hydroxy-5-tride-cenyl)-2-oxetanon med N-formyl-L-leucin, N-formyl-L-leucin-(S,Z)-1- [ [ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -4-dodecenylester, 5 2.34) ved forestring af (S)-3-decyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)- 2-oxetanon med N-formyl-L-leucin, N-formyl-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-decyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-4-pentenylester, 2.35) ved forestring af (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl]-10 2-oxetanon med N-formyl-L-methionin N-formyl-L-methionin-(S)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -4-pentenylester, 2.36) ved forestring af 3-ethyl-4-[(10Z.13Z)-2-hydroxy-10,13-nona-decadienyl)-2-oxetanon med N-formyl-N-methyl-L-leucin, 15 N-formyl-N-methyl-L-leucin- (9Z, 12Z) -1- [ (3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) -methyl]-9,12-octadienylester.

EKSEMPEL 3

Til en opløsning af 27 mg N-formyl-(S)-leucin-[[(S,9Z,12Z)-l-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-9,12-octadienylester i 20 1 ml THF sættes 4,4 mg 10%'s Pd/C. Der hydrogeneres ved stuetempera tur indtil reaktionens afslutning. Katalysatoren filtreres fra, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Efter tørring i vakuum fås N-formyl-(S)-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-octadecylester som hvide krystaller, smeltepunkt 64-65°C.

38 DK 166724 B1 EKSEMPEL 4

Analogt med eksempel 3 fås: 4.1) ud fra N-formyl-(S)-leucin-(S,9Z,12Z)-1-[ [ (2S, 3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-9,12-octadecadienylester, 5 N-formyl- (S) -leucin- (S) -1- [ [ (2S, 3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -

octadecylester som hvide krystaller, smeltepunkt 48-53°C

4.2) ud fra N-formyl-L-leucin-1-[[trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl]me-thyl]dodecylester, N - formyl - L - leuc in-1-[[ trans - 3 - propyl - 4-oxo-2-oxe tany 1 ] methyl ] do de -10 cylester.

EKSEMPEL 5

Til en opløsning af 10 mg N-formyl-L-leucin-1-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl) me thyl] -4-pentenylester i 0,5 ml THE sættes 2,5 mg 5%'s Pd/C, og opløsningen hydro generes. Efter endt hydrogenoptagelse 15 filtreres katalysatoren fra, og der inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes med toluen/ethylacetatester (8:2) på silicagel, hvorved der fås amorft N-formyl-L-leucin-1-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] pentylester som en blanding af 2 diastereomerer.

EKSEMPEL 6 20 Analogt med eksempel 5 fås: 6.1) ud fra N-formyl-L-alanin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxe-tanyl]methyl]-4-pentenylester N-formyl-L-alanin- (S) -1- [ [ (2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] me thyl] -pentylester, DK 166724 Bl 39 6.2) ud fra N-formyl-L-phenylalanin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl] methyl]-4-pentenyles ter, N-formyl-L-phenylalanin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]-methyl]-4-pentylester, 5 6.3) ud fra N-formyl-L-leucin-(S)l-[[(2S,3S)-3-decyl-4-oxo-2-oxe- tanyl]methyl]-4-pentenylester, N-formyl-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)- 3-decyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-pentylester.

EKSEMPEL 7 10 En opløsning af 67 mg N-benzyloxycarbonyl-leucin-1-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyldodecylester (eksempel 2.15)) i 15 ml THF hydrogeneres ved stuetemperatur indtil fuldstændig omsætning under en H2-atmosfære (normaltryk) i nærværelse af 10%'s Pd/C. Det efter filtrering og inddampning vundne produkt chromatograferes på silicagel.

15 Herved fås rent leucin-1- [ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl] -dodecylester, smeltepunkt 27-30eC.

EKSEMPEL 8 265 mg af en diastereomerblanding af 3-hexyl-4-[(10Z,13Z)-2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanon opløses i 20 2,5 ml ethanol, og der tilsættes 13 mg pyridinium-4-toluensulfonat.

Reaktionsblandingen opvarmes til 55-60eC indtil reaktionen er afsluttet. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen tages op i ether, hvorved der udfælder krystaller, som fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet dampes af i vakuum, og remanensen chromatograferes 25 på silicagel, hvorved de nedenfor anførte produkter elueres i den angivne rækkefølge. De stadigvæk delvis forurenede produkter kan x oprenses ved gentagelse af chromatograferingen. På denne måde fås: 40 DK 166724 B1 8.1) (3S,4S)-4-hexyl-4- [ (R,10Z,13Z) -2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl] -2-oxetanon (diastereomer I) som en farveløs olie, MS: M+ (434); IR: 3420, 1820 og 1120 cm"1, 8.2) rac-trans-3-hexyl-4- [ (10Z, 13Z) -2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl] -5 2-oxetanon (diastereomer II) som en farveløs olie, MS: M* (434); IR: 3448, 1820 og 1122 cm-1, 8.3) cis-3-hexyl-4- [ (10Z.13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl] -2-oxetanon (diastereomer III) som en farveløs olie, MS: M-*- (434): IR: 3374, 1822 og 1117 cm'1.

10 EKSEMPEL 9

Analogt med eksempel 8 fås: 9. A. 1) trans - 3 - ethyl - 4- [ (10Z, 13Z) - 2 -hydroxy-10,13 -nonadecadienyl ] - 2 -oxetanon, MS: 360 (M+-H20), 334 (M+-C02), 316 (Μ+Ή^-ί^), IR: 3446, 1823 og 1122 cm-1, 15 9.A.2) cis-3 -ethyl- 4- [(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl] - 2 - oxetanon (enantiomerblanding A), MS: 378/M+); IR: 3445, 1822 og 1116 cm*1 og 9.A.3) cis-3 - ethyl -4 - [(10Z,13Z) -2 -hydroxy-10,13 -nonadecadienyl ] - 2 -oxetanon (enantiomerblanding B), MS: (kemisk induktion med NH3): 396 20 (M + NHj), 374 (M + 11+); IR: 3415, 1823 og 1115 cm"i, ud fra en cis, trans-blanding af 3-ethyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-[tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -10,13-nonadecadienyl] -2-oxetanon.

9.B. 3-Ethyl-4-[(Z)-2-hydroxy-10-nonadecenyl]-2-oxetanon, MS: 362 (M+ -H20), 318 (M+-H20-102); IR: 3435, 1823 og 1119 cm*1, 25 ud fra 3-ethyl-4-[(Z)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-10-nonade-cenyl-2-oxetanon.

41 DK 166724 B1 9.C.1) (3S,4S)-3-benzyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadie-nyl] - 2 -oxetanon, MS: 440 (M+); IR: 3430, 1822 og 1120 cm'1, 9.C.2) rac-trans-3-benzyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadie-nyl] -2-oxetanon, MS: 440 (M+); IR: 3512, 1822 og 1123 cm'1 og 5 9.C.3) cis-3-benzyl-4-[(10Z.13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadecadienyl]-2- oxetanon (2 diastereomerer), MS: 378 (M+-C02-H20), 287 (M+^O--0-CC>2-benzyl); IR; 3420, 1822 og 1134 cm'1, ud fra en diastereomerblanding af 3-benzyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-[tetra-hydro- 2H-pyran-2-yl)oxy ] -10,13-nonadecadienyl] -2-oxetanon.

10 9.D. (3S,4S) -3-Hexyl-4- [ (S) - /) - hy dr oxy - p -phenoxyphenethyl] - 2-oxetanon, smeltepunkt 51-54eC, MS: 368 (M+); IR: 3486, 1793, 1245 og 1141 cm'1, ud fra (3S,4S)-3-hexyl-4-[(S)-p-phenoxy-/i-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] phene thyl ] - 2 - oxetanon, 9.E. (3S,4S)-3-Ethyl-4-[(S)-β-hydroxy-p-phenoxyphenethyl]-2-oxetanon, 15 smeltepunkt 67-70°C, MS: 312 (M+); IR: 3416, 1835, 1250 og 1108 cm'1, ud fra (3S,4S)-3-ethyl-4-[(S)-p-phenoxy-/8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenethyl] - 2-oxetanon.

9. F. 1) rac - trans - 3 -hexyl -4-(2 -hydroxytridecy 1 )-2- oxetanon-(2R,3S,4S:2S,3R,4R), smeltepunkt 44,5-46°C, 20 9.F.2) rac-trans-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon- (2S,3S,4S:2R,3R,4R), smeltepunkt 45,5-47°C, 9.F.3) rac-cis-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)- 2-oxetanon (enantiomer-par A), D.C. silicagel, hexan/ethylacetat 9:1, Rf = 0,49 og 9,F.4) rac-cis- 3-hexyl-4- (2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon (enantiomer-25 par B), D.C. silicagel, hexan/ethylacetat 9:1, Rf = 0,46, .ud fra 3-hexyl-4-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl]-2-oxe- tanon.

42 DK 166724 B1 9.G.1) (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon, smeltepunkt 46-46,5°C og 5 9.G.2) (3R,4R)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon, smelte punkt 46-47°G; [<r]2jj = +12° (CHCl3, c = 1,5) ud fra 3-hexyl-4- [ (R)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl] -2-oxetanon.

9.H rac-trans-3-Ethyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon, smeltepunkt 10 35,5-36°C, ud fra 3-ethyl-4- [2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] tridecyl] -2-oxe-tanon.

9.1. trans-3-Methyl-4-[ (R)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon, D.C. sili-cagel, hexan/ether 1:3, Rf = 0,49, 15 ud fra 3-methyl-4- [ (R)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] tridecyl] -2-oxetanon.

9.J. rac-trans-3-Allyl-4-[2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon, D.C. silica-gel, hexan/ether 1:1, Rf = 0,39, ud fra 3-allyl-4- [2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] tridecyl] -2-oxe-20 tanon.

9.K. trans-3-Hexyl-4-[ (R)-2-hydroxypropyl]-2-oxetanon, D.C. silica-gel, hexan/ether 1:3, Rf - 0,36, ud fra 3 -hexyl-4- [ (R) -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1) oxy ]propyl] - 2-oxetanon.

25 9.L. rac-trans-3-Hexadecyl-4-(2-hydroxypropyl)-2-oxetanon, smelte punkt 37-38°C, ud fra 3-hexadecy 1 - 4 - [2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl] -2- oxetanon.

43 DK 166724 B1 9 .M rac-trans-3-Hexyl-4- [2-hydroxy-5-hexenyl] -2-oxetanon- (2R,3S, -4S:2S,3R,4R), 5 ud fra trans-3-hexyl-4-[2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-hexenyl] -2-oxetanon.

9.N. trans-3-Decyl-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl]-2-oxetanon, ud fra trans-3-decyl-4- [ (R) -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexe-nyl]-2-oxetanon.

10 9.0. trans - 3 -Hexyl -4- ((R) - 2 -hydroxy- 5 - tridecenyl) - 2 - oxetanon, ud fra 3-hexyl-4- [ (R) -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy] tridecenyl-2-oxetanon.

9. P. (S ) - 3 - Hexyl - (S)-4-[(R)-2 -hydroxy - 5 -hexenyl ] - 2 - oxetanon, ud fra 3-hexyl-4- [ [ (R) -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexenyl] -2-15 oxetanon.

9. Q. trans-3-Hexyl-4- (2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon (diastereomer-blanding), ud fra 3-hexyl-4-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl]-2-oxe-tanon.

20 EKSEMPEL 10 10. A. Fremstilling af produktet 565 mg N-[ (benzyloxy)carbonyl] -L-leucin-(S)-1- [ [(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]octadecylester opløses i 12 ml THF. Der hydro- 44 DK 166724 B1 generes ved stuetemperatur i nærværelse af 40 mg 10%'s Pd/C. Efter afslutning af reaktionen filtreres katalysatoren fra, og der inddampes. Remanensen tages op i 9 ml THF, og der tildryppes 71 μΐ myre-syreeddikesyrearihydrid. Der fortyndes med 5 ml diethylether og vaskes 5 to gange med 21’ s na tr iumhy dr o gencarb onatop 1 ø sning og derefter med vand. Efter tørring over natriumsulfat filtreres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel og omkrystallisation af n-pentan fås N-formyl-(S)-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-octadecylester, smeltepunkt 60-61eC.

10 10.B) Fremstilling af udgangsmaterialet lO.B.a) Som beskrevet i nedenstående afsnit lO.B.e.) fås der en dia-stereomerblanding, som for 85-90%'s vedkommende består af (S,Z)-3-hydroxy-11-eicosensyre-(R)-2 -hydroxy-1,2,2-triphenylethylester, smeltepunkt 112-114°C.

15 Ud fra oleylaldehyd og (R)-a:-(hydroxydiphenylmethyl)benzylacetat.

lO.B.b) Som beskrevet i nedenstående afsnit lO.B.f.) fås (S,Z)-3-hydroxy-ll-eicosensyremethylester som en farveløs olie, ud fra (S, Z) - 3 -hydroxy -11 - eicosensyre - (R) -2-hydroxy-l, 2,2-triphenylethylester .

20 10.B.c) Som beskrevet i ovenstående afsnit J)a) til fremstilling af esteren med den almene formel XV fås (S,Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11-eicosensyremethylester, som indeholder 10-15% af (R)-iso-meren, ud fra (S,Z)-3-hydroxy-ll-eicosensyremethylester.

25 lO.B.d) Som beskrevet i ovenstående afsnit I)a) til fremstilling af aldehyderne med den almene formel VIII fås (S,Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11-eicosenal, som indeholder 10-15% af den tilsvarende (R)-isomer, 45 DK 166724 B1 ud fra (S,Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyj-11-eicosensyremethyl-ester.

lO.B.e) 7,7 g (R)-a-(hydroxydiphenylraethyl)ben2ylacetat suspenderes under argon i 75 ml THF og afkøles til ca. -75°C. Til denne suspen-5 s ion sættes dråbevis den dobbelte mængde af en lithium-diisopropyl-amidopløsning. Blandingen får lov at varme op til 0°C, og der omrøres i 10 minutter ved denne temperatur. Derefter afkøles opløsningen til mellem -113°C og -117eC, og under afkølingen tilsættes der 230 ml diethylether. Til opløsningen dryppes en opløsning af (S,Z)-3-[(te-10 trahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-11-eicosenal i 20 ml diethylether, og der omrøres i endnu 30 minutter. Der tilsættes dråbevis 20 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Blandingen får lov at varme op til stuetemperatur. Den vandige fase skilles fra, og den organiske fase vaskes med 3 x 80 ml vand og med mættet kogsaltopløsning. Efter vask med 2 x 15 100 ml mættet ammoniumchloridopløsning tørres der over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Efter gentagen omkrystallisation af methanol fås en diastereomerblanding, som fortrinsvis består af (3S,5S,13Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13-docosensyre-(R) -2-hy-droxy-l,2,2-triphenylethylester, smeltepunkt 91-93eC.

20 lO.B.f) 12,75 g (3S,5S,13Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-13-docosensyre-(R)-2-hydroxy-1,2,2-triphenylethylester suspenderes i 130 ml methanol, og der tilsættes 17,5 ml IN methanolisk natri-ummethylatopløsning. Efter at reaktionen er afsluttet, hældes der ud i 650 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraheres flere gange 25 med diethylether. Efter tørring over natriumsulfat filtreres og inddampes der, og remanensen tages op i 70 ml n-hexan og omrøres i 1 time under isbadsafkøling. De hvide krystaller suges fra og vaskes med n-hexan. Filtratet inddampes og chromatograferes på silicagel.

Der fås en diastereomerblanding, som hovedsageligt består af 30 (3S, 5S,13Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13-docosen- syremethylester, IR: 3473, 1739, 1076 og 1024 cm'^-.

10.B.g) Som beskrevet i ovenstående afsnit D)a) til fremstilling af esteren med den almene formel VI fås en diastereomerblanding, som hovedsageligt består af (2S,3S,5S,13Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetra- 46 DK 166724 B1 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13-docosensyremethylester, som en farveløs olie, ud fra (3S,5S,13Z)-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13-docosensyremethylester og ethyliodid.

5 lO.B.h) I analogi med ovenstående eksempel 3 fås en diastereomer- blanding, der hovedsageligt består af (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]dosocansyremethylester, IR: 1738, 1199, 1167, 1132, 1115, 1176 og 1023 cm'1, ud fra en diastereomerblanding, som hovedsageligt består af (2S,3S,-10 5S,Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -13-doco sensyremethylester .

10.B.i) 0,12 g af en diastereomerblanding, som hovedsageligt består af (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-docosansyremethylester, omrøres ved stuetemperatur i 2,5 ml 2N metha-15 nolisk kaliumhydroxidopløsning indtil fuldstændig omsætning. Den uklare opløsning hældes ud i 10 ml vand og justeres til pH 2 ved hjælp af 2N saltsyre. Efter ekstraktion med diethylether tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Chromatografi på silicagel giver en diastereomerblanding, der hovedsageligt består af 20 (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]doco- sansyre, som en farveløs olie, IR: 1709 cm .

lO.B.j) Som beskrevet i ovenstående afsnit A)a) til fremstilling af etheren med den almene formel IV fås (3S,4S)-3-ethyl-4-[(S)-2-[(te-trahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]nonadecyl] -2-oxetanon som hovedbestanddel 25 af en diastereomerblanding som en farveløs olie, IR: 1826 cm" 1, ud fra en diastereomerblanding, som hovedsageligt består af (2S,3S,-5S) -2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -docosansyre.

lO.B.k) I analogi med eksempel 8 fås (3S,4S)-3-ethyl-4-[(S)-2-hy-droxynonadecyl]-2-oxetanon, smeltepunkt 82-84°C (MeOH) , ud fra (3S,4S)-3-ethyl-4-[(S)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]nona- decyl]-2-oxetanon.

47 DK 166724 B1 10.B.1) 796 mg N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucin opløses i 10 ml methylenchlorid og afkøles til 2-3°C, og der tilsættes 309 mg di-5 cyclohexylcarbodiimid. Efter 15 minutter suges de hvide krystaller fra og vaskes med methylenchlorid. Filtratet inddampes i vakuum ved stuetemperatur, og remanensen opløses i 7 ml N,N-dime thylformamid (DMF). Denne opløsning sættes til 574 mg (3S,4S)-3-ethyl-4-[(S)-2-hydroxynonadecyl]-2-oxetanon og 22 mg 4-dimethylaminopyridin i 6 ml 10 DMF. Der omrøres i 30 minutter. Opløsningen hældes ud i 100 ml isvand og ekstraheres med 3 x 20 ml diethylether. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Efter chroma-tografi på silicagel fås N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]octadecylester som hvide 15 krystaller, smeltepunkt 44-47°C.

EKSEMPEL A

Fremstilling af bløde gelatinekapsler med følgende sammensætning: Mængde pr. kapsel

En oxetanon med den 20 almene formel I eller III 50 mg NEOBEE M-5 450 μΐ

Opløsningen af det aktive stof i NEOBEE M-5 fyldes i bløde gelatinekapsler af passende størrelse.

Claims

48 DK 166724 B1

1. Oxetanoner med den almene formel I R3 R5 0 ^ /0^ ^N—0H— (CH2)n~C—O—CH—CH2—<C^C=° 1 R4^ R1 hvor

2. Oxetanoner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R*- er methyl, propyl, hexyl, decyl, hexadecyl, allyl, benzyl eller, især, ethyl; R^ er methyl, undecyl, 20 3-butenyl, 3-undecenyl, 8,11-heptadecadienyl, phenoxyphenyl eller, især, heptadecyl; R^ er acetyl eller, især, formyl; R4 er methyl eller, især, hydrogen, og R5 er hydrogen, methyl, 2-butyl, benzyl, methylthioethyl eller, især, isobutyl, eller R^ sammen med R·* danner en -(CH2)3-gruppe. 49 DK 166724 B1

3. Oxetanon ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-formyl-(S)-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]octadecylester.

4. Oxetanon ifølge krav 1, 5 kendetegne ty ved, at den er valgt fra klassen bestående af N-formyl-L-leucin-1-[(trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecyl-ester, N-formyl-L-leuc in-1-[(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecyl-ester,

10 N-formyl-(S)-leucin-[S,9Z,12Z)-1-[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]-methyl]-9,12-octadecadienylester, N-formyl-(S)-leucin-(S,Z)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl] -9-octadecenylester, N-formyl-(S)-leucin-(R)-a-[[(2S, 3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]-15 p-phenoxybenzylester.

5. Oxetanon ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til anvendelse som terapeutisk aktiv forbindelse.

5 R^· og er alkyl, der eventuelt er afbrudt af op til 2 dobbeltbindinger, benzyl eller -CgH^-O-Cgl^, R^ er hydrogen eller ^-alkanoyl, R^· er hydrogen eller g-alkyl, °S r5 er hydrogen, benzyl eller alkyl, der eventuelt er 10 afbrudt af svovl, eller R^ sammen med R-* danner en gruppe -(CH2)m-, hvor m er 2, 3 eller 4, og n er 1 eller 0, idet R5 er hydrogen, hvis n er 1, idet R^ har en anden betydning end hydrogen, hvis R^ er formyl, R^ er 15 isobutyl, R^ er undecyl eller 2,5-undecadienyl, og R^· er n-hexyl, og salte af disse oxetanoner med svage syrer.

6. Oxetanon ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til anvendelse som en aktiv forbindelse, der hæmmer pancreaslipase.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en oxetanon med den almene formel I eller et salt deraf med en svag syre, kendetegnet ved, at a) en syre med den almene formel II R3 r5 25 ^N - CH - (CH2)n - COOH χχ eller et funktionelt derivat deraf, forestres med en alkohol med den almene formel III 50 DK 166724 B1 OH ,0. „ I X \ R2-CH -ΟΗ2-χ C=0 III R1 hvor R^-R5 og n har den ovenfor anførte betydning, eller 5 b) aminobeskyttelsesgruppen W i en oxetanon med den almene formel 1' 5 2 R 0 ir .0 CH— (CH2)n—C—0— CH~CH2--i(^C=0 1 hvor R^-, R2, R^, R-* og n har den ovenfor anførte betydning, fraspaltes, hvorefter c) umættede grupper R^- og R2 i en forbindelse med formlen I, om 10 ønsket, hydrogeneres katalytisk, og/eller d) en fremstillet oxetanon med den almene formel I, hvor R·^ er hydrogen, om ønsket, ^-alkanoyleres, og/eller e) en vunden oxetanon med den almene formel I, om ønsket, isoleres i form af dens salt med en svag syre. 15

8. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og et terapeutisk inert bæremateriale. 1 Lægemiddel ifølge krav 8, 20 kendetegnet ved, at det hæmmer pancreaslipase.