MC1728A1 - Oxetannones - Google Patents

Description

-1-

H

La présente invention concerne de nouvelles oxétannones, un procédé pour leur préparation, de nouveaux produits intermédiaires utilisables dans ce procédé ainsi que des médicaments à base des oxétannones en question ou à base de produits précurseurs de ces oxétannones.

Ces oxétannones sont des composés répondant à

la formule

10 R^ ^

5 n R2

—o—AH—

N— CH— (CH2)n— G-O-GH—CH2-< C=0

R4^ ^

15 dans laquelle 1 2

R et R représentent des groupes alkyle en G 1-C 17 éventuellement interrompus par 1 à 8 doubles ou triples liaisons et éventuellement par un atome d'oxygène ou de soufre dans une position autre que la po-20 sition a par rapport à un atome de carbone insaturé;

ou des groupes phényle, benzyle ou -C^H^-X-C^H^ subs-Par /-nJ}3 groupes titués sur le noyau psre- -a—3—gs;3"drj3's*s (alkyle en C 1 = Of C 6)-(0 ou B)1 ou 0 ,

X représente 1'oxygène, le soufre ou un groupe

25 (CH,)

2'0 à 5

»

■2 , a S

R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1~C J

ou alcanoyle en C 1-C 3,

E^" représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et

30 R^ représente l'hydrogène, un groupe r ou r-alkyle en C 1-C 3 ou un groupe alkyle en C 1-C 7 éventuellement interrompu par Y et éventuellement substitué par Z, ou bien

R4 forme avec R5 un cycle saturé de 4 à 6 chaînons,

6

35 Y représente 1'oxygène, le soufre ou un groupe N(R ),

-2»

C(0)N(R6) ou N(R6)C(0),

7 7 8

Z représente un groupe ~(0 ou S)-R , -N(R',R ) 3 -C(0)ET(R7,R8) ou -N(R7)C(0)R8,

5

n est égal à 1 ou 0, et lorsque n est égal à 1, re-5 présente l'hydrogène,

^ °s~^À ar°UpeS ^-r es"t un groupe phényle substitué

ou OR^, et 6 9

R à R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle en C 1-C 3,

10 étant spécifié que lorsque R^ représente un groupe

5 3

formyle et R un groupe isobutyle ou bien R représente

5

un groupe acétyle et R^ un groupe carbamoylméthyle, et r 2 ✓

que simultanément R représente un groupe undécyle ou i

2,5-undécadiényle et R représente un groupe n=hexyle$

r %

15 R ne peut représenter l'hydrogène,

et les sels de ces oxétannones et d'acides faibles «

les oxétannones de formule I forment avec les acides faibles des sels qui constituent également un objet de l'invention. Comme exemples de ces acides, on 20 citera l'acide p-toluène-sulfonique, 1 "acide méthyl-sulfonique, l'acide oxalique, 15acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide citrique et l'acide phosphorique»

On peut préparer les oxétannones de formule I 25 a) en estérifiant un acide de formule f

■ ■ ' N — CH — (0Ho) — COOH II

a

30 ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide, par un alcool de formule

OH 0

2 1 / \

R — CH— C=0 III

35 £1

-3-

1 5

R à et n ayant dans les formules ci-dessus les significations 'indiquées ci-dessus,

"b) en éliminant le groupe protecteur W du groupe amino dans une oxétannone de formule

R5 0 R2

î x 11 1 ,

^ N— CH— (CH2)n— C - 0 - CH- CH^-^ . C=0 R ^

12 5

10 dans laquelle R , R , R et n ont les significations indiquées ci-dessus,

c) en soumettant si on le désire à hydrogénation

1 2

catalytique des restes insaturés R et R ,

d) en soumettant si on le désire à alcanoylation 15 par un groupe alcanoyle en C 1-C 3 des oxétannones obtenues répondant à la formule I dans laquelle l'un au

3 M- ,

moins des symboles R et R représente l'hydrogène et un groupe amino Y ou Z contenu dans R^ est tertiaire,

et

20 e) en isolant si on le désire à l'état de sels d'acides faibles des oxétannones obtenues répondant à la formule I.

Les oxétannones de formule I contiennent au moins 3 atomes de carbone asymétriques et les oxétan-25 nones de formule III peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques° Elles peuvent donc exister à l'état d'énantiomères possédant une activité optique, à l'état de diastéréoisomères ou à l'état de mélanges, par exemple de mélanges racémiques® 30 L'estérification a) peut être effectuée dans un solvant, par exemple dans un éther tel que le tétra-hydrofuranne (TH3P) en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle, de préférence au voisinage de la température ambiante.. Le dérivé fonctionnel 35 d'un acide de formule II peut consister en l'anhydride

C

«

correspondant.

Comme exemples de groupes protecteurs W du groupe amino dans une oxétannone de départ I", on peut citer le groupe benzyloxycarbonyle ou le groupe p-nitro-5 benzyloxycarbonyle. La réaction d'élimination b) peut consister en une hydrogénation dans un solvant, par exemple un éther tel que le THF, en présence d"un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon (Pd/C), de préférence à température ambiante., 10 L'hydrogénation facultative c) peut être ef fectuée dans des conditions semblables à celles observées pour la réaction d'élimination b) ci-dessus*

L'alcanoylation facultative par un groupe al-canoyle en C 1-C 3 d) peut être réalisée en présence 15 d'un anhydride, par exemple un anhydride mixte comme l'anhydride formique-acétique, dans un solvant tel qu'un éther comme le THF, de préférence à température ambiante.

On peut préparer les alcools III en éliminant le groupe protecteur L éthérifiant d'un éther de for-20 mule

0-1 2 '

R— CH—CH2—- C=0 IV

25

1 2

dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus.

Comme exemples de groupes protecteurs éthérifiant s L, on citera les groupes tétrahydro-2H-pyranne-30 2-yle, 1-éthoxyéthyle, benzyle et tert.-butyldiméthyl-silyle.

l'élimination du groupe protecteur éthérifiant 1, peut être réalisée dans un solvant tel qu"un alcool comme 1'éthanol en présence du 4—toluène-suifonate de 35 pyridinium à chaud, par exemple à une température de

C

-5-

50 à 65°G.

Les éthers IV peuvent être préparés par cycli-

sation des acides de formule

0-L OH COOH

5 2 ^ ' 1

7 R—Cïï—GH2-CH—CH-R Y

Cette réaction peu^être effectuée dans un solvant tel que la pyridine , en refroidissant, par exemple à 0°C, en présence de benzène-suifochlorure*. 10 Les acides V peuvent être préparés a) soit par saponification des esters correspon dants de formule

0-L OH COOR

15 2 ' 1^1

17 R — CH - CH2 — CH— CH — R1 YI

dans laquelle R représente un groupe alkyle en C 1-C 4 et L, R et R2 ont les significations indiquées ci-dessus ,

20 b) soit par condensation d"un acide de formule r1-ch2-cooh yii avec un aldéhyde de formule

Q-L

25 p 1

R — CH— CH2—CH0 VIII

Comme exemples de groupes alkyle R on citera les groupes méthyle, éthyle et terto=butyleD La saponi-30 fication a) d'un ester VI peut être effectuée à l°aide d'une solution alcoolique dBun hydroxyde alcalin ou al-calino-terreux, par exemple \me solution méthanolique de potasse, par chauffage à une température pouvant aller jusqu'à la température de reflux du mélange de 35 réaction.

C

-6-

La condensation b) de l'acide VII avec 1"aldéhyde VIII peut être effectuée dans un solvant tel que le THF en présence de diisopropylamine et de butyl-lithium, en refroidissant, par exemple à -50°Co 5 Les acides V qui existent sous la forme (5R)

ou ($S) peuvent être convertis de la manière suivante en les stéréoisomères respectifs (2S,3S,5R) et (2R,3R,5S) :

on cyclise un acide de formule V du type (5R) 10 ou (5S) par exemple en chauffant à 50=60®G dans l8étha-nol, à l'aide de l'acide toluène~4—sulfonique monohydra-té, en la (6R) ou (ôS)-pyrannolone correspondante respective de formule

0-L°

1 2

dans laquelle L' représente l'hydrogène et R et R ont les significations indiquées ci-dessus°

Cette (6R)- ou (6S)-pyrannolone est ensuite oxydée, par exemple dans l'acétone, à l'aide du réactif de Jones, à une température inférieure à 25°C, en la pyranne- 2,4-dione correspondante qu'on hydrogène de manière stéréospécifique, par exemple dans l'acétate d'é-thyle en présence d'oxyde de platine, respectivement en la (3S,4S,6R)- ou (3R,4R„6S)-pyrannolone de formule V- dans laquelle L' représente l'hydrogène® Cette pyranno-lone est convertie en un composé de formule V- dans laquelle L' représente un- groupe protecteur éthérifiant tel que tert.-butyldiméthylsilyle, par exemple dans le diméthylformamide, à l'aide du terto-butyldiméthylchlo-rosilane. L'éther cyclique obtenu sous la forme

20

25

30

35

i

-7-

(3S,4S,6R) ou (3K,4R,6S) est scindé par exemple par réaction avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium dans le dioxanne et le composé obtenu est converti in situ en un éther sous la forme respective (2S,3S,5R) 5 ou (2R,3R,5S) de formule

0-L" 0-l' coor10

2 I • I i r — CH — CH2 — ch — ch — r 1 V~B

10 dans laquelle L" représente l'hydrogène, l° représente le même groupe protecteur éthérifiant que dans l'éther 10

V-A, R représente un groupe benzyle ou p-nitrobenzyl© 1 2

et R et R ont les significations indiquées ci-dessus® L'éther obtenu V-B est ensuite converti en un diéther 15 de même formule dans laquelle L" représente un groupe protecteur éthérifiant tel que tétrahydro-2H~pyrann@-2-yle. Après élimination en premier lieu du groupe protecteur éthérifiant L', par exemple à l'aide du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté dans le THF, puis du grou-10

20 pe R , par exemple par hydrogénation dans le THF en présence de Pd/C, on obtient l'acide recherché sous la forme respective (2S,3S,5E) ou (2R,3RÎ5S) de formule V® Les esters VI peuvent être préparés a) soit par alkylation des esters correspondants 25 de formule

0-l oh

2 i I

r — ch —chg — ch — chg coor ix b) soit par réduction des (3-cétoesters de formule

30

0-l 0 coor

2 I " i 1

R — ch— CH2— c—ch—R' x

35 L'alkylation a) peut être réalisée par réacC

-8-

tion de l'ester IX dans un solvant tel que le THF avec une solution de n-butyl-lithium dans un solvant tel que le n-hexane en présence de diisopropylamine à une température d'environ =50®CS suivie de la réaction avec 5 une solution d'un halogénure d'alkyle B -Hal, par exemple un bromure, dans 1"hexaméthylphosphorotriamide, à une température de 0 à 10°C environ*,

La réduction b) des p=°céto@sters X peut être réalisée dans un gaz inerte tel que l'argon, dans un 10 solvant tel que le THF, à l'aide d'un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium NaBH^, à une température inférieure à 0®Co

Les esters IX peuvent être préparés par élimination réductrice du groupe suifoxyde d"un sulfoxyde 15 de formule

OL - OH COOR n 2 I II

R —— CH — CH2 — CH — CH — S XI

CD

20 dans laquelle T représente un groupe p-tolyle et L, R et R ont les significations indiquées ci-dessus°

Cette réaction peut être effectuée par exemple dans un solvant tel que le THF à l'aide de 1"amalgame d'aluminium»

25 Les (3-cétoesters X peuvent être préparés par

✓ 2

réaction d'un aldéhyde de formule R -CHQ avec un (3-céto-

ester de formule

COOR

1 1

0=Ç CH — R1 XII

CH*

P

suivie de 1'éthérification de l'alcool obtenu de formule

30

i

-9-

Oïï 0 COOR

2 I ! 1

R — CH — CH2 - C — CH — R XIII

L'alcool.XIII peut être préparé et son éthé-5 rification peut être réalisée comme décrit par exemple dans les exemples respectifs H) et J)e) ci-après*

Dans les produits intermédiaires de formules I', III à VI, V-B, X et XIII, des restes insaturés r 12

éventuels R et R peuvent être hydrogénés si on le dé-10 sire, par exemple dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination par hydrogénolyse d'un groupe W ou R10.

Les sulfoxydes XI peuvent être préparés par condensation d'un aldéhyde de formule YIII ci-dessus 15 avec un ester de formule

25

S — CH2 — COOR XIY

T

20 par exemple comme décrit dans l'exemple G)„

Les aldéhydes YIII peuvent être préparés par réduction des esters de formule

0-L 2 '

BT— OH— CH., — OOOH XY

par exemple à l'aide d'un hydrure de di-(alkyle en C 1-C 4)-aluminium comme l'hydrure de diisobutyl-aluminium, dans un solvant tel que le toluène à une température 30 allant de -60 à -80°C environ^

Les esters de formule XY peuvent être prépa-rés au départ des aldéhydes de formule R -CHQ en passant par l'intermédiaire des suifoxydes de formule

-10=

OH COOR n o i i y

R CH —CH — S ^ XYI

T

5 et des esters de formule

OH

2 1

R —CH-—CH2— COOR XVII

par exemple comme décrit dans les paragraphes F)a), 10 d) et f); G)b), d) et f) et J)b), d) et f) ci-après® En outre, on peut préparer un ester de for-

2

mule XV dans laquelle R représente un groupe 3-alcé-nyle par ozonolyse d'un ester de formule

.c CHp 0-L

15 |l 2 I

CH — CH2 — CH — CH2 — COOR XVIII

et réaction de Wittig avec 1°aldéhyde obtenu de formule 0 0-L

Il I

CH— CH2— CH — CH2 — COOR XIX

20

par exemple comme décrit dans les exemples K) et L)o

Pour convertir les aldéhydes de formule VIII 25 ou de. formule R -CHO en les esters correspondants de formules respectives IX et XVII, on peut utiliser à la place d'un ester sulfinylique XIV l'acétate de (R)-«-= (hydroxydiphénylméthyl)-benzylec Dans ce cas, on obtient en produits intermédiaires, à la place des suifo-30 xydes de formules respectives XI et XVI, les esters (R)-2-hydroxy-1,2,2-triphényléthyliques correspondant aux esters alkyliques de formules respectives IX et XVII® Les oxétannones de formule 1° peuvent être obtenues, comme les oxétannones de formule I„ par exem-35 pie comme décrit dans l'exemple 2=15) ci-après, par es-

C

i

-11-

térification d'un acide de formule II dans lequel R^ est remplacé par W, à l'aide d'un alcool de formule III. Dans cette estérification, à la place de l'acide indiqué, on peut utiliser l'anhydride obtenu par réaction 5 avec le chlorhydrate du N-éthyl-N"~(3-diméthylamino~ propyl)-carbodiimide ou de préférence avec le dicyclo-hexylcarbodiimide, et on peut opérer à cet effet comme décrit dans l'exemple 10 B01)0

La préparation des produits intermédiaires de 10 formules IV à XIX est décrite plus en détails dans les paragraphes A) à M) ci-aprèso A) Préparation des éthers de formule IV A)a) On dissout 0,57 g d'un mélange de diastéréoiso-mères consistant entre autres en l'acide (2S,3S,5R,13Z, 15 16Z)-2-hexyl-3-hydroxy-5~[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-° oxy]-13,16-docosadiénoïque, dans 10 ml de pyridine et on refroidit à 0°C. Après addition goutte à goutte de 0,28 ml de benzène-suifochlorure, on agite pendant une durée prolongée à 0°C. On coule le mélange de réaction 20 dans 120 ml de saumure à 10 % et on extrait à trois reprises par 30 ml d'éther diéthyliqueo On sèche les extraits combinés, on filtre et on évapore® Après chroma-tographie sur gel de silice, on obtient un mélange de diastéréoisomères de la 3=hexyl=4—[(10Z,13Z)-2=[(tétra-2 5 hydro -2H-pyr anne -2-yl ) -oxy] -10,1 3-nonadé c ad i é ny 1 ] =2 -oxétannone à l'état d'huile incolore, spectre IR § 1815 cm""1.

On obtient de manière analogue s A)b) la 3-éthyl-4— [(10Z,13Z)~2=[(tétrahydro-2H-pyranne-30 2-yl)-oxy]-10,13-nonadécadiényl]-2-oxétannone, IR s 1820 cm"1,

à partir de l'acide (13Z,16Z)=>2-éthyl-3-hydroxy-5-[ (té-trahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]=13,1ô-docosadiénoïque® A)c) la (3S,4S)-3-éthyl-4-[(R„Z)-2-[(tétrahydro-2H-py-35 ranne-2-yl)-oxy]-10-nonadécényl-2-oxétannone

C

-12-

à partir de l'acide (2S,3S,5R,Z)-2=éthyl-3=hydroxy-5'= [ (tétrahydro-2H-pyranne~2~yl ) -=oxy] -13~docosénoïque « A)d) la (3-benzyl-4-[(10Z,13Z)-2~[(tétrahydro-2H~pyranne 2-yl)-oxy]-10,13-nonadécadiényl]~2~oxétannone, IR s 5 1818 cm"1

à partir de l'acide (13Z,16Z)=2~benzyl~3~hydroxy-5~ [ (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl ) -oxy] =13,16-docosadiénoïque A)e) la (3S,4S)-3-éthyl-4~[(S)-p-phénoxy-0-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-phénéthyl]-2-oxétannone 10 à partir de l'acide (2S„3S,5S)=2-éthyl-3*-hydroxy»5=(p™ phénoxyphényl)-5-[(tétrahydro-2H~pyranne-2-yl)-oxy]-valérique.

A)f) la (3S,4S)-3-hexyl-4=[ (S)-p~phénoxy-f3-[ (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-phénéthyl-2-oxétannone, IR g 15 1815 cm"1

à partir de l'acide (2S,,5£)-2~hexyl~3-=hydroxy-5Œ(p<= phénoxyphényl) -5-[(tétrahydro-2H~pyranne-2-yl)-oxy]-valérique.

A)g) la 3-hexyl-4-[2-[(tétrahydro~2H~pyranne~2-yl)~oxy]-20 tridécyl]-2-oxétannone à partir de l'acide 2-hexyl~3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoïque.

A)h) la 3-hexyl-4-[ (R)-2-[ (tétrahydro=2H=-pyranne=2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone 25 à partir de l'acide 2-hexyl-3<=hydroxy~(R)-5-[(tétrahydro -2H-pyranne -2-yl)-oxy]-hexadécanoïque ®

A)i) la 3-éthyl-4-[2-[(tétrahydro -2H-pyranne-2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone

à partir de 1'acide 2-éthyl-3=hydroxy-5-[(tétrahydro-30 2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoïque »

A)j) la 3-méthyl-4-[(R)-2-[(tétrahydro -2H~pyranne-2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone

à partir de l'acide 2-méthyl-3~hydroxy-(R)-5~[(tétrahydro -2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadé c ano ïqu e »

35 A)k) la 3-allyl-4-[2-[(tétrahydro-2H-pyranne=2-yl)-oxy]-

-13-

tridécyl] -2-oxétannone

à partir de l'acide 2-allyl=3-hydroxy=5-[(tétrahydro-2H-pyranne -2-yl ) -oxy] -hexac ac ano ïque <=

A)l) la 3-hexyl-4-[ (R)-2-[ (tétrahydro =2H-pyraiine-2-yl)-5 oxy]-propyl]-2-oxétannone

à partir de l'acide 2-hexyl<=3~hydroxy~(R)-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexanoïque o

A)m) la 3-hexadécyl-4—[2-[(tétrahydro=2H-pyranne-2-yl)«. oxy]-propyl]-2-oxatannone 10 à partir de l'acide 2-hexadécyl-3~hydroxy-(R)-5°[(tétrahydro -2H-pyranne -2-yl )-oxy]-hexanoïque »

A)n) la 3-hexyl-4-[ (2-[ (tétrahydro-2H~pyranne=2~yl)~oxy]-' 5-hexényl]-2-oxétannone

à partir de l'acide 2-hexyl=3-hydroxy~5-[ (tétrahydro-2H-15 pyranne-2-yl)-oxy]-nonénoïque o

A)o) la 3-décyl-4-[(R)-2-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-5-hexényl]-2-oxétannone

à partir de l'acide 2-décyl-3=hydroxy~(R)~5™'[(tétrahydro -2H-pyranne-2-yl)-oxy]-nonéno ïque o 20 A)p) la 3-hexyl-4—[ (R)-2-[ (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-5-tridécényl-2-oxétannone

à partir de l'acide 2-hexyl~3~hydroxy-(R)~5-[ (tétrahydro -2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadé céno ïque.

A)q) la 3-hexyl-4~[(R)-2-[(tétrahydro-2H-pyranne-2=yl)-25 oxy]-5-hexényl]-2-oxétannone

à partir de l'acide 2-hexyl-3=hydroxy=(R)-5-[(tétrahydro -2H-pyranne-2-yl)-oxy]-nonéno ïque o

B) Préparation des acides de formule V

B)a) On chauffe au reflux 1,0 g du mélange brut de

30 diastéréoisomères du (13Zî16Z)~2-hexyl=3-hydroxy-5~ [(tétrahydro-2ïï-pyranne-2-yl)=oxy]-15s16-docosadiénoate de tert.-butyle dans 17 dBune solution méthanolique 2N d'hydroxyde de potassium jusqu'à disparition du produit de départ. On refroidit le mélange de réaction et 35 on coule dans 60 ml d'eau glacé©0 On règle à pH 7 par

-14-

addition goutte à goutte d5 acide chlorhydrique aqueux M puis 011 extrait à l'éther jusqu'à épuisement® On sèche les phases éthérées combinées, on les filtre et on évapore. On chromatographie l'huile sur gel de silice; on 5 obtient un mélange de diastéréoisomères de l'acide (13Z ,16Z)-2-hexyl-3-hydroxy-5~[ (tétrahydro-2H~pyranne-2-yl)-oxy]-13,16-docosadiénoïque à l'état d'huile; IR : 3350, 1709, 1132, 1078, 1023 ci"1.

On obtient de manière analogue g 10 B)b) l'acidë (13Z,16Z)-2-éthyl~3~hydroxy=5'-[ (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-13?16-docosadiénoxque à partir du (13Z,16Z)-2-éthyl~3-hydroxy~5-[(tétrahydro» 2H-pyranne-2-yl)-oxy]-13,16-=docodiénoate de terto-butyleE B)c) l'acide (2S,3S,5R,Z)-2-éthyl~3=hydroxy-5™[(tétra-15 hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]~13-docosénoïque

à partir du (2S,3S,5R»Z)-2-éthyl-3-hydroxy-5-[(tétra-hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]~13~docosénoate de terto» = butyle.

B)d) l'acide (13Z,16Z)-2-benzyl~3rahydroxy-5=[(tétrahy-20 dro-2ïï-pyranne-2-yl)-oxy]-13,16=docosadiénoïque5 SM s 458 (M+-dihydropyranne); IR s 3008, 1709d 1160, 1134-, 1115 cm"1,

à partir du (13Z,16Z)~2-benzyl~3=hydroxy~5=[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-13?16-docosadiénoate de terto-25 butyle.

B)e) l'acide (2S,3Ss5S)=2~éthyl~3~hydroxy-5~(p~phénoxy-phényl)-5-[(tétrahydro-2H-pyranne=2-yl)=oxy]-valérique à partir du (2S,3S,5S)-2=éthyl-=3=hydroxy=5-=(p=phénoxy= phényl)-5-C(tétrahydro-2H-pyranne-2~yl)~oxy]-valépate 30 de tert.-butyle.

B)f) l'acide (2S,3S,5R)-2-hexyl=3-=hydroxy-5'=-(pœphénoxy°-phényl)-5-[(tétrahydro-2H~pyranne-2~yl)-oxy]-valérique à partir du (2S,3S,5R)-2-hexyl-3~hydroxy-5-(p-phénoxy-= phényl)-5-[ (tétrahydro-2H-=pyranne=2=yl)=oxy] -valérate 35 de tert.-butyle.

C

-15-

B)g) l'acide 2-hexyl-3-hydroxy~(R)~5~[(tétrahydro=2H~ pyranne-2-yl)-oxy]-hexadé c anoïque

à partir du 2-hexyl-3-hydroxy~(R)~5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de tert»-butyle» 5 B)h) l'acide 2-hexyl-3-hydroxy=-5~[ (tétrahydro-=2H~pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoïque

à partir du 2-hexyl-3-hydroxy~5-[(tétrahydro-2H~pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de méthyle®

C) Préparation des acides Y (variante)

10 C)a) On refroidit à -20°G 2 ml de diisopropylamine dans 30 ml de THF sec et on ajoute goutte à goutte 9,68 ml de butyl-lithium (1,6M dans l'hexane) en veillant à ce que la température ne dépasse pas =20°Go On agite ensuite pendant 15 minutes puis on refroidit à -50®G® On 15 ajoute goutte à goutte 0S720 ml d'acide 4-penténoïque dans 10 ml de THF et on agite encore 10 minutes à -50°C. On agite pendant 1 heure à température ambiante puis on refroidit à nouveau à -50°Co On ajoute alors goutte à goutte 2 g de rac-3-[(tétrahydro-2H-pyranne=2~yl)-oxy]-20 tétradécanol dans 10 ml de THF et on agite pendant 30 minutes à -50°G puis pendant 72 heures à température ambiante. Après hydrolyse par 1 "acide chlorhydrique 2UT, on évapore le mélange de réaction® On extrait le résidu par l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de 25 sodium, on filtre et on évapore® On filtre la substance obtenue sur une colonne de gel de silice® On obtient l'acide 2-allyl-3-hydroxy~5°=[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoïque brut®

On obtient de manière analogue ?

30 C)b) l'acide 2-éthyl-3-hydrosy=5=[(tétrahydro =2H<-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadé cano ïque

à partir du rac-3-[(tétrahydro«2H-pyranne-2-yl)=oxy]-tétradécanal et de l'acide butanoïque<>

C)c) l'acide 2-méthyl-3-hydroxy~(R)~5=[(tétrahydro-2H-35 pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoïque c

-16-

à partir du (E)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2~yl)-oxy]-tétradécanal et de l'acide propionique.,

C)d) l'acide 2-hexyl-3-hydroxy-(E)-5-[(tétrahydro-2H-pyraime-2-yl)-oxy]-hexano ïque 5 à partir du (E)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2~yl)-oxy]-butanal et de l'acide octanoïque o

C)e) l'acide 2-hexadécyl-3-hydroxy-5=[(tétrahydro~2H~ pyranne-2-yl)-oxy]-hexanoïque

à partir du 3-[ (tétrahydro-2H~pyrann@~2=yl)=oxy]-buta-10 nal et de l'acide octadécanoïqueo

C)f) l'acide 2-hexyl~3-hydroxy<=(E)~5=[(tétrahydro-2H-» pyranne-2-yl)-oxy]-8-nonénoïque

à partir du (E)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2~yl)-oxy]-6-hepténal et de l'acide octanoïqueo 15 C)g) l'acide 2-décyl-3-hydroxy=(R)=5=[(tétrahydro=2H= pyr anne-2-y1)-oxy]-8-nonéno ïqu e

à partir du (B)-3-[(tétrahydro-2H=pyranne-2~yl)~oxy]-6-hepténal et de l'acide dodécanoïque»

C)h) l'acide 2-hexyl-3-hydroxy-(R)-5=C(tétrahydro-2H-20 pyranne-2-yl)-oxy]-8-pentadécénoïque

à partir du (B)-3-[(tétrahydro~2H~pyranne-2-yl)-oxy]-6-tétradécénal et de l'acide octanoïque.

C)i) l'acide 2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tétrahydro-2H=.pyranne-2-yl ) -oxy] -8-nonénoïque

25 à partir du 3-[ (tétrahydro-2H-pyranne-=2-yl)-oxy] -6» hepténal et de l'acide octanoïqueo

D) Préparation des esters de formule VI

D)a) On refroidit à -5°0 en atmosphère d9argon 3»1 ml de diisopropylanine et on ajoute goutte à goutte 14 ml 30 d'une solution environ 1,6 M de n-"butyl-lithium dans le n-hexane. On agite ensuite pendant 10 minutes» Après refroidissement à -50°Gf on retire le bain réfrigérant et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,08 g d°un mélange de diastéréoisomères du (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-35 [(tétrahydro-2H-pyranne-2~yl)-©xy]~13,16-docosadiénoate

«

-17-

de "butyle dans 5 ml de THl» La température monte à -20°C. On laisse monter à 0°C et on agite pendant 10 minutes. On ajoute une solution de 2,1 ml de 1-bromo~ hexane dans 2,5 ml d'hexaméthylphosphorotriamide; la 5 température monte à 9°C. On laisse monter à température ambiante et on agite pendant 2,5 heures. On coule la solution dans 200 ml d'eau glacée et on sature de chloruie de sodium. On extrait à l'éther, on sèche les extraits combinés, on filtre et on évapore® On chroma-10 tographie l'huile résiduelle sur gel de silice*. On obtient un mélange de diastéréoisomères du (13Z,16Z)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H~pyranne»2-yl)-oxy]-13,16-docosadiénoate de terto-butyle, SM s 519 (M+-(CH3)3CO.); IR Î 3503, 1728, 1709, 1153. 15 On obtient de manière analogue %

D)b) le (13Z,16Z)-2-éthyl-3~hydroxy=5œ[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-13,16=docosadiénoate de tert.-butyFe, SH : 396 (M+-dihydropyranne=isobutylène); IR s 3510, 1728, 1153, 1137 cm"1 20 à partir du (13Z,16Z)-3~hydroxy~5=[(tétrahydro-2H-py-ranne-2-yl)-oxy]-13,16-docosadiénoate de terto-butyle et de l'iodure d•éthyle.

D)c) le (13Z,16Z)-2-benzyl-3"=hydroxy=5-[ (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-13,16-docosadiénoate de tert.-butyle, 25 SM : 525 (M+-(H3C)3 C0.)i IR s 3498, 1725, 1604, 1585, 1496, 1150 cm"1

à partir du (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H=

pyranne-2-yl)-oxy]-13,16-docosadiénoate de terto-butyle et du bromure de benzyle.

30 D)d) le (2S,3S,5R,Z)-2-éthyl-3=hydroxy-5~C(tétrahydro-

2H-pyranne-2-yl)-oxy]-docosénoate de tert®-butyle,

SM : 465 (M+-(H,C)^ C0.)i IR s 3499, 1729, 1155, 1137,

00

1116 cm

à partir du (3S,5R,Z)-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2h-35 pyranne-2-yl)-oxy]-13-docosénoate de terto-butyle et de

-18-

l'iodure d'éthyle.

D)e) le (2S,3S,5R)-2-éthyl~3~hydroxy~5~(p-phénoxyphé-nyl)-5-[ (tétrahydro-2H-pyranne~2=>yl)-oxy] -valérate de tert.-butyle

5 à partir du (3S,5&)-3-hydroxy=5=(p=phénoxyphényl)~5=» [ (tétrahydro-2H-pyranne=-2-yl)=oxy]-valérate de tert.-butyle et de l'iodure d'éthyle®

D)f) le (2S,33,5R)-2-hexyl-3-hydroxy~5-°(p-phénoxyphé-nyl)-5-[ (tétrahydro-2H-pyranne-2~yl)-oxy]-valérate de 10 tert.-butyle

à partir du (3S,5R)-3"-hydroxy~5=(p~phénQxyphényl)-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-valérate de tert»-butyle et du 1-bromohexane®

D)g) le 2-hexyl-3-hydroxy-(R)=5-[(tétrahydro-2H-pyranne-15 2-yl)-oxy]-hexadécanoat® de terto-butyle, chromatogra-

phie sur couche mince de gel de silice avec hexane/éther diéthylique, 1:1 : Rf = 0,65

à partir du 3-hydroxy-(R)~5~[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de tert®-butyle et du 1-bromo-20 hexane.

E) Préparation des esters de formule VI (variante)

On dissout en atmosphère d'argon 7?76 g de 2-hexyl-3-oxo-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de méthyle (0,017 mole) dans 500 ml de THF, on 25 ajoute 20 ml de méthanol et on refroidit à -5°C® On ajoute par portions, sous agitation, 5*3 g (0,14 mole) de borohydrure de sodium en veillant à ce que la température ne dépasse pas 0°C. Après 3 heures d'agitation, on filtre l'excès de borohydrure de sodium, on hydrolyse 30 à froid le mélange de réaction par HG1 2N ^jusqu'à pH 6) et on évapore le solvant- On extrait le résidu par l'éther, on sèche la phase éthérée et on l'évaporé® On obtient 7,71 g de 2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de méthyle®

-19-

F) Préparation des esters de formules XVII et IX F)a) On dissout 147,6 g d'un mélange de diastéréoisomères du (11Z,14Z)-3-hydroxy-2~[(R)-o~tolylsulfinyl]-11,14-éicosadiénoate de tert.-butyle dans 5500 ml de 5 THF puis on ajoute en 6 heures 190 g de feuille d'aluminium amalgamé. Pendant cette opération, on maintient la température entre 15 et 20°C. Après la fin de l'addition, on agite jusqu'à la fin de la réaction. On essore la matière insoluble et on la lave d'abord avec 1 litre 10 puis avec 2 litres de THF® On reprend le gâteau de fil-tration dans 2 litres d'éther diéthylique^ on triture et on essore à nouveau® On répète une fois cette opération. On évapore les phases organiques combinées et on purifie le résidu huileux par chromatographie sur gel 15 de silice; on obtient un mélange d'énantiomères consistant pour 80 % en le (R,11Z,14Z)-3-hydroxy-11,14-éicosadiénoate de terto-butyle, SM : 324 (M+-isobutylène); IR s 3452, 1715, 1154 cm"1.

20 On obtient de manière analogue s

F)b) le (13Z,162)-3-hydroxy-5=[(tétrahydro-2H-pyranne-2= yl)-oxy]-13,16-docosadiénoate de tert . -butyle, IR s 3481, 1730, 1153, 1175, 1014 cm=1 à partir du (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-25 pyranne-2-yl)-oxy]-2-[(S)=p~tolyl~sulfinyl]=13,14(doco-sadiénoate de tert.-butyle.

F)c) le (3S,5R,Z)-3-hydroxy=5=[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-13-docosénoate de terte-butyle, SM g 437 (M+-(H$C)5 CO); IR ; 3484, 1730, 1655, 1153, 1075, 1024 30 cm"1

à partir du (3S,5K»Z)-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-py-ranne-2-yl)-oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl]-13-docosénoate de tert.-butyle.

F)d) le (R,Z)-3-hydroxy-11-éicosénoate de tert.-butyle, 35 IB : 3445, 1716, 1154 cm"1

9

-20»

à partir du (R,Z)-3-hydroxy~2=[(R)-p-tolylsulfinyl]-11-éicosénoate de tert.-butyle*

F)e) le (3S ,5S)-3-hydroxy-5-(p-phénoxyphényl)-5-[ (tétra-hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-valérate de terto-butyle, 5 SM : 357 (M+-tétrahydropyrannyle); IR s 3446, 1727? 1590, 1505, 1489, 1152, 1133, 1118, 1074, 1022 cm™1 à partir du (3S,5S)-3-hydroxy~5~(p»phénoxyphényl)~5~ [(tétrahydro-2H-pyranne-2~yl)-oxy]-2-[(S)-o-tolylsulfi-nyl]-valérate de tert.-butyle»

10' F)f) le [(S)-a-hydroxy-p-phénoxybenzyl]-acétate de tert.-butyle fondant à 64-65°C (après recristallisation dans le n-hexane), SM 1 314- (M+); IR s 3440, 1713, 1590, 1506, 1491, 1158

à partir du (|3S)-(3-hydroxy=p-phénoxy =«>■=[(R)~p~tolyl~ 15 suifinyl-hydrocinnamate de tert.-butyle.

F)g) le 3-hydroxy-(R)-5-[(tétrahydro-2H-pyraime-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de terto-butyle

à partir du 3-hydroxy-(R)-5°[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl]-hexadécanoate de tert.-20 butyle.

G) Préparation des sulfoxydes de formules XI et XVI G)a) On dissout 16,5 g de [(S)-p-tolylsulfinyl]-acétate de tert.-butyle dans un mélange de 600 ml d8éther et

60 ml de THF et on refroidit à -78°Co On ajoute ensuite 25 goutte à goutte 43 ml de bromure de terto-butyl-magnésium en veillant à ce que la température reste au-dessous de -70°C. Après 1 heure d"agitation à -78°C, on ajoute goutte à goutte 13,4 S à© (R)=3=[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-tétradécanal dans 100 ml de THFo 30 Après 2 heures à -78°C, on hydrolyse le mélange de réaction par l'acide chlorhydrique 2N et on évapore le solvant. On extrait le mélange de réaction résiduel par l'éther, on sèche la phase éthérée et on l'évaporé*, La chromatographie sur gel de silice donne 14,9 g de 3-35 hydroxy-(R)-5-[ (tétrahydro-2H~pyranne~2-yl)~oxy]=2-

°i

-21 =

[(S)-p-tolylsulfinyl]-hexadécanoate de terto-butyle •fondant à 97-98°C (rendement%&7 %)°

On obtient de manière analogue :

G)b) le (3R,11Z,14Z)--3<-hydroxy=2=[(R)-p-tolylsulfinyl]-5 11,14-éicosadiénoate de terto-butyle, IR s 3400, 1727, 1653, 1596, 1494, 1279, 1258, 1145, 1085, 1045 cm"1 à partir du 9,12-octadiénal et du (R)-p-tolylsulfinyl-acétate de tert.-butyle®

G)c) le (13Z,16Z)-3-hydroxy=5=[(tétrahydro -2H~pyranne-10 2-yl)-oxy]-2-[(S)-p-tolylsulf inyl]=13 ,16-docosadiénylate de tert.-butyle

à partir du (11Z,14Z)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-11,14-éicosadiénal et du (S)-p-tolylsulfinyl=aeé-tate de tert.-butyle.

15 G)d) le (R,Z)-3-hydroxy-2=[(R)-p-tolylsulfinyl]=11- , éicosénoate de tert.-butyle, SM ; 464 (M+~isobutylène), IR : 34-03, 1727, 1596, 1494, 1145, 1043 cm"1 à partir du 9-octénal et du (R)-p-tolylsulfinyl-acétate de tert.-butyle.

20 G)e) le (3S,5R,Z)-3-hydroxy~5~[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl]=13=docosénoate de tert.-butyle

à partir du (R,Z)-3-[(tétrahydro-2H=pyranne»2-yl)=oxy]-11-éicosénal et du (S)-p-tolylsulfinyl-acétate de tert.-25 butyle.

G)f) le (pS)-8-hydroxy-p-phénoxy=a=[(R)-p-tolylsulfinyl] -hydrocinnamate de tert -butyle fondant à 126=128°G (après recristallisation dans le n-hexane)

à partir du p-phénoxybenzaldéhyde et du (R)-p=tolyl-30 suifinyl-acétate de tert®-butyleo

G)g) le (3S,5S)-3-hydroxy=5=(p-phénoxyphényl)=5ra[(tétra-hydro-2H-pyranne-2 -y 1 ) -oxy] -2 - [ ( S ) -p - to ly 1sulf iny1]« valérate de tert.-butyle fondant à 140-145°C à partir de l'aldéhyde (68)=p=phénoxy=S=[(tétrahydro-35 2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hydrocinnamique et du (S)-p-tolyl-

C

-22-

sulfinyl-acétate de tert»-butyle»

H) Préparation des alcools de formule XIII

On lave à l'hexane 5 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 55 % et on ajoute 600 ml de THF» 5 On ajoute goutte à goutte, en refroidissant, 18,9 g de 2-acétyloctanoate de méthyle en solution dans 80 ml de THF. Après 2 heures d'agitation, on refroidit à -10°C et on ajoute en refroidissant 65 ml de butyl-lithium (1,6 M dans l'hexane)° Après 1 heure à -10°C, 10 on ajoute goutte à goutte une solution de 19,7 g de dodécanal dans 80 ml de THFo On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant encore 2 heures® On hydrolyse le mélange de réaction par 100 ml d'HGl 2N et on évapore. On extrait le résidu à l'éther, on sèche 15 la phase éthérée et on l'évaporé» La chromatographie sur gel de silice donne le 2-hexyl~5-hydroxy»3~oxohexa-décanoate de méthyle fondant à 38-59°^®

I) Préparation des aldéhydes de formule VIII

I)a) On dissout en atmosphère d'argon et à l'abri de 20 l'humidité 9,2 g de (R)-3-[(tétrahydro(2H-pyranne-2-yl)-oxy]-tétradécanoate de tert =.-butyle dans 115 ml de toluène et on refroidit à ~75°C° On ajoute ensuite goutte à goutte 26,5 ml d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène en veillant à 25 ce que la température ne monte pas au-dessus de -70®CS Après 1 heure d'agitation à -75°C5 on ajoute goutte à goutte, à -70°C, 7,4 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis 15,5 ml d'acide chlorhydrique N. On laisse ensuite revenir à température ambiante® 30 Après 1 heure d'agitation, on sèche la phase organique, on filtre et on évapore.» On chromatographie la substance obtenue sur gel de siliceo On obtient le (R)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)=oxy]~tétradécanal à l'état d'huile incolore.

35 On obtient de manière analogue s

C

D

-23-

I)b) le rac-3-[(tétrahydro-2H-=pyranne-2~yl)-oxy]=tétra-décanal

à partir du rac-3-[(tétrahydro-2H~pyranne~2=yl)«-oxy]-tétradécanoate de méthyleo 5 I)c) le (11Z ,14Z)-3-[ (tétrahydro~2H-pyranne-2=»yl)~oxy]-= 11,14-éicosadiénal, SM % 291 (ïl+-2=tétrahydropyrannyloxy) , 290, (ïl+-tétrahydro-2-pyrannol), XE s 2729, 1726, 1132, 1118, 1077 cm"1

à partir du (11Z,14Z)-3™[ (tétrahydro=-2H-pyranne=2=yl)-10 oxy]-11,14-éicosadiénoate de tert o-butyle

I)d) le (E,Z)-3-[(tétrahydro-2H=pyranne=2-yl)-oxy]-11-éicosanal, SH : 292 (M+-tétrahydro=2~pyrannol)5 IEg 2722, 1726, 1132, 1118, 1077 cm"1

à partir du (E,Z)-3-[ (tétrahydro~2H-=pyranne-2-yl)-oxy] -15 11-éicosanoate de tert »-"butyle o

I)e) l'aldéhyde (6S)-p-phénoxy~(3~[ (tétrahydro-2H-pyranïLe-2-yl )-oxy]-hydrocinnamique

à partir du [ (S)-p-phénoxy-c&~[ (tétrahydro =2H«»pyrarme»2-yl)-oxy]-benzyl]-acétate de terto~butyle»

20 I)f) le (E)—3—[(tétrahydro=2H=pyranne=2=yl)=oxy]-6Z= tétradécénal

à partir du (E)-3-[ (tétrahydro-2H~pyranne-2-»yl)-oxy]-6H-tétradécénoate d'éthyle®

J) Préparation des esters de formule XY 25 J)a) On dissout 66,5 S de (R,11Z,14Z)-3-hydroxy=11,14-éicosadiénoate de tert®-butyle contenant environ 20 % de l'isomère (S), et 32 ml de 3,4-dihydro-2H-pyranne fraîchement distillé dans 650 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 3°C® On ajoute ensuite 640 mg 30 d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté^ la température monte à 8°C. On agite jusqu5à ce que la réaction soit terminée. On lave ensuite la solution par un mélange de 250 ml de saumure saturée, 250 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate d@ sodium et 500 ml d'eau» Après 35 séchage, on filtre et on élimine le solvant® On purifie

<C

-24-

le résidu huileux par chromatographie sur gel de silice. On obtient un mélange de diastéréoisomères du (11Z,14Z)-3-[ (tétrahydro-2H-pyrarme<=2=yl)-oxy] =11,14-éicosadiénoate de tert.-butyle, SM ; 324 (M -dihydropyranne-isobuty-5 lène); IR : 1731, 1158, 1024 cm™1.

On obtient de manière analogue s J)b) le (R,Z)-3-[(tétrahydro -2H-pyranne-2-yl ) -oxy] -11 -éicosénoate de tert.-butyle, SM s 326 (M+-dihydropyranne-isobutylène), IR : 1731, 1158, 1134, 1118 cm 10 à partir du (R,Z)-3-hydroxy-11-éicosénoate de tert.-butyle et du dihydropyranneo

J)c) le C(S)-p-phénoxy-tt»-[(tétrahydro-2H-pyranne~2-yl)~ .. oxy]-benzyl]-acétate de tert.-butyle, SM s 313 (M+-tétrahydropyrannyle); IR s 1730, 1590, 1506, 1489$ 15 1391, 1367, 1201, 1149, 1118 cm*"1

J)d) le rac-3-C (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy] -tétradécanoate de méthyle; chromatographie sur couche mince de gel de silice avec hexane/éther, 3s1, R^ = 0,67 à partir du rac-3-hydroxytétradécanoate de méthyle et 20 du dihydropyranne.

J)e) le 2-hexyl-3-oxo-5-[(tétpahydro~2H-pyranne~2~yl)-oxy]-hexadécanoate de méthyle fondant à 37-38°C à partir du 2-hexyl-5-hydroxy=3-oxo-hexadécanoate de méthyle et du dihydropyranne.

25 K) Préparation d'un ester de formule XV (variante)

K)a) A une solution de 0,51 g de diisopropylamine dans 20 ml de THF, on ajoute 3,13 ml d'une solution 1,6 M. de butyl-lithium dans l'hexane à 0°Ce On refroidit ensuite à -78°C et on ajoute 2,3 g de bromure d'heptyl-30 triphénylphosphonium puis on abandonne pendant 5 minutes à la même température. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 5-formyl-(R)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-pentane-carboxylate d°éthyle dans 10 ml de THF. On laisse sous agitation pendant une nuit à tempé-35 rature ambiante. On ajoute de l'eau au mélange de réac-

-25-

tion, on extrait par 18éther, on sèche et on évapore •sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 9s1; on obtient 0,5 g de (R)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-5 oxy]-6Z-tétradécène-carboxylate d'éthyle®

K)b) On obtient de manière analogue s le (R)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne =2=yl)-oxy]-6Z-éico = sène-carboxylate d'éthyleo

L) Préparation d'un aldéhyde de formule XIX 10 On traite par l'ozone à -75®C une solution de

2,56 g de (R)-3-[ (tétrahydro-2H=-pyrahne-2-yl)-oxy]-6-hepténoate de méthyle dans 40 ml d"acétate d'éthyle® Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 0,1 g dë palladium sur charbon et on hydrogène à température am» 15 biante. Lorsque l'absorption d8hydrogène cesse, on filtre le catalyseur, on lave à l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide. On obtient le 5-formyl-(R)=3~[(tétra-hydr0-2H-pyranne-2-yl)-03cy] -pentane-carboxylate de méthyle brut.

20 M) Séparation des acides de formule Y en leurs stéréo-isomères

M)a) On dissout 15*4 g d'un mélange de diastéréoisomères de l'acide 2-hexyl=»3Œ=hydroxy=(R)-=5=[ (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoïque dans 160 ml d'étha-25 nol et on ajoute 800 mg d'acide toluène-4-sulfonique monohydraté. On chauffe le mélange de réaction à 55-60°C jusqu'à ce que la réaction soit terminée® On élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 160 ml de dichlorométhaneeOn agite pendant 1 heure à 30 température ambiante. On évapore le mélange de réaction® On chromatographie la substance obtenue sur gel de silice. On obtient la tétrahydro~3=hexyl-4-hydroxy-R-6-undécyl-2H-pyranne-2-one fondant à 95=96°Ca M)b) On dissout 3 g d'un mélange de diastéréoisomères 35 de la tétrahydro-3-hexyl-4=hydroxy-(R)-6-undécyl-2ïï=

-26-

pyranne-2-one dans 300 ml d'acétone» On ajoute goutte à goutte, sous agitation, 3 ml de réactif de Jones en veillant à ce que la température ne dépasse pas 25°C«, 3 heures plus tard, on coule le mélange de réaction 5 dans 700 ml d'eau. La lactone précipite; on la filtre. Après recristallisation dans le mélange éther/n-hexane, on obtient 1,7 g de tétrahydro-3=hexyl-4-oxo~(R)-6~ undécyl-2H-pyranne-2-one fondant à 112,5-113,5°Go M)c) On dissout 8 g d'un mélange d'isomères de la tétra-10 hydro-3-hexyl-4—oxo-(R)-6=undécyl=2H-pyranne-2-one dans 2 litres d'acétate d'éthyle et on ajoute 3 g de PtÛ2® On hydrogène ensuite (50 bar ) pendant 12 heures» On filtre le catalyseur et on évapore la solution» La recristallisation donne 7 g de (3S ,4S ,6R)-tétrahydro-3-15 hexyl-4-hydroxy-6-undécyl~2H-pyranne~2>=one fondant à 108-109°G.

M)d) On dissout 1,5 g de (3S,4S,6R)-tétrahydro-3~ hexyl-4-hydroxy-6-undécyl-2H-pyranne-2=one dans 8 ml de DKF. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,85 g de tert®-20 butyldiméthylchlorosilane dans 4 ml de DITF. On agite pendant 48 heures. On coule le mélange de réaction dans 100 ml d'éther et on lave à l'acide chlorhydrique KL On sèche la phase organique, on filtre et on évapore» On chromatographie la substance obtenue sur gel de si-25 lice. On obtient 1,26 g de (3S,4S,6R)-tétrahydro-3=

hexyl-4-[ (tert.-butyldiméthylsilyl)-oxy] -6-undécyl-2H-pyranne-2-one, SM ; 411 (M+ - tert®-butyle)®

M)e) On dissout 0,3 g de (3S,4S,6R)-tétrahydro-3-hexyl-4-[(tert.-butyldiméthylsilyl)-oxy]=6=undécyl~2H-pyranne-30 2-one dans un mélange de 12 ml de dioxanne et 0,64 ml de solution aqueuse N d'hydroxyde de potassium® On agite pendant la nuit. On évapore ensuite le mélange de réaction et on redissout dans 10 ml d'hexaméthylphosphoro-triamide. On ajoute 0,35 ml de bromure de benzyle» On 35 agite pendant deux jours® On coule le mélange de réac

-27-

tion dans l'eau et on extrait à l'éther. On sèche la phase éthérée, on filtre et on évapore- On chromatographie l'huile sur gel de silice* On obtient 330 mg de (2S, 3S,5R)-2-hexyl-3-[(tert »-butyldiméthylsilyl)-oxy]-5 5-hydroxyhexadécanoate de benzyle, SM ? 519 (M+~tert.-butyle).

M)f) On dissout 350 mg de (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[(tert.-butyldiméthylsilyl)-oxy]-5=hydro:xydécanoate de benzyle et 0,5 ml de 3,4-dihydro =2H=pyranne fraîchement distil-10 lé dans 10 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à -15°0. On ajoute un cristal d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté. On agite jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On évapore ensuite la solution et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On ob-15 tient 330 mg de (2S,3S,5R)=2=hexyl-3=[(tert*-butyldiméthylsilyl ) -oxy] -5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de benzyle , SM s 603 (M+-terto-butyle).= M)g) On dissout 480 mg de (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[(tert.-butyldiméthylsilyl)-oxy]-5-C(tétrahydro-2H-pyranne-2-20 yl)-oxy]-hexadécanoate de benzyle et 350 mg de fluorure de tétrabutylammonium trihydraté dans 8 ml de THE et on agite pendant 12 heures. Après évaporation, on dissout le résidu dans 50 ml d'éther et on lave à lseauo On sèche la phase éthérée et on l'évaporé. On chromatogra-25 phie le produit brut sur gel dé silice® On obtient

240 mg de (2S,3S,5R)-2-hexyl-3~hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de benzyle, SM s 463 [ (M+H)+-dihydro-2H-pyranne=2-'yle].

M)h) A 430 mg de (2S,3Sî5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5=[(tétra-30 hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-hexadécanoate de benzyle dans 10 ml de on ajoute du palladium à 10 % sur charbon et on hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et après évaporation, on chromatographie le produit brut sur gel de silice. On obtient l'acide (2S, 35 3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5~[(tétrahyd ro-2H-pyranne-2-

S

-28»

«

yl)-oxy]-hexadé c ano ïque.

"1

Les alcools de formule III dans laquelle R

2

et R ont les significations indiquées ci-dessus sont nouveaux; lorsque R représente un groupe n-hexyle et

2 ' '

5 R un groupe undécyle ou 2Z,5Z»undécadiényle, au moins un des atomes de carbone asymétriques présents dans le cycle oxétannone et en position (3 par rapport à ce dernier a la configuration H.

Les oxétannones de formules I et III qu°on i

10 préfère sont celles dans lesquelles R représente un groupe méthyle, propyle, hexyle, décyle, hexadécyle,

2

allyle, benzyle ou plus spécialement éthyle; R représente un groupe méthyle, undécyle, 3-butényle, 3-undé-

cényle, 8,11-heptadécadiényle, phénoxyphényle ou plus

3

15 spécialement heptadécyle; R représente un groupe acé-tyle ou plus spécialement formyle; R représente un groupe méthyle ou plus spécialement 1"hydrogène, et R représente l'hydrogène, tin groupe méthyle, 2-butyle,

benzyle, méthylthioéthyle ou plus spécialement isobu-

4* 5

20 tyle, ou bien R forme avec R^ un reste pyrrolidinyle®

Comme exemples de tels composés, on citera s l'ester 1-[(trans-3-éthyl=4-oxo-2-oxétannyl)-=

méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine,

1'ester 1-[(trans-3=allyl-4-oxo~2-oxétannyl)-

25 méthyl]-dodécylique de la N-formyl»L-leucine,

l'ester (S,9Z,12Z)-1~[(2S,3S)-3-éthyl=4~oxo-2-

oxétannyl]-méthyl]-9,12-octadécadiénylique de la N-

formyl-(S)-leucine,

l'ester (S,Z)-1=[[(2S,3S)-3-éthyl-4-oxo =2=

30 oxétannyl]-méthyl]-9-octadécénylique de la N=-formyl<-(S)-

leucine,

l'ester (R)-a-[[ (2S,3S)«=3-éthyl»4-oxo=2-oxé~ tannyl]-méthyl]-p-phénoxybenzyliqu® de la N-formyl-(S)-leuc ine.

35 Le composé préféré est s

C

-29-

l'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécylique de la N-formyl=(S)~ leucine.

Les oxétannones de formules I et III ont des 5 propriétés pharmacologiques précieuses® Elles inhibent en particulier la lipase pancréatique et peuvent donc être utilisées pour le traitement ou la prévention de l'obésité, de l'hyperlipémie, de l'athérosclérose et de l'artériosclérose.

10 L'inhibition de la lipase pancréatique par les oxétannones de formules I et III peut être mise en évidence expérimentalement par détermination titrimé-trique de l'acide oléïque libéré par scission de la trioléine sous l'action de la lipase pancréatique de 15 porc. A une émulsion contenant une millimole de tauro-désoxycholate, 9 millimoles de taurocholate, 0,1 millimole de cholestérol, 1 millimole de lécithine d'oeuf, 15 mg/ml de BSA, 2 millimoles de tris-HCl, 100 millimole s de chlorure de sodium, 1 millimole de chlorure de 20 calcium et le substrat, la trioléine, on ajoute le composé de formule I en solution dans l'éthanol ou le di-méthylsulfoxyde (10 % du volume de l'émulsion.) et on déclenche la réaction par addition de 100 microgrammes (175 U) de lipase pancréatique de porc. Pendant la ré-25 action, on maintient le pH à 8 par addition de lessive de soude. A partir de la consommation de lessive de soude en 10 minutes, on calcule la CI^q® La CI^q est la concentration à laquelle il y a inhibition semi-maximale de l'activité de la lipase» On trouvera dans le tableau 30 ci-après les valeurs de CI^q obtenues pour les composés de formule I et des indications sur la toxicité aiguë (toxicité après une seule administration orale à des souris).

-30-

Tableau

Composé soumis aux essais, de 1'

CI50 5

microgrammes/ml

Toxicité,

mg/kg poO

exemple 1b)

19

exemple 2, 13)a)

0,007

exemple 2, 14)

0,015

5000

exemple 2, 21)

0,02

exemple 2, 23)a)

0,035

2000

exemple 2, 25)a)

0,01

exemple,2, 34)

0,13

4000

exemple 4, 1)

0,11

exemple 5

0,20

exemple 6, 2)

1,0

exemple 7

15

exemple 9 F.2.

85

Les oxétannones de formules I et III peuvent être utilisées comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiqueso Les compositions 20 pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions.»

Pour la préparation des compositions pharma-25 ceutiques, on peut combiner les produits selon l'invention avec des véhicules pharmaceutiques inertes de nature minérale ou organique.» Parmi ces véhicules, on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés revêtus, les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple du 30 mactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels et des véhicules analogues® Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi°=solides et 35 liquides et des véhicules analogues5 toutefois, selon la

-31-

forme physique de la substance active, on peut même éviter tout véhicule dans le cas des capsules de gélatine molle. Les véhicules qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, 5 les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les véhicules analogueso

Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des 10 agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant un 15 intérêt en thérapeutique.

Comme on l'a signalé en introduction, Ieinvention a également pour objets des médicaments conte-" nant une oxétannone de formule I ou III, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces médicaments, procédé 20 qui se caractérise en ce que l'on met une oxétannone de formule I ou III et éventuellement une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique sous une forme d'administration galénique* Comme on l'a déjà signalé, les composés de formule I peuvent être 25 utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies, en particulier le traitement ou la prévention de l'obésité, de 1'hyperlipémie, de l'athérosclérose et de l'artériosclérose. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté aux cir-30 constances individuelles dans chaque cas particulière Toutefois, en général, une posologie quotidienne d'environ 0,1 mg à 100 mg/kg de poids corporel devrait convenir, en particulier en administration orale

Les oxétannones de formule I ou III peuvent 35 également être ajoutées à des produits alimentaires inc

-32-

dustriels, en particulier des matières grasses, des •huiles, le "beurre, les margarines, les chocolats et autres articles de confiserieo Ces produits alimentaires fabriqués industriellement, qui peuvent contenir 5 d'environ 0,1 à 5 % en poids d'une oxétannone de formule I ou III, et leur préparation, constituent également tm objet de la présente invention®

Les exemples qui suivent illustrent plus complètement la présente invention sans toutefois limiter 10 sa portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

A une solution de 100 mg de pac-3~hexyl»4-(2-hydroxytridé cyl)-2-oxétannone (2R,3S,4S;2S,3R,4R), 15 74 mg de triphénylphosphine et 45 mg de N-formyl-D-leucine dans 2 ml de THE1, on ajoute goutte à goutte,

sous agitation, 44,3 ml d'azodicarboxylate de diéthyle» Après agitation pendant une nuit, on évapore la phase organique sous vide et on purifie le résidu par chroma-20 tographie sur gel de silice avec un mélange toluène/ acétate d'éthyle, 9:1. On obtient

1 .a) 1 'ester(R)-»1-[[ (2R,3R)-3-hexyl-4 -oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-D-leucine, et

25 1.b) l'ester (S)~1 -[[ (2S,3S)-=3-hexyl=>4-=oxo-2-

oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la îl=fo rmyl-D-leuc ine «

Exemple 2

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on

.obtient :

30 2.1) par estérification de la rac»3-hexyl-4-

(2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone (2R,3R,4Rs2S,3S,4S) par la N-f o rmy1-D-1euc ine

2.1 )a) l'ester (S)-1-[[ (2R53îO-3=-he2cyl=-4=oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-D-35 leucine, et

£

-33»

2.1 )b) l'ester (R)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la n-formyl-D-leucine,

2.2) par estérification de la rac-3™hexyl-4-5 (2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone (2S,3R,4R ; 2R73S,4S)

par la N-formyl-L-leucine l'ester (R)-1-[[(2R,3R)-3~hexyl~4-oxo=2= oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine, [a]jp = -2,2° (méthanol, c = 0,9 %') , 10 2.3) par estérification de la rac-3-hexyl-4-

(2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone (2S,3S,4S°»2R,3R,4R) ou dé la (3R,4R)-3-hexyl-4-[(R)=2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone par la N-formyl-L-leucine

2.3)a) l'ester (R)~1=[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-13 2-oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine, [»]p = -19,4° (méthanol, c = 0,35 %), et

2.3)b) l'ester (S)-1-[[(2R,3R)-3~hexyl-4—oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leu™ cine, [a] jp -2,87° (méthanol, c = 0,8 %)*

20 2.4) par estérification de la rac-cis-3-

hexyl-4-(2-hydroxytridécyl)-2=oxétannone (paire d'énan-tiomères A) par la N-formyl-L-leucine

2.4)a) l'ester 1=[(cis=3-hexyl-4~oxo-2-oxétannyl) -méthyl] -dodécylique de la N-formyl-L-leucine, chro-

25 matographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/acétate d'éthyle, 2;1, R^ = 0,55, et

2.4)b) l'ester 1-[(cis=3~hexyl=4-oxo-2-oxétan~ nyl)-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec to-

30 luène/acétate d'éthyle, 2s1, Rf = 0,47»,

2.5) par estérification de la rac-cis-3-hexyl-4-(2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone (paire d'énantio-mères B) par la N-formyl-L-leucine,

2.5)a) l'ester 1-[(cis-3-hexyl-4-ox©-2-oxétannyl)-35 méthyl]-dodécylique de la N~formyl-L-leucine, chromato-

C

-34-

graphie sur couche mince de gel de silice avec toluène/ •acétate d'éthyle» 2:1, Rf = 0,53 et

2.5)b) l'ester 1=[ (cis-3=hexyl-4=>oxo-2-oxétan nyl)-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine,

5 chromatographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/acétate d'éthyle, 2si, Rf = 0,50^

2.6) par estérification de la (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone par la N-formyl-glyc ine,

10 l'ester (S)-1-(2S,3S)~[(3~hexyl-4-oxo=2~

oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N<=formyl-glycine, [a]<p = -22° (CHClj, C = 0,88),

2.7) par estérification de la trans-3-hexyl-4-(2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone par la N«formyl»

15 glycine,

l'ester 1-[ (trans-3~hexyl=4-=oxo~2~oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N~formyl=glycine, chromatogra phie sur couche mince de gel de silice avec éther éthy-lique/hexane, 9:1, Rf = 0,34 20 2.8) par estérification de la rac-3-hexyl-4-

(2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone (2R,3&,4S;2S,3R,4R) par la N-acétyl-L-leucines l'ester 1-[ (trans-3=hexyl-4-oxo™2~-oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N-acétyl-L-leucine, chromato-25 graphie sur couche mince de gel de silice avec CHGl^/ hexane/dioxanne, 1:3:0,25, Rf = 0,36,

2.9) par estérification de la (3S,4S)-3-hexyl 4-[ (R)-2-hydroxytridécyl] -2-oxétannone par la N-formyl-0-alanine,

30 l'ester (S)-1-(2S,3S)«=[ (3-hexyl=>4-oxo»2»

oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N-formyl=(3-alanine chromatographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/acétate d'éthyle, 2:1, Rf - 0,39

2.10) par estérification de la trans-3-hexyl-35 [(S)-2-hydroxypropyl]-2-oxétannone (3S,4S:3R,4R) par la

I

-35-

N-formyl-L-leuc ine,

l'ester (S)-1-[(3~hexyl-4-oxo-2-oxétannyl)-méthyl]-éthylique de la N-formyl-L-leucine, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/ 5 acétate d'éthyle, 2:1, Rf = 0,27

2.11) par estérification de la 3-méthyl-4-

[ (R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone (3R,4Rs 3S ,4S) par la N-formyl-L-leucine,

l'ester (S)-1-[ (3-méthyl-4--oxQ-2-oxétannyl)-10 méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/ acétate d'éthyle, 2:1, Rf = 0,34

2.12) par estérification de la rac-trans-3-hexadécyl-4- (2-hydroxypropyl)-2-oxétannone par la N-

15 formyl-L-leuc ine,

l'ester 1-[(trans-3-hexadécyl-4~oxo-2-oxétan-nyl)-méthyl]-éthylique de la N-formyl-L-leucine, SM: 496 (M+) ; chromatographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/acétate d'éthyle, 2:1, Rf = 0,44 20 2.13) par estérification de la rac-trans-3-

éthyl-4-(2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone par la N-for-ùy1-L-leuc ine,

2.13)a) l'ester 1-[(trans-3-éthyl-4=oxo=2=-oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine,

25 chromatographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/acétate d'éthyle, 2:1, Rf = 0,62,

2.13)b) l'ester 1-[(trans-3=éthyl-4-oxo=2-oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec

30 toluène/acétate d'éthyle, 2:1, Rf = 0,55?

2.14) par estérification de la rac-trans-3-allyl-4-(2-hydroxytridécyl)-2-oxétannone par la N-formyl-leucine,

l'ester 1-[(trans-3~allyl~4-oxo-2-oxétannyl)-35 méthyl]-dodécylique de la n-formyl-L-leucine, IR s 1825,

-36=

1739, 1688; chromatographie sur couche mince de gel de silice avec toluène/acétate d"éthyle, 2s1, Rf = 0,58® 2.15) par estérification de la rac-trans-3-hexyl-4-(2-hydroxytridécyl)~2~oxétaxmone par la N-ben-5 zylcarbamoyl-leuc ine,

l'ester 1-[ (trans-3~hexyl=4~oxo-2-oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N-benzylcarbamoyl-leucine, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec hexane/éther éthylique, 1s1, Rf = 0,64 10 2.16) par estérification de la (3S,4S)-3-

hexyl-4-[(R,10Z»13Z)-2-hydroxy=10 313-nonadécadiényl]-2-oxétannone par la N-formyl-(S)=leucine,

l'ester (S,9Z,12Z)-1~[[ (2S93S)-3■-hexyl«4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9 ,12-octadiénylique de la N-formyl-15 (S)-leucine, SH ; 575 (M+); IR s 1824, 1739, 1675 cm"1

2.17) par estérification de la rac»trans-3-hexyl-4-[ 10Z ,13Z)-2-hydroxy=10,13-nonadécadiényl] -2-= oxétannone (2R,3R»4R:2S,3S,4S) par la N-formyl-(S)~

leuc ine,

20 l'ester (9Z,12Z)-1-( t rans~3~=hexyl)-4=oxo=2»

oxétannyl)-méthyl]-octadécadiénylique de la N-formyl-(S)-leucine (deux diastéréoisomères), SM s 575 (M+); IR : 1824, 1740» 1687 cm"1

2.18) par estérification de la cis-3-hexyl-25 4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadécadiényl]=2=oxétan-

none (mélange de diastéréoisomères) par la N-formyl-(S)-leucine,

2.18)a) l'ester (9Z912Z)-1-[ (cis-3-hexyl~-4-oxo-2-oxétannyl)-méthyl]=9 912=octadiénylique de la N-30 formyl-(S)-leucine (mélange de diastéréoisomères I), SM : 575 (M+); IR : 1823, 1739, 1674 cm"1, et

2.18)b) l'ester (9Z,12Z)-1«[ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl)-méthyl]~9,12-octadiénylique de la N-formyl-(S)-leucine (mélange de diastéréoisomères II), 35 SM : 372 (M+-N-formyl-leucine~C02)5 IE s 1822, 1739,

C

-37-

_1

1684 cm

2.19) par estérification de la 0S,4S)-3-benzyl-4-[ (E, 1OZ, 13Z ) -2~hydroxy=1 0,13~nonadé c ad iényl ) ] -2-oxétannone par la N-formyl=(S)=leucine,

5 l'ester (S,9Z,12Z)~1=[[(2S,3S)-3-benzyl~4-

oxo-2-oxétannyl] -méthyl] =9,12~octadiénylique de la M-formyl-(S)-leucine, SM g 581 (M4)5 IR g 1825, 1739?

1683 cm""1

2.20) par estérification de la rac-trans-3-10 benzyl-4-[(10Z,13Z)-2»hydroxy=10 ,13-nonadéeadiényl]-2-

oxétannone (2R,3R,4Ss2S23S,4S) par la N-formyl-(S)-leucine,

2.20)a) l'ester (9Z,12Z)-1-[(trans-3-benzyl-4-oxo-2-oxétannyl)-méthyl] ~9,12-octadécadiénylique de 15 la N-formyl-(S)-leucine (mélange de diastéréoisomères I), SM : 581 (M+); IR g 1825, 1739, 1676 cm"1, et

2.20)b) l'ester (9Z,12Z)-1-[(trans-3°°benzyl-4-oxo-2-oxétannyl)-méthyl]-9,12=octadécadiénylique de la N-formyl-(S)-leucine (mélange de diastéréoisomères

20 II), SM : 581 (M+); IR g 1824, 1740, 1687 cm"1

2.21) par estérification de la trans=-3=éthyl-4-[ (10Z ,13Z)-2-hydroxy-10,13*=nonadécadiényl] -2-oxétannone (mélange de diastéréoisomères) par la K-formyl-(S)-leucine,

25 l'ester (S,9Z,12Z)~1-[(2S,3S)-3-éthyl-4-oxo-2-

oxétannyl]-méthyl]-9,12»octadécadiénylique de la formyl-(S)-leucine, SM g 519 (M+); IR g 1825, 1739,

1684 cm"1

2.22) par estérification de la cis-3-éthyl-4-30 [(10Z,13Z)-2-hydroxy -10,13-nonadécadiényl]°2-oxétannone par la N-formyl-(S)-leucine (mélange d8énantiomères B)»

11 ester (9Z,12Z)=»1~[[ (cis-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9,12-octadécadiénylique de la formyl-(S)-leucine (mélange de diastéréoisomères), 35 SM : 316 (M+-N-fonnyl-leucine-GGp)° IR g 1825, 1739,

-38-

1677 cm"1

2.23) par estérification de la (3S,4S)=3-éth.yl-4-[ (R,Z)-2-hydroxy~1O~nonadécényl]»2=oxé tannone par la ÎT-formyl-(S)-leuc ine,

5 2.23)a) l'ester (S,Z)-1»[[(2S,3S)-3-éthyl-4-

oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-=9=octadécénylique de la N-' formyl-(S)-leucine (diastéréoisomère I), SM g 521 (M+)| IR : 1825, 1759, 1673 cm"1, et

2.23)b) l'ester (Z)~1~[(trans-3-éthyl-4-oxo-10 2-oxétannyl)-méthyl] -9-octadécénylique de la N-formyl-

(S)-leucine

2.24) par estérification de la (3S,4S)-3-hexyl-4-[(S)-S-hydroxy-p-phénoxy-phénéthyl]=2=oxétannone par la N-formyl-(S)-leucine,

15 l'ester a-[[ (2S,3S)=3=-hexyl-4-oxo-2-oxétaimyl]

méthyl]-p-phénoxybenzylique de la N~formyl»(S)-leucine (mélange de diastéréoisomères), SM s 509 (M+); IR s 1821, 1742, 1686 cm"1

2.25) par estérification de la (3S,4S)-3-20 éthyl-4-[(S)-p-hydroxy-p-phénoxy-phénéthyl] =>2-oxétan=

none par la N-formyl-(S)-leucine,

2.25)a) l'ester (R)=c&=[[ (2S,3S)~3=éthyl=-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-p»phénoxy~benzylique de la N-for-myl-(S)-leucine, SM s 453 (M4"); IR s 1824, 1742, 1686 25 cm"1, et

2.25)b) l'ester (S)=a.=[[ (2S,3S)-3°=éthyl»4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-p-phénoxybenzylique de la N-formyl-(S)-leucine, SM ; 453 (M+)5 IR ; 1823, 17^3, 1686 cm"1

2.26) par estérification de la rac=trans-3~ 30 hexyl-4-(2-hydroxy-5-hexényl)-2-oxétannone par la N-

formyl-L-leucine,

l'ester 1-[(trans-3=hexyl-4~oxo-2-oxétannyl)-méthyl]-4-penténylique de la N-fomyl-L~leucine (mélange de deux diastéréoisomères)

35 2.27) par estérification de la (S)=3=hesyl-

-39-

(S)-4-[ ( R)-2-hydroxy-5-=hexé nyl)-2-oxétannone par la N-•formyl-L-leucine »

l'ester (S)-1 -[[ (2S,3S)~3-hexyl-4=oxo~2=~ oxétannyl] -méthyl] -4-penténylique de la N-formyl-L» 5 leucine

2.28) par estérification de la (S)~3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexényl)-2-oxétannone par la N-fo rmy1-(S)-valine l'ester 1-[[ (2S,3S)-3=-hexyl~4-oxo-2~oxétan=-

10 nyl]-méthyl]-4-penténylique de la N~formyl«=(S)~valine

2.29) par estérification de la (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexényl)-2-oxétannone par la N-formyl-L-isoleucine

1* ester (S)-1-[ (2S ,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxé-

15 tannyl]-méthyl]-4-penténylique de la N-f ormyl-L-isoleucine

2.30) par estérification de la (S)-3~hexyl-(8)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexényl]-2-oxétannone par la N-formyl-L-phénylalanine

20 l'ester (S)-1«-[(2S33S)=3=hexyl-4=oxo=2~oxé =

tannyl)-méthyl]-4-penténylique de la N-formyl-L-phényl-alanine

2.31) par estérification de la (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexényl]-2-oxétannone par la N-

25 formyl-L-alanine l'ester (S)-1-[(2Ss3S)-3=hexyl-4~oxo-2-oxétannyl) -4-penténylique de la N-formyl-L-alanine

2.32) par estérification de la (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexényl)-2-oxétannone par la N-

30 f o rmy1-L-pro1ine

1'ester (S)-1-[(2S,3S)-3=hexyl=4=oxo=2=oxé= tannyl)-méthyl]-4-penténylique de la N-formyl-L-proline

2.33) par estérification de la (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R,Z)-2-hydroxy»5=tridécényl]-2-oxétannone par

35 la N-formyl-L-leucine i

-40-

l'ester (S»Z)-1=[[(2S, 3S)-3~hexyl~4~oxo-2-oxétannyl] -méthyl] -4-dodécénylique de la N-formyl-L-leucine

2.34) par estérification de la (S)-3~décyl-5 (S)-4-[ (R)-2-hydroxy-5-hexényl] -2-oxétannone par la N-formyl-L-leucine l'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3-décyl-4-oxo-2-oxétannyl] -méthyl]-4-penténylique de la N-formyl-L-leucine 2-35) par estérification de la (S)-3-hexyl-10 (S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexényl]-2-oxétannone par la N-formyl-L-méthionine l'ester (S)-1-[ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxé-tannyl)-méthyl]-4-penténylique de la N-formyl-L-méthio-nine

15 2.36) par estérification de la 3-éthyl-4-

[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadé cadié nyl]»2«oxét annone par la N-formyl-N-méthyl-L-leucine l'ester (9Z,12Z)-1~[(3-éthyl-4-oxo-2-oxétan-nyl)-méthyl]-9,12-octadiénylique de la N-formyl-N-mé-20 thyl-L-leucine.

Exemple 3

A une solution de 27 mg d'ester (S,9Z,12Z)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9,12-octadiénylique de N-formyl-(S) -leucine dans 1 ml de THF, 25 on ajoute 4,4 mg de palladium à 10 % sur charbon^ On hydrogène à température ambiante jusqu'à la fin de la -réaction. On filtre le catalyseur et on élimine le solvant sous vide. Après séchage sous vide, on obtient l'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3~hexyl~4-oxo-2-oxétannyl]-30 méthyl]-octadécylique de la N~formyl-(S)-leucine à l'état de cristaux blancs fondant à 64-65°C®

Exemple 4

En opérant comme décrit dans l'exemple 3? on obtient :

35 4.1) à partir de l0ester (S,9Z,12Z)-1-[(2S,

-41-

3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]=9,12-octadéca-•diénylique de la N-formyl=(S)-leucine l'ester (S)-1-[[(2S,3S)=3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl] -méthyl]-octadéeylique de la N-formyl-(S)-5 leucine à l'état de cristaux blancs fondant à 48-53°

4.2) à partir de l'ester 1-[(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine,

l'ester 1-[(trans-3-propyl-4-oxo-2-oxétannyl)-10 méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine®

A une solution de 10 mg d'ester 1-[(trans-3-hexyl-4-ox o-2-oxé tanny1)-mé thy1]-4~p enté nyliqu e de la N-formyl-L-leucine dans 0,5 ml de THF, on ajoute 2,5 mg 15 de palladium à 5 % sur charbon et on hydrogène® Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse, on filtre le catalyseur et on évapore sous vide® On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 8:2; on obtient l'ester 1-[(trans-3-hexyl=4-20 oxo-2-oxétannyl)-méthyl]-pentylique de la N-formyl-L-leucine amorphe à l'état de mélange de deux diastéréoisomères.

Exemple 6

En opérant comme décrit dans l'exemple 5? on

25 obtient :

6.1) à partir de l'ester (S)-1-[[ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-4-penténylique de la N-fo rmyl-L-alanine l'ester (S)-1-[[(28,3S)-3~hexyl~4»oxo-2-30 oxétannyl]-méthyl]-penténylique de la N-formyl-L-alanine

6.2) à partir de l'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-4-pentylique de la N-fo rmyl-L-phénylalanine

1'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3™hexyl-4~oxo-2-oxé-35 tannyl] -méthyl]-4-pentylique de la N-formyl-L~phényl-

C

-42-

alanine

6.3) à partir de l'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3-décyl-4-oxo-2-Qxétannyl] -méthyl]-4-penténylique de la N-formyl-L-leucine 5 l'ester (S)-1-[[ (2S,3S)-3~décyl-4~oxo~2~

oxétannyl]-méthyl]-pentylique de la N-formyl-L-leucine,*

On hydrogène une solution de 67 mg d°ester 1-[(trans-3-hexyl-4-oxo-2~oxétannyl)-méthyl]-dodécyli-10 que de la N-benzylcarbamoyl-leucine dans 15 ml de THF en présence de palladium à 10 % sur charbon, à température ambiante» en atmosphère d'hydrogène (à pression normale) jusqu'à conversion complétée On chromatographie sur gel de silice le produit obtenu après filtration et 13 évaporation. On obtient l'ester 1-[(trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la leucine, pur» fondant à 27-30°»

Exemple 8

On dissout 265 mg d'un mélange de diastéréo-20 isomères de la 3-hexyl-4-[(10Z»132)-2-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-10,13-nonadé cadiényl]-2-oxé tannon® dans 2,5 ml d'éthanol et on ajoute 13 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On chauffe le mélange de réaction à 55-60° jusqu'à réaction complète® On élimine 25 le solvant sous vide et on reprend le résidu dans l'éther; il apparaît des cristaux qu'on sépare par filtration. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice ; on élue les produits énumérés ci-dessous dans l'ordre indiqué® Les 30 produits, dans certains cas encore impurs» peuvent être purifiés par une nouvelle chromatographie® On obtient ainsi :

8.1) la (3S»4-S)-4-hexyl-4-[ (H, 10'Z, 13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadécadiényl]-2-oxétannone (diastéréo-35 isomère I) à l'état d'huile incolore» SM s M+ (4-34);

q

-43-

IR : 3420, 1820, 1120 cm o

8.2) la rac-trans-3-hexyl-4-[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadé c ad ié nyl]-2~oxat annone (diastéréoisomère II) à l'état d"huile incolore, SM g M+ (434),

5 IE : 3448, 1820, 1122 cm"1»

8.3) la cis-3-hexyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadécadiényl]=2=oxétannone (diastéréoisomère III) à l'état d'huile incolore, SM s M+ (434); IR s 3374, 1822, 1117 cm-1.

10 Exemple 9

En opérant comme décrit dans l'exemple 8, on a obtenu :

9.A.1) la trans-3~éthyl~4-[(10Z,13Z)-2-hydro-xy-10,13-nonadécadiényl] =2=oxétannone, SM s 360 (M+-H20) 15 334 (M+-C02), 316 (M+-H20-¥2), IR s 3446, 1823, 1122 cm""1.

9.A.2) la cis-3-éthyl~4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadécadiényl]-2-oxétannone (mélange d'énantio-mères A), SM : 378/M+; IR ; 3445, 1822, 1116 cm"1, et 20 9-A.3) la cis-3-éthyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-

10,13-nonadécadiényl]-2-oxétannone (mélange d'énantio-mères B), SM : (induction chimique par NH^) ? 396 (M+ KÏÏ+4), 374 (M + H+); IR s 3415, 1823, 1115 cm"1 à partir d'un mélange ciss trans de la 3-éthyl-4-25 [(R,l0Z,l3Z)-2-[tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-l0,13Z-nonadécadiényl]-2-oxétannone o

9-B) la 3-éthyl~4~[(Z)=2=hydroxy=10=nonadécényl] -2-oxétannone, SM s 362 (M+-H20), 318 (M+-H20-102); IR : 3435, 1823, 1119 cm""1 30 à partir de la 3-éthyl-4-[(Z)-2-[(tétrahydro-2H -pyranne-2-yl)-oxy]-10-nonadécényl-2-oxétannone »

9.C.1) la (3S,4S)-3=benzyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadécadiényl]-2-oxétannone, SM g 440 (M+) ; IR : 3430, 1822, 1120 csn"1o 35 9-C.2) la rac-trans-3-benzyl-4-[(10Z,13Z)-2-

_44-

hydroxy-10,13-nonadécadiényl]-2-oxétannone, SM s 440 (M+); IR : 3512, 1822, 1123 cm"1, et

9-C.3) la cis-3-benzyl-4=.[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadécadiényl]-2-oxétannone (deux diastéréo-5 isomères), SM : 378 (M+-C02=H20), 287 (M+-H20-CQ2-benzyle); IR ; 3420, 1822, 1134 cm"1 à partir d'un mélange de diastéréoisomères de la 3= benzyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-10,13-nonadé cad ié nyl]=2-oxétannone 10 9.D. la (3S,4S)-3=hexyl-4-[ (S)-(3-hydroxy-p-

phénoxyphénéthyl]-2-oxétannone fondant à 51-54®, SM s 368 (M+); IR : 3486, 1796, 1245, 1141 à partir de la (3S ,4S)-3-hexyl=4~[ (S)-p-phénoxy=(3-[(tétrahydro-2H-pyranne~2=yl)=oxy]-phénéthyl]-2~oxétan-15 none.

9.E. la (3S,4S)-3-éthyl~4~[(S)-8=hydroxy-p-phénoxyphénéthyl]-2-oxétannone fondant à 67-70®, SM s 312 (M+); IR Î 3416, 1835, 1250, 1108 à partir de la (3S,4S)-3-éthyl-4-[ (S)-p-phénoxy»6<= 20 [(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-phénéthyl]-2-oxétannone .

9-F.1 ) la rac-trans-3-éthyl-4-(2~hydroxytri-décyl)-2-oxétannone (2R,3S,4S:2S,3R,4R) fondant à 44,5-46°

25 9-F.2) la rac-trans=3=hexyl-4=(2=hydroxytri dé cyl ) -2-oxé t annone (2S,3S,4S:2R,3R,4R) fondant à 45,5-47°

9.F.3) la rac-cis~3-hexyl-4-(2-hydroxytridé-cyl)-2-oxétannone (paire d"énantiomères ), chromatogra-30 phie sur couche mince de gel de silice avec hexane/acé-tate d'éthyle, 9:1, Rf s 0,49, et

9.F.4) la rae-cis~3-hexyl-4-(2-hydroxytridé-cyl)-2-oxétannone (paire d"énantiomères B), chromatographie sur couche mince de gel de silice avec hexane/acé-35 tate d'éthyle, 9:1, Rf = 0,46

-45-

à partir de la 3-hexyl-4~[2-[(tétrahydro-2H~pyranne-2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone o

9.G.1) la (3S,4S)-3~hexyl~4»[(R)-2-hydroxy-tridécyl]-2-oxétannone fondant à 46-46,5®, et

9.G.2)' la (3R,4R)-3-hexyl»4-[(R)-2~hydroxy-tridécyl] -2-oxétannone fondant à 46-47°; [al^ = *4"^2° (CHClj, c = 1,5)

à partir de la 3-hexyl~4~[(R)~2=[(tétrahydro-2H~pyranne-2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone 0 10 9.H. la rac-trans=3=éthyl==4= (2-hydroxytridé

cyl )-2-oxétannone fondant à 35?5-36®

à partir de la 3-éthyl-4~[2=[(tétrahydro-2H-pyranne™2= yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone o

9.1. la trans-3-méthyl-4-[(R)-2-hydroxytridé-15 cyl]-2-oxétannone, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec hexane/éther, 1s3, Rf = 0?49 à partir de la 3-méthyl-4~[(R)-2-[(tétrahydro-2H=pyranne-2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone•

9-J. la rac-trans-3~allyl=4-(2-hydroxytridé-20 cyl)-2-oxétannone, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec hexane/éther, 1;1, Rf = 0939 à partir de la 3-allyl-4-[2-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone 0

9.K. la trans-3-hexyl=4=[(R)=2=hydroxypropyl]-25 2-oxétannone, chromatographie sur couche mince de gel de silice avec hexane/éther, 1s3, Rf = 0,36 à partir de la 3-hexyl-4-[(R)-2-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-propyl]-2-oxétannone

9.L® la rac-trans-3™hexadécyl-4-(2-hydroxy-30 propyl)-2-oxétannone fondant à 37=38°

à partir de la 3-hexadécyl~4~L2=[(tétrahydro-2H=pyranne-2-yl)-oxy]-propyl]-2-oxétannone o

9»M. la rac-trans~3-=hexyl-4-(2-hydroxy-5-hexényl )-2-oxétannone (2R,3S,4S s 2S,3R,4R)

35 à partir de la trans-3-hexyl-4-[2~[(tétrahydro-2ïï«=

-46-

pyranne-2-yl)-oxy]-5-hexényl]-2-oxétannone0

9.N. la trans-3-décyl~4~[(E)-2-hydroxy=5= hexényl]-2-oxétannone

à partir de la trans-3-décyl=4=[(R)~2-[(tétrahydro=2H-5 pyranne-2-yl)-oxy]-hexényl]=2~oxétannone

9.0. la trans-3-=hexyl~4-[ (E)-2-hydroxy~5-'

tridécényl]-2-oxé tannone

à partir de la trans-3~hexyl~4~[(E)-2-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-tridécényl]-2-oxétannone 10 9«P« la (S)-3™hexyl=(S)-4=[(E)-2-hydroxy=5"

hexényl]-2-oxétannone

à partir de la 3-hexyl-4-[[(E)-2-[(tétrahydro-2H-pyranne-

2-yl)-oxy]-hexényl]-2-oxétannone o

9.Q. la trans-3-hexyl~4-(2~hydroxytridécyl)-15 2-oxétannone (mélange de diastéréoisomères)

à partir de la 3-hexyl-4-[2=(tétrahydro=»2H-pyranne-2-yl)-oxy]-tridécyl]-2-oxétannone o

Exemple 10 10.A. Préparation du produit 20 On dissout 565 mg d'ester (S)-1»[[(2S,3S)-

3-éthy1-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécylique de la N-[(benzyloxy)-carbonyl]=L=leucine dans 12 ml de THF. On hydrogène en présence de 40 mg de palladium à 10 % sur charbon, à température ambiante« Lorsque la réac-

25 tion est terminée, on filtre le catalyseur et on évapore. On reprend le résidu dans 9 ml de THF et on ajoute goutte à goutte 7^.microlitres d'anhydride formique-acétique. On dilue par 5 ml d°éther éthylique et on lave à deux reprises avec une solution de bicarbonate de so-30 dium à 2 % puis à l'eau® On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore® La chromatographie sur gel de silice et la recristallisation dans le n-pentane donnent 1'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3-éthyl=4-oxo™2-oxétannyl]«° méthyl]-octadécylique de la N~formyl=(S)-leucine fondant 35 à 60-61®.

c

-47-

10.B. Préparation du produit de départ 10.B.a) En opérant comme décrit dans le paragraphe 10.B.e) ci-après, on obtient un mélange de diastéréoisomères qui consiste pour 85 à 90 % en l'ester 5 (R)-2-hydroxy-1,2,2-triphényléthylique de l'acide (S,Z)-3-hydroxy-11-éicosénoïque fondant à 112-114°,

à partir de l'aldéhyde oléylique et de l'acétate de (R)-a-(hydroxyd iphé nylmé thy1)-b en zy1e »

10.B.b) En opérant comme décrit dans le pa-10 ragraphe 10.B.f) ci-après, on obtient le (SsZ)-3-hydro-xy-11-éicosénoate de méthyle à l'état d'huile incolore à partir de l'ester (R)-2-hydroxy-1;2,2-triphényléthylique de l'acide (S,Z)-3-hydroxy-11-éicosénoïque<»

10.B.c) En opérant comme décrit dans le pa-15 ragraphe J)a) ci-dessus pour la préparation des esters de formule XV, on obtient le (S,Z)-3-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-11-éicosénoate de méthyle contenant 10 à 15 % de l'isomère (R)

à partir du (S,Z)-3-hydroxy=11=éicosénoate de méthyle® 20 10.B.d) En opérant comme décrit dans le para graphe I)a) ci-dessus pour la préparation des aldéhydes de formule VIII, on obtient le (S,Z)~3~[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-11-éicosénal contenant 10 à 15 % de l'isomère (R) correspondant 25 à partir du (S,Z)-3-[(tétrahydro=2H=pyranne-2=yl)=oxy]-11-éicosénoate de méthyle.

10.B.e) On met en suspension en atmosphère d'argon 7»7 g d'acétate de (R)-a.-(hydroxydiphénylméthyl)-. benzyle dans 75 ml de THF et on refroidit à -75° envi-30 ron. A cette suspension, on ajoute goutte à goutte deux fois son poids d'une solution de diisopropylamidure de lithium. On laisse revenir à 0® et on agite pendant 10 minutes à cette températureo On refroidit ensuite la solution entre -113 et -117® en ajoutant au cours 35 du refroidissement 230 ml d"éther éthyliqueo On ajoute

C

-48-

goutte à goutte à la solution une solution de (S,Z)-'3-[ (tétrahydro-2H-pyranne=2~yl)~oxy] =11 -é icosénal dans 20 ml d1éther éthylique et on agite pendant encore 30 minutes. On ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solu-5 tion saturée de chlorure d'ammonium, on laisse revenir à température ambiante, on sépare la phase aqueuse et on lave la phase organique à trois reprises avec 80 ml d'eau et une fois avec une saumure saturée® Après deux lavages avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure 10 d'ammonium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. Des recristallisations répétées dans le méthanol donnent un mélange de diastéréoisomères consistant principalement en l'ester (E)-2-hydroxy=1,2-,2-triphényléthylique de l'acide (3S,5S,Z)-3-hydroxy=5-15 ,[(tétrahydro-2H-pyranne-2=yl)-oxy]=13=docosénoïque fondant à 91-93°.

10.B.f) on met en suspension 12,75 g d'ester (E)-2-hydroxy-1,2,2-triphényléthylique de l'acide (3S,5S,13Z)-3-hydroxy-5-[(tétrahydro~2H~=pyranne-2-yl)-20 oxy]-13-docosénoïque dans 130 ml de méthanol et on ajoute 17,5 ml d'une solution méthanolique N de méthy-late de sodium. Lorsque la réaction est terminée, on coule dans 650 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à plusieurs reprises par l'é-25 ther éthylique. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre, on évapore, on reprend le résidu dans 70 ml de n-hexane et on agite pendant 1 heure en refroidissant au bain de glace. On essore les cristaux blancs et on les lave avec du n-hexaneo On évapore le filtrat et 30 on chromatographie sur gel de siliceo On obtient un mélange de diastéréoisomères consistant principalement en le (3S,5S,Z)-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-» yl)-oxy]-13-docosénoate de méthyle, IE s 3473, 1739„ 1076, 1024 cm"1.

35 10.B.g) En opérant comme décrit dans le para

-4-9-

graphe D)a) ci-dessus pour la préparation des esters 'de formule VI, on obtient un mélange de diastéréoisomères qui contient principalement le (2S,3S,5S,Z)-2-éthyl-3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)=oxy]-5 13-docosénoate de méthyle, à l'état d'huile incolore à partir du (3S,5S,13Z)=3=hydroxy~5=[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-13-docosénoate de méthyle et de l'iodure d'éthyle.

10.B.h) En opérant comme décrit dans l'exem» 10 pie 3 ci-dessus, on obtient un mélange de diastéréoisomères qui contient principalement le (2S,3£,5S)-2-éthyl-3-hydroxy-5-[(tétrahydro~2H-pyranne-2-yl)~oxy]-docosanoate de méthyle, IE s 1738, 1199? 1167, 1132, 1115, 1176, 1023 cm"1 15 à partir d'un mélange de diastéréoisomères consistant principalement en le (2S,3S,5S,Z)-2=>éthyl-3-hydroxy™ 5-[(té trahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]=13-docosénoate de méthyle.

10.B.i) On agite à température ambiante 20 0,12 g d'un mélange de diastéréoisomères consistant principalement en le (2S,3S,5S)-2-éthyl-3-hydroxy~5Œ [(tétrahydro-2H-pyranne-2=yl)-oxy]=docosanoate de méthyle, dans 2,5 ml de solution méthanolique 22î d'hy-droxyde de potassium jusqu'à conversion complétée On 25 coule la solution trouble dans 10 ml d"eau et on règle à pH 2 par ÏÏC1 2N. Après extraction par l'éther éthylique, on sèche sur sulfate de sodium9 on filtre et on évapore. La chromatographie sur gel de silice donne un mélange de diastéréoisomères consistant principalement 30 en l'acide (2S,3S,5S)-2-éthyl=3-hydroxy-5-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-docosanoïque à l'état d'huile incolore, IE : 1709 cm"\

10.B.j) En opérant comme décrit dans le paragraphe A.a) ci-dessus pour la préparation des éthers 35 de formule IV, on obtient la (3S,4S)-3~éthyl-4—[(S)-2~

-50-

[ (tétrahydro-2H«-pyranne-2-yl)~oxy] -nonadécyl] ~2~oxétan-

'none en tant'que composant principal d'un mélange de

—i diastéréoisomères, huile incolore, IR % 1826 cm , à partir d'un mélange de diastéréoisomères consistant 5 principalement en l'acide (2S,3S,5S)~2-éthyl<-3~hydroxy-5-[ (tétrahydro-2H-pyranne=2=yl)-oxy] -docosanoïque .

10.B.k) En opérant comme décrit dans l'exemple 8, on obtient la (3S,4S)-3~éthyl-4=[ (S)~2=hydroxy-nonadécyl]-2-oxétannone fondant à 82=84® après recris-10 tallisation dans le méthanol

à partir de la (3S,4S)-3-éthyl~4=[(S)=2=[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-nonadécyl]-2=oxétannone„

10.B.1) On dissout 796 mg de N-[(benzyloxy)™ carbonyl]-L-leucine dans 10 ml de chlorure de méthy-15 lène, on refroidit à 2=3° et on ajoute 309 mg de dicyclo hexylcarbodiimide. 15 minutes plus tard, on essore les, cristaux blancs et on les lave au chlorure de méthylène. On évapore le filtrat sous vide à température ambiante et on dissout le résidu dans 7 ml de N,N=diméthyl 20 formamide (DUS1). On ajoute cette solution à 574 mg de (3S,4S)-3-éthyl-4-[(S)-2=hydroxynonadécyl]-2-oxétannone et 22 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 6 ml de DUS1. On agite pendant 30 minutes, on coule la solution dans . 100 ml d'eau glacé.e et on extrait à trois reprises avec 25 20 ml d'éther éthylique® On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore La chromatographie sur gel de silice donne l'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3-é thyl-4-oxo-2-oxé t anny1]-méthyl]-octadécy-lique de la N-[(benzyloxy)=carbonyl]=L-leucine à l'état 30 de cristaux blancs fondant à 44=47°o

Exemple A

Préparation de capsules de gélatine molle à la composition suivante s

-51-

Quantité pour mie capsule une oxétannone de formule I ou III 50 mg

NEOBEE M-5 450 microlitres

5 On introduit la solution de la substance ac tive dans le NEOBEE M-5 dans des capsules de gélatine molle de dimensions appropriéeso

Claims (1)

1. -52-

   - REVENDICATIONS »

   1 - Procédé de préparation d"oxétannones de formule

   3 R5 OR2

   I II /

   N- CH-(GH2)n— C-0 -CH-CH

   » a o

   R'

   10 dans laquelle 1 2

   R. et R représentent des groupes alkyle en C 1-C 17 éventuellement interrompus par 1 à 8 doubles ou triples liaisons et éventuellement interrompus par un atome d'oxygène ou de soufre qui se trouve dans 15 une position autre que la position a par rapport à un atome de carbone insaturé °9 ou bien des groupes phényle, benzyle ou -C^H^-X-CgH^ substitués dans le par ° à 3 groupes noyau .par 1 à 3 groupes (alkyle en C 1-C 6)-(0 ou ou 0 '

   20 X représente 11 oxygène, le soufre ou un groupe (0H2)q à 5 ,

   R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 3

   ou alcanoyle en C 1-C 3,

   R rep resente l'hydrogéné ou un groupe alkyle en G 1-C 3, 25 et

   R^ représente l'hydrogène, un groupe r ou Ar-alkyle en C 1-C 3 ou un groupe alkyle en C 1-C 7 éventuelle-

   i ment interrompu par Y et éventuellement substitué par

   Z, ou bien .

   4 5

   30 R forme avec R^ un cycle saturé de 4 à 6 chaînons,

   Y représente l'oxygène, le soufre ou un groupe N(R^),

   C(0)N(R6) ou N(R6)C(0),

   Z représente un groupe -(0 ou S)-R^s ~N(R^?R8)?

   • -C(0)N(R7,R8) ou -N(R7)C(0)R8s

   35 n est égal à 1 ou O, étant spécifié que lorsque n est

   -53-

   égal à 1, représente l'hydrogène,

   par groupes Ar représente un groupe phényle substitué

   groupes R^ ou OR^, et & Q

   R à R représentent des atomes d"hydrogène ou des 5 groupes alkyle en C 1-C 3,

   étant spécifié que lorsque R^ représente un groupe

   5 3

   formyle et R un groupe isobutyle ou bien R un groupe acétyle et R^ un groupe carbamoylméthyle, et que simul-

   2 ,

   tanément R représente un groupe undécyle ou 2,5°undé~

   1 4

   10 cadiényle et R un groupe n-hexyle, R ne^eut représenter l'hydrogène et des sels de ces oxétannones et d'acides faibles, caractérisé en ce que ;

   a) on estérifie un acide de formule

   Z î?5

   R\ f

   N-CH-(CH0) — COOH II

   /i/ 2 n

   R

   ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide, par un alcool 20 de formule

   0=0 III

   25

   1 5

   les symboles R à R et n ayant les significations indiquées ci-dessus,

   t) dans une oxétannone de formule y R5 OR2

   30 w\ I

   R

   N- CH- (CHO—C-Q -CH- 0Ho i\/ 2'n 2

   12 5

   dans laquelle R , R , R et n ont les significations 35 indiquées ci-dessus,

   V

   -54-

   giroupes

   Of on élimine le groupe protecteur ¥ du groupe aminos c) si on le désire, on soumet à hydrogénation

   1 2

   catalytique les restes insaturés. R et E ,

   d) si on le désire, on soumet à alcanoylation en

   5 C 1-C 5 les oxétannones de formule I ainsi obtenues

   3 4

   dans lesquelles au moins un des symboles R et R représente l'hydrogène et un groupe amino Y ou Z éventuellement contenu dans est tertiaire et e) si on le désire, on isole des oxétannones de 10 formule I ainsi obtenues à l'état de sels d5acides faibles.

   2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la variante opératoire a), b), c) ou e) et, dans la réalisation de la variante

   15 a), on met en oeuvre l'acide libre de formule II <,

   3 - Procédé de préparation d8oxétannones de fo rmule

   OH

   2 1

   R CH — CH2 < C=0 III

   20

   dans laquelle 1 2

   R et R représentent des groupes alkyle en C 1-C 17 éventuellement interrompus par 1 à 8 doubles ou tri-25 pies liaisons et éventuellement interrompus par un atome d'oxygène ou de soufre qui se trouve dans une position autre que la position a par rapport à un atome de carbone insaturé ; ou bien des groupes phé-nyle, benzyle ou -CgH^-X-CgH^ sunstitués dans le par 0 à 3 50 noyau par 1 à 5 groupes (alkyle en G 1-C 6)=

   C° ou B), ou o , et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe

   (CH2>9 à 3,• 1

   étant spécifié que lorsque R représente un groupe n-

   2

   35 hexyle et R un groupe undécyle ou 2Z,5Z~undécadiényle,

   -55-

   au moins un des atomes de carbone asymétrique présents dans le cycle oxétannone et en position (3 par rapport à ce dernier est en configuration R, caractérisé en ce que, dans un éther de formule

   R2 CH — CH0 —< C=Q XY

   O-L

   ^2

   12

   10 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, on élimine le groupe protecteur éthérifiant L.

   4 - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3» dans lequel R représente un groupe méthyle, propyle, 15 hexyle, décyle, hexadécyle , allyle, benzyle ou plus r 2

   spécialement éthyle; R représente un groupe méthyle, undécyle, 3-butényle, 3-undécényle, 8,11-heptadécadié-nyle, phénoxyphényle ou plus spécialement heptadécyle;

   3

   R représente un groupe acétyle ou plus spécialement 4.

   20 formyle; R représente un groupe méthyle ou plus spécialement un atome d'hydrogène, et R^ représente l'hydrogène, un groupe méthyle, 2-butyle, benzyle, méthylthio-éthyle ou plus spécialement isobutyle, ou bien R^ forme avec R^ un reste pyrrolidinyle0 25 5 - Procédé selon, la revendication 1 ou 2,

   caractérisé en ce que l'on prépare l°ester (S)-1-[[(2S, 3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]=octadécylique de la N-formyl-(S)-leucine»

   6 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, 30 caractérisé en ce que l'on prépare une oxétannone du groupe des suivantes s l'ester 1-[(trans~3~éthyl-4-oxo-2-oxétannyl)-méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine,

   l'ester 1-[(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxétannyl)-35 méthyl]-dodécylique de la N-formyl-L-leucine,

   -56=

   1'ester (S ,9Z ,12Z)-1=[(2S,3S)-3-éthyl=4=»oxo~ 2-oxétannyl]-méthyl]-9,12-octadécadiénylique de la N-formyl-(S)-leucine,

   l'ester (S,Z)-1-[[ (2S,3S)=3-éthyl-4- =0X0-2-oxétannyl]-méthyl]-9-octadécénylique de la N-formyl-(S)-leucine,

   l'ester (R) —[[ (2S,3S)-3^thyl-4-Qxo~2-=axé--tanny1]-méthyl]-p-phénoxybenzy1ique de la N-fonayl-(S)-leucine.

   7 - Procédé de préparation de médicaments, utiles en particulier pour inhiber la lipase pancréatique, caractérisé en ce que l'on met une oxétannone de formule I ou III ou un sel d'une oxétannone de formule I et d'un acide faible et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique, sous une forme d'administration galénique®

   ORIGINAL

   ■m —pages

   ^ çonfen&ni Renvois

   . ajouté -mol rayé mi*

   1AU Industrielle

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