DK166752B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af praeparater med reguleret frigoerelse af biologisk aktive materialer - Google Patents

Description

i DK 166752 B1

Amfifile stoffer, dvs. stoffer med både hydrofile og hydrofobe (lipofile) grupper, er spontant tilbøjelige til at selvassociere i vandige systemer og danne forskellige typer aggregater. Et typisk eksempel er vist på fig. 1 i "Cubic Mesomorphic 5 Phases" (R.R. Balmbra, J.S. Clunie og J.P. Goodman, Nature 222, 1159 (1969)), hvor en voksende mængde amfifil i vand giver anledning til micellare, kubiske, hexagonale og lamella-re faser. Strukturerne af disse faser er velkendt, undtagen for de kubiske faser, da der er et antal kubiske faser, hvoraf 10 nogle ikke er bestemt i detaljer endnu.

Flere vigtige træk ved de ovennævnte faser er nævnt nedenfor: a) Alle faser er termodynamisk stabile og har derfor ingen tendens til faseadskillelse med tiden (med mindre der sker kemisk dekomponering), og de vil også dannes spontant.

15 b) Alle faser er karakteristiske ved at have tydelige hydrofile og hydrofobe områder, som giver dem mulighed for at opløse (opløseliggøre) eller dispergere både vandopløselige og vanduopløselige forbindelser.

c) I almindelighed varierer fasernes rheologi fra lavviskose 20 Newton'ske (fortyndede eller moderat koncentrerede micellare faser) over viskose væsker til viskoelastiske stive systemer (kubiske faser).

d) En langtrækkende orden i de hexagonale, lamellare og kubiske faser, som den ses blandt andet i røntgendiffraktion ved 25 en lav vinkel i kombination med væskeagtige egenskaber på molekulært niveau, har givet anledning til betegnelsen "flydende krystallinske faser". De anisotrope faser, dvs. hovedsagelig den hexagonale og den lamellare fase, er dobbeltbrydende og identificeres derfor let i det polariserende mikroskop.

30 e) Hvis olie i bred forstand sættes til et system af amfifil og vand, og olie/vandforholdet er højt (»1), kan der dannes DK 166752 B1 2 aggregater af den omvendte type, dvs. omvendt micellar og omvendt hexagonal, eller alternativt kan der fås kubiske strukturer. Disse strukturer vil også give anledning til termodynamisk stabile faser.

5 f) Forekomsten af de ovenfor beskrevne faser er ikke begrænset til bestemte amfifiler, men de kan forekomme i næsten ethvert system af amf if il, olie og vand. En eller to faser kan være fraværende, og beliggenheden af faserne varierer i fasediagrammet, men det er ikke uberettiget at anføre, at lighederne 10 er mere udtalte end forskellene.

Flere af de ovenfor nævnte egenskaber gør nogle af faserne dannet i systemer med amfifile stoffer interessante kandidater til anvendelse som grundmasser eller spærremidler i præparater med reguleret frigørelse. Måske det vigtigste træk er mulighe-15 den for at opløse både vandopløselige og vanduopløselige forbindelser i faserne på grund af deres amfifile karakter. De højt ordnede strukturer med tydelige hydrofile og hydrofobe områder sætter endvidere begrænsninger for diffusionen af tilsatte forbindelser, en omstændighed, som med fordel kan 20 anvendes til regulerede frigørelsesformål. Især de kubiske, flydende krystallinske faser frembyder mange muligheder i denne sammenhæng på grund af deres rheologiske egenskaber, der gør dem nyttige både som tabletter og pastaer.

Den kubiske, flydende, krystallinske fase kan groft karakteri-25 seres som værende enten af den vanddiskontinuerlige eller oliediskontinuerlige dråbetype eller af den bikontinuerlige type. Dråbestrukturerne kan således være enten af en vandopløselig eller af en vanduopløselig type. Bikontinuerlige strukturer af kubisk fase er blevet bestemt af V. Luzatti m.fl.

30 (Nature, 215, 701 (1967)) og K. Larsson m.fl. (Chem. Phys.

Lipids, 27, 321 (1980)). Alle de forskellige former af kubiske faser kan anvendes i præparater med reguleret frigørelse, som den følgende diskussion vil forklare.

DK 166752 B1 3

Den kubiske, flydende, krystallinske fase kan også beskrives som nedbrydelig eller ikke-nedbrydelig, afhængig af dens opførsel i overskud af vand. Nedbrydningshastigheden afhænger endvidere, foruden af temperatur og omrøring, af udseendet af 5 fasediagrammet for den faktiske amfifil. Denne afhængighed er yderst stærk, og hastigheden af nedbrydning kan variere med flere størrelsesordener. De følgende tre eksempler vil illustrere de nedbrydelige og ikke-nedbrydelige typer af kubiske faser ved en temperatur på 37°C.

10 I fig. 11 i "Phase Behaviour of Polyoxyethylene Surfactants with Water" (D.J. Mitchell, G.J.T. Tiddy, L. Waring, T. Bos-tock og M.P. McDonald, J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1, 79, 975 (1983)) findes to kubiske faser, den ene ved en lav og den anden ved en høj araf if il koncentration. Den kubiske fase ved 15 lav koncentration er opbygget af tætpakkede miceller, og denne fase vil nedbrydes hurtigt i vand og give en micellar opløsning. For den kubiske fase ved høj koncentration af amf if il er nedbrydningshastigheden imidlertid meget langsommere, da den i overskud af vand først omdannes til en hexagonal fase, derpå 20 til den anden type kubisk fase, som til sidst danner den micellar fase.

For det andet tilfælde, fig. 2 i "Optically Positive, Isotropic and Negative Lamellar Liquid Crystalline Solutions" (J. Rogers og P.A. Winsor, Nature, 216, 477 (1967)), er situatio-25 nen delvis ligesom den kubiske fase ved høj amfifil koncentration i det første eksempel med undtagelse af, at den kubiske fase nu omdannes til en lamellar fase, som derpå bliver til en micellar opløsning. I dette system er micellerne termodynamisk ret ustabile, som påvist ved en lav opløselighed af over-30 fladeaktivt middel i vandig opløsning. Dette vil have den virkning at nedsætte nedbrydningshastigheden.

Det tredje eksempel, fig. 7 (monoolein-vand) i "Food Emulsifiers and Their Associations with Water" (N. Krog og J.B. Lauridsen, i "Food Emulsions" (redaktør S. Friberg), Marcel DK 166752 B1 4

Dekker Inc. (1976)), viser en kubisk fase, som, når den er i vand, vil være i ligevægt med en monomer opløsning af amfifil i vand (10-^ M) . Denne kubiske fase vil forblive uændret i overskud af vand (i det mindste i meget lang tid) .

5 Valget af en nedbrydelig eller ikke-nedbrydelig kubisk fase i et præparat med reguleret frigørelse afhænger af den ønskede hastighedsprofil, opløseligheden af forbindelsen, den hastighed, man ønsker at regulere, osv. Hvis f.eks. det aktive stof er et næsten vanduopløseligt lægemiddel, kan en nedbrydende 10 kubisk fase virke som en kilde til molekulært opløst lægemiddel . Naturligvis er brugen af nedbrydelige kubiske faser ikke begrænset til vanduopløselige forbindelser, men kan også anvendes, hvis der ønskes en forholdsvis hurtig frigørelsesprofil, eller hvis der i begyndelsen ønskes en beskyttelse af en 15 farmaceutisk forbindelse (der kan være udsat for kemisk nedbrydning i kontakt med den høje surhed af mavesaften) .

Ikke-nedbrydende, kubiske faser, der er stabile i vand, kan anvendes til formål, hvor længere frigørelsestider er ønskelige. Både vandopløselige og vanduopløselige forbindelser kan 20 anvendes i denne slags kubisk fase. Frigørelseshastigheden af et bioaktivt stof fra en ikke-nedbrydelig kubisk fase kan enten bestemmes af den ydre overflade af den kubiske fase mod det omgivende vandige medium eller grænsefladerne mellem hydrofilt og hydrofobt område inde i den kubiske fase, afhængig 25 af om den kubiske fase er monokontinuerlig eller bikontinuer-lig, og karakteren (hydrofil, hydrofob eller amfifil) af den bioaktive forbindelse.

Fine indstillinger af frigørelseshastigheden i enhver slags kubisk fase kan foretages ved tilsætning af salt, glycerol, 30 ethylenglycol, propylenglycol eller enhver lignende amfifil med lav molekylvægt.

Andre måder til anvendelse af amfifile molekyler til indkapsling af biologisk aktive materialer til regulerede frigørel- DK 166752 B1 5 sesf omål er beskrevet i de amerikanske patenter nr. 4.016.100, 4.145.410, 4.235.871 og 4.241.046. I disse skrifter indgår aggregater af andre strukturer, og endvidere har de alle det til fælles, at amf if il-vand-præparaterne fra disse 5 fremgangsmåder er termodynamisk ustabile (dispersioner, emulsioner og blærer) og består af mindst to faser. Den foreliggende opfindelse er derfor fundamentalt forskellig fra disse, da grundmasserne med reguleret frigørelse eller spærremidlerne fremstillet ved den foreliggende metode vil være termodynamisk 10 stabile enfasede præparater. På grund af den regelmæssige struktur med eksakte krystallografiske gitre giver den foreliggende opfindelse et meget reproducerbart system med reguleret frigørelse, i modsætning til opløsninger, der indeholder polymerer.

15 EP-A-103.911 beskriver topiske farmaceutiske midler omfattende en emulsion af vaselin, som er meget nyttig til afgivelse af farmaceutiske midler gennem huden.

EP-A-41.772 angår en fremgangsmåde til fremstilling af en fedtemulsion indeholdende steroid med en antiinflammatorisk 20 virkning.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med reguleret frigørelse indeholdende et biologisk aktivt materiale og kemiske stoffer, som er i stand til at danne en kubisk flydende krystallinsk fase eller en omvendt 25 hexagonal krystallinsk fase, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der dannes en blanding af det biologisk aktive materiale og et eller flere amfifile stoffer, idet nævnte et eller flere amfifile stoffer er i stand til at danne en kubisk, flydende krystallinsk fase eller en omvendt hexagonal, 30 flydende krystallinsk fase, hvis de bringes i kontakt med mindst en væske valgt blandt vand, glycerol, ethylenglycol og propylenglycol.

DK 166752 B1 6

Opfindelsen omfatter også fremgangsmåder til fremstilling af præparater.

Udtrykkene "biologisk aktivt materiale" og "bioaktivt materiale" som anvendt i den foreliggende beskrivelse og krav 5 betyder en forbindelse eller et middel, som, når det er til stede i en effektiv mængde, reagerer med og/eller påvirker levende celler og organismer.

Udtrykket "flydende krystallinsk fase" som anvendt i den foreliggende beskrivelse betegner en mellemtilstand mellem faste 10 krystaller og isotrope væsker, som er karakteristisk ved langtrækkende orden og kortrækkende egenskaber tæt ved egenskaberne af en simpel væske eller opløsning (H. Keller og R. Hatz i "Handbook of Liquid Crystals", Verlag Chemie, Weinheim (1980)).

15 Udtrykkene "kubisk flydende krystallinsk fase" og "kubisk fase" som anvendt i den foreliggende beskrivelse betyder en termodynamisk stabil, viskos og optisk isotrop fase fremstillet af mindst et eller flere amfifile stoffer og vand. Den kubiske fase kan utvetydigt identificeres af røntgendiffrak-20 tionsmønsteret.

Udtrykket "omvendt hexagonal fase" som anvendt i kravene betyder termodynamisk stabil, viskos og optisk anisotrop fase fremstillet af i det mindste amfifile stoffer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er nyttig til at fremstille 25 flydende krystallinske faser, især kubiske faser, som igen er velegnede til anvendelse i mange forskellige processer. F.eks. kan de flydende krystallinske faser anvendes til at fremme biotilgængeligheden af medikationer, oral lægemiddelindgift, rektal lægemiddelindgift, transdermal lægemiddelindgift og 30 lægemiddelindgift ved inhalation. De kubiske flydende krystallinske faser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også anvendes til at indkapsle pesticider, feromoner og DK 166752 B1 7 forbindelser til vedvarende langsom frigørelse for at påvirke væksten af planter.

Forstadiet til den kubiske fase i form af en væske eller et fast stof kan også anvendes. Når det anvendes i den flydende 5 forstadiumform, kan der fremstilles en dispersion af fasen, som kan anvendes som et sprøjtemateriale, der er egnet til inhalation.

Bestemmelsen af kubiske faser.

Den foreliggende opfindelse indebærer opløsning eller disper-10 sion af et bioaktivt materiale i en kubisk flydende krystal sammensat af vand og en eller flere amfifile forbindelser eller fremstilling af en kubisk fase, hvori det bioaktive materiale forekommer som en integrerende del. I sidstnævnte tilfælde kan den kubiske fase kun dannes i nærværelse af det 15 bioaktive materiale. Når det bioaktive materiale kun skal anvendes i små mængder, er dets opløsning i en kendt kubisk fase en mere typisk fremgangsmåde. I mange tilfælde kan man ved fremstilling af præparater med reguleret frigørelse ifølge opfindelsen gøre brug af eksisterende viden om faseopførsel af 20 amfifile systemer. For at have et grundlag for flere anvendelser er der ifølge opfindelsen i detaljer undersøgt prøver sammensat af monoolein, æggeblommelecithin, vand og glycerol.

Ved at vælge en passende sammensætning i dette system har det vist sig muligt i den kubiske fase at inkorporere passende 25 mængder af et stort antal bioaktive materialer og også at regulere frigørelseshastigheden.

I nogle sammenhænge er det imidlertid også nyttigt at anvende kubiske faser i andre systemer. Hvis fasediagrammet i et sådant tilfælde ikke står til rådighed eller i det ovennævnte 30 tilfælde, hvor eksistensen af et kubisk fase kan være afhængig af det anvendte bioaktive materiale, er nogle faseundersøgelser en forudsætning for anvendelsen af opfindelsen. Specielt må bestemmes det omtrentlige område for eksistensen af den DK 166752 B1 8 kubiske fase (koncentrationer og temperatur) og de faser, der eksisterer ved højere vandindhold (og afhængig af anvendelsesmåden lejlighedsvis også lavere vandindhold). Disse undersøgelser indebærer visuelle iagttagelser, men især iagttagel-5 ser i et polariserende mikroskop og anden teknik. Røntgendiffraktion ved en lav vinkel er nødvendig til differentiering mellem forskellige typer kubiske faser. Under arbejdet med den foreliggende opfindelse viste det sig særligt nyttigt at anvende kernemagnetisk resonansspektroskopi (NMR) for hurtigt at 10 skanne faseadfærden af et nyt system. Især kunne H NMR, der arbejder med deutereret vand, meget effektivt skelne mellem enkeltfaseområder og forskellige flerfaseområder og også karakterisere graden af anisotropi af en flydende krystallinsk fase og derved give strukturel oplysning.

15 Diffusionshastigheder.

Hastighederne af frigørelse af bioaktive materialer kan som ovenfor beskrevet bestemmes enten ved en nedbrydningsproces eller ved en molekulær diffusionsproces eller en kombination af begge. Hvis en molekulær diffusionsproces er hastighedsbe-20 grænsende, kan nyttig oplysning om faktorerne, der bestemmer frigørelseshastigheden, fås ved selvdiffusionsundersøgelser. Sådanne diffusionsmålinger er meget nyttige til at forudsige, hvorledes og hvilke faktorer, der skal modificeres for at opnå en ønsket frigørelseshastighed. Selvdiffusionsundersøgelser i 25 forbindelse med den foreliggende opfindelse er foretaget både under anvendelse af den klassiske pulserede feltgradient kernemagnetisk resonansspin-ekkometode (E.O. Stejskal og J.E. Tanner, J. Chem. Phys., 42, 288 (1965)) og den nye Fourier-omdannelse pulseret gradient spin-ekkoteknik (P. Stilbs, J.

30 Colloid Interface Sci., 87, 385 (1982)). For at illustrere de typer virkninger, der kan optræde, kan nævnes nogle af disse resultater. For en kubisk fase af olie-i-vand-dråbetypen i et system af kationisk overfladeaktivt middel og vand bestående af ca. 50% kationisk overfladeaktivt middel og ca. 50% vand, 35 er selvdiffusionen af hydrofil komponent ca. 70 gange hurtige- DK 166752 B1 9 re end selvdiffusionen af hydrofob komponent. For en anden kubisk fase af den bikontinuerlige netværkstype i samme system og bestående af ca. 80% kationisk overfladeaktivt middel og ca. 20% vand er selvdiffusionen af hydrofil komponent ca. 8 5 gange så hurtig som af en hydrofob komponent. For flere kubiske faser opbygget af anionisk overfladeaktivt middel, forskellige hydrocarboner eller derivater deraf og vand kan selvdiffusionskoefficienter af størrelsesordenen 10"12 m2s_1 opnås og reguleres.

10 Systemet af monoolein-æggeblommelecithin og vand.

Eksemplerne nedenfor beskriver de regulerede frigørelsesegenskaber af systemet monoolein-æggeblommelecithin-vand under anvendelse af et vandopløseligt farvestof (methylenblåt) som en model for det bioaktive materiale, idet der henvises til 15 tegningen, hvor fig. 1 viser fasediagrammet af det ternære system monoolein-æggeblommelecithin-vand ved ca. 40 C, fig. 2 viser mængden af frigjort farvestof som funktion af kvadratroden af tiden for systemet monoolein-vand (inklusiv 20 farvestof) ved 37°C, fig. 3 viser mængden af frigjort farvestof som funktion af kvadratroden af tiden for systemet monoolein-æggeblommeleci-thin-vand (inklusiv farvestof) ved 37 C, og fig. 4 viser mængden af frigjort farvestof som funktion af 25 kvadratroden af tiden for systemet monoolein-glycerin-vand (inklusiv farvestof) ved 37°C.

Et i mange henseender udmærket eksempel på et amfifilt system, der viser fordelene ved den foreliggende opfindelse, er trekomponent sy s ternet monoolein-æggeblommelecithin-vand. Dets 30 fasediagram er ikke fuldstændigt kendt, men den kubiske fase DK 166752 B1 10 er fastlagt, som det ses i fig. 1. En fordel ved dette system er, at alle komponenter forekommer som naturlige dele i både dyr og planter, hvilket blandt andet gør dem attraktive til farmaceutisk anvendelse. Endvidere frembyder systemet mange 5 muligheder for regulerede frigørelsespræparater med forskellige egenskaber. Ved f.eks. at variere de relative mængder af monoolein og æggebi ommel ecithin kan der dannes kubiske faser af den ikke-nedbrydelige (lavt lecithinindhold) eller nedbrydelige (højt lecithinindhold) type. Systemet muliggør også, at 10 glycerol, ethylenglycol eller propylenglycol kan inkorporeres i betydelige mængder uden at ødelægge den kubiske struktur. Glycerol foretrækkes af toksikologiske grunde, og den virker som en meget effektiv modulator for frigørelseshastigheden.

Når vand erstattes med glycerol, dannes den kubiske fase sta-15 dig med kun en mindre stigning i kvældning.

Eksempel 1: En kubisk flydende krystallinsk fase dannes ved at blande 0,6 g monoolein (Nu-chek-prep Inc., USA) og 0,4 g af en 2,8 mM vandig opløsning af methylenblåt. Frigørelsen af farvestoffet i 100 20 ml vand blev undersøgt ved 37°C ved at overvåge den stigende absorbans ved 664 nm. Den fremkomne frigørelseskurve er vist i fig. 2, som viser mængderne af farvestof frigjort som funktion af kvadratroden af tiden. Som det vil ses af figu-25 ren, er kurven lineær mellem ca. 20 min. og 24 timer, hvilket må forventes for et frigørelsespræparat af grundmassetypen ("Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker, Inc. (1978)). Som et alternativ til det 30 ovennævnte monoolein blev anvendt et industrielt destilleret produkt.

Eksempel 2: Fig. 3 viser frigørelsesprofilen for en kubisk fase, hvor æggeblommelecithin blev inkorporeret. Sammensætningen af den kubiske fase var (mono-35 olein/æggeblommelecithin/f arvestof opløsning) DK 166752 B1 11 (48,0/12,0/40,0) (w/w). Figuren viser klart, at frigørelsesprofilen kan ændres ved tilsætning af æggeblommelecithin.

Eksempel 3: Fig. 4 viser tilsvarende frigørelseskurver for 5 kubisk fase, hvor noget vand blev erstattet med glycerol. Sammensætningerne af de to kubiske faser er (monoolein/glycerol/farvestofopløsning) (w/w) : A = (60,0/4,0/36,0) 10 B = (60,0/10,0/30,0)

Det fremgår klart af fig. 4, at selv en lille mængde glycerol har en stor virkning på frigørelseshastigheden af methylenblåt.

De følgende tre eksempler beskriver, hvorledes man kan frem-15 stille kubiske flydende krystallinske faser med farmaceutiske forbindelser, der er enten opløst eller dispergeret.

Eksempel 4: 0,6 g monoolein blev blandet med 0,4 g af en 7,5% (w/w) vandig opløsning af terbutalinsulfat (andre navne er "Bricanyl"® og "Filair"®, an-20 vendt til behandling af astma) i en ampul, som blev tillukket. Efter 24 timer ved 40°C fremkom en glasklar kubisk flydende krystallinsk fase.

Det er også muligt at erstatte op til 15% (w/w) af vandet med glycerol og stadig opnå den kubis-25 ke fase.

Eksempel 5: 0,6 g monoolein blev blandet med 0,4 g vand og 0,5 mg østriol (andre navne er "Ovesterin"®, "Triodurin"® og "Triovex"®, anvendt til behandling af vaginalsygdomme). Ampullen blev lukket, 30 og efter ca. 24 timer ved 40°C fremkom en glas klar kubisk flydende krystallinsk fase.

DK 166752 B1 12

Eksempel 6: 0,6 g monoolein blev blandet med 0,4 g vand og 0,2 g 2-amino-l-phenylpropanol-hydrochlorid (andre navne er "Lunerin"® og "Rinomar"®, anvendt til behandling af næsesygdomme). Blandingen blev 5 anbragt ved 40°C i ca. 24 timer, og den fremkom ne mættede kubiske fase (med hensyn til 2-amino- 1-phenylpropanol-hydrochlorid) blev opvarmet til 100°C i ca. 10 min. og derpå rystet omfattende under afkøling for at dispergere resten af læge-10 midlet i den kubiske fase.

Transdermal anvendelse af kubiske faser.

Det følgende eksempel beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af en blanding af monoolein og æggeblommelecithin på molekylært niveau, og hvorledes denne blanding anvendes sammen 15 med nitroglycerol og vand til fremstilling af en kubisk fase, der er egnet til transdermal reguleret frigørelse.

Eksempel 7: En blanding af 90 g monoolein og 30 g æggeblom melecithin opløses i 800 g ethanol, 95% (v/v) . Opløsningsmidlet afdampes for at få en molekylær 20 blanding af lipiderne. 6% (w/w) nitroglycerol opløses i en glycerol-vand 1:1 (w/w) blanding, og 80 g af denne opløsning sættes til de ovenfor fremstillede 120 g lipidblanding. Ligevægt er opnået, når der er fremkommet en glasklar gelag-25 tig fase. Denne fase er egnet til transdermal reguleret frigørelse af nitroglycerol fra et depotplaster i intervallet 0,1-5 mg nitroglycerol absorberet pr. time.

Overtræk med kubiske faser til beskyttelse.

30 Det nedenstående eksempel beskriver, hvorledes det kubiske flydende krystallinske faseforstadium kan anvendes til at beskytte en patient mod dårlig smag og beskytte lægemidlet mod DK 166752 B1 13 nedbrydning i maven. Lægemidlet er benzylpenicillin.

Eksempel 8: Benzylpenicillin presses til tabletter på 0,3 g ved sædvanlig teknik. Tabletterne overtrækkes med monoolein i en ethanolopløsning under anven-5 delse af et fluidiseret leje og dækkes så med en tynd film af sukker. En sådan belægning vil altid give en total beskyttelse mod smagsforstyrrelse på grund af penicillinet i munden og en reguleret frigørelsesfunktion, således at ben-10 zylpenicillinet er beskyttet mod sur nedbrydning i maven, hvorimod det udsættes for absorption i tyndtarmen på grund af opløseliggørelsen af belægningen med galdesyre fra galden.

Fremstilling af omvendt hexagonal flydende krystallinsk fase.

15 Galactoyl-diglycerider kan isoleres af planter eller fremstilles syntetisk, og monogalactoyl-diglycerider danner omvendte hexagonale faser med enhver mængde vand over 5% (w/w). Nedenstående eksempel beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af omvendt hexagonal flydende krystallinsk fase af galactoyl-2 0 diglycerider.

Eksempel 9: Vand mættes med acetylsalicylsyre, og der til sættes 20 g af denne opløsning til 80 g monoga-lactoyl-diglycerid isoleret fra hvedelipider ved søjlekromatografi. Hvedelipiderne fås let ved 25 ethanolekstraktion af hvedemel eller hvedeglu ten. Efter nogle få dage er der nået ligevægt, således som det ses ved det homogene udseende i polariserende mikroskop.

Sprøjteinhalator i form af et forstadium af en kubisk fase.

30 Det sidste eksempel beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af et forstadium af den kubiske fase i flydende form, som

Claims (31)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med reguleret frigørelse indeholdende et biologisk aktive materiale og kemiske stoffer, der er i stand til at danne en kubisk eller en omvendt hexagonal flydende krystallinsk fase, kende -tegnet ved, at der dannes en blanding af det biologisk 20 aktive materiale og et eller flere amfifile stoffer, idet nævnte et eller flere amfifile stoffer er i stand til at danne en kubisk eller en omvendt hexagonal flydende krystallinsk fase, hvis de bringes i kontakt med mindst én væske valgt blandt vand, glycerol, ethylenglycol og propylenglycol.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blandingen bringes i kontakt med nævnte mindst ene væske i mængder, der er nødvendige til dannelse af en kubisk eller omvendt hexagonal flydende krystallinsk fase.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 de amfifile stoffer er lipider, fortrinsvis valgt blandt mono-glycerider, phospholiper og galactolipider. DK 166752 B1

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at monoglyceridet vælges blandt monoolein og monolinolein.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at phospholipidet vælges blandt phosphatidylcholiner, fortrinsvis 5 æggeblomme.

6. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem phospholipider og monoglycerider er fra 0/1 til ca. 3/1.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 vandindholdet i den forud fremstillede kubiske flydende krystallinske fase ligger fra 5% (w/w) til 50% (w/w).

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at glycerolindholdet i den kubiske flydende krystallinske fase ligger fra 0% til ca. 50% (w/w).

9. Fremgangsmåde ifølge krav i, kendetegnet ved, at det amfifile stof er et ikke-ionisk overfladeaktivt middel..

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den polære del af det ikke-ioniske overfladeaktive middel er opbygget af polyoxyethylengrupper, og at den ikke-polære 20 del er alkyl eller alkylaryl.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske alkylpolyoxyethylen-overfladeaktive middel er valgt blandt triethylenglycolhexadecylether og dodecaethy-lenglycolhexadecylether.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det amfifile stof er et anionisk overfladeaktivt middel.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det anioniske overfladeaktive middel er valgt blandt alka- DK 166752 B1 lialkylsulfater, alkalialkylcarboxylater, alkalialkylary1sul-fonater, alkalialkylsulfonater, alkalidialkylsulfosuccinater, jordalkalidialkylsulfosuccinater, konjugerede galdesalte og ikke-konjugerede galdesalte.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at alkalidialkylsulfosuccinatet er natriumdiethylhexylsulfo-succinat, jordalkalidialkylsulfosuccinatet er valgt blandt calciumdiethylhexylsulfosuccinat og magniumdiethylhexylsulfo-succinat, og at det ikke-konjugerede galdesalt er natriumcho-10 lat.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det amf ifile stof er et kationisk overfladeaktivt middel.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, kendetegnet ved, at det kationiske overfladeaktive middel er valgt blandt al- 15 kylammoniumhalogenider, alkylpyridiniumhalogenider og alkyl-trimethylammoniumhalogenider.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at alkyltrimethylammoniumhalogenidet er dodecyltrimethylammo-niumchlorid.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det amfifile stof er et zwitterionisk overfladeaktivt middel.

19. Fremgangsmåde ifølge krav 18, kendetegnet ved, at det zwitterioniske overfladeaktive middel er en alkylbe- 25 tain.

20. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de amfifile stoffer er en blanding af den ioniske og ikke-ioniske type. DK 166752 B1

21. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omvendte hexagonale flydende krystallinske fase er dannet af galactoyl-diglycerider.

22. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, 5 at forstadiet af den kubiske fase er en flydende omvendt micellar fase bestående af monolinolein og vand, hvor vandindholdet ligger fra 0% til ca. 10% (w/w).

23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, kendetegnet ved, at det flydende forstadium af den kubiske fase anvendes som et 10 sprøjtemiddel, der er egnet til inhalation.

24. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det biologisk aktive materiale er en farmaceutisk forbindelse.

25. Fremgangsmåde ifølge krav 24, kendetegnet ved, 15 at den farmaceutiske forbindelse er valgt blandt antibiotika, proteiner, steroider, vitaminer og nucleinsyrer.

26. Fremgangsmåde ifølge krav 25, kendetegnet ved, at antibiotikummet er penicillin.

27. Fremgangsmåde ifølge krav 25, kendetegnet ved, 20 at proteinet er insulin.

28. Fremgangsmåde ifølge krav 25, kendetegnet ved, at steroidet er valgt blandt østriol og prostaglandin.

29. Fremgangsmåde ifølge krav 24, kendetegnet ved, at præparatet med reguleret frigørelse er egnet til oral, 25 rektal eller transdermal administration eller er egnet til inhalation.

30. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det biologisk aktive materiale er en forbindelse til land- DK 166752 B1 brugsmæssig anvendelse, såsom pesticider, gødningsstoffer og sporstoffer.

31. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det biologisk aktie materiale er et feromon. 5