DK167209B1 - Synergistisk aktivt praeparat til behandling af hypertension - Google Patents
Synergistisk aktivt praeparat til behandling af hypertension Download PDFInfo
- Publication number
- DK167209B1 DK167209B1 DK578887A DK578887A DK167209B1 DK 167209 B1 DK167209 B1 DK 167209B1 DK 578887 A DK578887 A DK 578887A DK 578887 A DK578887 A DK 578887A DK 167209 B1 DK167209 B1 DK 167209B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- prazosin
- cyclic amp
- piroximone
- synergistic
- amrinone
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title abstract description 16
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 23
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OQGWJZOWLHWFME-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(pyridine-4-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1CC OQGWJZOWLHWFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229950010078 piroximone Drugs 0.000 claims description 11
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 10
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 claims description 9
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000015009 alpha1-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 167209 B1
Den foreliggende opfindelse angår et synergistisk præparat til forøgelse af virkningen af visse antihyperten-siva ved samtidig anvendelse af visse cardiotoniske midler.
Der opnås en forøgelse af den blodtrykssænkende virkning, 5 der opnås med a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin ved samtidig indgivelse af cardiotoniske midler, der har evnen til specifikt at inhibere cyclisk AMP-phosphodiesterase.
Den synergistiske forøgelse af den antihypertensive virkning af prazosin opnås ved samtidig indgivelse af carlo diotoniske midler, som er specifikke inhibitorer af hjerte--højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase. Disse inhibitorer er også kendte og betegnes F-III-PDE- eller type 4-PDE-inhibitorer.
Det synergistisk aktive præparat ifølge opfindelsen 15 til behandling af hypertension er således ejendommeligt ved, at det indeholder a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin og en effektivt forstærkende mængde af det cardiotoniske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase.
20 Opfindelsen angår også anvendelsen af det cardiotoni ske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase, til fremstilling af et lægemiddel til synergistisk forøgelse af virkningen af a^-adrenoceptor-antagonisten 25 prazosin.
Fra US patent skrift nr. 4.601.897 er det kendt at kombinere prazosin med bronchodilatoren pirbuterol i et synergistisk præparat til dilation af bronchialt væv.
Prazosin, som er hydrochloridsaltet af l-(4-amino-30 —6,7 —dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-(2—furoyl) -piperazin, er den eneste forbindelse af sin type, der forhandles kommercielt. Dens nøjagtige virkningsmekanisme er ikke fuldstændig forstået, men det er velkendt, at den i modsætning til konventionelle α-blokkere forårsager en formindskelse af total 35 perifer modstand relateret til blokering af postsynaptiske a^-adrenoceptorer.
DK 167209 B1 2
De cardiotoniske midler, som synergistisk forøger den antihypertensive virkning af prazosin, er sådanne forbindelser, der normalt udøver deres positive ionotrope virkninger ved selektiv inhibering af den specifikke molekylære 5 form af hjerte-cyclisk AMP-phosphodiesterase. Generelt betegnes disse som hjerte-cyclisk-AMP-phosphodiesterase, højaffi-nitet-cyclisk AMP-, F-III- eller type 4-PDE-inhibitorer.
Selv om der ikke er enighed om den specifikke farmakofor, der er nødvendig for disse selektive inhibitorer af hjerte-10 cyclisk AMP-phosphodiesterase, udviser sådanne forbindelser i almindelighed (1) tilstedeværelse af en stærk dipol (carbonyl) ved en ende af molekylet, (2) en tilstødende sur proton, (3) et lipofilt område af methyl-størrelse, (4) en relativt flad samlet topografi og (5) et basisk eller hydro-15 genbindingsacceptorsted modsat dipolen. Disse generelle karakteristika er knyttet til de cardiotoniske midler, der har evne til selektivt at inhibere type 4-PDE og er generelt knyttet til farmakoforer, som udvises af piroximon og amri-non.
20 I almindelighed anvendes de her omhandlede, specifikke cyclisk AMP-phosphodiesterase-inhibitorer (dvs. de ovenfor beskrevne cardiotoniske midler), når de indgives samtidig med prazosin for at udøve deres synergistiske aktivitet, i en dosis på omkring tærskeldosen til at udøve en blodtryks-25 sænkende virkning, dvs. den mindste dosis, der bevirker en statistisk signifikant nedsættelse af blodtrykket. Denne tærskeldosis bestemmes let ved standard-laboratoriemetoder.
F.eks. kan bestemmelserne til undersøgelser af blodtryksvirkninger, hvorved der anvendes spontant hypertensive rotter 30 eller anæstetiserede hunde, let anvendes til bestemmelse af tærskeldosen til nedsættelse af blodtrykket. Tærskeldosen kan også beregnes tilnærmelsesvis ud fra en in vitro-IC5o-værdi. Til dette formål er in vitro-IC50-værdien den mængde i /mol af forbindelsen, som er nødvendig for at bevirke en 35 50%'s inhibering af aktiviteten af cyclisk AMP-phosphodi esterase på en mængde substrat på 1 /mol. Denne IC50-værdi DK 167209 B1 3 giver ved multiplikation med en passende brøkdel til intravenøs og oral indgivelse det dosisområde, i mg/kg legemsvægt, der er nødvendigt for at forbindelsen udviser synergistisk virkning sammen med prazosin.
5 På basis af resultater med spontant hypertensive rotter er multiplikationsfaktoren 1/10 til 1 for intravenøs indgivelse og 1 til 10 for oral indgivelse. På basis af resultaterne med anæstetiserede hunde er multiplikationsfaktoren 1/100 til 1/3 for intravenøs indgivelse og 1/3 til 2 10 for oral indgivelse. På basis af de herudfra beregnede doser til mennesker er multiplikationsfaktoren også 1/100 til 1/3 for intravenøs indgivelse, men 1/20 til 1/2 for oral indgivelse. Når der f.eks. er tale om piroximon, er in vitro-ICsQ-værdien 26 μΜ. Dosisområdet for piroximon til opnåelse 15 af en synergistisk virkning sammen med prazosin ved SHR-bestemmelsen vil således være 2,6 til 26 mg/kg legemsvægt ved intravenøs indgivelse og 26-260 mg/kg ved oral indgivelse.
Resultaterne, som demonstrerer den synergistiske 20 virkning, er anført i tabel I og II.
Analoge beregninger kan udføres med resultater fra undersøgelser på hunde og de derudfra beregnede doser til mennesker. Tabel I viser de synergistiske resultater af piroximon og prazosin. I tabellen viser linie A resultaterne 25 af kontrollen, som er bærestoffet indgivet i en oral dosis på 5 ml/kg (idet der anvendes 28 dyr). Linie B viser resultaterne med piroximon, når det indgives i en oral dosis på 25 mg/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie C viser resultaterne med prazosin, når det indgives i en oral dosis på 30 0,1 mg/kg (idet der anvendes 24 dyr). Linie D viser resul taterne af en kombination af piroximon (25 mg/kg) og prazosin (0,1 mg/kg) indgivet oralt (idet der anvendes 24 dyr).
DK 167209 B1 4
TABEL I
Svnergistisk virkning af uiroximon på prazosin med hensyn til at sænke blodtrykket hos spontant hypertensive rotter 5 _
Kontrol Systolisk blodtryk (nun Hg, x ± SE) , ændring i forhold til kontrol efter 1 time 2 timer 3 timer 4 timer 10 _ A 222 ± 5 -15 +5 -9 ± 4 -13 ± 5 -13 ± 4 B 228 ± 5 -23 ±5 -17 ± 6 -18 ± 7 -20 ± 5 C 223 ± 4 -40 ± 4+ -40 ± 4+ -42 ± 4+ -35 ± 5+ D 228 ± 4 -81 ± 5*+° -73 ± 4*+0 -68 ± 4*+e -63 ± 3*+° 15 _ *) Signifikant synergistisk virkning, p < 0,05.
+) Signifikant virkning af forbindelse i forhold til bærestof kontrol, p < 0,05.
°) Signifikant forskel fra virkningen af hvert middel alene.
20
Tabel II viser de synergistiske resultater af amrinon og prazosin. I tabellen viser linie A resultaterne af kontrollen, som er bærestoffet indgivet i en oral dosis på 5 ml/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie B viser resultaterne 25 af amrinon, når det indgives i en oral dosis på 55 mg/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie C viser resultaterne med prazosin, når det indgives i en oral dosis på 0,1 mg/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie D viser resultaterne af kombinationen af amrinon (55 mg/kg) og prazosin (0,1 mg/kg) 30 indgivet oralt (idet der anvendes 12 dyr).
DK 167209 ΒΊ 5
TABEL II
Svnergistisk virkning af amrinon på prazosin med hensyn til at nedsætte blodtrykket hos spontant hypertensive rotter 5 _
Kontrol Systolisk blodtryk (mm Hg, x ± SE), ændring i forhold til kontrol efter 1 time 2 timer 3 timer 4 timer 10 A 220 ±5 -1 ± 8 -4 ± 6 -7 ± 7 -19 ± 6 B 291 ± 7 -26 ± 6+ -23 ± 5+ -21 ± 8 -23 ± 7 C 220 ± 7 -32 ± 3+ -31 ± 4+ -32 ± 4+ -31 ± 4 D 216 ± 7 -82 ± 8*+° -72 ± 8*+° -70 ± 9*+° -58 ± *+<* 15 _ *) Signifikant synergistisk virkning, p < 0,065.
+) Signifikant virkning i sammenligning med bærestof kontrol, p < 0,05.
e) Signifikant forskel i forhold til virkningen af hvert 20 middel alene, p < 0,05.
Det foretrækkes at indgive den laveste mængde cyclisk AMP-phosphodiesterase-inhibitor i kombination med den normalt antihypertensive dosis af prazosin. En yderligere forøgelse 25 af den antihypertensive virkning af prazosin kan opnås ved at forøge mængden af inhibitor af cyclisk AMP-PDE.
Ved anvendelsen af de selektive type IV-PDE-inhibitorer til at forøge den antihyptertensive virkning af det a^-adrenoceptor-blokerende middel foretrækkes det at indgive 30 de to midler sammen, men der opnås en forøget virkning, så længe de indgives til patienten, medens det a^^-adrenoceptor--blokerende middel er biologisk tilgængeligt, således at det kan udøve sin antihypertensive virkning. Den synergistiske virkning vil muliggøre en nedsættelse af dosen af 35 prazosin, således at der undgås uheldige bivirkninger og/-eller muliggøres en mere effektiv blodtrykssænkende virkning, dvs. den vil hjælpe til med at stabilisere patientens blodtryk i det normale område. Desuden vil kombinationen forbedre hjertefunktionen hos patienter med kongestiv hjertesygdom, 40 især patienter, der lider af hypertension.
Claims (4)
1. Synergistisk aktivt præparat til behandling af hypertension, kendetegnet ved, at det indeholder a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin og en effektivt for- 5 stærkende mængde af det cardiotoniske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-høj -affinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det cardiotoniske middel er amrinon.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det cardiotoniske middel er piroximon.
4. Anvendelse af det cardiotoniske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase, til frem-15 stilling af et lægemiddel til synergistisk forøgelse af virkningen af a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92778586A | 1986-11-05 | 1986-11-05 | |
| US92778586 | 1986-11-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK578887D0 DK578887D0 (da) | 1987-11-04 |
| DK578887A DK578887A (da) | 1988-05-06 |
| DK167209B1 true DK167209B1 (da) | 1993-09-20 |
Family
ID=25455252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK578887A DK167209B1 (da) | 1986-11-05 | 1987-11-04 | Synergistisk aktivt praeparat til behandling af hypertension |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0268146B1 (da) |
| JP (1) | JP2612175B2 (da) |
| KR (1) | KR950013758B1 (da) |
| AT (1) | ATE59781T1 (da) |
| DE (1) | DE3767287D1 (da) |
| DK (1) | DK167209B1 (da) |
| ES (1) | ES2036560T3 (da) |
| GR (1) | GR3001375T3 (da) |
| IE (1) | IE59905B1 (da) |
| PH (1) | PH23818A (da) |
| ZA (1) | ZA878182B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0996447B1 (en) * | 1997-05-19 | 2006-07-19 | Zonagen, Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
| AU759825B2 (en) * | 1997-12-16 | 2003-05-01 | Pfizer Products Inc. | Combination effective for the treatment of impotence |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| EP3167876B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| US20130274245A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Jan BLUMENSTEIN | Composition For Prevention of Vasoactivity in the Treatment of Blood Loss and Anemia |
| DK3021832T3 (da) | 2013-07-19 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserverede etherificerede cyclodextrinderivater indeholdende flydende vandig farmaceutisk sammensætning |
| ES2593210T3 (es) | 2013-12-04 | 2016-12-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4130647A (en) * | 1977-07-08 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Methods for treating congestive heart failure and ischemic heart disease |
| US4601897A (en) * | 1985-11-06 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Prazosin-pirbuterol combination for bronchodilation |
-
1987
- 1987-10-30 ZA ZA878182A patent/ZA878182B/xx unknown
- 1987-11-04 IE IE297587A patent/IE59905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 ES ES198787116236T patent/ES2036560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-04 AT AT87116236T patent/ATE59781T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 DK DK578887A patent/DK167209B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 EP EP87116236A patent/EP0268146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-04 DE DE8787116236T patent/DE3767287D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-04 PH PH36022A patent/PH23818A/en unknown
- 1987-11-04 KR KR1019870012354A patent/KR950013758B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 JP JP62278440A patent/JP2612175B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-24 GR GR91400079T patent/GR3001375T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2036560T3 (es) | 1993-06-01 |
| IE59905B1 (en) | 1994-04-20 |
| JP2612175B2 (ja) | 1997-05-21 |
| GR3001375T3 (en) | 1992-09-11 |
| EP0268146B1 (en) | 1991-01-09 |
| PH23818A (en) | 1989-11-23 |
| ZA878182B (en) | 1988-05-02 |
| EP0268146A1 (en) | 1988-05-25 |
| JPS63132837A (ja) | 1988-06-04 |
| KR950013758B1 (ko) | 1995-11-15 |
| IE872975L (en) | 1988-05-05 |
| DK578887D0 (da) | 1987-11-04 |
| DE3767287D1 (de) | 1991-02-14 |
| ATE59781T1 (de) | 1991-01-15 |
| DK578887A (da) | 1988-05-06 |
| KR880005934A (ko) | 1988-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100984939B1 (ko) | 발사르탄 및 ｎｅｐ 저해제를 포함하는 제약학적 조성물 | |
| BRPI0513565A (pt) | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para inibir uma atividade de proteìna cinase, e para tratar um paciente tendo uma condição que é mediada por atividade de proteìna cinase, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica | |
| DE60315674D1 (de) | Neue imidazopyridine und ihre verwendung | |
| JP2005502643A5 (da) | ||
| BRPI0406987A (pt) | Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral | |
| JP2007506752A (ja) | 肺動脈高血圧症を治療するための併用療法におけるイロプロスト | |
| KR20010023331A (ko) | 혈관신생 촉진제 및 혈관신생 작용증강제 | |
| EP4599894A3 (en) | Methods of treating chronic spontaneous urticaria using a bruton s tyrosine kinase inhibitor | |
| DE60119368D1 (de) | Zusammensetzung enthaltend einen angiotensin-ii-rezeptor-antagonist und einen diuretikum und deren verwendung zur behandlung von bluthochdruck | |
| US4868182A (en) | Enhancement of prazosin | |
| TW201006823A (en) | Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of fibrosis | |
| JP2017014224A (ja) | 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤 | |
| TW201026684A (en) | Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy | |
| EP0268146B1 (en) | Enhancement of prazosin | |
| JPS63141934A (ja) | ディルチアゼムおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| JP4942297B2 (ja) | 肺高血圧症の処置を目的としたｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリジン−アミンの使用 | |
| RU2005131839A (ru) | Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство | |
| JP2006505582A5 (da) | ||
| RU2009149637A (ru) | Композиции, применимые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни | |
| JPS6144816A (ja) | 組み合わせ生成物およびその調製方法 | |
| JPH107570A (ja) | パーキンソン病予防・治療剤 | |
| JPWO2010131460A1 (ja) | テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びオキサリプラチンを含有する抗腫瘍剤 | |
| JP2002338467A (ja) | アデニル酸シクラーゼ５型阻害剤 | |
| JPS61167626A (ja) | 血圧降下剤 | |
| US20090203701A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |