DK167253B1 - 2-alkyl-3-benzoylfuranderivater, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler - Google Patents
2-alkyl-3-benzoylfuranderivater, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK167253B1 DK167253B1 DK183789A DK183789A DK167253B1 DK 167253 B1 DK167253 B1 DK 167253B1 DK 183789 A DK183789 A DK 183789A DK 183789 A DK183789 A DK 183789A DK 167253 B1 DK167253 B1 DK 167253B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- derivatives
- alkyl
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXICMBCQSJVXDK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(Cl)=O)=C(CCCC)OC2=C1 OXICMBCQSJVXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZRZFZYFVRQMPA-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1-benzofuran-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(Cl)=O)=C(CCC)OC2=C1 HZRZFZYFVRQMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- -1 N-diethylaminoacetylamino Chemical group 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical group [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZSUJIUTUGMZPG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1N RZSUJIUTUGMZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJKFJDEVKABNF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OVJKFJDEVKABNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBSANLSOKLGAN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-benzofuran-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(Cl)=O)=C(CC)OC2=C1 GNBSANLSOKLGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETKNTVNNORVAA-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-ylidenemethanone Chemical class C1=CC=C2OC(=C=O)CC2=C1 HETKNTVNNORVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- ZSSUKQHPALINBY-UHFFFAOYSA-N Secamine Natural products CCC1=CCCN(CCc2c3C(CCC(C(=O)OC)(c4[nH]c5ccccc5c4CCN6CCC=C(CC)C6)n3c7ccccc27)C(=O)OC)C1 ZSSUKQHPALINBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 167253 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-alkyl-3-benzoylbenzofuranderivater, lægemidler indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler.
5 Hj ertearrhythmia er en vigtig årsag til dødsfald efter myocardial infarkt eller anden pathologisk hjertetilstand. Hidtil har medikamenter anvendt til bekæmpelse af denne sygdom, såsom quinidin, lidokain og procainamid, udvist væsentlige ulemper. Goodman og 10 Gilman angiver i the Pharmacologic Basis of Therapeutics, 7. udgave, s. 761-770, at: "Ca. 1/3 af de patienter, der modtager quinidin, vil have øjeblikkelige ugunstige virkninger, der nødvendiggør afbrydelse af terapien.....Procainamid er nyttigt til behandling af 15 forskellige arrhythmier, og det kan administreres ad flere forskellige veje.....Uheldigvis modvirkes dets styrke og alsidige anvendelighed af dets korte virkningstid og stor tilbøjelighed til at fremkalde ugunstige reaktioner, når det anvendes kronisk.
20 ....Lidokain har et snævert antiarrhythmisk spektrum.
....De væsentligste, ugunstige virkninger er virkninger på centralnervesystemet.....Højere koncentrationer kan forårsage nedsat hørelse, desorientering, muskeltrækninger, krampetrækninger eller respirationsstop." Qui-25 nidin og procainamid har ingen strukturel lighed med forbindelserne ifølge opfindelsen, mens en af forbindelserne ifølge opfindelsen er et carbonyl-benzofuran-derivat af lidokain.
Det store behov for forbedrede antiarrhythmika 30 er indlysende.
Formålet med den forliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte forbindelser med forbedret antiarrhythmisk virkning.
Desuden tilsigtes det med opfindelsen at til-35 vejebringe hidtil ukendte lægemidler, der er nyttige til behandling af arrhythmia.
2 DK 167253 B1
Formålet med opfindelsen opnås med de hidtil ukendte 2-alkyl-3-benzoylbenzofuranderivater med den følgende formel (I) 5 » /Λη ^ /R2 (ϋΓΙ " C ' O> - NH - C - ICH2’»- \ (I) 10 hvori R er en alkylgruppe indeholdende 2-4 carbonatomer, R-L er en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbon- 15 atomer, R2 og Rg begge er alkylgrupper indeholdende 1-3 carbonatomer , og n er 1 eller 2, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
20 Det har vist sig, at forbindelserne med formlen (I) udviser stærk antiarrhythmisk virkning og således giver adgang til en forbedret behandling af arrhythmia.
Forbindelser med formlen (I), hvori R er C2H5, n-C3H7 eller n-C4H9, foretrækkes, ligesom forbindelser 25 med formlen (I), hvori R·^ er CH3, C2H5, i-C3H7 eller t-C4Hg. En anden gruppe af foretrukne forbindelser er de forbindelser, hvori R2 og R3 begge er C2H5.
Fremstillingen af forbindelser med formlen (I) ifølge opfindelsen kan udføres efter den følgende serie 30 af reaktioner.
3 DK 167253 B1 ♦ Ci-c-(ci«2in-ci ~> @-im-c-icii2>n-ci
1 II
5 B : R O - R1 ,° /Ra <g)-im-C-(CH2ln-Cl + R2»HR3 -> <g)-WH-C-(C«l2)n-HN^ xRi ^
1 III
II
10 0-ί»-ϊ-««ΐ2,η-Λ (6rp:c[‘cl R3 k3 III IV 1 15 1 hvori R, / R2/ R3 og n er som defineret ovenfor.
Fremstillingen af 2,6-dialkyl-a-chloracetyl-anilider, dvs. forbindelser med formlen (II), hvori n=l, eller 2,6-dialkyl-p-chlorpropionylanilid (II), 20 hvori n=2, er vist i trin A. Chloracetylchlorid eller β-chlorpropionylchlorid omsættes med en 2,6-dialkyl-anilin i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en lavere fed syre eller en ester af en lavere fed syre, som f.eks. beskrevet i US-patentskrift nr. 2.441.498.
25 Dialkyl-chloralkanoylanilidet med formlen (II) omsættes dernæst med en sec-amin under tilbagesvaling i et carbonhydridopløsningsmiddel, som vist i trin B.
Denne reaktion er også beskrevet i det ovennævnte US-patentskrift. Efter fraskillelse og rensning op- 30 nås 2,6-dialkyl-<fl-N,N-dialkylaminoalkanoylanilidpro-duktet (III).
Som vist i trin C, opnås en forbindelse med formlen (I) ifølge opfindelsen ved omsætning af et 2-alkylbenzofuran-3-carboxylsyrechlorid med formlen 35 (IV) med et 2,6-dialkyl-co-N,N-dialkylaminoalkanoylani- lid med formlen (III). Denne omsætning udføres i et in- DK 167253 Bl 4 different opløsningsmiddel ved hjælp af et Friedel-Crafts-system med en Lewis-syrekatalysator.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har forbedret antiarrhythmisk virkning. F.eks. udviser 2-ethyl-3-[4-5 (N,N-diethylaminoacetylamino)-3,5-dimethylbenzoyl]-benzofuran, (forbindelsen med formlen (I), hvori R = C2H5, R-^ = CH3, R2 og R3 = C2H5 og n = 1) ved sammenligning med lidokain i en coronarligationsmodel med rotter, en bedre virkning både til undertrykkelse af 10 ventrikulær fibrillation og ventrikulær tachycardia, og den havde tilsvarende virkning med hensyn til at fremme overlevelse af angrebne dyr. Forbindelserne med formlen (I) kan således give et højt niveau for antiarrhythmisk virkning samtidig med svage bivirkninger.
15 De antiarrhythmiske forbindelser med formlen (I) kan formuleres til anvendelse ad oral eller parenteral vej .
Opfindelsen angår også et lægemiddel til behandling af hjertearrhythmia, som er ejendommeligt ved, at 20 det indeholder en forbindelse med den almene formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i en terapeutisk effektiv mængde sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Endvidere angår opfindelsen anvendelsen af en forbindelse med den almene 25 formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hjerte arrthythmia.
Ved akut behandling i en krisesituation vil man normalt anvende en intravenøs form indeholdende et 30 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af den antiarrhythmiske forbindelse med formlen (I), såsom et hy-drochlorid-, sulfat- eller phosphatsalt, som det aktive middel i en bærer, der er forligelig med legemsvæskerne. Den sterile, isotoniske opløsning til denne anven-35 delse indeholder det opløselige salt af det aktive medikament i citrat- eller phosphatpuffer eller en anden 5 DK 167253 B1 fysiologisk acceptabel puffer i pH-området fra 4,0-7,0. Konserveringsmidler, såsom benzylalkohol, methyl- eller propylparabener og estere af p-hydroxybenzosyre, der sælges af Napp Chemicals, kan anvendes, især i flerdo-5 sisformuleringer, til bevarelse af steriliteten. Typiske intravenøse eller intramuskulære præparater kan indeholde fra 10 mg til 100 mg af den aktive forbindelse beregnet som base per ml opløsning. Administrering af 0,5-10 mg aktiv forbindelse per kg patientlegemsvægt 10 ad I.V. eller I.M. vej hver 6. til 8. time kan fortsættes indtil en tilfredsstillende hjerterytme er etableret.
Kronisk terapi udføres normalt ved hjælp af orale tabletter eller kapsler indeholdende 10-200 mg af en 15 forbindelse med formlen (I) per dosis. Som det er sædvanligt indenfor dette fagområde blandes den aktive forbindelse med excipienter, såsom lactose, stivelse, "Avicel®" eller lignende, og smøremidler og disperge- . ringsmidler, såsom stearinsyre, magnesiumstearat, 20 siliciumoxid, osv., i de nødvendige mængder til at give dosisformen passende desintegrerings- og opløsningsegenskaber .
Den sædvanlige, antiarrhythmiske vedligeholdelsesdosis vil være i området fra 1-100 mg aktiv for-25 bindelse per kg patientlegemsvægt dagligt indgivet i 3-4 delte doser eller som en enkelt dosis med forsinket frigivelse.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
6 DK 167253 B1
Eksempel l
Trin A.
Fremstilling af et N-acylaminoanilid med formlen (II) ved omsætning af 2,6-dialkylanilin med ω-chloralkanoyl- 5 chlorid ♦_
Et mol 2,6-dimethylanilin opløses i 800 ml 0 iseddike. Blandingen afkøles til 10 C, hvorefter 1,1 mol α-chloracetylchlorid tilsættes hurtigt. Blandingen omrøres kraftigt i 2 min., hvorefter 100 ml vandig 10 natriumacetat (250 g natriumacetat per liter vand) tilsættes hurtigt under fortsat omrøring. Omrøringen fortsættes i % time. Bundfaldet, der er dannet, skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres forsigtigt i vakuum ved 50°C. Udbyttet af 2,6-dimethyl-a-15 chloracetanilid er 70-80% af det teoretiske.
Efter samme fremgangsmåde omsættes 2,6-diethyl-anilin, 2,6-diisopropylanilin eller 2,6-di-tert-butyl-anilin med α-chloracetylchlorid til opnåelse af det tilsvarende a-chlor-2,6-dialkylacetylanilid med formlen 20 (II).
På samme måde omsættes hvert af anilidene iden-tifieret ovenfor med β-chlorpropionylchlorid til opnåelse af de tilsvarende p-chlor-2,6-dialkylpropion-anilide med formlen (II).
25
Eksempel 2
Trin B.
Fremstilling af et N,N-dialkylaminoalkanoyl-2,6-dial-kylanilid med formlen (III) ved omsætning af et 30 ø-chloracyl-2,6-dialkylanilid med formlen (II) med en sekundær amin._
Et mol a-chloracetyl-2,6-dimethylanilid og 3 mol diethylamin opløses i 1000 ml tør benzen.
Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 35 4 timer. Det udfældede diethylaminhydrochlorid skilles fra ved filtrering, og benzenopløsningen vaskes to gan- 7 DK 167253 B1 ge med 3N saltsyre (600 ml hver gang). De vandige syreekstrakter gøres stærkt basiske ved tilsætning af 30% vandig natriumhydroxid. Det resulterende olieagtige bundfald, der skiller ud, optages i 1 liter diethyl-5 ether, etherfasen tørres over vandfrit kaliumcarbonat, og den resulterende, tørre, filtrerede etheropløsning destilleres. Efter afdestillation af etheret ved atmosfæretryk, udføres resten af fraktioneringen i vakuum ved et tryk på ca. 2 mm Hg. Produktet a-diethylamino- 0 10 2,6-dimethylacetanilid koger ved ca. 159-160 C ved 2 mm Hg. Det krystalliserer i forlaget, og det krystallinske produkt smelter ved 68-69 C. Udbyttet er 95% af det teoretiske.
Under anvendelse af den samme fremgangsmåde 15 omsættes hvert af de tre andre a-chlor-2,6-dialkyl-acetanilider fremstillet som i eksempel 1 med diethyl-amin til opnåelse af de tilsvarende a-diethyl-amino- 2,6-dialkylacetanilider med formlen (III).
Under anvendelse af den samme fremgangsmåde 20 omsættes hvert af de fire 3-chlorpropionyl-2,6-dialkyl-anilider fremstillet i overensstemmelse med eksempel 1 med diethylamin til opnåelse af de tilsvarende β-diethylaminopropionyl-2,6-dialkylanilider med formlen (III).
25 Når dimethylamin eller dipropylamin anvendes i nærværende eksempel i stedet for diethylamin opnås de tilsvarende dimethylamino- eller dipropylamino-produkter med formlen (III), hvori R2 og R3 henholds-vis begge er CH3 eller C3h7.
8 DK 167253 B1
Eksempel 3
Trin C.
Fremstilling af en 2-alkyl-3-[4-(oo-N,N-dialkylamino-acylamino)-3,5-dialkylbenzoyl]benzofuran med formlen 5 (I) ved Fridel-Crafts acylering af et anilid med form len (III) med et 2-alkyl-3-benzofuroylchlorid med form- len (IV)._ 0,45 g (2,1 mmol) 2-ethylbenzofuran-3-carboxyl-syrechlorid og 0,5 g (2,1 mmol) a-diethylamino-2,6-10 dimethylacetanilid opløses i 10 ml 1,2-dichlorethan og afkøles til 0°C. 0,43 g (3,2 mmol) vandfri aluminium-chlorid tilsættes på en gang, og reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. 1,2-dichlor-ethanopløsningsmidlet destilleres dernæst af i vakuum, 15 og 10 ml 5N vandig saltsyre sættes til remanensen. Den resulterende blanding omrøres i 30 min., gøres basisk med vandig natriumhydroxid og ekstraheres dernæst tre gange med 20 ml's portioner af ethylacetat. Ethylaceta-tekstrakterne tørres over vandfrit kaliumcarbonat og 20 koncentreres til en remanens. Remanensen optages i et lille volumen ethylacetat og underkastes kolonnechroma-tografi over 100 g vandfrit magnesiumsilicat. Kolonnen elueres med hexan, og blandinger af hexan og ethylacetat, der progressivt beriges med ethylacetat på en 25 sådan 2måde, at der fås en gradienteluering. Homogene produktfraktioner bestemt ved TLC forenes og krystalliseres af acetone-hexan til opnåelse af 53 mg 2-ethyl-3-[4-(ω-Ν,Ν-diethylaminoacetylamino)-3,5-dimethyl-benzoyl]-benzofuran, dvs. en forbindelse med formlen 30 (i), hvori R = C2H5, R^ = CHg, R2 og R^ = ^2^5 „ o n = 1, som har et smeltepunkt pa 82-85 C.
Omsætning af 2-n-propylbenzofuran-3-carboxyl-syrechlorid eller 2-n-butylbenzofuran-3-carboxyl-syrechlorid med et a-diethyl-amino-2,6-dimethyl-acet-35 anilid med formlen (IV) ved samme Friedel-Crafts-metode giver de tilsvarende 2-n-propyl- og 2-n-butylbenzofu-raner med formlen (I).
9 DK 167253 B1
Ved omsætning af 2-ethylbenzofuran-3-carboxyl-syrechlorid med et dialkylanilid (III), hvori: = C2H5, i-CjHy eller t—C4Hq, R2 = CH3 eller n—C^Hy, og n = 1, opnås de tilsvarende forbindelser med formlen 5 (I), hvori , R2 og R3 er som følger: R1 r2 °9 r3 C2H5 CH3 C2H5 n-C3H7 i-C0H^ CH- 10 37 3 i-C3H? n-c3H7 t-C4H9 CH3 t-C4II9 n“C3H7 15 Tilsvarende vil omsætning af en forbindelse med formlen (III) med 2-n-propylbenzofuran-3-carboxylsyre-chlorid eller 2-n-butylbenzofuran-3-carboxylsyrechlo-rid med formlen (IV) give de tilsvarende forbindelser med formlen (I) i overensstemmelse med valget af Rx, R2 20 og R3. På samme måde opnås forbindelser med formlen (I), hvori n = 2, ved omsætning af et 2-alkylbenzofu-ran-3-carboxylsyrechlorid (IV) med et β-diethylamino-propionyl-2,6-dialkylanilid med formlen (III).
25 30 t 35 DK 167253 B1 10
Eksempel 4
Farmaceutiske præparater
Injicer bart præparat_til_I^VA eller I ·Μ. _anvendel.se.
5
Forbindelse med formlen (I)* 50 mg
Natriumcitrat 2 mg
Natriumchlorid 14 mg
Sterilt vand 1 ml 10
Tabletter, _100_mc[
Forbindelse med formlen (I)* 100,0 mg "Avicel®" pH 102 83,35 mg 15 Lactose, spraytørret 141,65 mg
Magnesiumstearat 6,65 mg "Cab-O-Sil®" 0,50 mg
Tabletter med den ovennævnte sammensætning frem-20 stilles ved blanding af alle bestanddelene, bortset fra magnesiumstearat, i 25 min., og dernæst tilsætning af magnesiumstearatet og blanding indtil der opnås homogenitet. Blandingen presses til tabletter under anvendelse af B/32 ved standard konkavformning. "Avicel®" 25 er en mikrokrystallinsk cellulose, der sælges af FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, mens "Cab-O-Sil®" er et kolloidalt siliciumoxid, der er fremstillet af Cabot Corporation.
11 DK 167253 B1
Tabletter, _200_mg
Forbindelse med formlen (i)* 200,0 mg "Avicel®" pH 102 144,0 mg 5 Stearinsyrepulver 9,0 mg
Magnesiumstearat 3,2 mg
Tabletter fremstilles med den ovennævnte sammensætning ved blanding af forbindelsen med formlen (I) 10 med "Avicel®" i 25 min., sigtning af stearinsyren og magnesiumstearatet i blandingen og blanding i yderligere 5 min. Den resulterende blanding presses til tabletter under anvendelse af 3/8 inch standard konkav-værk-tøj.
15 Forbindelsen med formlen (I)* refererer i hver af de ovennævnte formuleringer til HCl-formen. Vægten er imidlertid angivet som vægten af den frie base.
Eksempel 5 20 I det følgende beskrives et forsøg udført med 2-ethyl-3-[4-(Ν,Ν-diethylaminoacetylamino)-3,5-dime-thylbenzoyl]-benzofuran (BBF) og lidokain, hvor effekten af de aktive forbindelsers indvirkning på hjertet påvises.
25 Wistar rotter af hunkøn, som vejer mellem 200-230 g blev anæstiseret med 60 mg/kg pentobarbital intraperitonealt. Luftrøret blev bestemt ved et centralt indsnit i halsen og en kanyle blev indlagt. Mekanisk respiration blev påbegyndt under anvendelse af 30 Harward small rodent mekanisk ventilationspumpe. I den jugulære vene blev indlagt en kanyle for hensigtsmæssig administrering af lægemidlerne, og i halspulsåren blev indlagt en kanyle for kontinuert monitorering af det arterielle tryk. Elektrokardiogrammet blev monitoreret 35 af to apparater, og vist direkte på en Beckman direct writing recorder under forsøget og optaget på magnet- 12 DK 167253 B1 bånd af en Avionics recorder og herefter computeranalyseret og fremvist af Heart Screen Avionics computer system. Brystet blev åbnet ved sternotomi. Hjertespændinger blev dannet ved ligering af hjertet tæt ved 5 starten af den venstre hovedpulsåre, og ECG mønsteret blev monitoreret for at påvise ventrikulær fibrillation og/eller ventrikulær tacchycardia. Overlevelse blev defineret som fortsat hjerteaktivitet 45 minutter efter ligeringen.
10 Forsøgene blev gentaget på et antal dyr, og re sultaterne udtrykt i procent af påvirkede dyr. Lægemidlerne blev administreret intraperitonealt i saltopløsning, hvor dosiskuren var i overensstemmelse med egenskaberne af lægemiddel. Lidokain blev derfor admini-15 streret i en dosis på 0,3 mg/kg krops vægt 30 minutter inden ligeringen, mens BBF blev kronisk administreret i en dosis på 1 mg/kg/dag i en periode på 2 uger inden ligeringen.
De følgende resultater blev opnået.
20
TABEL
Lidokain1 BBF2
Overlevelse 71% 71%
Ventrikulær 25 fibrillation 38% 0%
Ventrikulær tacchycardia 12% 0%
Baseret på 8 dyr 2 30 2 Baseret på 7 dyr
Claims (2)
- 9. Lægemiddel til behandling af hjerte-10 arrhythmia, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1, 6 eller 8 i en terapeutisk effektiv mængde sammen med en ..farmaceutisk acceptabel bærer.
- 10. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vil-15 kårligt af kravene 1-8 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hjertearrhythmia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18240288 | 1988-04-18 | ||
| US07/182,402 US4831054A (en) | 1988-04-18 | 1988-04-18 | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK183789D0 DK183789D0 (da) | 1989-04-17 |
| DK183789A DK183789A (da) | 1989-10-19 |
| DK167253B1 true DK167253B1 (da) | 1993-09-27 |
Family
ID=22668313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK183789A DK167253B1 (da) | 1988-04-18 | 1989-04-17 | 2-alkyl-3-benzoylfuranderivater, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831054A (da) |
| EP (1) | EP0338746B1 (da) |
| JP (1) | JP2701933B2 (da) |
| AT (1) | ATE110721T1 (da) |
| AU (1) | AU616134B2 (da) |
| CA (1) | CA1296734C (da) |
| DE (1) | DE68917772T2 (da) |
| DK (1) | DK167253B1 (da) |
| ES (1) | ES2063815T3 (da) |
| IE (1) | IE65529B1 (da) |
| IL (1) | IL89908A0 (da) |
| ZA (1) | ZA892695B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| US5234949A (en) * | 1992-04-01 | 1993-08-10 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral solutions containing amiodarone in acetate buffer solution |
| JPH06124078A (ja) * | 1992-10-13 | 1994-05-06 | Max Co Ltd | 欧文文書処理に於けるカーニング処理方法 |
| DE19547263C2 (de) * | 1995-12-07 | 1999-04-29 | Cardiotec Inc | Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| FR2764800B1 (fr) | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
| US6030998A (en) * | 1997-06-27 | 2000-02-29 | Academic Pharmaceuticals, Lp | Methods for treating arrhythmia using acetate buffer solutions of amiodarone |
| FR2813308B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-07-01 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant |
| FR2813306B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-10-21 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| FR2813307B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2002-11-08 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| FR2864536B1 (fr) * | 2003-12-24 | 2006-03-17 | Clariant France Sa | Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre |
| EP2684564A1 (en) | 2008-04-17 | 2014-01-15 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or in the prevention of atrial fibrillation |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| FR2967067A1 (fr) | 2010-11-10 | 2012-05-11 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3012042A (en) * | 1956-12-21 | 1961-12-05 | Belge Produits Chimiques Sa | Benzofurans |
| US3331845A (en) * | 1963-04-04 | 1967-07-18 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines |
| GB1521932A (en) * | 1976-03-08 | 1978-08-16 | Labaz | Sulphonamide derivatives and process for preparing the same |
| FR2549475B1 (fr) * | 1983-07-18 | 1986-02-07 | Labaz Sanofi Nv | Nouveaux derives de benzofuranne, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
-
1988
- 1988-04-18 US US07/182,402 patent/US4831054A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-11 IL IL89908A patent/IL89908A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-13 ZA ZA892695A patent/ZA892695B/xx unknown
- 1989-04-14 IE IE119989A patent/IE65529B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 AT AT89303772T patent/ATE110721T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 DE DE68917772T patent/DE68917772T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-17 EP EP89303772A patent/EP0338746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-17 DK DK183789A patent/DK167253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 AU AU33094/89A patent/AU616134B2/en not_active Ceased
- 1989-04-17 ES ES89303772T patent/ES2063815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-18 CA CA000596999A patent/CA1296734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-18 JP JP1098644A patent/JP2701933B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68917772D1 (de) | 1994-10-06 |
| CA1296734C (en) | 1992-03-03 |
| ATE110721T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU3309489A (en) | 1989-10-19 |
| JP2701933B2 (ja) | 1998-01-21 |
| EP0338746B1 (en) | 1994-08-31 |
| ES2063815T3 (es) | 1995-01-16 |
| ZA892695B (en) | 1989-12-27 |
| AU616134B2 (en) | 1991-10-17 |
| JPH0242073A (ja) | 1990-02-13 |
| IE65529B1 (en) | 1995-11-01 |
| IL89908A0 (en) | 1989-12-15 |
| DK183789A (da) | 1989-10-19 |
| DK183789D0 (da) | 1989-04-17 |
| DE68917772T2 (de) | 1995-03-02 |
| US4831054A (en) | 1989-05-16 |
| IE891199L (en) | 1989-10-18 |
| EP0338746A1 (en) | 1989-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167253B1 (da) | 2-alkyl-3-benzoylfuranderivater, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| EP0202589B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ascorbic acid derivatives | |
| DE60133323T2 (de) | Cardioprotektive Phosphonate | |
| PL116420B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
| EP0350012A2 (en) | Antiviral composition | |
| KR910005708B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| RU2213560C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание правовращающего и левовращающего изомеров соталола | |
| KR880000786B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| JP3885900B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤 | |
| US4000192A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| US6479676B1 (en) | OxiranEcarboxylic acids for the treatment of diabetes | |
| US3527871A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| US4053603A (en) | Benzylisoquinoline derivatives, and use as anti-arrhythmic drugs | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| US4146628A (en) | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds | |
| US4831049A (en) | Pyrrolizidine compounds, and their use as antiarrhythmic agents | |
| US3907999A (en) | Substituted dibenzocyclooctene compositions | |
| US4975458A (en) | 2-alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia | |
| DE2014201C3 (de) | Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittel | |
| US3988454A (en) | Phenylalkylaralkylamines for pharmaceutical use | |
| JPH0374233B2 (da) | ||
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| US3888993A (en) | Pharmaceutical composition containing amino alcohols derived from ortho-trans-hydroxycinnamic acids, their esters and their amides | |
| JPH078864B2 (ja) | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |