JPH078864B2 - ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン - Google Patents
２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフランInfo
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- JPH078864B2 JPH078864B2 JP10053490A JP10053490A JPH078864B2 JP H078864 B2 JPH078864 B2 JP H078864B2 JP 10053490 A JP10053490 A JP 10053490A JP 10053490 A JP10053490 A JP 10053490A JP H078864 B2 JPH078864 B2 JP H078864B2
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- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なアルキルベンゾイルベンゾフランおよ
びその医薬として許容し得る塩に関する。
びその医薬として許容し得る塩に関する。
心臓の不整脈は、心筋梗塞あるいは他の病変から死に至
るような重要な原因である。今日まで、この疾患を抑制
するために用いられる医薬、例えばキニジン、リドカイ
ン、およびプロカインアミドは著るしい重大な欠点を有
している。グッドマンおよびギルマン（The Pharmacolo
gic Basis of Therapeutics、第７版、761〜770頁）に
よれば、次のように記載されている。すなわち、『キニ
ジンの投与を受けた患者の約1/3は、即座に治療の中断
を必要とするという副作用を受けるであろう。プロカイ
ンアミドは、多様の不整脈の治療に有用であり、該プロ
カインアミドは、種々の投与方法により投与できる。不
幸にもその有効性および融通性は、作用時間の短かさお
よび慢性的に用いた場合の高い副作用の発生の故に損わ
れている。リドカインは、狭い抗不整脈スペクトルを有
する。主な副作用は、中枢神経系に関する。より高濃度
では、聴力低下、見当識障害、筋肉攣縮、痙攣または呼
吸停止をもたらすであろう。』 従って改良された抗不整脈剤に対する多大の必要性があ
る。
るような重要な原因である。今日まで、この疾患を抑制
するために用いられる医薬、例えばキニジン、リドカイ
ン、およびプロカインアミドは著るしい重大な欠点を有
している。グッドマンおよびギルマン（The Pharmacolo
gic Basis of Therapeutics、第７版、761〜770頁）に
よれば、次のように記載されている。すなわち、『キニ
ジンの投与を受けた患者の約1/3は、即座に治療の中断
を必要とするという副作用を受けるであろう。プロカイ
ンアミドは、多様の不整脈の治療に有用であり、該プロ
カインアミドは、種々の投与方法により投与できる。不
幸にもその有効性および融通性は、作用時間の短かさお
よび慢性的に用いた場合の高い副作用の発生の故に損わ
れている。リドカインは、狭い抗不整脈スペクトルを有
する。主な副作用は、中枢神経系に関する。より高濃度
では、聴力低下、見当識障害、筋肉攣縮、痙攣または呼
吸停止をもたらすであろう。』 従って改良された抗不整脈剤に対する多大の必要性があ
る。
グビン等（Eur.J.Med.Ghem.−Chim.Ther.（1974）9,19
−25）によれば、２−アルキル−３−（４−ヒドロキシ
−3,5−ジアルキルベンゾイル）ベンゾフラン（ここ
で、3,5−ジアルキル基は各々１〜３個の炭素原子を有
する）は、対応する２−アルキル（アミノアルコキシ−
3,5−ジアルキルベンゾイル）ベンゾフランからなる抗
アンギナ剤の調製のための有用な中間体である。周知の
如く、アンギナは、冠状血管が細くなること（通常プラ
クの蓄積による）が原因であり、一方不整脈、すなわち
不規則な心臓の鼓動は、自然のペースメーカに関しての
一つの問題の結果である。
−25）によれば、２−アルキル−３−（４−ヒドロキシ
−3,5−ジアルキルベンゾイル）ベンゾフラン（ここ
で、3,5−ジアルキル基は各々１〜３個の炭素原子を有
する）は、対応する２−アルキル（アミノアルコキシ−
3,5−ジアルキルベンゾイル）ベンゾフランからなる抗
アンギナ剤の調製のための有用な中間体である。周知の
如く、アンギナは、冠状血管が細くなること（通常プラ
クの蓄積による）が原因であり、一方不整脈、すなわち
不規則な心臓の鼓動は、自然のペースメーカに関しての
一つの問題の結果である。
本発明の目的は、改善された抗不整脈作用を有する新規
化合物を提供することにある。
化合物を提供することにある。
本発明の特別の目的は、改善された抗不整脈作用を有す
る新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフランを提
供することにある。
る新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフランを提
供することにある。
本発明の目的は、以下の記載からも明らかにされる如
く、次式I: （式中、ＲはC2〜C4はアルキル基である） で表わされる新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾ
フランおよびその医薬として許容され得る塩を見出する
ことによって達成された。
く、次式I: （式中、ＲはC2〜C4はアルキル基である） で表わされる新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾ
フランおよびその医薬として許容され得る塩を見出する
ことによって達成された。
本出願人は、前記式Ｉの化合物が、高い抗不整脈作用を
示し、従って不整脈の治療に対し改善された方法を与え
ることを見出した。
示し、従って不整脈の治療に対し改善された方法を与え
ることを見出した。
前記式Ｉ（式中、ＲはC2H5,n−C3H7およびｎ−C4H9であ
る）の化合物が好ましい。
る）の化合物が好ましい。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、次の反応系列Ａ又はＢ
はいずれかに従って達成される。
はいずれかに従って達成される。
反応系列A: 反応のＡ系列によれば、式Ｉの化合物は、塩化ベンゾフ
ランカルボン酸（II）を用い2,6−ジ−第三ブチルアニ
ソールのフリーデルクラフトアシル化反応により得られ
る。得られるメチルエーテル中間体（III）は、ピリジ
ン塩酸塩により対応するフェノール（Ｉ）に分解する。
ランカルボン酸（II）を用い2,6−ジ−第三ブチルアニ
ソールのフリーデルクラフトアシル化反応により得られ
る。得られるメチルエーテル中間体（III）は、ピリジ
ン塩酸塩により対応するフェノール（Ｉ）に分解する。
あるいは別に、本発明の化合物は、反応系列Ｂに示すよ
うに、２−アルキルベンゾフランおよび塩化４−ヒドロ
キシ−3,5−第三−ブチルベンゾイルから、フリーデル
クラフトタイプのSnCl4触媒使用の縮合反応により得ら
れる。
うに、２−アルキルベンゾフランおよび塩化４−ヒドロ
キシ−3,5−第三−ブチルベンゾイルから、フリーデル
クラフトタイプのSnCl4触媒使用の縮合反応により得ら
れる。
反応系列B: 本発明の化合物は、改良された抗不整脈作用を有する。
例えば、式Ｉ（式中、ＲはC2H5である）の化合物は、ラ
ットの冠状結紮モデルにおいて、リドカインと比較する
と、心室性頻拍を抑制する秀れた作用を示し、更にまた
攻撃的動物の生存を促進することにおいても秀れてい
た。
ットの冠状結紮モデルにおいて、リドカインと比較する
と、心室性頻拍を抑制する秀れた作用を示し、更にまた
攻撃的動物の生存を促進することにおいても秀れてい
た。
従って、本発明の式Ｉの化合物は、副作用の減少と共に
改良されたレベルの抗不整脈作用を有する。
改良されたレベルの抗不整脈作用を有する。
式Ｉの抗不整脈作用を有する化合物は、経口または非経
口投与用に製剤化できる。緊急な投与の場合、通常、有
効成分として医薬として許容しうる塩、例えば体液と適
合しうる水性ビヒクル中のナトリウム、カリウムもしく
はカルシウム塩として含有する整脈投与形態を用いる。
このような用途に対しては殺菌した等張溶液は、発熱物
質のない、pH10〜11.5の水に溶解した有効薬物の可溶性
塩からなる。保存剤、例えばベンジルアルコールは、特
に多くの投与形態において、無菌性を維持するために使
用できる。典型的な整脈内投与製剤は、塩基として計算
して、溶液1ml当たり10〜100mgの有効成分を含有する。
整脈内投与方法により、体重1kg当たり0.5〜10mgの有効
成分の投与は、満足な心臓のリズムが確立するまで継続
される。
口投与用に製剤化できる。緊急な投与の場合、通常、有
効成分として医薬として許容しうる塩、例えば体液と適
合しうる水性ビヒクル中のナトリウム、カリウムもしく
はカルシウム塩として含有する整脈投与形態を用いる。
このような用途に対しては殺菌した等張溶液は、発熱物
質のない、pH10〜11.5の水に溶解した有効薬物の可溶性
塩からなる。保存剤、例えばベンジルアルコールは、特
に多くの投与形態において、無菌性を維持するために使
用できる。典型的な整脈内投与製剤は、塩基として計算
して、溶液1ml当たり10〜100mgの有効成分を含有する。
整脈内投与方法により、体重1kg当たり0.5〜10mgの有効
成分の投与は、満足な心臓のリズムが確立するまで継続
される。
慢性的な治療は、用量当たり式Ｉの化合物10〜200mgを
含有する経口用錠剤もしくはカプセル剤を用いて通常行
われる。この業界で通常の如く、有効成分は、投与形態
に対して適当な崩壊性および溶解性を付与するのに必要
な量で潤滑材および分散剤例えばステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、シリカ等と共に、賦形剤例えばラ
クトース、スターチ、アビセル（Avicel）等と混合され
る。
含有する経口用錠剤もしくはカプセル剤を用いて通常行
われる。この業界で通常の如く、有効成分は、投与形態
に対して適当な崩壊性および溶解性を付与するのに必要
な量で潤滑材および分散剤例えばステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、シリカ等と共に、賦形剤例えばラ
クトース、スターチ、アビセル（Avicel）等と混合され
る。
通常の抗不整脈維持用量は、患者の体重1kg当たり有効
成分１〜100mgの範囲内であり、３回ないし４回に分割
された用量で与えられるかまたは単一の徐放性用量で与
えられる。
成分１〜100mgの範囲内であり、３回ないし４回に分割
された用量で与えられるかまたは単一の徐放性用量で与
えられる。
以下に更に実施例により本発明を説明するが、本発明が
これに限定されないことはもとよりである。
これに限定されないことはもとよりである。
例 １ ２−エチル−３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三ブ
チルベンゾイル）ベンゾフラン50g（0.2モル）の3,5−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸を、250mlの
温メタノールに溶解し次いで40mlの水に溶解した8g（0.
2モル）のNaOHの水性溶液と30分間完全に混合する。混
合物を蒸発乾固させ次いで残留ナトリウム塩を砕き次い
で乾燥する。300mlの石油エーテルを添加し、混合物を
攪拌し、５℃に冷却し、次いで100mlの塩化チオニルを
添加する。３時間還流後、200mlのジクロロエタンを添
加し、混合物を蒸留し、未反応塩化チオニルを除去す
る。ジクロロエタンの添加および過剰の塩化チオニルの
蒸留は２回以上くりかえされ、次いで溶液を室温に冷却
する。100mlのジクロロエタンに溶解した29.2g（0.2モ
ル）の２−エチル−ベンゾフランを添加し、次いで攪拌
しながら、0.4モルの無水塩化第二スズを冷却しながら
滴下する。反応混合物を室温で一夜攪拌する。０℃に冷
却後、1000mlの水を注意深く添加し、混合物を１時間攪
拌し、分離する。水相を100mlのジクロロエタンで３回
抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し次
いで蒸発乾固する。残留褐色油を石油エーテルから再結
晶し、融点95〜100℃を有する白色結晶28g（収率37％）
を得る。
チルベンゾイル）ベンゾフラン50g（0.2モル）の3,5−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸を、250mlの
温メタノールに溶解し次いで40mlの水に溶解した8g（0.
2モル）のNaOHの水性溶液と30分間完全に混合する。混
合物を蒸発乾固させ次いで残留ナトリウム塩を砕き次い
で乾燥する。300mlの石油エーテルを添加し、混合物を
攪拌し、５℃に冷却し、次いで100mlの塩化チオニルを
添加する。３時間還流後、200mlのジクロロエタンを添
加し、混合物を蒸留し、未反応塩化チオニルを除去す
る。ジクロロエタンの添加および過剰の塩化チオニルの
蒸留は２回以上くりかえされ、次いで溶液を室温に冷却
する。100mlのジクロロエタンに溶解した29.2g（0.2モ
ル）の２−エチル−ベンゾフランを添加し、次いで攪拌
しながら、0.4モルの無水塩化第二スズを冷却しながら
滴下する。反応混合物を室温で一夜攪拌する。０℃に冷
却後、1000mlの水を注意深く添加し、混合物を１時間攪
拌し、分離する。水相を100mlのジクロロエタンで３回
抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し次
いで蒸発乾固する。残留褐色油を石油エーテルから再結
晶し、融点95〜100℃を有する白色結晶28g（収率37％）
を得る。
例 ２ ２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第
三ブチルベンゾイル）ベンゾフランの合成 例１の手順に従うが、但し、２−ｎ−ブチルベンゾフラ
ンの代りに２−エチルベンゾフランを用い、融点118〜1
20℃を有する２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−
3,5−ジ−第三ブチルベンゾイル）ベンゾフランを収率3
8％にて得る。
三ブチルベンゾイル）ベンゾフランの合成 例１の手順に従うが、但し、２−ｎ−ブチルベンゾフラ
ンの代りに２−エチルベンゾフランを用い、融点118〜1
20℃を有する２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−
3,5−ジ−第三ブチルベンゾイル）ベンゾフランを収率3
8％にて得る。
例 ３ 本発明の化合物10mg/mlを含有する静注液を、次の成分
を用いて調製する。
を用いて調製する。
２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第
三ブチルベンゾイル） ベンゾフランのナトリウム塩 1.0g 塩化ナトリウム 0.9g pH8〜10とするために量の水酸化ナトリウムもしくはく
えん酸 十分に殺菌された発熱物質を有しない水 100ml 静注液を調製するため、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−第三ブチルベンゾイル）ベンゾフ
ランを、ベンゾフランが溶解するまで発熱物質のない残
留水に添加する。水酸化ナトリウムもしくはくえん酸を
添加して溶液のpHを８〜10に調節し、引き続き十分な量
の塩化ナトリウムを添加して等張性を得更に十分な発熱
物質のない蒸留水を添加して100mlとする。完全に混合
した後、殺菌したミリポア（Millipore）（0.4μｃ）で
ろ過し殺菌容器に入れ次いでアンプルおよび／またはバ
イアルに装入する。
三ブチルベンゾイル） ベンゾフランのナトリウム塩 1.0g 塩化ナトリウム 0.9g pH8〜10とするために量の水酸化ナトリウムもしくはく
えん酸 十分に殺菌された発熱物質を有しない水 100ml 静注液を調製するため、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−第三ブチルベンゾイル）ベンゾフ
ランを、ベンゾフランが溶解するまで発熱物質のない残
留水に添加する。水酸化ナトリウムもしくはくえん酸を
添加して溶液のpHを８〜10に調節し、引き続き十分な量
の塩化ナトリウムを添加して等張性を得更に十分な発熱
物質のない蒸留水を添加して100mlとする。完全に混合
した後、殺菌したミリポア（Millipore）（0.4μｃ）で
ろ過し殺菌容器に入れ次いでアンプルおよび／またはバ
イアルに装入する。
例 ４ 100mg/mlの静注液の製剤化 本発明の化合物100mg/mlを含有する静注液を、例３で言
及した手順により次の成分を用いて調製する。
及した手順により次の成分を用いて調製する。
２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第
三ブチルベンゾイル） ベンゾフランのカリウム塩 10.0g 塩化ナトリウム 0.8g pH8〜10とするために量の水酸化ナトリウムもしくはく
えん酸 十分に殺菌された発熱物質を有しない水 100ml 例 ５ １個の錠剤当たり50mgの２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−第三ブチルベンゾイル）ベンゾフ
ランを含有する錠剤を次の成分を用いて調製する： 錠剤を得るため、３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第
三ブチルベンゾイル）ベンゾフランをラクトースとブレ
ンドし、次いで前方にサイズ2Bのステンレス鋼のスクリ
ーンを備えたフィッミルハンマーを用い中程度の速度で
微粉砕する。微粉砕した粉末をＶブレンダーに移し、次
いで予備スクリーンしたデンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを添加する。得られた混合物を20分間ブレン
ドし、次いで錠剤機に移し、更に１個の錠剤当たり301.
5mgの10.3ミルの平らな表面仕上げされた錠剤に加圧す
る。
三ブチルベンゾイル） ベンゾフランのカリウム塩 10.0g 塩化ナトリウム 0.8g pH8〜10とするために量の水酸化ナトリウムもしくはく
えん酸 十分に殺菌された発熱物質を有しない水 100ml 例 ５ １個の錠剤当たり50mgの２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−第三ブチルベンゾイル）ベンゾフ
ランを含有する錠剤を次の成分を用いて調製する： 錠剤を得るため、３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第
三ブチルベンゾイル）ベンゾフランをラクトースとブレ
ンドし、次いで前方にサイズ2Bのステンレス鋼のスクリ
ーンを備えたフィッミルハンマーを用い中程度の速度で
微粉砕する。微粉砕した粉末をＶブレンダーに移し、次
いで予備スクリーンしたデンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを添加する。得られた混合物を20分間ブレン
ドし、次いで錠剤機に移し、更に１個の錠剤当たり301.
5mgの10.3ミルの平らな表面仕上げされた錠剤に加圧す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モリス ストーラー イスラエル国，8413 テルアビブ，ネオッ ト オフェカ，シェロンスキ ストリート 49 (72)発明者 ロン ブリーマン イスラエル国，69345，テルアビブ，ユニ バーシティ ストリート 89
Claims (3)
- 【請求項１】1. 次式： （式中、ＲはC2〜C4アルキル基である） で表わされる２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラ
ンおよびその医薬として許容され得る塩。 - 【請求項２】Ｒがエチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブ
チル基である、特許請求の範囲第１項記載の２−アルキ
ル−３−ベンゾイルベンゾフラン。 - 【請求項３】Ｒがエチル基である、特許請求の範囲第１
項記載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10053490A JPH078864B2 (ja) | 1990-04-18 | 1990-04-18 | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10053490A JPH078864B2 (ja) | 1990-04-18 | 1990-04-18 | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH045286A JPH045286A (ja) | 1992-01-09 |
| JPH078864B2 true JPH078864B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=14276627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10053490A Expired - Fee Related JPH078864B2 (ja) | 1990-04-18 | 1990-04-18 | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078864B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100189610B1 (ko) * | 1995-07-28 | 1999-06-01 | 구자홍 | 음극선관용 인라인형 전자총 |
| US10005750B2 (en) | 2010-10-06 | 2018-06-26 | J-Pharma Co., Ltd. | Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action |
-
1990
- 1990-04-18 JP JP10053490A patent/JPH078864B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH045286A (ja) | 1992-01-09 |
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