DK167530B1 - Nikotinsyre: norfloxacinaddukt, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og vandig oploesning, som indeholder adduktet, og anvendelse af adduktet - Google Patents
Nikotinsyre: norfloxacinaddukt, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og vandig oploesning, som indeholder adduktet, og anvendelse af adduktet Download PDFInfo
- Publication number
- DK167530B1 DK167530B1 DK512187A DK512187A DK167530B1 DK 167530 B1 DK167530 B1 DK 167530B1 DK 512187 A DK512187 A DK 512187A DK 512187 A DK512187 A DK 512187A DK 167530 B1 DK167530 B1 DK 167530B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- adduct
- norfloxacin
- water
- acid
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 7
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 7
- WRIFLTAYLRDENF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 WRIFLTAYLRDENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 240000003177 tenweeks stock Species 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt vandopløseligt 1:1 addukt af l-ethyl-6~fluor-l,4-dihydro-4-oxo~7-(piperazinyl)-3-quinolin-carboxylsyre (der i det efterfølgende betegnes "Norfloxacin") med nikotinsyre. Desuden angår opfindelsen en fremgangsmåde 5 til fremstilling af adduktet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at Norfloxacin omsættes med nikotinsyre i det ønskede forhold i et egnet opløsningsmiddel, og et farmaceutisk præparat, der som aktiv forbindelse omfatter adduktet, en vandig opløsning, der omfatter adduktet, og anvendelse af adduktet til fremstilling af et farma-10 ceutisk præparat til behandling af bakterieinfektioner.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse betyder addukt et addukt som sådan, et salt (omfattende yderligere salt), et complex, etc.
Norfloxacin, som er beskrevet i U.S. 4.146.719 og 4.292.317 er et 15 meget effektivt antibakterielt middel med et bredt aktivitetsspekter. Det har imidlertid en meget lav vandopløslighed inden for det normalt anvendte pH-område, dvs. 6 -10.
I mange tilfælde er det fordelagtigt at administrere et medikament ved injektioner, opløsninger, infusioner, etc.. Derudover er det vel-20 kendt at medikamentet, når husdyrbesætninger eller fjerkræ er syge, fordelagtigt kan administreres i drikkevandet. Som resultat af Nor-floxacins lave vandopløslighed, er anvendelsen af det på den ovenfor angivne måde således temmelig begrænset eller endog umulig.
Visse Norfloxacinsalte kendes bl.a. fra de følgende publikationer: 25 US 4.530,928 beskriver et complex af Norfloxacin og guanidincarbonat. Opløseligheden af complexet i vand er imidlertid også temmelig lav.
IL 66.027 beskriver galacturonsyre-, asparcinsyre-, glutaminsyre- og gluconsyresalte af Norfloxacin. Saltenes opløselighed i vand er meget bedre. Saltene fremstilles imidlertid ved lyofilisering, hvilken 30 fremstillingsmåde er dyr.
LMY ιο/gou D I
2 IL 66.027 beskriver også andre Norfloxacinsalte. Det er imidlertid udtrykkeligt angivet, at disse andre salte ikke kan anvendes til parenterale formål, dvs. nogle af dem er ikke tilstrækkelige vandopløselige i det nødvendige pH-område; nogle er vanskelige at frem-5 stille ved lyofilisering (acetat) eller syredelen kan ikke opnås ensartet i en tilfredsstillende kvalitet (lactat).
Fra DE 3.333.719 kendes et vandopløseligt præparat, der omfatter Norfloxacinlactatet sammen med en yderligere syre, som ikke forårsager nogen udfældning. Dette præparat er heller ikke tilfredsstillen-10 de, idet det, foruden den ovenfor angivne grund (lav opløselighed), nødvendiggør anvendelsen af en yderligere syre, som komplicerer fremstillingen deraf.
Det har således været ønskeligt at finde et vandopløseligt Norfloxa-cinderivat, der overvinder de ovenfor angivne ulemper. Et sådant de-15 rivat skal bl.a. være egnet indenfor det veterinære område, fx. i behandling af fjerkræ. Det skal være relativt billigt og let at fremstille, være biologisk stabilt, når det er opløst i vand, og have en høj opløselighed, således at der kan fremstilles et kommercielt gennemførligt vandkoncentrat, der kan fortyndes yderligere, hvis det 20 ønskes. Herudover skal dette derivat sikre et passende blodniveau efter indvortes administrering.
Nicotinsyreaddukter med beslægtede syrer, bl.a. Enoxacin- og Pefloxa-cinsyrer er blevet fremstillet. Disse addukter har imidlertid en meget lav opløselighed i vand.
25 Det har nu overraskende vist sig, at et 1:1 nikotinsyre-Norfloxacin-addukt overvinder de ovenfor angivne ulemper og muliggør et forhøjet niveau af Norfloxacin i serum og derved en forbedret antibakteriel virkning.
Dette addukt er meget godt vandopløseligt og opnår efter oral admi-30 nistration tilstrækkelige blodniveauer under bibeholdelse af Nor- floxacins brede aktivitetsspekter. Endvidere har det en lav toxici-tet. Adduktet har den yderligere fordel, at det anvender nikotinsyre, 3 som er temmelig billig, og som i sig selv er kendt for at være et naturligt forekommende vitamin.
Adduktet ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres i et bredt udvalg af terapeutiske doseringsformer, fx. ved oral admini-5 stration i form af tabletter eller kapsler opløst i drikkevand, som sirup, ved intramuskulær eller intravenøs injektion eller infusion, som ophtalmisk opløsning eller salve, som spray til topiske infektioner og øreinfektioner, etc..
Adduktet ifølge opfindelsen fremstilles hensigtsmæssigt ved at om-10 sætte Norfloxacin med nikotinsyre i et velegnet opløsningsmiddel, fortrinsvis kogende ethanol.
Det færdige addukt kan, hvis det ønskes, blandes med en hvilken som helst anden egnet forbindelse og/eller bærer.
Anvendelsen af adduktet ifølge den foreliggende opfindelse beskrives 15 i nærværende beskrivelse og krav under henvisning til fjerkræ. Det er imidlertid ikke begrænset til en sådan anvendelse .
Den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet under henvisning til eksemplerne.
EKSEMPEL 1 20 10 g Norfloxacin blev sat til 20 ml ethanol. Den opnåede blanding blev derefter omrørt og opvarmet til reflux. 4,2 g nikotinsyre, der forud var opløst i 5 ml varm ethanol, blev sat til en del af blandingen, og den resulterende suspension blev opvarmet til reflux, hvorved alle faste stoffer blev opløst. Efter en kort tid ved reflux, begynd-25 te adduktet at separere. Blandingen blev omrørt, afkølet til stuetemperatur og til slut sat på isbad til frembringelse af nikotinsyre-Norfloxacin 1:1 adduktet med et udbytte på 88%; smeltepunkt 232°-233°C.
4
Analysen blev beregnet for forbindelsen: C22^23^4®5:
Beregnet: C: 59,72%; H: 5,20%; N: 12,66%
Fundet: C: 59,42%; H: 5,26%; N: 12,70%.
IR-spektrum (KBr cm'1): 3075, 3000, 2980, 2960, 1715, 1680, 1480, 5 1350, 1280, 1030, 980, 910, 830, 810, 755, 710, 700, 635.
N. M.R. (D20):5= 3,60 (8H.S); 1,5 (3H, t); 4,3 (2H g); 6,84 (IH, d.
JHF 7 Hz); 7,22 (IH, d, JFH 13,5 Hz); 7,46 (lH.ddd); 8,22 (IH, ddd); 8,44 (IH,S); 8,54 (IH, dd); 8,85 (lH,dd).
M.S. (Cl): m/e 320 (protoneret Norfloxacin); 10 m/e 124 (protoneret nikotinsyre).
LD50 (mus oral) > 10 g/kg LD50 (kylling oral) > 10 g/kg
Opløseligheden af adduktet ved 25°C i vand er 250 mg (ækvivalent med 180,4 mg Norfloxacinbasis)/ml.
15 En 15% opløsning i vand giver en PH på 5,8.
En 4% opløsning i vand giver en PH på 6,0.
EKSEMPEL 2 Følgende vandopløselige pulver blev fremstillet ved grundig blanding: 30 g af adduktet ifølge eksempel 1 20 6 g sucrose 6 g ascorbinsyre.
EKSEMPEL 3 Følgende vandopløselige pulver blev fremstillet ved grundig blanding: 30 g af adduktet ifølge eksempel 1 25 12 g ascorbinsyre O, 39 g nicotinsyre DK 167530 ΒΊ EKSEMPEL 4 5
Sammenligning af minimale inhibitoriske koncentrationer (MIC) af adskillige antibakterielle quinoloner i et bredt udvalg af aviære patogene bakterier.
5 a. Stambakteriekulturer blev opbevaret på næringsagar og blev opdyrket periodisk for at fastslå deres levedygtighed.
b. Stamopløsninger, 5 mg/ml, blev fremstillet af hvert medikament.
De vandopløselige medikamenter blev opløst i sterilt destilleret vand, og de vanduopløselige medikamenter blev opløst i varmt (60°C) 10 DMSO. Opløsningerne blev fremstillet den dag, på hvilken forsøget blev udført.
c. MIC-værdien af hvert medikament blev bestemt ved brug af den fremgangsmåde, som er beskrevet i Washington, Jr. J.A. & Sutter, V.L.
(1980) "Dilution susceptibility test: agar and macro-broth dilution 15 procedures" i Manual of Clinical Microbiology. Lennette, E.H. Balows, A. Hauser, W.J. & Truant, J.P., red., 3. oplag, s. 450-453, American Society for Microbiology, Wash. D.D., under anvendelse af serie - to gange fortyndingsmetoden og Mueller-Hinton agar (Difco) ved pH 7,2.
De testede koncentrationer lå i området mellem 50 μg/ml og 20 0,01 jug/ml. Overnats-kulturer på næringsmedium (Difco) af hvert bakterieisolat blev fortyndet 1:100 i sterilt saltvand, og ca.
0,01 ml fortyndet kultur blev placeret på overfladen af agaren under anvendelse af en modificeret Steers inokulerings-anordning. Bakterie-inokulummet omfattede 5 x 10^ til 1 x 10^ organismer. Inokulerede 25 agarplader blev inkuberet aerobt ved 37°C i 18 timer. MIC-værdien blev målt fra den laveste medikamentkoncentration i agaren, der efter inkubation fuldstændig inhiberede vækst ved visuel kontrol.
MIC-værdierne er anført i tabel 1, hvori søjlerne angiver: A: Organismer og ATCC kodenummer.
30 B: MIC-værdi af forbindelsen ifølge eksempel 1.
C: MIC-værdien af cinoxacin.
D: MIC-værdien af pipemedinsyre.
E: MIC-værdien af flumekin.
6 F: MIC-værdien af Norfloxacin.
G: MIC-værdien oxolinsyre.
TABEL I
Nr. A BCDEFG
5 - 1. Enterobacter Cloaca (23355) 0,02 3 0,4 0,2 <0,01 0,1 2. E. Coli 25922 0,02 3 0,4 0,2 <0,01 0,1 3. Kleb. Pneumonia (13883) 0,05 3 1,5 0,4 0,02 0,2 4. Prot. Vulgaris (13315) 0,1 3 1,5 0,2 0,01 0,1 10 5. Ps. aeruginosa (27853) 1,5 >50 50 50 0,8 12 6. Sal typhimurium (14028) 0,05 6 6 0,2 0,1 0,2 7. Serratia marcescens (8100) 0,05 6 1,5 0,2 0,02 0,2 8. Staph.aureus (25923) 1,5 >50 50 1,5 1,5 1,5 9. Staph, epidermidis (12778) 0,4 >50 6 1,5 0,2 3 15 10. Strep, pyogenes (19165) 0,1 3 3 12 0,2 12 11. Strep, faecalis (33186) 3 50 50 3 3 12 12. Acinobacter colcoaceticus 6 50 >50 0,8 6 0,8 (19606) 13. Citrobacter-freund (8090) 5 50 >50 0,2 6 0,8 20 14. Enterobacter aerogenes 0,05 6 6 0,8 0,05 0,4 (13048) 15. Shigella flexner (12022) 6 50 >500,260,8 16. Shigella sonnei (25931) 3 25 50 0,2 3 0,4 17. Strep, faecalis (19433) 3 >50 >50 25 3 25 25 18. Strep, agalactiae 3 >50 >50 25 3 50 19. Past, multocida 6 25 >50 0,2 6 0,4 20. Staph, aureus (25178) 0,8 >50 12 1,5 0,4 1,5 21. Staph, aureus (8096) 0,8 >50 12 1,5 0,8 15 22. Past, multocida >0,01 6 1,5 0,2 0,02 0,4 30 23. " " 6 25 >50 0,2 6 0,4 24. " " forskellige 0,02 6 1,5 0,1 0,02 0,2 25. " " mark 0,02 1,5 1,5 0,05 >0,01 0,1 26. " " isolater 0,02 6 1,5 0,1 >0,01 0,2 EKSEMPEL 5 DK 167530 Bl 7 5-uger gamle israelske kyllinger af kommerciel type og kraftig race blev i en uge før forsøget holdt på føde og vand ad libitum, idet føden og vandet var frit for additiver og antimikrobielle midler.
5 Kyllingerne blev tilfældigt inddelt i 3 grupper med 30 i hver. De undersøgte forbindelser blev kontinuert administreret i drikkevandet 1 niveauer på 125 mg/ml Norfloxacinbase.
Det medicinholdige vand blev udskiftet hver 24. time for gruppe A og B og hver 8. time for gruppe C. (Se nedenfor). Blod blev udtaget ved 10 t0 (før medicinbehandling), efter 12 timer (tj^), 24 timer ^4) og 48 timer (t4g). Flourescenslamper var tændt gennem hele forsøget.
Daglig temperaturmåling og registrering: max. 24°C, min. 15°C. Det antimikrobielle niveau i serummet fra de enkelte kyllinger blev bestemt ved bioassay, HPLG bestemmelse af Norfloxacin i serummet blev 15 udført for det i pulje opsamlede serum fra hver gruppe. Statistisk analysereferencer: L.A. Gladstone, "Understanding Medical Statistics”, William Heinemann Medical Books Ltd., London 1985.
Grupperne modtog følgende forbindelser:
Gruppe A 173 mg/ml Norfloxacinnikotinat 1:1 addukt 20 Gruppe B 170 mg/ml Norfloxacinmethansulfonatmonohydrat
Gruppe C 125 mg/ml Norfloxacin (ved en passende vandopløsning af et præparat, der indeholder 2,5 g Norfloxacin, 45,5 ml propylenglycol og 2 ml monoethanolamin).
Resultatet for gruppe A er opsummeret i tabel II.
25 Gruppe B: t0 = 0 t^2 og c24 i de fleste fugle påvistes ingen serumniveauer.
14¾ af fuglene havde serumniveauer i størrelsesordenen 0,2 /zg/ml serum.
30 HPLC af serum opsamlet i pulje gav 0,15 μξ/ml serum ± 10¾.
8
Gruppe C:
Serumniveau af Norfloxacin ved alle tx var under bioassay-påvisnings-grænsen.
HPLC på det i pulje opsamlede serum var 0,05 pg/ml serum ± 10%.
9
LM\ ΙΟ/Ο^υ D I
TABEL II - GRUPPE A.
t0- ti2> t24’ ^-48 timer efter medicinbehandling - serumniveauer af Norfloxacinnikotinat (NORN) i /ig/ml serum.
Dosering: 125 mg aktiv bestanddel/liter drikkevand.
5 Gruppe Fugl# t0 t12 fc24 fc48 1 0 0,12 0,24 0,20 2 0 0,13 0,36 0,20 3 0 0,13 0,24 0,25 4 0 0,22 0,28 0,27 10 50 0,23 0,25 0,27 6 0 0,23 0,30 0,27 7 0 0,25 0,26 0,28 8 0 0,26 0,25 0,20 9 0 0,26 0,26 0,40 15 10 0 0,27 0,24 0,27 11 0 0,27 0,28 0,31 12 0 0,28 0,28 0,32 13 0 0,29 0,23 0,32 A 14 0 0,30 0,23 0,25 20 NORN 15 0 0,32 0,47 0,32 16 0 0,32 0,26 0,27 17 0 0,33 0,26 0,42 18 0 0,33 0,28 0,28 19 0 0,36 0,28 0,38 25 20 0 0,39 0,28 0,37 21 0 0,40 0,28 0,20 22 0 0,43 0,26 0,20 23 0 0,43 0,23 0,27 24 0 0,45 0,24 0,25 30 25 0 0,48 0,32 0,32 26 0 0,48 0,23 0,30 27 0 0,53 0,24 0,33 28 0 0,58 0,26 0,27 29 0 0,59 0,26 0,25 35 30_0_0.70 0.23 0.27 X_0_0,35 0.27 0.28 S.D._Q_0.14 0.047 0.057 S.E._Q_0.026 0.0086 0.010 % respons_ 0_100%_100%_100% 40 Serum opsamlet i nulie bioassav_Q NB 0.28_0.3
Serum opsamlet i pnlie HPLC_Q_0.3+10% 0.4+10% 0.4+10%
Bemærkninger: (1) S.E. = S.D.
45 ^ (2) yN = 5,48 (3) S.E. = standard afvigelse fra middelværdien (4) 0 = mindre end hvad der kunne påvises (5) S.D. = standard afvigelse 50 (6) N = antal fugle/gruppe (7) N.D. = ikke bestemt EKSEMPEL 6 10
Forebyggende effekt af den i eksempel 1 fremstillede forbindelse mod eksperimentel systemisk infektion med E.coli 078 i kyllinger.
Infektionen blev induceret ved intraperitoriel injektion af 0,5 McF 5 enheder pr. kg. legemsvægt af E.coli 0.78 , der var opslæmmet i sterilt 5% svinemavemucin i 0,9% saltvand.
Før forsøget blev kyllinger (hanner, kraftig race, 3 uger gamle, hver med en vægt på 360-700 g) tilfældigt inddelt i grupper på 30-31, hver fugl blev individuelt vejet for at bestemme det eksakte inokulum.
10 Kyllingerne blev akklimatiseret i en uge, førend infektionsprocessen startede, og blev holdt på antibiotikafri diæt. Vand blev tilført ad libitum.
Medikamentet blev opløst i drikkevandsreservoireme og blev udskiftet dagligt. I alle grupper blev doseringen indstillet på et niveau på 15 173 mg (125 mg Norfloxacinbasis) af forbindelsen ifølge eksempel 1 pr. 1 liter vand.
Medikamentet blev administreret umiddelbart efter infektionsinduktionen. Behandlingen varede i 3 dage, hvorefter vandreservoirerne blev tømt og genopfyldt med vand fra hanen.
20 Hver dag blev der registreret døde. 6 dage efter infektions induktionen blev forsøget afsluttet. Resultaterne er opsummeret i tabel III, i hvilken : A betegner kontrolinficerede, ikke behandlede N = 31 B betegner en forbindelse ifølge eksempel 2, N = 31 25 C betegner en forbindelse ifølge eksempel 1, N = 30 . D betegner en forbindelse ifølge eksempel 3, N = 30
Claims (9)
- 20 PATENTKRAV
- 1. Nikotinsyre:Norfloxacin 1:1 addukt.
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af et addukt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Norfloxacin omsættes med nikotinsyre i det ønskede forhold i et egnet opløsningsmiddel.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er kogende ethanol. 1 Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv forbindelse omfatter et addukt ifølge krav 1.
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det omfatter en yderligere aktiv forbindelse og/eller bærer.
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, 5 kendetegnet ved, at det er opløst i vand.
- 7. Vandig opløsning, kendetegnet ved, at den omfatter et addukt ifølge krav 1.
- 8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4 til behandling af bakterieinfektioner , 10 kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af et addukt ifølge krav 1.
- 9. Anvendelse af et addukt ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af bakterieinfektioner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL80459A IL80459A (en) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | Water-soluble adduct of norfloxacin and nicotinic acid |
| IL8045986 | 1986-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK512187D0 DK512187D0 (da) | 1987-09-29 |
| DK512187A DK512187A (da) | 1988-05-01 |
| DK167530B1 true DK167530B1 (da) | 1993-11-15 |
Family
ID=11057240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK512187A DK167530B1 (da) | 1986-10-30 | 1987-09-29 | Nikotinsyre: norfloxacinaddukt, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og vandig oploesning, som indeholder adduktet, og anvendelse af adduktet |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4792552A (da) |
| EP (1) | EP0269278B1 (da) |
| JP (1) | JPH0717609B2 (da) |
| AT (1) | ATE74910T1 (da) |
| CA (1) | CA1272487A (da) |
| DE (1) | DE3778314D1 (da) |
| DK (1) | DK167530B1 (da) |
| ES (1) | ES2039316T3 (da) |
| HU (1) | HU198472B (da) |
| IL (1) | IL80459A (da) |
| ZA (1) | ZA877149B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5225413A (en) * | 1988-09-16 | 1993-07-06 | Bayer-Aktiengesellschaft | pH-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids |
| US5360119A (en) * | 1992-09-03 | 1994-11-01 | Kyowa Kogyo Co., Ltd. | Separator for removing foreign materials in granulated materials |
| US5373947A (en) * | 1993-08-24 | 1994-12-20 | Kyowa Kogyo Co., Ltd. | Separator for removing foreign materials in granulated materials |
| ES2127036B1 (es) * | 1994-03-21 | 1999-11-16 | Ind Quimica Agropecuaria S A | Aducto de norfloxacina soluble en agua. |
| JP4707201B2 (ja) * | 1997-02-04 | 2011-06-22 | 千寿製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸の可溶化方法、その可溶化剤および可溶化されたピリドンカルボン酸からなる水性液剤 |
| US6274592B1 (en) * | 1997-02-04 | 2001-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid |
| US5942508A (en) * | 1997-02-04 | 1999-08-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid |
| IT1319664B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-10-23 | Pharma Biotech Ltd | Addotti di antibatterici chinolonici con polimeri polisaccaridicinaturali. |
| WO2009136408A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-11-12 | Institute Of Life Sciences | Synergistic pharmaceutical cocrystals |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE944518C (de) * | 1950-08-20 | 1956-06-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Loesungen von in 1, 3-Stellung substituierten Xanthinen |
| US3761592A (en) * | 1969-03-18 | 1973-09-25 | R Mizzoni | Quinoline derivatives exhibiting growth promoting and anticoccidial effects |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| US4522819A (en) * | 1980-10-02 | 1985-06-11 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy |
| ES8304117A1 (es) * | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
| CA1207773A (en) * | 1982-01-13 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate |
| DE3333719A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-04 | Bayer Ag | Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
-
1986
- 1986-10-30 IL IL80459A patent/IL80459A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-11 US US07/096,398 patent/US4792552A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-23 ZA ZA877149A patent/ZA877149B/xx unknown
- 1987-09-29 DK DK512187A patent/DK167530B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 JP JP62272898A patent/JPH0717609B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 EP EP87309600A patent/EP0269278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 CA CA000550577A patent/CA1272487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-29 DE DE8787309600T patent/DE3778314D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-29 ES ES87309600T patent/ES2039316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 AT AT87309600T patent/ATE74910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 HU HU874880A patent/HU198472B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2039316T1 (es) | 1993-10-01 |
| JPH0717609B2 (ja) | 1995-03-01 |
| EP0269278A3 (en) | 1988-08-31 |
| EP0269278B1 (en) | 1992-04-15 |
| EP0269278A2 (en) | 1988-06-01 |
| DK512187D0 (da) | 1987-09-29 |
| AU7838787A (en) | 1988-05-05 |
| IL80459A (en) | 1991-04-15 |
| ZA877149B (da) | 1988-04-12 |
| IL80459A0 (en) | 1987-01-30 |
| AU597422B2 (en) | 1990-05-31 |
| US4792552A (en) | 1988-12-20 |
| HUT46687A (en) | 1988-11-28 |
| DE3778314D1 (de) | 1992-05-21 |
| ATE74910T1 (de) | 1992-05-15 |
| ES2039316T3 (es) | 1995-04-01 |
| CA1272487A (en) | 1990-08-07 |
| JPS63122681A (ja) | 1988-05-26 |
| DK512187A (da) | 1988-05-01 |
| HU198472B (en) | 1989-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1588281A3 (ru) | Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров | |
| SU1598873A3 (ru) | Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| DK167530B1 (da) | Nikotinsyre: norfloxacinaddukt, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og vandig oploesning, som indeholder adduktet, og anvendelse af adduktet | |
| EP1216256A1 (en) | Macrolide antibiotics and treatment of pasteurellosis | |
| CN110372690A (zh) | R10与r11连接的亲水性小檗碱型衍生物及其制备药物的应用 | |
| CN102731301A (zh) | 麝香草酚酯类衍生物、制备方法和用途 | |
| RU1780534C (ru) | Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли | |
| US20070155698A1 (en) | Oxazaborolidines as bacteria effectors | |
| JPS63152318A (ja) | 抗マイコプラズマ剤 | |
| US5281596A (en) | Antibacterial drugs for fish | |
| US11958835B1 (en) | 6-(6-bromo-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-4-(4-chlorophenyl)-2-alkoxynicotinonitrile as antimicrobial agents | |
| US11897849B1 (en) | N′-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as antimicrobial compound | |
| US11905278B1 (en) | 6-(6-bromo-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-4-(2-chlorophenyl)-2-alkoxynicotinonitrile as an antimicrobial compound | |
| US12180195B1 (en) | 6-(6-bromo-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-4-(2,4-dichlorophenyl)-2-alkoxynicotinonitrile as an antimicrobial compound | |
| US11958832B1 (en) | 2-alkoxy[4,3:6,3-terpyridine]-3-carbonitriles as antimicrobial compounds | |
| US12172985B1 (en) | 6-(6-bromo-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-4-(3-bromophenyl)-2-alkoxynicotinonitrile as antimicrobial compounds | |
| US12180170B1 (en) | 2-(5-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid as an antimicrobial compound | |
| US11939304B1 (en) | Ethyl 6-(5-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)hexanoate as an antimicrobial compound | |
| US12065424B1 (en) | 6′(4-methoxyphenyl)-2′-alkoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as antimicrobial compounds | |
| US11932612B1 (en) | 6-(5-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)hexanoic acid as an antimicrobial compound | |
| US11912662B1 (en) | 2-alkoxy[4,3:6,2-terpyridine]-3-carbonitrile as antimicrobial compounds | |
| US11919885B1 (en) | 4-(4-bromophenyl)-2-alkyloxy-6-(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)pyridine-3-carbonitrile as antimicrobial compounds | |
| US11939305B1 (en) | Ethyl 2-(5-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate as an antimicrobial compound | |
| US11970476B1 (en) | 6′-(4-chlorophenyl)-2′-alkoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitriles as antimicrobial compounds | |
| US11932611B1 (en) | 3-(5-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)propanoic acid as an antimicrobial compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |