DK167766B1 - 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK167766B1 DK167766B1 DK217488A DK217488A DK167766B1 DK 167766 B1 DK167766 B1 DK 167766B1 DK 217488 A DK217488 A DK 217488A DK 217488 A DK217488 A DK 217488A DK 167766 B1 DK167766 B1 DK 167766B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- androst
- hydrogen
- cyclopropyloxy
- ene
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- -1 CYCLOPROPYLOXY Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCCC1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N (3s,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 3
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUFBGJAEANEZKW-UHFFFAOYSA-N cyclopropyloxycyclopropane Chemical group C1CC1OC1CC1 NUFBGJAEANEZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- DKOJBAHZSOFVBL-UGXFHABESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-phenylmethoxy-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2CC3OCC1=CC=CC=C1 DKOJBAHZSOFVBL-UGXFHABESA-N 0.000 description 1
- 125000006424 1-bromocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(Br)* 0.000 description 1
- YUEXRQAWPMEVOY-UHFFFAOYSA-N 5-pent-3-enoxypent-2-ene Chemical compound CC=CCCOCCC=CC YUEXRQAWPMEVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S Chemical class COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical class [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- CKJMHSMEPSUICM-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl nitroxide Chemical class CC(C)(C)N([O])C(C)(C)C CKJMHSMEPSUICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L steroid c Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2CC(OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)CC2(C)C(CCC23C)C1C3CC(O1)C2C2(C)OC1OC2CC(C(C)C)=C(C)C IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0029—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 167766 B1
Den foreliggende opfindelse angår 17/3- (cyclopropyl-oxy(thio))-androst-5-en-ol- og -4-en-3-on-forbindelser, der er anvendelige ved behandling af androgenafhængige sygdomme.
De omhandlede forbindelser har den almene formel: 5 _„ y.
X
Y
sr—^ hvori R er hydrogen eller methyl, X er 0 eller S, Y er hydro-15 gen eller C1_4-alkyl, og Q er elier 20 „vv
1 II
hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer 25 eller cyclopentan- eller benzenalkanoyl, hvori alkanoyldelen indeholder indtil 4 carbonatomer. Eksempler på alkanoylgrup-per er acetyl, propionyl, butanoyl og decanoyl, eksempler på cyclopentan- og benzenalkanoylgrupper er cyclopentanpropionyl og benzenpropionyl. Foretrukne forbindelser er sådanne, 30 hvori Q har struktur I.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede 17/3-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3/3-ol- eller -4-en-5-on-forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
35 Fra US patentskrift nr. 3.135.744 kendes 17/3-cyclo- pentenyl-og -cyclohexenyl-androstener, som er nært beslægtede
UIV ΙΟ/ /00 D I
2 med forbindelserne ifølge opfindelsen. I modsætning til forbindelserne ifølge opfindelsen, som inaktiverer steroid-Ci7_2o~lYaseenzym og derfor er anvendelige til behandling af androgenafhængige sygdomme som forklaret nærmere nedenfor, 5 udviser de kendte forbindelser ikke denne virkning, men er især androgent og/eller anabolisk virksomme.
Til opnåelse af ethrene ifølge den foreliggende opfindelse omsættes en egnet 17-vinylether af androst-5-en-3/3,17jS-diol med Simmons-Smith-reagens til omdannelse af vinylether-10 gruppen til en cyclopropylethergruppe. Simmons-Smith-reagen-set omtalt ovenfor omfatter det sædvanlige reagens, der er opnået fra koblingen af methyleniodid og zink-kobber eller modificerede reagenser som det, der opnås fra diethylzink og methyleniodid.
15 Reaktionen gennemføres bedst på en forbindelse, hvori 3-hydroxygruppen er beskyttet af en let-fjernelig gruppe.
Eksempler på sådanne beskyttelsesgrupper er t-butyldimethyl-silylether og tetrahydropyranylether, silyletheren fjernes, om ønsket,ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid, og 20 tetrahydropyranyletheren fjernes ved behandling med saltsyre.
Den involverede fremgangsmåde kan illustreres specifikt ved følgende reaktion.
CH3 f=CH2 Xf H3C-C-CH3 0 0 i i 1) CH212r Zn(Cu) A.
H3C-Si-CH3 [ jf I —-► I I X
^iJLJ— 2) (c4h9)4n+f- — 30 0·^^
Eftersom steroidudgangsmaterialet faktisk også indeholder en dobbeltbinding i 5-stillingen, er det muligt, at Simmons-35 -Smith-reaktionen finder sted i denne stilling også eller i ste- 3 DK 167766 B1
O
det for ved 17-vinyletherdobbeltbindingen.Imidlertid er det opnåede hovedprodukt 17-cyclopropylethersn, og ethvert 5,6- -cyclopropasteroid, der er dannet ved omsætning af 5-dobbelt- bindingen, fjernes under rensningen.
5 Produktet cyclopropylether eller en lignende thioether 4 kan omdannes til den tilsvarende 3-keto-£ -forbindelse ved hjælp af en Oppenauer-oxidering ved anvendelse af aluminium-isopropoxid. For eksempel giver oxidering af 176-(cyclopro-pyloxy)-androst-5-en-36-ol med aluminiumisopropoxid 176-10 -(cyclopropyloxy)-androst-4-en-3-on. Yderligere kan opnås de tilsvarende 3-esteriferede oxyforbindelser ved omsætning af 3-hydroxy-A -forbindelsen med et passende acylerings-middel,såsom eddikesyreanhydrid.
Til opnåelse af vinyletherudgangsmaterialerne anvendt 15 ovenfor omsættes en androst-5-en-36,176-diol, hvori 3-hydroxy-gruppen er beskyttet som t-butyldimethylsilylether, med ethyl-vinylether i nærværelse af mercuriacetat for at give det ønskede udgangsmateriale. De angivne silyletherudgangsmate-rialer kan opnås ved selektiv silylering af androst-5-en-36 ,-20 -176-diol eller den tilsvarende 17a-methylforbindelse. Alterna tivt kan dehydroepiandrosteron silyleres for at give den tilsvarende 3-silylether, og 17-ketonen kan derefter reduceres til den tilsvarende alkohol eller omdannes til 17oc-methyl--17 6-hydroxyforbindels.en.
25 Thioethrene ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved at gå ud fra 3-benzyletheren af dehydroepiandrosteron. 17-ketoforbindelsen omsættes med Lawesson's reagens (4-methoxyphenylthionphosphinsulfiddimer) for at give den tilsvarende 17-thioketon, der reduceres , med lithiumalu-30 miniumhydrid for at give 176-thiol, og derefter omsættes yderligere med cyclopropanon i methylenchlorid for at give den tilsvarende 17-[(1-hydroxycyclopropyl)thio]-forbindelse.
Denne omsættes derefter med hydrogenbromid til omdannelse af cyclopropylhydroxygruppen til et bromid og opnåelse af 35
Ulv ΙΌ / /ΌΌ D 1 4 den tilsvarende 17-[(1-bromcyclopropyl) thio]-forbindelse, og bromidet fjernes til sidst og erstattes med hydrogen ved behandling med natriummethylthiolat i dimethylformamid, og benzylgruppen fjernes ved hjælp af standardfremgangsmåder 5 for at give det ønskede produkt.
De omhandlede forbindelser er nyttige som inhibitorer af steroid-C17_2o*-lyase og inhiberer følgelig testosterondannelsen. Som følge heraf er de nyttige i behandlingen af forskellige androgenafhængige sygdomme. Mere specifikt er 10 de omhandlede forbindelser nyttige i behandling af pros-tatacarcinoma, godartet prostatahyperplasi og virilisme og hirsutisme (hos kvinder).
Det er almindelig kendt, at reduktion af serum testosteronniveauer er nyttige i behandling af mange tilfælde af 15 prostatacarcinoma.. I klinisk praksis er dette blevet udført ved orchidektomi eller ved diethylstilbestrolbehandling, men den første metode er ofte fysiologisk uacceptabelo medens et antal bivirkninger er forbundet med den anden metode. En alternativ metode til testosteronreduktion er således ønske-20 lig, og denne kan udføres ved indgift af de omhandlede forbindelser. I den udstrækning,hvor prostatacarcinoma er andro-genafhængig, vil de omhandlede forbindelser blokere kilden til androgener og således tjene som en passende behandling af denne tilstand.
25 Aktiviteten af de omhandlede forbindelser som inhi bitorer af steroid-C^_2o“lyase klev tilvejebragt ved anvendelsen af microsomale præparater af steroid-C^_2Q-lyaseenzym fra humane eller animalske laboratorietestikler, humane testikler anvendt til dette formål blev taget fra terapeutiske orchid-30 ektomier. Enzymet inkuberes med NADPH, og forsøgsforbindelsen i koncentrationsområdet 5 x 10 til 3 x 10 og omfanget af inhiberingen af enzymet bestemmes tidsafhængigt af den inhibering, der forstås ved et fald i enzymaktiviteten med udsættelsestiden for forsøgsforbindelsen. Tidsafhængig-35 DK 167766 B1 5 heden af inhiberingen medfører ofte irreversibel inaktivering af enzymet, og irreversibiliteten blev specifik fastslået ved manglende evne til'genoprettelse af enzymaktiviteten ved dialyse under betingelser, der opretholder aktiviteten af 5 naturligt enzym. Ved afprøvning ifølge ovennævnte fremgangsmåde ved anvendelse af humant enzym fandt man, at forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse inhiberer enzymet på en tidsafhængig måde og irreversibelt.
I behandlingen af de forskellige androgenafhængige 10 sygdomme, der er beskrevet tidligere, kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indgives oralt til den patient, der behandles,til opnåelsé af den særligt ønskede virkning.
Den mængde forbindelse, der skal indgives, kan variere i vid udstrækning og kan være en hvilken som helst effektiv 15 mængde. Afhængigt af den patient, der skal behandles,og alvorligheden af den tilstand, der bliver behandlet, vil den effektive mængde forbindelse, der skal indgives, variere fra ca. 0,625 til 62,5 mg/kg legemsvægt pr. dag, og fortrinsvis fra 5 til 30 mg/kg legemsvægt pr. dag. Enhedsdoser for 20 oral indgift kan indeholde for eksempel fra 25 til 500 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen. Alternativt kan de foreliggende forbindelser indgives ad parenterale ruter eller ved implanteringer.
Den aktive bestanddel inkorporeres fortrinsvis i en 25 sammensætning, der indeholder et farmaceutisk bærestof og fra ca. 5 til ca. 90 vægt% aktiv bestanddel. Udtrykket "farmaceutisk bærestof" henviser til kendte farmaceutiske eksci-pienter, der er nyttige i formuleringen af farmaceutisk aktive forbindelser til intern indgift til dyr, og som er 30 praktisk taget ikke-toksiske og ikke-følsomme under anvendelsesbetingelserne. Sammensætningerne kan fremstilles efter kendt teknik til fremstilling af tabletter eller kapsler og kan indeholde egnede ekscipienter, der er kendt for at være nyttige i fremstilling af den særlige type præparat, der 35 ønskes. Egnede farmaceutiske bærestoffer i formuleringstek-nikker findes i standardtekster, såsom Remingtons Pharmaceu- 6
Ul\ ID/ /OO D I
tical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania .
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse.
DK 167766 B1 7
O
EKSEMPEL 1
Til en opløsning af 4 g 36-(t-butyldimethylsilyloxy-androst-5-en-176-ol i 50 ml vinylethylether tilsættes 0,25 g mercuriacetat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 5 timer, bratkøles med triethylamin og hældes derefter ud i fortyndet vandig kaliumcarbonatopløsning. Den vandige blanding ekstraheres 3 gange med 100 ml portioner diethylether/ og de kombinerede organiske ekstrakter vaskes med mættet, vandig natriumchloridopløsning og tørres derefter over 10 natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes derefter under formindsket tryk, og remanensen renses med lyn-chromatografi ved anvendelse af ethylacetat/hexan, 1:4, for at give 36-(t--butyldimethylsilyloxy)-17 6-ethenyloxyandrost-5-en.
15 EKSEMPEL 2
Til en suspension af 0,3 g zinkstøv i 3 ml diethyl-ether tilsættes 50 mg Puprochlorid. Den resulterende blanding tilbagesvales i 30 minutter, og derefter tilsættes 1,06 g diiodmethan. Den resulterende opløsning tilbagesvales i 30 20 minutter, og 0,3 g 36-(t-butyldimethylsilyloxy)-176-ethen-yloxyandrost-5-en tilsættes. Den resulterende blanding tilbagesvales i 16 timer og fortyndes derefter med 10 ml diethyl-ether og filtreres. Faststoffet, der fraskilles, vaskes med ethylacetat (3 gange, 50 ml), og det kombinerede filtrat og 25 vask.evæske vaskes med mættet, vandigt ammoniumchlorid og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes derefter under formindsket tryk for at efterlade et remanensfaststof, som er råt 36-(t-butyldimethylsilyloxy)-176-(cyclopropyloxy)-androst--5-en indeholdende noget 176-(cyclopropyloxy)-cycloprop[5,6]- 30 androstanprodukt.
Det rå produkt opnået ovenfor blandes med 15 ml tetra- hydrofuran, og der tilsættes 0,6 mol tetrabutylammonium- fluorid. Denne reaktionsblanding omrøres i 24 timer og hældes ud i mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Den resulterende 35 blanding ekstraheres med ethylacetat (3 gange 100 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidler fjernes derefter under formindsket tryk for at efterlade et råt remanensfaststof, der renses 8
Ulv ΙΌ/ ΙΌΌ b l Ο ved omvendtfasehøjtryksvæskechromatografi for at give 176-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3 6-ol. MS (m/z) : 371 (M+41)+, 359 (M+29)+, 331 (M+H)+, 313 (MH-H20)+, 273 (MH-58)+ , 255 (MH-58-H20)+, 313 (MH-H20)+. Forbindelsen 5 har følgende strukturformel: v o 10 p ^
HO
15 EKSEMPEL 3
Hvis fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages ved anvendelse af 2-propenylethylether i stedet for vinylethyl-ether, og det resulterende produkt omsættes med diiodmethan og zink-kobberkoblingen som beskrevet i eksempel 2, er det 20 opnåede produkt 176-(1-methylcyclopropyloxy)-androst-5-en--36-01.
3β“(t-Butyldimethylsilyioxy)-17a-methylandrost-5-en-176-ol, opnået ved omsætning af 17a-methylandrost-5-en-36,176-diol med t-butildimethylsilylchlorid i diraethylformamid i nærværelse af imidazol, omsættes med vinylether i 25 henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, og det resulterende produkt omsættes med diiodmethan og zink--kobberkobliiigen som beskrevet i eksempel 2. Produktet, der er opnået på denne måde, er 17a-methyl-178-(cyclopropyloxy)--androst-5-en-3 6-ol.
30 EKSEMPEL 4 176-(Cyclopropyloxy)-androst-5-en-3 6-ol behandles med eddikesyre anhydrid og pyridin. Blandingen hældes ud i vand og ekstra-heres med ethylacetat. Ethylacetatlaget fraskilles og tørres, og opløs-35 ningsmidlet afdanpes til efterladelse af en remanens, 36-acetyloxy-176-- (cyclopropyloxy)-androst-5-en. 3 6-(Cyclopentanpropionyloxy)- DK 167766 Bl 9 o -17(3- (cyclopropyloxy-androst-5-en og 33- (benzenpropionyloxy) -173- (cyclopro-pyloxy)-androst-5-en opnåes på lignende måde ved anvendelse af passende syrechlorider.
5 EKSEMPEL 5 33-Benzyloxyandrost-5-en-178-thiol opnås ved at starte med dehydroepiandrosteron. Dehydroepiandrosteronen omsættes med et ækvivalent af natriumhydrid og benzylchlorid ved standard-10 fremgangmåder til fremstilling af benzylethre til opnåelse af 3-benzyloxy-androst-5-en-17-on. Denne benzyloxyforbindelse omsættes derefter med Lawesson's reagens (4-methoxyphenylthiophosphin-sulfiddimer) i henhold til fremgangsmåden beskrevet i M.
Feiser "Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis", 15 John Wiley & Sons, New York, 1980, side 327, samt B. S. Pedersen et al. , "Bull Soc. Chim. Belg.", j[7, side 223 (1978). Dette giver 38-benzyloxyandrost-5-en-17-thion, og denne thion reduceres derefter med lithiumaluminiumhydrid ved hjælp af standardfremgangsmåder for at give den ønskede 178-thiol. Til en op-20 løsning .af cyclopropanon i dichlormethan under nitrogen ved -50°C tilsættes derefter hurtigt 1,1 ækvivalent af ovennævnte thiol i dichlormethan. Temperaturen får lov til at stige til -30°C, og efter 16 timers forløb er det meste af opløsningsmidlet fordampet. Der tilsættestør ether for at bundfælde biproduktet 25 polyketen. Biproduktet fjernes ved filtrering, opløsningen destilleres fra filtratet, og remanensen renses ved lyn-chro-matografi for at give 3B-benzyloxy-178-(1-hydroxycyclopropyl-thio)-androst-5-en.
Ovennævnte hydroxycyclopropylforbindelse (40 mmol) 30 opløses i 50 ml tør dichlormethan. Ved 0°C bobles langsomt hydrogenbromidgas gennem opløsningen i 30 minutter. Omrø-ringen fortsættes i yderligere 30 minutter, hvorefter opløsningen vaskes med koldt vand, bicarbonat og vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet af dampes til et remanens-35 produkt. Behandlingen med hydrogenidbromid erstatter hydroxy-gruppen med brom , og det opnåede produkt er 3 3-benzyloxy--178-[(1-bromcyclopropyl)thio]-androst-5-en.
DK 167766 B1 10
Man opløser 0,8 itimol natriummethanthiolat, 0,12 mmol bromcyclopropylforbindelse som opnået ovenfor og 0,5 mmol di-t-butylnitroxid i 1 ml tør dimethyl formamid ved 0°C under nitrogen. Reaktionen giver 3/?-benzyloxy-17/3- (cyclopropyl-5 thio)-androst-5-en, der derefter debenzyleres ved hydrogenering ved standardfremgangsmåder for at give 17/3-(cycloprop-ylthio) -androst-5-en-3/3-ol.
EKSEMPEL 6
En opløsning af 10 g 3j8-(2-tetrahydropyranyloxy) -10 androst-5-en-l7/3-ol og 2 g mercuriacetat i 150 ml ethyl- vinylether tilbagesvales i 4 timer. Yderligere 1 g mercuriacetat tilsættes, og tilbagesvalingen fortsættes natten over. Yderligere 1 g mercuriacetat tilsættes, og tilbagesvalingen fortsættes i 2 timer. Ca. 80% af ethylvinyletheren 15 afdestilleres og erstattes med 100 ml tetrahydrofuran. Til denne blanding sættes 14 ml 3 N vandig natriumhydroxidopløsning og, efter 10 minutter, 14 ml 0,5 N natriumborhydrid i 3 N vandig natriumhydroxidopløsning. Der omrøres langsomt natten over. Væskelaget dekanteres fra det elementære kvik-20 sølv og fortyndes med 200 ml ether. Det vandige lag fraskilles og bortkastes. Det organiske lag vaskes to gange med saltvand, tørres over kaliumcarbonat og filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk ved 35°C. Remanensen optages i pentan, filtreres gennem filterhjælpemiddel 25 og koncentreres til et lille volumen. Der afkøles natten over ved 5°C. Det faste stof opsamles, og der fås 8 g (udbytte 75%) 3j8-(2-tetrahydropyranyloxy) -17/3-ethenyloxyandrost- 5-en, der smelter ved ca. 103-106°C.
30 EKSEMPEL 7
En opløsning af 8,4 g diiodmethan i 50 ml diethylether __ sættes til en blanding af 8 g 3/J-(2-tetrahydropyranyloxy) -17j3-ethenyloxyandrost-5-en og 30 ml 1 M diethylzink i 150 ml diethylether i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen til-35 bagesvales i 18 timer og afkøles, og der tilsættes forsigtigt 10 ml af en mættet opløsning af ammoniumchlorid. Det or- DK 167766 Bl 11 ganiske lag dekanteres og vaskes to gange med 25 ml's portioner af mættet ammoniumchloridopløsning og to gange med 25 ml's portioner af saltvand. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fjer-5 nes. Den faste remanens omkrystalliseres fra en lille mængde pentan under afkøling, hvorved der fås 7,5 g (udbytte 90%) 3/3- (2-tetrahydropyranyloxy) -17/3- (cyclopropyloxy) androst-5-en.
En opløsning af 7 g 3/3-(2-tetrahydropyranyloxy)-17/0-10 (cyclopropyloxy)androst-5-en i varm methanol behandles med 7 ml 5%'s saltsyre. Blandingen henstilles ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen optages i methylenchlorid. Den fremkomne opløsning vaskes en gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og op-15 løsningsmidlet fjernes. Remanensen chromatograferes på 100 g silicagel. Søjlen elueres med 500 ml methylenchlorid, 500 ml af 10% ether i methylenchlorid og 1 liter af 15% ether i methylenchlorid, og der opsamles fraktioner på 200 ml. Fraktionerne 4, 5 og 6 indeholder det ønskede produkt. De for-20 enes, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 3,6 g (udbytte 54%) 17/3-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3/3-ol, der smelter ved ca. 115-117°C.
Claims (8)
12 DK 167766 B1 1. 17/?-(Cyclopropyloxy(thio) -androst-5-en-3/8-ol- og -4-en-3-on-forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen Y* x wA· 15 hvor R er hydrogen eller methyl, X er 0 eller S, Y er hydrogen eller C-^-alkyl, og Q er 20 eller 20 0 hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- eller benzenalkanoy1, hvori alkanoyIdelen 25 indeholder indtil 4 carbonatomer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen T Υ» 30 1 X 35 13 DK 167766 B1 hvori R er hydrogen eller methyl, X er O eller S, og Y er hydrogen eller C^_^-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 176-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-33-ol.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 173-(cyclopropyloxy)-androst-4-en-3-on.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af 17/J- (cyclopropyloxy) -androst-5-en-3/3-ol- eller -4-en-3-on-forbindelser méd formlen 10 % 0 15 Ly 20 hvori R er hydrogen eller methyl, Y er hydrogen eller C^_^--alkyl, og Q er eller 20 1 35 hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- eller benzenalkanoyl, hvori alkanoyldelen indeholder indtil 4 carbonatomer, kendetegnet ved, at en vinylether med formlen 14 DK 167766 B1 O CR=CH2 0 1 .... y AO hvori R og Y er defineret som ovenfor, og A er en beskyttelses-10 gruppe, omsættes med Simmons-Smith-reagens efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgruppen i 3-stillingen og eventuelt yderligere efterfulgt af: (a) oxidering af 3-hydroxyforbindelsen til den tilsvarende ^5 yi 4 3-keto-Zl -forbindelse ved hjælp af aluminiumisopropoxid, eller (b) esterifikation af 3-hydroxygruppen med et passende syre-chlorid for at give den tilsvarende ester.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5 til fremstilling af 20 forbindelser med formlen y. 25 0 1 35 HO hvori R er hydrogen eller methyl, og Y er hydrogen eller ci-4~ alkyl, kendetegnet ved, at én vinylether med formlen 0 15 UK ΙΟ/ /OO o 1 CR=CH2 0 I "... Y 10 hvori R og Y er defineret som ovenfor, og A er en beskyttelses-gruppe, omsættes med Simmons-Smith-reagens efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgruppen.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 til fremstilling af 17(5- (cyclopropyloxy) -androst-5-en-3 (3-ol, kende teqnet ved, 15 at 3 6- (t-butyldimethylsilyloxy) -17 (5-ethenyloxyandrost-5-en omsættes med diiodmethan og zink-kobber-kobling efterfulgt af behandling med tetrabutylammoniumfluorid til fjernelse af silyl-beskyttelsesgruppen.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 5 til fremstilling af 173- 20 - (cyclopropyloxy)-androst-4-en-3-on, kendetegnet ved, at 3 3- (t-butyldimethylsilyloxy) -173-ethylenyloxyandrost-5-en omsættes med diiodmethan og zink-kobber-kobling efterfulgt af behandling med tetrabutylammoniumfluorid til fjernelse af silylbeskyttelsesgruppen og derpå oxidation med aluminiumiso-25 propoxid. 1 35 •ar
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/041,170 US4891367A (en) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4117087 | 1987-04-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK217488D0 DK217488D0 (da) | 1988-04-21 |
| DK217488A DK217488A (da) | 1988-10-23 |
| DK167766B1 true DK167766B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=21915121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK217488A DK167766B1 (da) | 1987-04-22 | 1988-04-21 | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4891367A (da) |
| EP (1) | EP0291717B1 (da) |
| JP (1) | JP2593685B2 (da) |
| KR (1) | KR960015036B1 (da) |
| CN (1) | CN1024279C (da) |
| AT (1) | ATE78487T1 (da) |
| AU (1) | AU605575B2 (da) |
| CA (1) | CA1309088C (da) |
| DE (1) | DE3872938T2 (da) |
| DK (1) | DK167766B1 (da) |
| ES (1) | ES2051787T3 (da) |
| FI (1) | FI87791C (da) |
| GR (1) | GR3005370T3 (da) |
| HU (1) | HU198508B (da) |
| IL (1) | IL86140A (da) |
| NO (1) | NO168892C (da) |
| NZ (1) | NZ224287A (da) |
| PH (1) | PH23863A (da) |
| PT (1) | PT87293B (da) |
| ZA (1) | ZA882715B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224288A (en) * | 1987-04-22 | 1989-12-21 | Merrell Dow Pharma | 17b-(cyclopropylamino)androst-5-en-3b-ol and related compounds and methods using these for treatment of non-humans |
| US4954488A (en) * | 1989-06-14 | 1990-09-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating hyperaldosteronism using 17β-cyclopropylaminoandrostene derivatives |
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US5051534A (en) * | 1990-03-22 | 1991-09-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5102915A (en) * | 1990-03-22 | 1992-04-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US5661141A (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-26 | Petrow; Vladimir | 19-oxygenated steroids as therapeutic agents |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6093389A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-25 | American Cyanamid Company | Methods and compositions for attracting and controlling termites |
| WO2003039250A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Colorado State University Research Foundation | Termite feeding stimulant and method for using same |
| WO2008157460A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Cook, Kevin, M. | Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3135744A (en) * | 1961-04-12 | 1964-06-02 | Vismara Francesco Spa | Cycloalkenyl ethers of 17 beta-hydroxy androstanes |
| CH471103A (de) * | 1962-02-28 | 1969-04-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung neuer (1'-Alkoxy)-alkyl- und cycloalkyläther von 17B-Hydroxysteroiden |
| US3475464A (en) * | 1966-11-07 | 1969-10-28 | Syntex Corp | Process for the preparation of steroids and novel intermediates thereof |
| US3732209A (en) * | 1971-03-15 | 1973-05-08 | Hoffmann La Roche | Novel 17beta-oxygenated cyclopropa(16alpha,17alpha)steroids |
| US3763146A (en) * | 1972-02-03 | 1973-10-02 | Syntex Corp | Novel 17beta(tetrahydropyran-4-yloxy)steroids |
| US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
| US4361559A (en) * | 1981-08-20 | 1982-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
| US4420428A (en) * | 1982-12-27 | 1983-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals |
| US4427592A (en) * | 1983-01-31 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| NZ224288A (en) * | 1987-04-22 | 1989-12-21 | Merrell Dow Pharma | 17b-(cyclopropylamino)androst-5-en-3b-ol and related compounds and methods using these for treatment of non-humans |
-
1987
- 1987-04-22 US US07/041,170 patent/US4891367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-18 AU AU14720/88A patent/AU605575B2/en not_active Ceased
- 1988-04-18 ZA ZA882715A patent/ZA882715B/xx unknown
- 1988-04-18 NZ NZ224287A patent/NZ224287A/xx unknown
- 1988-04-18 CA CA000564363A patent/CA1309088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 PH PH36816A patent/PH23863A/en unknown
- 1988-04-20 IL IL86140A patent/IL86140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 KR KR1019880004519A patent/KR960015036B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 AT AT88106395T patent/ATE78487T1/de active
- 1988-04-21 FI FI881878A patent/FI87791C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 PT PT87293A patent/PT87293B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 ES ES88106395T patent/ES2051787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 DK DK217488A patent/DK167766B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 NO NO881745A patent/NO168892C/no unknown
- 1988-04-21 HU HU882028A patent/HU198508B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 JP JP63096970A patent/JP2593685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 EP EP88106395A patent/EP0291717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 CN CN88102175A patent/CN1024279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 DE DE8888106395T patent/DE3872938T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-06 GR GR920401704T patent/GR3005370T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175438B1 (da) | 9-alfa-hydroxy-steroider, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstillingen af de tilsvarende 9(11)-dehydro-derivater | |
| WO1983003099A1 (fr) | 3-ceto-delta 4,9-19-norsteroides | |
| FI95711B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| AU655858B2 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| SE452325B (sv) | 10-alkynyl-steroider samt forfarande for framstellning av dessa | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| JPS6220998B2 (da) | ||
| NO146865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater | |
| FI78710B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 19-tio-androstanderivat och deras 4,5-dihydroanaloger. | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| FR2569408A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
| JP2999258B2 (ja) | １０β―Ｈ―ステロイドの製法 | |
| JP2509467B2 (ja) | ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン | |
| SU942602A3 (ru) | Способ получени 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ -или @ -изомеров или их смеси | |
| CA1069117A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11.beta.-HYDROXY-18-ALKYL-ESTRANE COMPOUNDS | |
| IE43068B1 (en) | New 17 -pregn-4-en-3-ones processes for preparing them, and compositions incorporating them | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| JP4331478B2 (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
| US3083200A (en) | 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation | |
| US3491089A (en) | 11-oxygenated steroids and process for their preparation | |
| CA1199907A (fr) | PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE STEROIDES HYDROXYLES EN 5.alpha., ET LES DERIVES AINSI OBTENUS | |
| Amos et al. | Bromination of Steroid 20-KETALS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |