JP4331478B2 - ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム - Google Patents
４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム Download PDFInfo
- Publication number
- JP4331478B2 JP4331478B2 JP2002541113A JP2002541113A JP4331478B2 JP 4331478 B2 JP4331478 B2 JP 4331478B2 JP 2002541113 A JP2002541113 A JP 2002541113A JP 2002541113 A JP2002541113 A JP 2002541113A JP 4331478 B2 JP4331478 B2 JP 4331478B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzaldehyde
- group
- oxoestradi
- oxime
- dien
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 36
- -1 spiro epoxide Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical class O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ANPYLYUCGAFKNQ-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCOCC ANPYLYUCGAFKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 6
- TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VAIZVCMDJPBJCM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VAIZVCMDJPBJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、一般式 (I)：
【化８】
【０００２】
（式中、R1は水素原子、C1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、R2はC1-4アルキル基であり、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてYはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3である）
により表わされる4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法に関する。
【０００３】
4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は、DE 43 32 283 A1 (EP 0 648 778 B1) に記載されている。有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用のために、この化合物は多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に一般的重要性を有する。
【０００４】
現存するそれらの製造方法は、好ましくは出発物質としてC−3上にジメチルケタールとして保護されている式 (II)：
【０００５】
【化９】
の5α,10α−エポキシ−エステル−9 (11)−エン−17−オンを使用する。
【０００６】
第1工程において、この分野において知られている方法において、式 (II) の5α,10α−エポキシドを4−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのCu(I)塩を触媒とするグリニヤール反応により開環して、式 (III)：
【０００７】
【化１０】
の11β−アリール置換5α−ヒドロキシステロイドにする。
【０００８】
この場合において、この方法は最適ではない。なぜなら、17−オキソ基の一部分 (3〜10％) もまた結合され、これにより式 (VII)：
【０００９】
【化１１】
の11β,17α−ビスアリール置換ステロイドが生成し、これは式 (III) の所望の11β−モノアリール置換化合物からクロマトグラフィーにより分離するために非常に費用のかかるからである。
COREYおよびCHAYKOWSKY (J. Am. Chem. Soc. 84、3782[1962]) によれば、式 (III) および式 (IV) の化合物の混合物を主として式 (V)：
【００１０】
【化１２】
のスピロエポキシドに変換する。
【００１１】
これをアルカリメチラートにより開環して式 (VI)：
【００１２】
【化１３】
（式中R1は水素原子である）
の17α−メトキシ化合物にする。
【００１３】
式 (IV) の化合物を直ちに、あるいは17β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物でエーテル化した後、式 (VII) のベンズアルデヒドにおける酸加水分解により、式中R1がC1-6アルキル基である、一般式 (VI)：
【００１４】
【化１４】
（式中R1は水素原子またはC1-6アルキル基である）
の化合物に変換する。
グリニヤール反応において副生物として生成する式 (IV) の11β,17β−ビスアリールステロイドが前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式 (VIII)：
【００１５】
【化１５】
のビスアルデヒドに加水分解される。
【００１６】
式 (VIII) のこれらのビスアルデヒドは式 (VII) のモノアルデヒドと結晶化の挙動およびクロマトグラフィー性質がほんのわずかに異なり、定量的に分離ことは困難であり、こうして本発明による式 (I) の化合物の製造において問題となる。
したがって、本発明の目的は、C−17に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止し、式 (I) の標的化合物をより高い収率およびよりすぐれた選択性で生成する、式 (I) の4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する技術的により簡単なかついっそう有効な方法を提供することである。
【００１７】
この目的は請求項1に記載の方法に従い達成される。
17−ケト基はグリニヤール化前に所望の17α−メチル−置換化合物に変換されるので、式 (VIII) の副生物の生成を防止することができ、これにより標的化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、DE 43 32 283 A1の方法に従い出発物質として化合物 (II) を使用して、アルデヒド (VIIb) を約5.6％の収率で製造することができ、したがってオキシム (Ic) を約3.8％の収率で製造することができる。本発明による方法よれば、精製のために使用しなくてはならない特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、オレフィン (IX) から、アルデヒド (VIIb) を今や約33％の収率で製造することができるか、あるいはオキシム (Ic) を約23％の収率で製造することができる。
【００１８】
本発明の好ましい態様はサブクレイムに示されている。本発明の追加の利点は、下記の説明および態様から明らかとなるであろう。
本発明によれば、式 (IX)：
【００１９】
【化１６】
【００２０】
（式中R2はC1-4アルキル基である）
の3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−エン−17−オンを、溶媒、例えば、DMSO、DMFまたはトルエン中で活性メチレン試薬 (これは、例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウムおよび強塩基、例えば、カリウムt−ブタノラートから製造された) で、式 (X)：
【００２１】
【化１７】
【００２２】
（式中R2は上に定義したとおりである）
のスピロエポキシドに変換し、溶媒、例えば、メタノール、DMFまたはDMOS中でアルカリまたはアルカリ土類アルコラート、アルカリまたはアルカリ土類チオールアルコラートにより、またはトリフルオロアルキルアルコールおよびカリウムt−ブタノラートにより、好ましくはナトリウムメタノラートにより17−スピロエポキシ基を切断した後、これを開環して、式 (XI)：
【００２３】
【化１８】
【００２４】
（式中R1は水素原子であり、R2は上に定義したとおりであり、そしてYはO C1-8アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2 CnH2n+1基であり、ここでnは1、2または3である）
の17α−CH2−Y化合物にする。
【００２５】
17β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物またはフルオロアルキルハロゲン化物 (ハロゲン＝塩素、臭素またはヨウ素)、例えば、フルオロアルキルヨウ化物と強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウムt−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属およびナフタレンまたはビフェニルの存在下に、不活性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン (THF) またはトルエン中で反応させることによって、式 (IX) の17β−エーテルが生成し、式中R1はC1-6アルキル基またはCnH2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、そしてR2およびYは上に定義したとおりである。
【００２６】
一般式 (XI) の化合物は、位置選択的方法において5 (10)−二重結合上でエポキシ化される。過酸化水素およびヘキサクロロ−またはヘキサフルオロアセトンを使用するエポキシ化は、好ましくは触媒量の第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に実施し、これにより式 (XII)：
【００２７】
【化１９】
【００２８】
（式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである）
の5α,10α−エポキシ−および5β,10β−エポキシ−17α−メチル−置換エステル−9(11)−エン−3,3−ジメチルケタールから混合物が生成し、これを好ましくは個々の化合物に分離せず、むしろ直接的に4−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clで−35 ℃〜温室の温度において開環して、式 (XIII)：
【００２９】
【化２０】
【００３０】
（式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである）
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17α−メチル−置換11α,β−ベンズアルデヒドジメチルケタールを形成する。この混合物を好ましくは、中間的に単離しないで、溶媒、例えばアセトンまたはTHF中で、希薄酢酸またはp−トルエンスルホン酸を使用して、直ちに酸加水分解して保護基を切り離す。この場合において、式 (XIV)：
【００３１】
【化２１】
【００３２】
（式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである）
の11α,β−ベンズアルデヒド誘導体の混合物を生成し、これから式中R1、R2およびYが上に定義したとおりである、式 (VII) の純粋な11β−ベンズアルデヒドを結晶化により単離し (すなわち、エポキシド混合物のグリニヤール化において、クロマトグラフィー的性質がほんのわずかに異なり、非常に類似する方法で実際に結晶化する2つの異性体化合物がC−11上で生成する。十分に驚くべきことには、11β−化合物は溶解度が非常に低いので、11β−化合物のみが結晶化する。こうして、11α−アルデヒドの広範な分離および同時にまた非ステロイド副生物の分離が個々の結晶化により可能である。
【００３３】
これは特に重要である。なぜなら、これらの副生物は、そうでなければ4×過剰のグリニヤール試薬のために、特に崩壊作用を有し、クロマトグラフィーによってのみ分離されるからである)、そしてアルデヒド官能を塩基、好ましくはピリジンの存在下に温室においてヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、これから、式中R1、R2およびYが上に定義したとおりであり、そしてYがE−またはZ−位におけるOH基である、一般式 (I) のE／Z−ベンズアルドキシムの混合物に変換する。一般式 (I) のE／Z−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化および／またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離し、精製し、個々の成分として単離することができる。
【００３４】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。C1-4またはC1-6アルキル基として、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルまたは2,3−ジメチルブチルを列挙できる。CnH2n+1基は1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキル基として定義され、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−n−イソプロピル基である。R1およびR2は好ましくはC1-3アルキル基、特に好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００３５】
Yは好ましくはO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロメトキシ基である。
【００３６】
式 (I) の化合物の範囲内で最も好ましい化合物は次の通りである：
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
【００３７】
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシムおよび
4−{17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル}ベンズアルデヒド−1E−オキシム。
【００３８】
化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、そしてほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す［表1参照およびDE 43 32 283 A1 (EP 0 648 778 B1) 参照］。
【００３９】
本発明による化合物の生物学的特性決定
動物標的器官からの細胞質ゾル中でレセプターに対する特異的結合性3H−標識化トレーサーおよび試験すべき化合物の競合結合性により、レセプター結合親和性を測定した。この場合において、下記の反応条件の場合においてレセプターの飽和および反応平衡を探求した：
【００４０】
黄体ホルモンレセプター：
TED緩衝液 (20 mmolのTris／HCl、pH 7.4；1 mmolのエチレンジアミン四酢酸、2 mmolのジチオスレイトール) 中で250 mmolのサッカロースとともに−30 ℃において貯蔵した、エストラジオールプライムドウサギ子宮細胞質ゾル。
トレーサー：3H− ORG 2058
参照物質：黄体ホルモン
【００４１】
グルココルチコイドレセプター：
−30 ℃；TED緩衝液中で貯蔵した胸腺、副腎摘出ラットの胸腺細胞質ゾル
トレーサー：3H−デキサメタゾン、20 nmol
参照物質：デキサメタゾン
妊娠の第5〜第7日に皮下投与後、初期流産作用を測定した［投与、ベンジルベンゾエート／ヒマシ油 (1＋4 v/v) 中の0.2 ml／投与／日］。妊娠の完全な阻害が達成されるように、未処置動物に比較して少なくとも4動物種に与えなくてはならない量を投与量は示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
実施例
実施例 1．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ia)
33 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) をアルゴ雰囲気下に250 mlのピリジン中に溶解し、5.8 gのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合した。2時間後、それを氷水中に攪拌しながら入れ、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥した。粗生成物 (40 g) をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４４】
20 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ia) [融点：135〜145 ℃(EtOH／水)；αD= +236°(CHCl3)；1H-NMR：9.00 (s, 1H, NOH), 8.11 (s, 1H, HC=N), 7.45 (d, 2H, J=8.2, H-3'), 7.17 (d, 2H, J=8.2, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=7.1, H-11), 3.58 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 3.43 (s, 3H, OCH3), 3.25 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 0.48 (s, 3H, H-18)］；および
【００４５】
1.5 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ib) [融点：135〜146 ℃ (アセトン)；αD= +192°; 1H-NMR：8.56 (s, 1H, NOH), 7.86 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.79, (s, 1H, H-4), 4.41 (d, 1H, J=7.2, H-11), 3.57 (d, 2H, J=9.1, CH2O), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.23 (d, 2H, J=9.1, CH2O), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００４６】
出発化合物の製造
段階 1．3,3 −ジメトキシ−エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17(S) −スピロ− 1 ’ ,2 ’−オキシラン (Xa)
60 mlのジメチルホルムアミド中の12 gの3,3−ジメトキシ−エストラ−5 (10),(11)−ジエン−17−オン (IXa) および9 gのヨウ化トリメチルスルホニウムを5.5 gのカリウムt−ブタノラートと、攪拌しながらかつわずかに冷却しながら、混合する。60分後、50 mlのn−ヘキサンおよび30 mlの水を添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、結晶化起こるまで真空下に蒸発により濃縮する。n−ヘキサンから再結晶化する。
【００４７】
収率：11 g。融点94〜97 ℃；αD= +164°(CHCl3)；1H-NMR (δ, ppm, 300MHz, CDCl3/TMS)：5.51 (d, J=5.6Hz, H-11), 3.24 (s, 3H, OCH3), 3.23 (s, 3H, OCH3), 2.93 (d, 1H, J=5.0Hz, H-20), 2.66 (d, 1H, J=5.0Hz, H-20), 0.87 (s, 2H, H-18）。
【００４８】
段階 2．3,3 −ジメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−オール (XIa)
11 gの3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−17(S)−スピロ−1’,2’−オキシラン (Xa) を40 mlのメタノール中に懸濁させ、40 mlのナトリウムメチラート溶液と混合し、2時間還流させる。水を添加した後、メタノールを蒸留除去し、t−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸発により濃縮する。エタノール／水混合物から再結晶化を実施する。融点73〜76 ℃；αD= +135°(CHCl3)；1H-NMR：(δ, ppm), 5.56 (m, 1H, H-11), 3.47 (d, 1H, J=9.1Hz, OCH2), 3.37 (s, 3H, CH2OCH3), 3.24 (s, 3H, 3-OCH3), 3.23 (s, 3H, 3-OCH3), 3.20 (d, 1H, J=9.1Hz, COH2), 0.88 (s, 3H, H-18）。
【００４９】
段階 3．3,3 −ジメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9(11) −エン− 17 β−オールおよび 3,3 −ジメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9(11) −エン− 17 β−オール (XIIa)
300 mlの塩化メチレン中の30 gの (XIa) の溶液に、4.2 mlのピリジン、3.75 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートおよび37.5 mlの50％過酸化水素溶液を順次に添加する。温室において4時間後、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。31 gの粗生成物 (XIIa) が得られ、これをグリニヤール反応において直接使用する。
【００５０】
段階 4．4 − [(3,3 −ジメトキシ ) − 5 α ,17 β−ジヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9 −エン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド−ジメチルケタール (XIIIa)
100 mlのTHF中の7.6 gのマグネシウムおよび72 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において4.5 gの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、次いで70 mlのTHF中の28 gのエポキシド混合物 (XIIa) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に放温し、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、ステロイドを酢酸エチルで抽出し、有機相を中性に洗浄し、それを乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIa) を次の工程において直接使用する。
【００５１】
段階 5．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド (IVXa)
75 gの粗生成物 (XIIIa) を250 mlの70％酢酸中に溶解し、アルゴ雰囲気下に50 ℃において2時間攪拌する。それを冷却し、塩化メチレンを添加し、相を分離し、中性に洗浄し、メチル−t−ブチルエーテルを添加し、有機相を真空下に蒸発により濃縮する。小部分のみの11α−ベンズアルデヒドを含有する、24 gの薄黄色粗生成物 (XIVa) が得られる。
【００５２】
段階 6．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIa)
24 gの粗生成物 (XIVa) を塩化メチレン中に溶解し、t−ブチルメチルエーテルと混合し、真空下に蒸発により濃縮する。この場合において、純粋な11β−ベンズアルデヒド (VIIa) が結晶形態で沈殿し、これを再び酢酸エチルから再結晶化する。
【００５３】
融点235〜240 ℃；αD= +209°(CHCl3)；1H-NMR：9.97 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.38 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.80 (s, 1H, H-4), 4.45 (d, 1H, J=7.5, H-11), 3.57 (d, 2H, J=9.2, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H-18）。
【００５４】
実施例 2．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ic)
温室において100 mlのピリジン中の10 gの (VIIb) の溶液に1.75 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を2時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。下記の化合物が得られる：
【００５５】
7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ic) [融点196〜198 ℃（EtOH/H2O)；αD= +220°(CHCl3)；1H-NMR：8.38 (s,1H, NOH), 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.47 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=7.3, H-11), 3.58 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.41 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H-18)］；および
【００５６】
300 mgの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ic) [融点120〜138 ℃ (アセトン／n−ヘキサン)；αD= +217°(CHCl3)；1H-NMR：9.38 (s, 1H, NOH), 7.88 (d, 2H, J=8.9, H-3'), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J=8.9, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.39 (d, 1H, J=7.3, H-11), 3.58 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.26 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００５７】
出発化合物の製造
段階 1．3,3,17 β−トリメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン (XIb)
30 ℃〜40 ℃において4時間80 mlのt−ブチルメチルエーテル中に12 gのXIa)、5 mlのヨウ化メチルおよび10 gのカリウムt−ブチラートを攪拌して入れる。水を添加した後、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。化合物 (XIb) をメタノール中で再結晶化する。
融点95〜97 ℃（MeOH)；αD= +146°(CHCl3)；1H-NMR（δ, ppm)：5.52 (m, 1H, H-11), 3.63 (d, 1H, J=10.7Hz, OCH2), 3.38 (s, 3H, CH2OCH3), 3.31 (d, 1H, J=10.7Hz, OCH2), 3.29 (s, 3H, 17β-OCH3), 3.24 (s, 3H, 3-OCH3), 3.23 (s, 3H, 3-OCH3), 0.88 (s, 3H, H-18）。
【００５８】
段階 2．17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ−エストル− 9(11) −エンおよび 17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ−エストル− 9(11) −エン (XIIb)
0.3 mlのピリジンおよび0.25 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを20 mlの塩化メチレン中の2 gの (XIb) に添加する。温室において、2.5 mlの過酸化水素を滴下し、4時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 (XIIb) を次の段階において直接使用する。
【００５９】
段階 3．11 α , β− 4 − [17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 α−ヒドロキシ−エストル− 9 −エン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド−ジメチルケタール (XIIIb)
20 mlのTHF中の2.4 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび0.2 gのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において60 mgの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、次いで5 mlのTHF中の1 gの (XIIb) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを亜硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIb) (1.5 g) を次の工程において直接使用する。
【００６０】
段階 4．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIb)
1.5 gの粗生成物 (XIIIb) を20 mlのアセトン中に溶解し、180 mgのp−トルエンスルホン酸と混合する。1時間後、それを水性アンモニアで中和し、水で希釈する。この場合において、アルデヒド混合物をアセトンから再結晶化し、沈殿させる。0.7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) が得られる。融点245〜250 ℃ (アセトン)；αD= +193°(CHCl3)；1H-NMR：9.97 (s, 1H, CHO), 7.79 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.37 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.44 (d, 1H, J=7.5, H-11), 3.56 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H-18）。
【００６１】
実施例 3．4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ie)
1.7 gの (VIIc) を25 mlのピリジン中で温室において250 mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに1時間攪拌する。次いで、それを100 mlの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、中性に水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物 (1.7 g) をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。890 mgの (Ie) が得られる。融点184〜187 ℃ (アセトン／ヘキサン)；αD= +214°(CHCl3)；1H-NMR：9.10 (s, 1H, CH=N), 7.58 (s, 1H, OH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.21 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=6.9, H-11), 3.62 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.36 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 1.11 (t, 3H, CH2CH3), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００６２】
出発化合物の製造
段階 1．3,3 −ジメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテル (XIc)
35 ℃において400 mlのトルエン中で4.2 gの (XIa) を15.6 gのカリウムt−ブタノラートおよび76 mlのヨードメタンと14時間反応させる。水を添加した後、相を分離し、有機相を中性の方法で仕上げ、乾燥後、溶媒を真空蒸発させる。粗生成物 (XIc) を精製しないで次の段階において直接使用する。
【００６３】
段階 2．3,3 −ジメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテルおよび 3,3 −ジメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテル (XIIc)
0.5 mlのピリジンおよび0.4 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを20 mlの塩化メチレン中の3.3 gの (XIc) に添加する。温室において、4.5 mlの過酸化水素を滴下し、4時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 (XIIc) を次の段階において直接使用する。
【００６４】
段階 3．4 − [3,3 −ジメトキシ− 17 β−エトキシ− 5 α−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 9 −エン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド− 1,1 −ジメチルケタール (XIIIc)
20 mlのTHF中の4.0 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび0.3 gのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において60 mgの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、5 mlのTHF中の1 gの (XIIc) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、条件下に蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIc) (4.5 g) を次の工程において直接使用する。
【００６５】
段階 4．4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIc)
2.8 gの(XIIIc) を40 mlのアセトン中に溶解する。1.0 mlの水を添加した後、1.4 gのp−トルエンスルホン酸を添加し、1時間後、氷水を添加する。この場合において沈殿する (VIIc) を吸引し、乾燥し、アセトン／ヘキサン中で、再びt−ブチルメチルエーテル中で再結晶化させる。
融点164〜167 ℃；αD= +199°(CHCl3)；1H-NMR：9.97 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.37 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.43 (d, 1H, J=7.5, H-11), 3.58 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (m, 2H, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 1.10 (t, 3H, ethyl), 0.51 (s, 3H, H-18）。
【００６６】
実施例 4．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例2におけるように実施する。
融点90〜95 ℃ (t−ブチルメチルエーテル)；αD= +177°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.36 (d, 1H, J=7.3, H-11), 3.61 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.27 (t, 3H, ethyl), 0.53 (s, 3H, H-18）。
【００６７】
実施例 5．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
泡状物 (ヘキサン)；αD= +226°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 7.70 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=7.2, H-11), 3.61 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.23 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.25 (t, 3H, ethyl), 0.52 (s, 3H, H-18）。
【００６８】
実施例 6．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( イソプロピルオキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点192〜196 ℃分解 (ジエチルエーテル)；αD= +215°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 8.07 (s, 1H, NOH), 7.47 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.19 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=6.6, H-11), 3.62 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.22 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.02 (s, 1H, OH), 1.22 (m, 6H, isopropyl), 0.52 (s, 3H, H-18）。
【００６９】
実施例 7．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( イソプロピルオキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例2におけるように実施する。
融点143 ℃分解 (アセトン／n−ヘキサン)；αD= +199°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 8.00 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.21 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.37 (d, 1H, J=6.9, H-11), 3.61 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.43 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.22 (t, 6H, 6.0 isopropyl), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００７０】
実施例 8．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エチルチオメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点132〜137 ℃ (アセトン)；αD= +165°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 7.93 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.42 (d, 1H, J=7.2, H-11), 2.96 (d, 2H, J=13.2, CH2S), 2.90 (s, 1H, OH), 2.70 (d, 2H, J=12.9, CH2S), 1.29 (t, 3H, 10.2, SCH2CH3), 0.56 (s, 3H, H-18）。
【００７１】
実施例 9．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− (1,1,1 −トリフルオロエトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点132〜136 ℃ (ジエチルエーテル)；αD= +182°(CHCl3)；1H-NMR：8.11 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.41 (d, 1H, J=7.2, H-11), 3.93 (m, 2H, CH2CH3), 3.82 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 3.50 (m, CH2CF3+OH), 0.55 (s, 3H, H-18）。
本発明は、一般式 (I)：
【化８】
（式中、R1は水素原子、C1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、R2はC1-4アルキル基であり、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてYはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3である）
により表わされる4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法に関する。
【０００３】
4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は、DE 43 32 283 A1 (EP 0 648 778 B1) に記載されている。有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用のために、この化合物は多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に一般的重要性を有する。
【０００４】
現存するそれらの製造方法は、好ましくは出発物質としてC−3上にジメチルケタールとして保護されている式 (II)：
【０００５】
【化９】
【０００６】
第1工程において、この分野において知られている方法において、式 (II) の5α,10α−エポキシドを4−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのCu(I)塩を触媒とするグリニヤール反応により開環して、式 (III)：
【０００７】
【化１０】
【０００８】
この場合において、この方法は最適ではない。なぜなら、17−オキソ基の一部分 (3〜10％) もまた結合され、これにより式 (VII)：
【０００９】
【化１１】
COREYおよびCHAYKOWSKY (J. Am. Chem. Soc. 84、3782[1962]) によれば、式 (III) および式 (IV) の化合物の混合物を主として式 (V)：
【００１０】
【化１２】
【００１１】
これをアルカリメチラートにより開環して式 (VI)：
【００１２】
【化１３】
の17α−メトキシ化合物にする。
【００１３】
式 (IV) の化合物を直ちに、あるいは17β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物でエーテル化した後、式 (VII) のベンズアルデヒドにおける酸加水分解により、式中R1がC1-6アルキル基である、一般式 (VI)：
【００１４】
【化１４】
の化合物に変換する。
グリニヤール反応において副生物として生成する式 (IV) の11β,17β−ビスアリールステロイドが前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式 (VIII)：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
式 (VIII) のこれらのビスアルデヒドは式 (VII) のモノアルデヒドと結晶化の挙動およびクロマトグラフィー性質がほんのわずかに異なり、定量的に分離ことは困難であり、こうして本発明による式 (I) の化合物の製造において問題となる。
したがって、本発明の目的は、C−17に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止し、式 (I) の標的化合物をより高い収率およびよりすぐれた選択性で生成する、式 (I) の4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する技術的により簡単なかついっそう有効な方法を提供することである。
【００１７】
この目的は請求項1に記載の方法に従い達成される。
17−ケト基はグリニヤール化前に所望の17α−メチル−置換化合物に変換されるので、式 (VIII) の副生物の生成を防止することができ、これにより標的化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、DE 43 32 283 A1の方法に従い出発物質として化合物 (II) を使用して、アルデヒド (VIIb) を約5.6％の収率で製造することができ、したがってオキシム (Ic) を約3.8％の収率で製造することができる。本発明による方法よれば、精製のために使用しなくてはならない特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、オレフィン (IX) から、アルデヒド (VIIb) を今や約33％の収率で製造することができるか、あるいはオキシム (Ic) を約23％の収率で製造することができる。
【００１８】
本発明の好ましい態様はサブクレイムに示されている。本発明の追加の利点は、下記の説明および態様から明らかとなるであろう。
本発明によれば、式 (IX)：
【００１９】
【化１６】
（式中R2はC1-4アルキル基である）
の3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−エン−17−オンを、溶媒、例えば、DMSO、DMFまたはトルエン中で活性メチレン試薬 (これは、例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウムおよび強塩基、例えば、カリウムt−ブタノラートから製造された) で、式 (X)：
【００２１】
【化１７】
（式中R2は上に定義したとおりである）
のスピロエポキシドに変換し、溶媒、例えば、メタノール、DMFまたはDMOS中でアルカリまたはアルカリ土類アルコラート、アルカリまたはアルカリ土類チオールアルコラートにより、またはトリフルオロアルキルアルコールおよびカリウムt−ブタノラートにより、好ましくはナトリウムメタノラートにより17−スピロエポキシ基を切断した後、これを開環して、式 (XI)：
【００２３】
【化１８】
（式中R1は水素原子であり、R2は上に定義したとおりであり、そしてYはO C1-8アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2 CnH2n+1基であり、ここでnは1、2または3である）
の17α−CH2−Y化合物にする。
【００２５】
17β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物またはフルオロアルキルハロゲン化物 (ハロゲン＝塩素、臭素またはヨウ素)、例えば、フルオロアルキルヨウ化物と強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウムt−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属およびナフタレンまたはビフェニルの存在下に、不活性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン (THF) またはトルエン中で反応させることによって、式 (IX) の17β−エーテルが生成し、式中R1はC1-6アルキル基またはCnH2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、そしてR2およびYは上に定義したとおりである。
【００２６】
一般式 (XI) の化合物は、位置選択的方法において5 (10)−二重結合上でエポキシ化される。過酸化水素およびヘキサクロロ−またはヘキサフルオロアセトンを使用するエポキシ化は、好ましくは触媒量の第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に実施し、これにより式 (XII)：
【００２７】
【化１９】
（式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである）
の5α,10α−エポキシ−および5β,10β−エポキシ−17α−メチル−置換エステル−9(11)−エン−3,3−ジメチルケタールから混合物が生成し、これを好ましくは個々の化合物に分離せず、むしろ直接的に4−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clで−35 ℃〜温室の温度において開環して、式 (XIII)：
【００２９】
【化２０】
（式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである）
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17α−メチル−置換11α,β−ベンズアルデヒドジメチルケタールを形成する。この混合物を好ましくは、中間的に単離しないで、溶媒、例えばアセトンまたはTHF中で、希薄酢酸またはp−トルエンスルホン酸を使用して、直ちに酸加水分解して保護基を切り離す。この場合において、式 (XIV)：
【００３１】
【化２１】
（式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである）
の11α,β−ベンズアルデヒド誘導体の混合物を生成し、これから式中R1、R2およびYが上に定義したとおりである、式 (VII) の純粋な11β−ベンズアルデヒドを結晶化により単離し (すなわち、エポキシド混合物のグリニヤール化において、クロマトグラフィー的性質がほんのわずかに異なり、非常に類似する方法で実際に結晶化する2つの異性体化合物がC−11上で生成する。十分に驚くべきことには、11β−化合物は溶解度が非常に低いので、11β−化合物のみが結晶化する。こうして、11α−アルデヒドの広範な分離および同時にまた非ステロイド副生物の分離が個々の結晶化により可能である。
【００３３】
これは特に重要である。なぜなら、これらの副生物は、そうでなければ4×過剰のグリニヤール試薬のために、特に崩壊作用を有し、クロマトグラフィーによってのみ分離されるからである)、そしてアルデヒド官能を塩基、好ましくはピリジンの存在下に温室においてヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、これから、式中R1、R2およびYが上に定義したとおりであり、そしてYがE−またはZ−位におけるOH基である、一般式 (I) のE／Z−ベンズアルドキシムの混合物に変換する。一般式 (I) のE／Z−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化および／またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離し、精製し、個々の成分として単離することができる。
【００３４】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。C1-4またはC1-6アルキル基として、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルまたは2,3−ジメチルブチルを列挙できる。CnH2n+1基は1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキル基として定義され、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−n−イソプロピル基である。R1およびR2は好ましくはC1-3アルキル基、特に好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００３５】
Yは好ましくはO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロメトキシ基である。
【００３６】
式 (I) の化合物の範囲内で最も好ましい化合物は次の通りである：
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
【００３７】
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシムおよび
4−{17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル}ベンズアルデヒド−1E−オキシム。
【００３８】
化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、そしてほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す［表1参照およびDE 43 32 283 A1 (EP 0 648 778 B1) 参照］。
【００３９】
本発明による化合物の生物学的特性決定
動物標的器官からの細胞質ゾル中でレセプターに対する特異的結合性3H−標識化トレーサーおよび試験すべき化合物の競合結合性により、レセプター結合親和性を測定した。この場合において、下記の反応条件の場合においてレセプターの飽和および反応平衡を探求した：
【００４０】
黄体ホルモンレセプター：
TED緩衝液 (20 mmolのTris／HCl、pH 7.4；1 mmolのエチレンジアミン四酢酸、2 mmolのジチオスレイトール) 中で250 mmolのサッカロースとともに−30 ℃において貯蔵した、エストラジオールプライムドウサギ子宮細胞質ゾル。
トレーサー：3H− ORG 2058
参照物質：黄体ホルモン
【００４１】
グルココルチコイドレセプター：
−30 ℃；TED緩衝液中で貯蔵した胸腺、副腎摘出ラットの胸腺細胞質ゾル
トレーサー：3H−デキサメタゾン、20 nmol
参照物質：デキサメタゾン
妊娠の第5〜第7日に皮下投与後、初期流産作用を測定した［投与、ベンジルベンゾエート／ヒマシ油 (1＋4 v/v) 中の0.2 ml／投与／日］。妊娠の完全な阻害が達成されるように、未処置動物に比較して少なくとも4動物種に与えなくてはならない量を投与量は示す。
【００４２】
【表１】
実施例
実施例 1．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ia)
33 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) をアルゴ雰囲気下に250 mlのピリジン中に溶解し、5.8 gのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合した。2時間後、それを氷水中に攪拌しながら入れ、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥した。粗生成物 (40 g) をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４４】
20 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ia) [融点：135〜145 ℃(EtOH／水)；αD= +236°(CHCl3)；1H-NMR：9.00 (s, 1H, NOH), 8.11 (s, 1H, HC=N), 7.45 (d, 2H, J=8.2, H-3'), 7.17 (d, 2H, J=8.2, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=7.1, H-11), 3.58 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 3.43 (s, 3H, OCH3), 3.25 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 0.48 (s, 3H, H-18)］；および
【００４５】
1.5 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ib) [融点：135〜146 ℃ (アセトン)；αD= +192°; 1H-NMR：8.56 (s, 1H, NOH), 7.86 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.79, (s, 1H, H-4), 4.41 (d, 1H, J=7.2, H-11), 3.57 (d, 2H, J=9.1, CH2O), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.23 (d, 2H, J=9.1, CH2O), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００４６】
出発化合物の製造
段階 1．3,3 −ジメトキシ−エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17(S) −スピロ− 1 ’ ,2 ’−オキシラン (Xa)
60 mlのジメチルホルムアミド中の12 gの3,3−ジメトキシ−エストラ−5 (10),(11)−ジエン−17−オン (IXa) および9 gのヨウ化トリメチルスルホニウムを5.5 gのカリウムt−ブタノラートと、攪拌しながらかつわずかに冷却しながら、混合する。60分後、50 mlのn−ヘキサンおよび30 mlの水を添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、結晶化起こるまで真空下に蒸発により濃縮する。n−ヘキサンから再結晶化する。
【００４７】
収率：11 g。融点94〜97 ℃；αD= +164°(CHCl3)；1H-NMR (δ, ppm, 300MHz, CDCl3/TMS)：5.51 (d, J=5.6Hz, H-11), 3.24 (s, 3H, OCH3), 3.23 (s, 3H, OCH3), 2.93 (d, 1H, J=5.0Hz, H-20), 2.66 (d, 1H, J=5.0Hz, H-20), 0.87 (s, 2H, H-18）。
【００４８】
段階 2．3,3 −ジメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−オール (XIa)
11 gの3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−17(S)−スピロ−1’,2’−オキシラン (Xa) を40 mlのメタノール中に懸濁させ、40 mlのナトリウムメチラート溶液と混合し、2時間還流させる。水を添加した後、メタノールを蒸留除去し、t−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸発により濃縮する。エタノール／水混合物から再結晶化を実施する。融点73〜76 ℃；αD= +135°(CHCl3)；1H-NMR：(δ, ppm), 5.56 (m, 1H, H-11), 3.47 (d, 1H, J=9.1Hz, OCH2), 3.37 (s, 3H, CH2OCH3), 3.24 (s, 3H, 3-OCH3), 3.23 (s, 3H, 3-OCH3), 3.20 (d, 1H, J=9.1Hz, COH2), 0.88 (s, 3H, H-18）。
【００４９】
段階 3．3,3 −ジメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9(11) −エン− 17 β−オールおよび 3,3 −ジメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9(11) −エン− 17 β−オール (XIIa)
300 mlの塩化メチレン中の30 gの (XIa) の溶液に、4.2 mlのピリジン、3.75 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートおよび37.5 mlの50％過酸化水素溶液を順次に添加する。温室において4時間後、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。31 gの粗生成物 (XIIa) が得られ、これをグリニヤール反応において直接使用する。
【００５０】
段階 4．4 − [(3,3 −ジメトキシ ) − 5 α ,17 β−ジヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9 −エン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド−ジメチルケタール (XIIIa)
100 mlのTHF中の7.6 gのマグネシウムおよび72 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において4.5 gの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、次いで70 mlのTHF中の28 gのエポキシド混合物 (XIIa) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に放温し、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、ステロイドを酢酸エチルで抽出し、有機相を中性に洗浄し、それを乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIa) を次の工程において直接使用する。
【００５１】
段階 5．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド (IVXa)
75 gの粗生成物 (XIIIa) を250 mlの70％酢酸中に溶解し、アルゴ雰囲気下に50 ℃において2時間攪拌する。それを冷却し、塩化メチレンを添加し、相を分離し、中性に洗浄し、メチル−t−ブチルエーテルを添加し、有機相を真空下に蒸発により濃縮する。小部分のみの11α−ベンズアルデヒドを含有する、24 gの薄黄色粗生成物 (XIVa) が得られる。
【００５２】
段階 6．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIa)
24 gの粗生成物 (XIVa) を塩化メチレン中に溶解し、t−ブチルメチルエーテルと混合し、真空下に蒸発により濃縮する。この場合において、純粋な11β−ベンズアルデヒド (VIIa) が結晶形態で沈殿し、これを再び酢酸エチルから再結晶化する。
【００５３】
融点235〜240 ℃；αD= +209°(CHCl3)；1H-NMR：9.97 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.38 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.80 (s, 1H, H-4), 4.45 (d, 1H, J=7.5, H-11), 3.57 (d, 2H, J=9.2, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H-18）。
【００５４】
実施例 2．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ic)
温室において100 mlのピリジン中の10 gの (VIIb) の溶液に1.75 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を2時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。下記の化合物が得られる：
【００５５】
7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ic) [融点196〜198 ℃（EtOH/H2O)；αD= +220°(CHCl3)；1H-NMR：8.38 (s,1H, NOH), 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.47 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=7.3, H-11), 3.58 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.41 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H-18)］；および
【００５６】
300 mgの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ic) [融点120〜138 ℃ (アセトン／n−ヘキサン)；αD= +217°(CHCl3)；1H-NMR：9.38 (s, 1H, NOH), 7.88 (d, 2H, J=8.9, H-3'), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J=8.9, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.39 (d, 1H, J=7.3, H-11), 3.58 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.26 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００５７】
出発化合物の製造
段階 1．3,3,17 β−トリメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン (XIb)
30 ℃〜40 ℃において4時間80 mlのt−ブチルメチルエーテル中に12 gのXIa)、5 mlのヨウ化メチルおよび10 gのカリウムt−ブチラートを攪拌して入れる。水を添加した後、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。化合物 (XIb) をメタノール中で再結晶化する。
融点95〜97 ℃（MeOH)；αD= +146°(CHCl3)；1H-NMR（δ, ppm)：5.52 (m, 1H, H-11), 3.63 (d, 1H, J=10.7Hz, OCH2), 3.38 (s, 3H, CH2OCH3), 3.31 (d, 1H, J=10.7Hz, OCH2), 3.29 (s, 3H, 17β-OCH3), 3.24 (s, 3H, 3-OCH3), 3.23 (s, 3H, 3-OCH3), 0.88 (s, 3H, H-18）。
【００５８】
段階 2．17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ−エストル− 9(11) −エンおよび 17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ−エストル− 9(11) −エン (XIIb)
0.3 mlのピリジンおよび0.25 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを20 mlの塩化メチレン中の2 gの (XIb) に添加する。温室において、2.5 mlの過酸化水素を滴下し、4時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 (XIIb) を次の段階において直接使用する。
【００５９】
段階 3．11 α , β− 4 − [17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 α−ヒドロキシ−エストル− 9 −エン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド−ジメチルケタール (XIIIb)
20 mlのTHF中の2.4 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび0.2 gのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において60 mgの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、次いで5 mlのTHF中の1 gの (XIIb) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを亜硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIb) (1.5 g) を次の工程において直接使用する。
【００６０】
段階 4．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIb)
1.5 gの粗生成物 (XIIIb) を20 mlのアセトン中に溶解し、180 mgのp−トルエンスルホン酸と混合する。1時間後、それを水性アンモニアで中和し、水で希釈する。この場合において、アルデヒド混合物をアセトンから再結晶化し、沈殿させる。0.7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) が得られる。融点245〜250 ℃ (アセトン)；αD= +193°(CHCl3)；1H-NMR：9.97 (s, 1H, CHO), 7.79 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.37 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.44 (d, 1H, J=7.5, H-11), 3.56 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H-18）。
【００６１】
実施例 3．4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ie)
1.7 gの (VIIc) を25 mlのピリジン中で温室において250 mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに1時間攪拌する。次いで、それを100 mlの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、中性に水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物 (1.7 g) をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。890 mgの (Ie) が得られる。融点184〜187 ℃ (アセトン／ヘキサン)；αD= +214°(CHCl3)；1H-NMR：9.10 (s, 1H, CH=N), 7.58 (s, 1H, OH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.21 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=6.9, H-11), 3.62 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.36 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 1.11 (t, 3H, CH2CH3), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００６２】
出発化合物の製造
段階 1．3,3 −ジメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテル (XIc)
35 ℃において400 mlのトルエン中で4.2 gの (XIa) を15.6 gのカリウムt−ブタノラートおよび76 mlのヨードメタンと14時間反応させる。水を添加した後、相を分離し、有機相を中性の方法で仕上げ、乾燥後、溶媒を真空蒸発させる。粗生成物 (XIc) を精製しないで次の段階において直接使用する。
【００６３】
段階 2．3,3 −ジメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテルおよび 3,3 −ジメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテル (XIIc)
0.5 mlのピリジンおよび0.4 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを20 mlの塩化メチレン中の3.3 gの (XIc) に添加する。温室において、4.5 mlの過酸化水素を滴下し、4時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 (XIIc) を次の段階において直接使用する。
【００６４】
段階 3．4 − [3,3 −ジメトキシ− 17 β−エトキシ− 5 α−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 9 −エン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド− 1,1 −ジメチルケタール (XIIIc)
20 mlのTHF中の4.0 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび0.3 gのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において60 mgの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、5 mlのTHF中の1 gの (XIIc) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、条件下に蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIc) (4.5 g) を次の工程において直接使用する。
【００６５】
段階 4．4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIc)
2.8 gの(XIIIc) を40 mlのアセトン中に溶解する。1.0 mlの水を添加した後、1.4 gのp−トルエンスルホン酸を添加し、1時間後、氷水を添加する。この場合において沈殿する (VIIc) を吸引し、乾燥し、アセトン／ヘキサン中で、再びt−ブチルメチルエーテル中で再結晶化させる。
融点164〜167 ℃；αD= +199°(CHCl3)；1H-NMR：9.97 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.37 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.43 (d, 1H, J=7.5, H-11), 3.58 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (m, 2H, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 1.10 (t, 3H, ethyl), 0.51 (s, 3H, H-18）。
【００６６】
実施例 4．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例2におけるように実施する。
融点90〜95 ℃ (t−ブチルメチルエーテル)；αD= +177°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.36 (d, 1H, J=7.3, H-11), 3.61 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.27 (t, 3H, ethyl), 0.53 (s, 3H, H-18）。
【００６７】
実施例 5．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
泡状物 (ヘキサン)；αD= +226°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 7.70 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=7.2, H-11), 3.61 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.23 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.25 (t, 3H, ethyl), 0.52 (s, 3H, H-18）。
【００６８】
実施例 6．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( イソプロピルオキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点192〜196 ℃分解 (ジエチルエーテル)；αD= +215°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 8.07 (s, 1H, NOH), 7.47 (d, 2H, J=8.1, H-3'), 7.19 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J=6.6, H-11), 3.62 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.22 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.02 (s, 1H, OH), 1.22 (m, 6H, isopropyl), 0.52 (s, 3H, H-18）。
【００６９】
実施例 7．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( イソプロピルオキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例2におけるように実施する。
融点143 ℃分解 (アセトン／n−ヘキサン)；αD= +199°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 8.00 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.21 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.37 (d, 1H, J=6.9, H-11), 3.61 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.43 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.22 (t, 6H, 6.0 isopropyl), 0.54 (s, 3H, H-18）。
【００７０】
実施例 8．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エチルチオメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点132〜137 ℃ (アセトン)；αD= +165°(CHCl3)；1H-NMR：8.10 (s, 1H, HC=N), 7.93 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.4, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.42 (d, 1H, J=7.2, H-11), 2.96 (d, 2H, J=13.2, CH2S), 2.90 (s, 1H, OH), 2.70 (d, 2H, J=12.9, CH2S), 1.29 (t, 3H, 10.2, SCH2CH3), 0.56 (s, 3H, H-18）。
【００７１】
実施例 9．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− (1,1,1 −トリフルオロエトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点132〜136 ℃ (ジエチルエーテル)；αD= +182°(CHCl3)；1H-NMR：8.11 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H-3'), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.41 (d, 1H, J=7.2, H-11), 3.93 (m, 2H, CH2CH3), 3.82 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 3.50 (m, CH2CF3+OH), 0.55 (s, 3H, H-18）。
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）：
で表わされる4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法であって、式（ＩＸ）：
の3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−エン−17−オンを不活性溶媒中で活性メチレン試薬で、式（Ｘ）：
のスピロエポキシドに変換し、これを、不活性溶媒中で、アルカリまたはアルカリ土類アルコラートにより、アルカリまたはアルカリ土類チオールアルコラートにより、またはトリフルオロアルキルアルコールおよびカリウムｔ−ブタノラートにより、17−スピロエポキシ基を開裂した後、開環して、式（ＸＩ）：
の5α,10α−エポキシ−および5β,10β−エポキシ−17α−メチル−置換エステル−９（１１）−エン−３，３−ジメチルケタールから混合物を生成し、これを４−ブロモベンズアルデヒドケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clで−35 ℃〜温室の温度において開環して、式（ＸＩＩＩ）：
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17α−メチル−置換11α,β−ベンズアルデヒドジメチルケタールを形成し、これを酸加水分解して保護基を切り離し、これにより式（ＸＩＶ）：
の11α,β−ベンズアルデヒド誘導体の混合物を生成し、これから式中R1、R2およびYが上に定義したとおりである、式（ＸIV）の11β−ベンズアルデヒドの純粋な11−β体を結晶化により単離し、そしてアルデヒド官能を塩基の存在下に温室においてヒドロキシルアンモニウム塩により一般式（Ｉ）のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に変換することを特徴とする方法。 - 前記塩基がピリジンである、請求項１に記載の方法。
- 一般式 （Ｉ） のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化および／またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離する、請求項１または２に記載の方法。
- Ｒ1がC1-3アルキル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記C 1-3 アルキル基がメチル基である、請求項４に記載の方法。
- R2がC1-3アルキル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- 前記C 1-3 アルキル基がメチル基である、請求項６に記載の方法。
- YがO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、またはトリフルオロエトキシ基である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- 前記O C 1-3 アルキル基またはS C 1-3 アルキル基が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基である、請求項８に記載の方法。
- 下記の化合物を製造する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法：
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−［17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−（エトキシメチル）−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−オキシム、および
4−｛17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル｝ベンズアルデヒド−1E−オキシム。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10056675A DE10056675A1 (de) | 2000-11-10 | 2000-11-10 | Verfahren zur Herstellung von 4-(17alpha-Methylsubstituierten 3-Oxoestra-4,9-dien-11ß-yl)-benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
| PCT/DE2001/004217 WO2002038581A2 (de) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-substituierten-methyl) 3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004513178A JP2004513178A (ja) | 2004-04-30 |
| JP2004513178A5 JP2004513178A5 (ja) | 2008-11-27 |
| JP4331478B2 true JP4331478B2 (ja) | 2009-09-16 |
Family
ID=7663440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002541113A Expired - Fee Related JP4331478B2 (ja) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7268241B2 (ja) |
| EP (1) | EP1339733B1 (ja) |
| JP (1) | JP4331478B2 (ja) |
| AT (1) | ATE404579T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002216910A1 (ja) |
| DE (2) | DE10056675A1 (ja) |
| ES (1) | ES2311559T3 (ja) |
| NO (1) | NO325338B1 (ja) |
| WO (1) | WO2002038581A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090054387A1 (en) * | 2006-04-18 | 2009-02-26 | Detlef Grawe | Method for preparing 4-[17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyde (E)-oxime (asoprisnil) |
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| CN119490551B (zh) * | 2024-11-15 | 2025-10-31 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 一种地屈孕酮的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE289539C (ja) * | ||||
| DD289539A5 (de) * | 1989-10-12 | 1991-05-02 | Zi F. Mikrobiologie U. Experimentelle Therapie,De | Verfahren zur herstellung von 11 beta-(4-acetylphenyl)-17alpha-alkoxy-methyl-estra-4,9-dien-3-onen |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2000
- 2000-11-10 DE DE10056675A patent/DE10056675A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-09 AU AU2002216910A patent/AU2002216910A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 AT AT01993607T patent/ATE404579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 DE DE50114228T patent/DE50114228D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 WO PCT/DE2001/004217 patent/WO2002038581A2/de not_active Ceased
- 2001-11-09 ES ES01993607T patent/ES2311559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 EP EP01993607A patent/EP1339733B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 JP JP2002541113A patent/JP4331478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 US US10/416,234 patent/US7268241B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-09 NO NO20032079A patent/NO325338B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002038581A3 (de) | 2002-09-12 |
| US7268241B2 (en) | 2007-09-11 |
| ES2311559T3 (es) | 2009-02-16 |
| NO20032079D0 (no) | 2003-05-09 |
| DE50114228D1 (de) | 2008-09-25 |
| JP2004513178A (ja) | 2004-04-30 |
| DE10056675A1 (de) | 2002-05-16 |
| US20040063172A1 (en) | 2004-04-01 |
| WO2002038581A2 (de) | 2002-05-16 |
| NO325338B1 (no) | 2008-03-31 |
| NO20032079L (no) | 2003-05-09 |
| AU2002216910A1 (en) | 2002-05-21 |
| EP1339733A2 (de) | 2003-09-03 |
| EP1339733B1 (de) | 2008-08-13 |
| ATE404579T1 (de) | 2008-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007258955B2 (en) | Industrial process for the synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-[4-(N,N-dimethyl-amino)- phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process | |
| EP0245170B1 (fr) | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor D-homo stéroides substitués en position 11 beta par un radical phényle portant un radical alkynile, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| RU2152952C2 (ru) | Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| WO1983003099A1 (fr) | 3-ceto-delta 4,9-19-norsteroides | |
| HU196825B (en) | Process for producing 10-substituted steroids and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| JP3135564B2 (ja) | １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン | |
| US7268241B2 (en) | Method for the production of 4-(17$g(a)-methyl substituted 3-oxoestra-4 9-dien-11$g(b)-yl)benzaldehyd-(1e or 1z)-oximes | |
| JP2509467B2 (ja) | ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン | |
| JP4263478B2 (ja) | ４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムの製造法 | |
| HK1063187B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 4-(17α-SUBSTITUTED-3-OXOESTRA-4, 9-DIEN-11β-YL)BENZALDEHYDE-(1E OR 1Z)-OXIMES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041108 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080708 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20081008 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090113 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090213 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090519 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090618 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |