DK167921B1 - 4-arylcarbonyl-1-oe(4-morpholinyl)-lavere alkylaa-1h-indoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf, analgetiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater mod smerte - Google Patents

Description

i DK 167921 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte l-[(4-morpholinyl)-lavere alkyl]-lH-indoler der er værdifulde som analgetika.

USA patentskrift nr. 4 581 354 omhandler 3-arylcarbonyl-5 l-(4-morpholinyl)-lavere-alkyl)-lH-indoler/ der kan an vendes som analgetiske, anti-rheumatiske og anti-inflam-matoriske midler. Disse indoler kan eventuelt· være substitueret ved 4-, 5-, 6- eller 7-stillingerne med lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy eller halogen. US patent-10 skrift nr. 3 946 029 omhandler 1-(amino-lavere alkyl)-2-lavere alkyl-3-(2-, 3- og 4-pyridylcarbonyl)-lH-indol, der angives at have fibrinolytisk og anti-inflammatorisk virkning.

15 Croce, Ann. di Chim. 63, 29-35 (1973) omhandler l-(3-ami-nopropyl)-3-benzoyl-2-methyl-lH-indol, for hvilken forbindelse der ikke er angivet nogen anvendelse.

Det har nu overraskende vist sig, at også visse 4-aryl-20 carbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lavere alkyl]-IH-indoler, der kan betragtes som analoge med substituerede benzophenon-derivater, udviser analgetisk virkning og er således af værdi som analgetika. Disse 4-acyl-forbindelser kan ikke fremstilles ved de i USA patentskrift nr. 4 581 354 an-25 vendte fremgangsmåder til fremstilling af 3-acylforbin- delserne. Det er derfor overraskende, at de her omhandlede kemisk helt anderledes forbindelser, hvis fremstilling er ret kompliceret, udviser biologiske egenskaber, der svarer til dvs. er "ækvivalente" med de fra nævnte USA 30 patentskrift kendte forbindelsers egenskaber.

Mere specielt angår opfindelsen 4-arylcarbonyl-l-[(4-morpholinyl )-lavere alkyl]-lH-indoler, der er analgetika, og som har den almene formel I: 35 2 DK 167921 B1

ArCO

5 Alk - N_ hvor Ar betegner lavere-alkoxyphenyl eller 1-naphthyl, og Alk er alkylen indeholdende 1-4 carbonatomer, samt farma-10 ceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Foretrukne forbindelser indenfor definitionen I er de, hvori Ar betegner 4-lavere-alkoxyphenyl eller 1-naphthyl, og Alk betegner 1,2-ethylen eller 1,3-propylen.

15 I den foreliggende beskrivelse med krav omfatter udtrykket lavere alkoxymethoxy, ethoxy, propoxy og isopropoxy, og udtrykket lavere-alkylen omfatter lige eller forgrenet lavere alkylen som f.eks. 1,2-ethylen, l-methyl-l,2-ethy-len, 2-methyl-1,2-ethylen, 1,3-propylen, 2-methyl-l,3-20 propylen, 3-methyl-l,3-propylen og 1,4-butylen.

De omhandlede forbindelser fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.

25

Herudover angår opfindelsen analgetiske præparater, der er ejendommelige ved det i krav 8's kendetegnende del angivne samt anvendelsen af de omhandlede forbindelser til fremstilling af analgetiske præparater omhandlet i krav 9.

30

Omsætningen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne som f.eks. dimethylformamid (i det efterfølgende betegnet DMF), toluen eller xylen og ved temperaturer fra omkring 35 stuetemperatur til opløsningsmidlets kogepunktstemperatur. En foretrukken base er natriumhydrid, et foretruk-kent opløsningsmiddel er DMF og det foretrækkes at udføre DK 167921 B1 3 omsætningen ved opløsningsmidlets kogepunkt.

4-arylcarbonylindoler med formel II fremstilles for deres vedkommende ved omsætning af et 2-methyl-3-nitrobenzoy1-5 halogenid med en lavere alkoxybenzen eller naphtalen under Friedel-Craft reaktionsbetingelser i nærværelse af aluminiumchlorid og påfølgende omsætning af den fremstillede 3-arylcarbonyl-2-methylnitrobenzen med DMF-dimethyl acetal og ringslutning af den fremstillede 3-arylcarbo-10 nyl-2-(2-dimethylaminoethenyl)nitrobenzen ved katalytisk reaktion.

Friedel-Craft reaktionen af et 2-methyl-3-nitrobenzoylha-logenid med en lavere alkoxybenzen eller naphtalen udfø-15 res i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne som f.eks, methylendichlorid, ethylendichlorid, 1,1,2,2-tetrachlorethan eller benzen.

Det foretrækkes at bringe reaktanterne sammen ved stuetemperatur og herefter opvarme blandingen ved opløsnings-20 midlets kogepunkt. Et foretrukkent opløsningsmiddel er methylendichlorid.

Omsætningen af 3-arylcarbonyl-2-methylnitrobenzenen med DMF dimethylacetal udføres ved opvarmning under tilbage-25 svaling af en opløsning af førstnævnte forbindelse med 2 eller 4 mol overskud af sidstnævnte forbindelse i et organisk opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionsbetingelserne. Foretrukne opløsningsmidler er DMF og dioxan.

30 Den reduktive ringslutning af 3-arylcarbonyl-2-(2-dime-thylaminoethenyl)nitrobenzenen udføres i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, som f.eks. ethylacetat eller en lavere alkanol som methanol, ethanol eller isopropanol ved stuetemperatur og 35 ved hydrogentryk i området fra ca. 50-100 psig. Ethylacetat eller ethanol er foretrukne opløsningsmidler, og det foretrækkes at udføre reduktionen ved et hydrogentryk om- 4 DK 167921 B1 kring 50 psig. Foretrukne katalysatorer er palladium-på-kul eller Raney nikkel.

Den totale syntese er anført i følgende reaktionsskema: 5

COX ArCO

fif'™3 Ar- , ^YCH3 10 kj^N02 A1C13 k^N02

15 ArCO ArCO

NO, i 2 20 H \ 11 N\

ArCO

25 1 uu

Alk-N 0 30 T ^-f hvor X betegner halogen, og Ar og Alk har de ovenfor angivne betydninger.

35

De omhandlede forbindelser i fri baseform kan omdannes til syreadditionsaltformerne ved omsætning af baserne med t - --- --- DK 167921 B1 5 en syre. På samme måde kan de fri baser atter udvindes fra syreadditionssaltfbr-merne på almindelig måde dvs. ved at behandle saltene med kolde svage vandige baser som f.eks. alkalimetalcarbonater og alkalimetalbicarbonater.

5 De således gendannede baser kan omsættes med den samme eller en anden syre til opnåelse af det samme eller andet syreadditionssalt. De omhandlede baser og deres syreadditionssalte kan således let omdannes til hinanden.

10 Som det vil fremgå angiver formel I ikke alene den strukturelle opbygning af baserne med formel I men er også repræsentativt for den strukturelle opbygning, der er fælles for alle forbindelserne med formel I, hvad enten de er i form af den frie base eller i form af syreadditions-15 saltene af baserne. Det har vist sig, at på grund af denne fælles opbygning har baserne med formel I og deres sy-readditionssalte iboende farmakologisk aktivitet af en type, der beskrives nærmere nedenfor. Denne farmakologiske aktivitet kan anvendes farmaceutisk, idet man anvender 20 selve baserne eller syreadditionssaltene dannet med farmaceutisk acceptable syrer dvs. syrer, hvis anioner er uskadelige i den dyriske organisme i effektive doser af saltet, således at de helbredende virkninger i forbindelse med den generelle struktur repræsenteret af de frie 25 baser ikke ødelægges af bivirkninger, der tilskrives an-ionerne.

Når man skal udnytte den farmakologiske aktivitet foretrækkes det naturligvis at anvende farmaceutisk acceptab-30 le salte. Skønt vanduopløselighed, høj toxicitet eller mangel på krystallinske egenskaber kan gøre visse særlige saltarter uegnede eller mindre ønskværdige til anvendelse indenfor det farmaceutiske anvendelsesområde, kan vand-uopløselige eller toxiske salte omdannes til tilsvarende 35 farmaceutiske acceptable baser ved nedbrydning af salte med vandig base som angivet ovenfor eller alternativ kan de omdannes til de ønskede farmaceutiske acceptable syre- DK 167921 B1 6 • additionssalte ved dobbeltnedbrydningsreaktioner, der involverer anionen f.eks. ved ionbyttermetoder.

Udover deres anvendelighed til farmaceutiske formål kan 5 saltene anvendes til at karakterisere eller identificere derivater af de fri baser eller til at isolere eller til at oprense disse. Som alle syreadditionssalte kan denne karakterisering eller oprensning af saltderivaterne eventuelt anvendes til at gendanne farmaceutisk acceptable 10 frie baser ved omsætning af saltene med vandig base eller alternativt kan de omdannes til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte f.eks. ved ionbyttermetoder.

Passende syreadditionssalte er sådanne, der stammer fra 15 syrer som myresyre, eddikesyre, isosmørsyre, alpha-mer- captopropionsyre, aeblesyre, fumarsyre, succinamidsyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, benzoesyre, 4-methoxyben-zoesyre, phthalsyre, antranilsyre, 1-naphthalincarboxyl-syre, kanelsyre, cyclohexancarboxylsyre, mandelsyre, tro-20 pasyre, crotonsyre, acetylendicarboxylsyre, sorbinsyre, 2-furancarboxylsyre, cholsyre, pyrencarboxylsyre, 2-pyri-dincarboxylsyre, 3-indoleddikesyre, kininsyre, sulfamin-syre, methansulfonsyre, isethionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, butylarsensyre, di-25 ethylphosphonsyre, p-aminophenylarsensyre, phenylstibnin- syre, phenylphosphinsyre, methylphosphinsyre, phenylphos-phinsyre, hydrogenfluoridsyre, saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, perchlorsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, cyansyre, phosphorwolframsyre, 30 molybdænsyre, phosphormolybdænsyre, pyrophosphorsyre, ar sensyre, picrinsyre, picrolonsyre, barbitursyre eller bortrifluorid.

Syreadditionssaltene fremstilles ved at omsætte den frie 35 base og syren i et organisk opløsningsmiddel og isolere . saltet direkte eller ved at koncentrere opløsningen.

DK 167921 B1 7

Under standard farmakologiske forsøgsmetoder har 4-aryl-carbonyl-1- [ (4-morpholinyl) -lavere-alkyl] -lH-indol-for-bindelserne med formlen I vist sig at være i besiddelse af analgetisk virkning og kan derfor anvendes som analge-5 tika.

Forsøgsmetoderne, der er anvendt til at bestemme forbindelsernes analgetiske virkning er dels det acetylcholin-inducerede abdominale konstriktionsforsøg, der er et pri-10 mært analgetisk screenings forsøg designet til at måle evnen hos et forsøgsmiddel til at undertrykke acetylcholin-induceret abdominal konstriktion hos mus beskrevet af Collier et al., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1968), og dels forsøget med roterende stav, der er et 15 forsøg designet til at måle neurotoxiciteten af en forsøgsforbindelse beskrevet af Dunham et al., J. Pharm.

Sci. 46, 206-209 (1957).

De omhandlede 4-arylcarbonyl-l-[(4-morpholinyl)-lavere 20 alkyl]-IH-indoler kan formuleres til farmaceutiske formål ved at indarbejde forbindelserne i enhedsdosisformer som tabletter eller kapsler til oral eller parenteral administrering enten alene eller sammen med passende adjuvanser som calciumcarbonat, stivelse, lactose, talkum, magnesi-25 umsterat, acaciegummi og lignende. Yderligere kan forbindelserne formuleres til peroral eller parenteral administrering enten i vandige opløsninger af vand, opløselige salte eller i vandig alkohol, glycol eller olieopløsninger eller olie/vand emulsioner på sædvanlig måde.

30

Procentdelen af aktiv forbindelse i disse præparater kan variere, således at der opnås en passende dosis. Den administrerede dosis til den enkelte patient varierer afhængig af den behandlende læges skøn, idet han tager hen-35 syn til administreringsvejen, behandlingens varighed, patientens størrelse og fysiske tilstand, den aktive forbindelses aktivitet og patientens respons på behandlin- 8 DK 167921 B1 gen. En effektiv dosis kan således kun bestemmes af den behandlende læge, idet han tager hensyn til de nævnte kriterier.

5 Molekylopbygningen af 4-arylcarbonyl-l-[(4-morpholinyl)-lavere alkyl]-lH-indolerne er fastlagt på basis af deres infrarøde, ultraviolette og NMR spektre. Opbygningen blev bekræftet ved sammenligning mellem beregnede og fundne værdier for elementar analyse af grundstofferne.

10 Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Alle smeltepunkter er ukorrigerede.

Fremstilling af mellemprodukter 15

Præparation 1A

Til en suspension af 95,5 g (0,716 mol) aluminiumchlorid i 500 ml methylendichlorid sættes hurtigt og under omrør-20 ing en opløsning af 110,1 g (0,551 mol) 2-methyl-3-nitro-benzoylclorid i 400 ml methylendichlorid. Blandingen overflyttes til en skilletragt og sættes under omrøring til en opløsning af 59,8 g (0,551 mol) anisol i løbet af 30 minutter, og reaktionsblandingen opvarmes 2 timer med 25 tilbagesvaling. Blandingen dekomponeredes ved forsigtig tilsætning af 1 liter vand under omrøring, hvorefter der filtreredes. Det organiske lag fraskiltes det vandige . lag, der tørredes og inddampedes til tørhed, og remanensen omkrystalliseredes med ethylacetat til opnåelse 102,9 30 g af 3-( 4-methoxybenzoyl)-2-methylnitrobenzen med smeltepunkt 110-113 °C.

Anal. beregnet for ci5H]_3N04: c<· 66,41; H, 4,83; N, 5.16 • Fundet: C, 66,33; H, 4,95; N, 4,98 35 i - " DK 167921 B1 9

Præparation IB

Idet der arbejdes som beskrevet under 1A ovenfor behandles 71,1 g (0,554 mol) naphthalin i 500 ml methylendi-5 chlorid i løbet af 30 minutter under omrøring med en blanding af 110,5 g (0,554 mol) 2-methyl-3-nitrobenzoyl-chlorid og 96,0 g (0,72 mol) aluminiumchlorid i 900 ml methylendichlorid. Den urensede forbindelse, der blev isoleret fra reaktionsblandingen, udkrystalliseredes med 10 ethylacetat/hexan. Krystallerne omkrystalliseres atter med ethanol, hvorefter der opnås et materiale, der smelter ved 100-102 °C, der ud fra NMR spektret og analyse af grundstofferne identificeredes som 2-methyl-3-(2-napht-hylcarbonyl)nitrobenzen (udbytte 45%).

15

Den samlede moderlud fra isoleringen af 2-naphthylisome-ren inddampedes til tørhed og den fremkomne olie udkrystalliseredes med toluen/hexan til opnåelse af et materiale, der ud fra NMR spektret identificeres som 2-methyl-20 3-(1-naphthylcarbonyl)nitrobenzen i udbytte på ca. 30%.

Præparation 2A

En opløsning af 97,9 g (0,36 mol) 3-(4-methoxybenzoyl)-2-25 methylnitrobenzen og 191 ml (1,45 mol) DMF dimethylacetal i 400 ml DMF opvarmedes med tilbagesvaling i ca. 19 timer, hvorefter reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vacuum til opnåelse 108 g 2-( 2-dimethylaminoethenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)nitrobenzen som en rød olie.

30

Præparation 2B

. Ved at arbejde som beskrevet under præparation 2A ovenfor opvarmedes 57 g (0,195 mol) 2-methyl-3-(l-naphthylcarbo-35 nyl)nitrobenzen og 103 ml (0,784 mol) DMF dimethylacetal i 300 ml DMF med tilbagesvaling i 17 timer, hvorefter der ved inddampning til tørhed opnåedes 2-(2-dimethylamino- 10 DK 167921 B1

ethenyl)-3-(1-naph-thylcarbonyl)-nitrobenzen som olie. Præparation 3A

5 En opløsning af 32 g (0,098 mol) 2-(2-dimethylaminoethe-nyl) -3- (4-methoxybenzoyl) nitrobenzen i 200 ml ethylacetat behandledes med 5 g 10% palladium-på-kul, og udgangsmaterialet reduceredes med hydrogen under 50 psig. Blandingen filtreredes herefter, filtratet inddampedes til tørhed, 10 og remanensen omkrystalliseredes med ethylacetat, hvorved der opnåedes 18,1 g 4-(4-methoxybenzoyl)indol. En anden prøve fremstillet på samme måde ved reduktion af udgangsmaterialet med Raney nikkel i ethanol gav et materiale med smeltepunkt 148-152 °C.

15

Anal. beregning for C^H^NO: C, 76,48; H, 5,21; N, 5,57

Fundet; C, 76,73; H, 5,27; N, 5,58

Præparation 3B

20

Ved at arbejde som beskrevet under præparation 3A ovenfor reduceredes 72 g (0,21 mol) 2-(2-dimethylaminoethenyl)-3-(1-naphthylcarbonyl)nitrobenzen med hydrogen over 13,5 g 10% palladium-på-kul i ethylacetat under 40 psig. Fjer-25 nelse af katalysatoren ved filtrering og inddampning af filtratet til tørhed gav 45 g 4-(l-naphthylcarbonyl)indol som en olie der anvendtes uden yderligere rensning i eksempel 1C.

30 Fremstilling af slutprodukter Eksempel 1A

Til en omrørt blanding af 3,5 g (0,0887 mol) af en 60% 35 suspension af natriumhydrid i hexan i 50 ml DMF sattes 18,1 g (0,0721 mol) 4-(4-methoxybenzoyl)indol. Herefter behandledes blandingen med en opløsning indeholdende 0,18 DK 167921 B1 11 mol 4-(2-chlorethyl)morpholin i t-butylmethylether (fremstillet ved ekstraktion af den frie base fra en suspension af 35,5 g af det tilsvarende hydrochlorid i mættet na-triumbicarbonat). Efter tilsætningen var afsluttet opvar-5 medes reaktionsblandingen med tilbagesvaling ca. 12 timer, der behandledes med 1500 ml vand og ekstraheredes med 500 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter gav efter tørring og inddampning til tørhed en olie, der opløses i 250 ml ethylacetat og behandles med 50 ml ethe-10 risk hydrogenchlorid. Materialet, der udfældede, opsamle des og omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 20,3 g 4-(4-methoxybenzoyl)-l-[2-(4-morpholinyl)-ethyl]-lH-indolhydrochlorid med smeltepunkt 177-180 °C.

15 Anal. beregning for C22H24N2^3' C, 65,91; H, 6,29 N, 6,99; Cl,8,84 Fundet: C, 66,23; H, 6,32 N, 7,18; Cl,8,91.

20 Eksempel IB

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 1A ovenfor alky-leredes 10 g (0,0398 mol) 4-(4-methoxybenzoyl)indol i 200 ml DMF med 16,3 g 4-(3-chlorpropyl)morpholin i nærværelse 25 af 1,9 g (0,0478 mol) af en 60% suspension af natriumhy-drid i hexan. Forbindelsen isoleredes som hydrochlorid-saltet til opnåelse af 11,2 g 4-(4-methoxybenzoyl)-l-[3-(4-morpholinyl)propyl]-lH-indol hydrochlorid med smeltepunkt 168-171 °C 30

Anal. beregning for c23H2gN203.HCl: C, 66,58; H, 6,56; N, 6,75; Cl, 8,54.

Fundet: C, 66,30; H, 6,61; N, 6,65; Cl, 8,73.

35 12 DK 167921 B1

Eksempel 1C

Ved at arbejde som beskrevet i 1A ovenfor alkyleredes 45 g (0,17 mol 4-(l-naphthylcarbonyl)indol i 500 ml af DMF 5 med ca. 0,425 mol 4-(2-chlorethyl)-morpholin (fremstillet ved ekstraktion af den frie base i 200 ml t-butylmethyl-ether fra en suspension af ca. 79 g af det tilsvarende hydrochlorid i natriumbicarbonat) i nærværelse af ca. 10 g af en 60% dispersion af natriumhydrid i hexan. Forbin-10 delsen isoleredes som p-toluensulfonatet, der udkrystalliseredes med ethylacetat til opnåelse af 5,3 g l-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4~(1-naphthylcarbonyl)-lH-indol p-to-luensulfonathydrat 3:1 med smeltepunkt 86-88 °C.

15 Anal.,beregning for C32H32N2°5S*1^0: C' 68,31;H 5,85 N, 4,98;S,5,76 Fundet: C, 66,66?H,5,15 N, 4,86;S,5,67 20 Biologiske forsøgsresultater

De omhandlede 4-arylcarbonyl-l-[(4-morpholinyl)-lavere- alkyl]-IH-indoler undersøgtes ved det acetylcholininduce- rede abdominale konstriktionsforsøg (Ach), der giver et 25 mål for anti-nociceptiv aktivitet, og forsøget med den roterende stav (R.R. ), der giver et mål for neurotoxici- tet og CNS ødelæggelse. Resultaterne, udtrykt som ED-,, bu opnået ved peroral administrering i acetylcholin-forsø-get, og forholdet (R.R.):Ach ED^-q, er angivet i følgende 30 tabel:

Forbindelse Ach R.R.:Ach forhold

Eks. 1A 46 3,1 93%/100(s.c.) 35 Eks. IB 63 2,8

Eks. 1C 16

Claims (6)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar betegner 4-lavere alkoxyphenyl eller 1-naphthyl, og
2. 20 Alk betegner 1,2-ethylen eller 1,3-propylen. 3. 4-(4-methoxybenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-lH-in-dol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. 25 4. 4-(4-methoxybenzoyl)-l-[3-(4-morpholinyl)propyl]-lH-indol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. 30 5. l-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-(l-naphthylcarbonyl)-lH- indol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. 35 DK 167921 B1
3. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en tilsvarende forbindelse med formlen II ArCO vO H 10 med en forbindelse med formlen 4-(X-Alk) morpholin, hvor X betegner halogen, og Ar og Alk betegner det ovenfor definerede, i nærværelse af en stærk base, og at man eventuelt omdanner en fremstillet fri base til et farmaceu-15 tisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
4. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at man anvender en forbindelse med formel II, som er fremstillet ved omsætning af en tilsvarende 3-arylcarbo- 20 nyl-2-methylnitrobenzen med dimethylformamid-dimethylace- tal og reduktiv ringslutning af det fremstillede 3-aryl-carbonyl-2-(2-dimethylaminoethenyl)nitrobenzen med hydrogen over en katalysator.
5. 8. Analgetisk præparat til smertelindring kende tegnet ved, at det indeholder et farmaceutisk bærestof og som den aktive bestanddel en analgetisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5. 30
6. 9. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 til fremstilling af et farmaceutisk præparat mod smerte. 35