PT86527B

PT86527B - Processo para a preparacao de 4-arilcarbonil-1-{(4-morfolinil)-alquil-inferior }-1h-indois

Info

Publication number: PT86527B
Application number: PT86527A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1987-02-11
Filing date: 1988-01-12
Publication date: 1991-12-31
Also published as: DE3874361T2; JPS63216865A; KR880009962A; ZA879723B; IL84922A0; IE880047L; FI880117A0; EP0278265B1; MX10085A; ATE80386T1; DK21588A; AU596494B2; MX174421B; NZ223146A; PH25902A; NO880206D0; IL84922A; EP0278265A1; IE63264B1; NO880206L

Description

Descreve-se um processo para a preparação de 4-arilcarbonil-l-/X4-morfolinil)-alquil-inferior7-lH-indóis, úteis como agentes analgésicos, os quais são preparados por reacção de S-arilcarbonil-R-metilnitrobenzeno com DíAF dimetil acetal; ciclização redutiva do produto com hidrogénio sobre un catalisador, e N-alquilação do

4-arilcarbonilindol recultante com uma 4-(ha.lo-alquil inferi or)morf olina apropriada na presença âe uma base forte.

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Case 7420/Ί

171088

Descrição do objecto do invento que

SfERLING W INC., norte-auiericana, (Estado de Delaware), industrial, com sede em 90 Park 'venue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para; PROCESSO ΕΏ: A PREP1RAÇÃ0 DE 4-- HIIC4RPONIL-1-/“(4-90RFOLINIL)- U.QUIL-INFERI0R7-1H-INDÓIS».

presente invento refere-se a um processo para a preparação de 4-arilcarbonil-l-/~(P-morfolinil)-alquil-inferior7-lTf-indóis que são úteis como analgésicos.

oedido de patente portuguesa NS.80.919 depositado em 6 de Agosto de 1 85» em nome da requerente descreve 3-arilcarbonil-l-(amino-alquil-inferior)-lH-ind<5is úteis como agentes analgésicos, anti-reumáticos e anti-inflamatórios. Os referidos indóis podem ser facultativamente substituídos nas posições 4, 5, 6 ou 7 por alquilo inferior, hidroxi alcoxi inferior ou halo. A patente norte-americana N5. 3*946.029 descreve l-(aminoalquilo inferior)-2-alquil inferior-3-(2-, 3- θ 4-piridilcarbonil)-lH-indóis que são mencionados como possuindo e ctividades fibrinolíti cas e anti-inflamatórias.

Croce, ·ηη. di Dhim. 6j, 29-35 (1973) de£ creve o l-(3-aminopropil)-3-benzoil-2-metil-lH-indole para

JAN/988

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Case 7420/Λ

o qual não foi revelada qualquer utilidade.

Verificou-se que alguns 4-arilcarbonil-l-/“(4-morfolinil)-alquil inferior7~lH-indóis, que podem ser considerados análogos aos derivados de benzofenona substituídos, têm actividade analgésica e são deste modo úteis como analgésicos.

Mais especificamente, o oresente invento refere-se a 4-arilcarbonil-l-/”(4-morfolinil)-alquil inferior 7-lH-indóis, úteis como analgésicos, e que têm a fórmula de estrutura:

\__/

I na qual *r é alcoxifen.il inferior ou 1-naftilo e «lk é alquileno inferior contendo de dois a quatro átomos.

Compostos preferidos dentro do âmbito da fórmula I como acima óefinidos s~o aqueles em que ,r é 4-alcoxifenil inferior ou 1-naftilo e ’lk é 1,2-etileno ou 1,3-propileno.

Como aqui utilizado, a expressão alcoxi inferior inclui metoxi, etoxi, procoxi e isopropoxi, e a expressão alquileno inferior inclui alquil inferior de cadeia direita ou ramificada, isto é, 1,2-etileno, 1-metil-1,2-etileno, 2-metil-l,2-etileno, 1,3-propileno, 2-metil-1,3-propileno, 3-metil-l,3-propileno e 1,4-butileno.

Os compostos do invento são preparados

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Case 7420/A

I

por reacção ce 4-arilcarbonilindole de fórmula II indicada mais adiante com uma 4-(haloalquil inferior)morfolina apropriada na presença de uma. base forte, tal como hidreto de metal alcalino ou uma amida de metal alcalino. 1 r£ acção é de nreferência realizada num dissolvente orgânico inerte sob as condições da reacção, tal como dimetilformamida (em seguida referida por D’F), tolueno ou xileno, e a temperaturas desde cerca da temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do dissolvente. Uma base preferida é o hidreto de sódio, um dissolvente preferido é a DMP e é preferível realizar a reacção ao ponto de ebulição do dissolvente.

Os 4-arilcarbonilindóis da fórmula II, são, por sua vez, preparados por reacção de um halogeneto de 2-metil-3-nitrobenzoilo com um alcoxibenzeno inferior ou naftaleno sob reacção de Friedel-Orafts na presença de cloreto de alumínio; a reacção do 3-arilcarbonil-2-metil nitrobénzeno resultante com Di4F dimetil acetal; e ciclização do 3-arilcarbonil-2-(2-dimetilaminoetil)nitrobenzeno por redução catalítica.

' reacção de Fried.el-Crafts de um halogeneto de 2-metil-3-nitrobenzoilo com um alcoxibenzeno in ferior ou naftaleno é realizada num dissolvente orgânico inerte sob as condições da reacção, tais como dicloreto de etileno, 1,1,2,2-tetracloroetano ou benzeno. E preferi vel levar os reagentes em conjunto até ã temperatura ambi ente e depois aquecer a mistura até ao ponto de ebulição do dissolvente. Um dissolvente preferido é o dicloreto de metileno.

' reacção do 3-a.rilcarbonil-2-metil-nitrobenzeno com D?«T dimetil acetal é realizada aquecendo sob refluxo uma solução do primeiro com um excesso molar de dois a quatro do último num dissolvente orgânico inerte sob as condições de reacção. Dissolventes preferidos

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Case 7 4 20/A

são DWF e dioxano.

ciclização redutiva do 3-arilcarbonil-2-(2-dimetilaminoetenil)nitrobenzeno é realizada num dissolvente orgânico inerte sob as condições te reacção, por exemplo acetato de etilo ou um alcanol inferior, tal como metanol, etanol ou isoorooanol, à temperatura, ambiente e a pressões de hidrogénio na gama de 3,515 kg/cm^ a 7,03Kg/ /cm^ (50 a 100 p.s.i.g.). 0 acetato de etilo ou o etanol são dissolventes oreferidos, e é oreferível realizar a re dução sob uma pressão de hidrogénio à volta de 3,515 kg/cnr (50 p.s.i.g.). Catalisadores preferidos são paládio sobre carvão ou níquel de Haney.

... sequência sintética total scima descrita é reoresentada pelo esquema de reacção:

ArCO

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Case 7420/A no qual X representa halogéneo e Ar e Alk têm os significados acima indicados.

Os compostos do presente invento na forma de bise livre oodem ser transformados nas formas de sul de adição de ácido por interacção das bases com um ácido. De maneira análoga, as bases livres podem ser regeneradas a partir de formas de sal de adição de ácido da maneira convencional, isto é, tratando os sais com bases aquosas fraca, frias, oor exemplo carbonatos de metal alcalino e bicarbonatos de metal alcalino. As bases assim regeneradas podem reagir umas com as outras com o mesmo ácido ou um ácido diferente p .r· ’ reproduzir o mesmo ou um sal de adição de ácido diferente. Assim, as novas bases e todos os seus siis de adição de ácido são rapidamente interconvertíveis.

Verificar-se-á que a fórmula I reoresenta nao apenas a configuração estrutural das bases da fórmula I mas é também reoresentativa da entidade estrutural que é comum a todos os compostos da fórmula I, quer na forma das bases livres quer na forma dos sais de adição de ácido das bases. Verificou-se que, em virtude desta entidade estrutural comum, as bases de fórmula I e os seus s.ds de adição de ácido têm actividade farmacológica inerente de um tipo a ser descrito completamente nais adiante. Esta actividade farmacológica inerente pode ser reãlis.adm na forma átil para fins farmacêuticos utilizando as próprias bases livres ou os suis de adição ácido formados partir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, isto é, ácidos cujos anioes são inócuos paru o organismo animal em doses eficazes dos s.is de modo que as propriedades benéficas inerentes na entidade estrutural comum reoresentada pelas bases livres não são viciadas pelos efeitos secundários atribuíveis aos anioes.

Utilizando esta actividade farmacológica dos sais do presente invento, é nreferível, evidente.nente,

JAN.W8

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Ca.se 7420/Α ί 25

utilizar sais farmaceuticamente aceitáveis. Embora a insolubilidade em água, a alta toxicidade ou a falta de natureza cristalina possam tornar algumas esnécies particulares de sis não adequadas ou menos desejáveis para utilização como tal numa, determinada aplicação farmacêutica, os sais insolúveis em água ou tóxicos podem ser transformados nas correspondentes bases, farmaceuticamente aceitáveis por decomposição dos sais co.n base aquosa, como explicado anteriormente, ou alternativamente os mesmos oodem ser transformados em qualquer sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável desejado mediante reacçoes de dupla decomposição envolvendo o a.nia.o, por exemplo por processos cLe permutação de ioes.

Além disso, independentemente das suas aplicações farmaceuticamente úteis, os sais sao úteis como derivados que caracterizam ou identificam as bases livres ou nos processos de isolamento e purificação. Do mesmo modo que todos os sais de adição de ácido, tais como os derivados de sal de caracterização ou purificação podem, caso se deseje, ser utilizados para regenerar as bases livres farmaceuticamente aceitáveis por reacção dos sais com base aquosa, ou slternativamente os mesmos podem ser transformados até um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável mediante, por exemplo, processos de permutação de ioes.

Assim, os sais de adição de ácido apropriados são aqueles derivados de tais diversos ácidos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido isobutírico, ácido alfa-mercaptopropiónico, ácido maleíco, ácido fumárico, ácido succínico, ácido succinãmico, ácido tartárico, 'eido cítrico, ácido láctico, ácido henzóico, ácido 4-netoxibenzóico, ácido ftálico, ácido antranílico, ácido l-naftalenocarboxílico, ácido cinãmico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido mandélico, ácido trópico, ácido crotónico, ácido

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Case 7420/A

► 25 acetilenodicarboxílico, ácido sórbico, ácido 2-furancarboxílico, ácido eólico, ácido pirenocarboxílico, ácido 2-piridinocarboxílico, ácido 3-indolacético, ácido quínico, ácido sulfamico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido benzenosulfónico, ácido n-toluenosulfónico, ácido benzenosulfínico, ácido butilarsónico, ácido dietilfosfónico, ácido o-aminofenilarsínico, ácido fenilstíbnico, ácido fenilfosfinoso, ácido metilfosfínico, ácido fenilfosfínico, ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cianídrico, ácido fosfotungstico, ácido molíbdico, ácido fosfomolíbdico, ácido pirofosfórico, ácido arsénico, ácido picrico, ácido picrolónico, ácido barbitúrico, trifluoreto de boro e análogos.

Os sais de adição de ácido são preosrados por reacção da base livre e do ácido num dissolvente orgânico e isolando o sal directamente ou por concentração da solução.

Em processos de ensaio farmacológicos padrão os 4-arilcarbonil-l-/^r(4-morfolinil)-alquil inferior/-lH-indóis da fórmula I mostraram possuir actividade analgésica e são assim úteis como analgésicos.

Os nrocessos de ensaio utilizados para determinar a actividade analgésica dos compostos foi descrita em pormenor na técnica anterior e são como seguei 0 ensaio de contraçao abdominal com acetilcolina induzido, que é um ensaio de nrotecção analgésica primário destinado a medir a capacidade de um agente de ensaio pera suprimir a contração abdominal nos ratos induzida pela acetilcolins, descrito por Gollier e outros, Birt. J. Pharmacol. Cíiemotherap. J2, 295 (1968) e o ensaio de rendimento em ”rotorod, que é um ensaio destinado a medir a neurotoxicidade de um composto de ensaio, descrito por Dunham e outros,

J. Pharm. Sei. 46, 206 - 20 (1957).

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Case 7420/4

Os 4-arilc arbonil-l-/”( 4-morfolinil) --'Iquil inferior/-lH-indóis do invento podem ser preparados para utilização farmacêutica por incorporação dos compostos na forma de dosagem unitária, como comprimidos ou cápsulas para administração oral ou parenteral que isoladamente quer em combinação com adjuvantes adequados tais como carbonato de cálcio, amido, talco, estearato de aagnésio, goma de acácia e análogos. Mais ainda, os compostos podem ser formulados para administração oral ou parenteral quer em soluções aquosas dos sais soláveis en «água quer en álcool aquoso, glicol ou soluções de óleo ou emulsões óleo e.n água d-a mesma maneira que as substâncias medicinais convencionais são preoaradas.

As percentagens de componente activo e.n tais composições pode variar de modo que uma dosagem adequada seja obtida. Λ dosagem administrada a um doente específico é variável, dependendo da opinião do médico que utiliza como critérios? a via de administração, a duração do tratamento, a condição de estatura e física do doente, a potência do componente activo e ? resposta do doente ao mesmo. Uma quantid.tde de dosagem eficaz do componente nctivo pode assim ser determinada apenas pelo médico depois de uma consideração de todos os critérios e utilizando a sua melhor apreciação a favor do doente.

As estruturas moleculares dos 4-arilcsrbonil-l-/”( 4-morfolinil)-alquil inferior/-lH-indóis do presente invento foram atribuídas na base dos seus espectros infra-vermelho, ultra-violeta e ΝΓ®. As estruturas foram confirmadas pela correspondência entre valores calculados e encontrados para análise elementar em relação aos elementos.

Os exemplos seguintes ilustrarão melhor o presente sem, contudo, o limitarem aos mesmos. Todos os pontos de fusão são não corrigidos.

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Case 742O/A

DE3ÇRIÇÂ0 E.S;.gLAR

Preparação de produtos intermediários

P ^re P.^hação IA

A uma suspensão de 95,6 g (0,716 mole) de cloreto de alumínio em 500 ml de dicloreto de metileno foi adicionada, rapidamente e com agitação, uma solução de

110,1 g (0,551 mole) de cloreto de 2-metil-3-nitrobenzoilo em 400 ml de dicloreto de metileno. A mistura foi depois transferida para um funil de -adição, adicionada com agitação a uma solução de 59,8 g (0,551 mole) de anisole durante um período de trinta minutos, e a mistura de reacção depois aquecida sob refluxo durante duas horas. A mistura foi decomposta pela adição cuidadosa, com agitação, de 1 litro de égua e depois filtrada. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, secada θ lavada até à secura, e 0 resíduo recristalizado a partir de acetato de etilo para dar 102,9 de 3-(4-metoxihenzoil)-2-metilnitrohenzeno, o.f. 100 - H3°a.

Análise, Calculado para ^15¾ 3-^4/ Enc ontrado ·

0,66,41; 11,4,83; N,5,16.

0,66,33; H,4,95; N,4,98.

Preparação 1B

Seguindo um processo semelhante ao descito na Preparaçao IA acima, foram tratados 71,1 g (0,554 mole) de naftaleno em 500 ml de dicloreto de metileno, durante um período de trinta minutos com agitação, com una mistura de

110,5 g (0,554 mole) de cloreto de 2~metil-3-nitrobenzoilo e 96,0 g (0,72 mole) de cloreto de alumínio em 900 ml de dicloreto de metileno. 0 produto bruto isolado a partir da mistura de reacção cristalizou de acetato de etilo/hexano. Os cristais assim obtidos foram de novo recrist-alizados a partir de etanol para dar material que tem im p.f. de 100 - 102°C, que a partir do seu espectro nmr e análise

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Case 7420/Λ

dos elementos, foi identificado coxo 2-metil-3-(2-na.ftilcarbonil)nitrobenzeno (rendimento 45/·-).

Os licores-mâe combinados a partir do isolamento do isómero 2-naftilo foram levados até h- secura e o óleo resultante cristalizado a partir de tolueno/hexano para dar material que, a partir do seu espectro nmr, foi identificado como 2-xetil-3-(l-nmftilcarbonil)nitrobenzeno com cerca de 30Í> de rendimento.

Preparação 2A

Uma solução de 97,9g (0,36 nole) de 3-(4-metoxibenzoil)-2-metilnitrobenzeno e 191 ml (1,^Λ5 mole) de D'4F dimetil acetal em 400 ml de DUF foi aquecida sob refluxo durante cerca de dezanove horas e a mistura de reacção levada até h secura in vacuo para dar 108 g de 2-(2-dimetilaminoetil)-3-(4-metoxibenzoil)-nitrobenzeno como um óleo vermelho.

Preparação 2B

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 2A acima, 57 g (0,195 mole) de 2-metil-3~(l-naftilcarbonil)nitrobenzeno e 103 ml (0,734 mole) de DMF dimetil acetal em 300 ml de ΏΜΡ foram aquecidos sob refluxo durante dezassete horas © depois levar até ã secura para dar 2-(2-dimetilaminoetenil)-3-(1-naftilearb onil)-nitrobenzeno como um óleo.

Preparação39

Uma solução de 32 g (0,093 mole) de 2-(2-dimetilaminoetil)-3“(4-metoxibenzoil)nitrobenzeno em 200 ml de acetato de etilo foi tratada com 5 g de paládio sobre carvão a 10^, e o material de partida reduzido com hidrogénio sob (50 p.s.i.g.). A mistura foi filtrada, o filtrado levado até Ί secura e o resíduo recristalizado a oartir de acetato de etilo para dar 18,1 g de 4-(4-meto- 10 59.423

Cise 7420/A

xib enzoil)ind o1e. Outra amostrn, ^reparada de maneira análoga por redução do material de partida com níquel de Raney em et-anol, deu material com um p.f. 148-152%.

Análise,

Calculado para 0,76,48; H,5,21;

Encontrado · 0,76,73; H,5,27;

11.5.57.

11.5.58.

Pre oaraçao 3B

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preoaração 3A acima, 72 g (0,21 mole) de 2-(2-dimetilaminoetil)-3-(l-naftilcarbonil)nitrobenzeno foram reduzidos com hidrogénio sobre 13,5 g de paládio sobre carvão a 10% em acetato de etilo sob 2,812 Kg/cm^ (40 p.s.i.g.). A remoção do catalisador oor filtração e evaporação do filtrado até ã secura deu 45 g de 4-(l-naftil carbonil)indole como um óleo, que foi utilizado tal como no Exemplo 1C sem mais purificação.

Preparações dos Produtos Pinais

Exemplo IA

A uma mistura, agitada de 3,5 g (0,00887 mole) de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em hexano em 50 ml de DãíF foram adicionados 18,1 g (0,0721 mole) de 4-(4-metoxibenzoil)indole. A .mistura foi então tratada, com uma solução contendo 0,18 mole de 4-(2-cloroetil)morfolina em éter t-butil metílico (preparado oor extracção da base livre a partir de uma suspensão de 35,5 g do cloridrnto correspondente em bicarbonato de sódio saturado), Quando a adição estava completa, a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante cerca de doze horas, tratada com 1500 ml de água e extraída com 500 ml de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados, por secagem e evaporação até à secura deram um óleo que foi dissolvido em 250 ml de acetato de etilo e tratado com 50 ml de ácido clorídrico etereal. 0 material que se separou foi reunido e recris- 11 59.423

Case 7420/A )

JAK1988

talizado de etanol para d r 20,3 g úe cloridrato de 4-(4-metoxibenzoil)-l-/2-(4-morfolinil)etil/-lH-indole, p.f. 177 -180°C.

Análise, Calculado p t··. ^22^24^2^3*^^* 0,65,91; H,6,29;

N,6,99; 01,8,34.

Encontrado · N,7,18; 01,8,91.

Exemplo 1B

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo IA acima, 10 g (0,0398 mole) de 4-(4-metoxibenzoil)índole em 200 ml de D1O’ foram alquilados com 16,3 g de 4-(3~cloroprooil)morfolina na nresenç.- de 1,9 g (0,0478 mole) de uma suspensão a βΟ¹/· de hidreto de sódio em hexano. 0 produto foi isolado na forma, de sal cloridrato para dar 11,2 g de cloridrato de 4-(4-metoxibenzoil)-l-/3-(4-morfolinil)propil/-lH-indole, p.f. 169-171°0.

Análise,

Calculado par?

0,66,58; H,6,56;

N,6,75; Cl,8,54.

Encontrado : C,66,3O; H,6,61; N,6,65í Cl,8,73.

Exemolo 1C ———.—.η.,ηΐιι· .......ir

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo IA acima, 45 g (0,17 mole) de 4-(l-naftilcarbonil)indole em 500 ml de DKF foram alquilados com cerca de 0,425 mole de 4-(2-cloroetil)morfolina (preparada por extracçao da base livre em 200 ml de éter t-butil metílico a partir de uma suspensão de cerca de 79 g do cloridrato correspondente em bicarbonato de sódio) na presença de cerca de 10 g de uma dispersão n 60$í de hidreto de sódio em hexano. 0 produto foi isolado na forma do n-tolueno-sulfonato que foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar 5,3 g de hidrato de 1-/2-(4-morfolinil)etil/-4-(1-naftilcarbonil)-lH-indole p-toluenosulfonato 3 : 1, 86-88°C.

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Case 7420/A

MW

¹ Análise, Calculado para C^H^NgOçS.l/l H₂0: C,68,31; H,5,Ô5: N, 4,93; 3,5,76.

Encontrado : 0,66,66; Η,5,15ί N, 4,86; S,5,67> 5 hESULTADOo -)Q 1;K5AIQ, BIOLôgiCO

Os 4-arilcarbonil-l-/(4-morfolinil)-alquil inferior/-lH-indóis do presente invento foram ensaiados no ensaio de contracção abdominal ccetilcolina-induzido (Ach), que da. una medida da actividade anticonceativa, e o ensaio rotorod (R.R.), que das uma medida da neurotoxicidade e prejuízo CNS» Os resultados, exoressos em temos de ΕΒ^θ obtidos por administração oral no ensaio co.n acetil colina e a proporção de rotorod (R.H.) · Ach ΕΒ^θ, então indicados na tabela seguinte;

COrtlDOStO	Aóh	R.R · Proporção Ach.
Ex. IA	46	3,1
	93^/100(s.c.)
Ex. 1B	63	2,8
Ex. 1C	16	-
	0 depósito do primeiro pedido para 0 in-
vento acin	ia descrito foi efectuado nos	Estados Unidos da.
América en	1 11 de Fevereiro ce 1.387 sob	0 Π5. I3.3I3.

Claims

1§ - Processo p^ra composto que tem a fórmula* preparação de um

I > ₂₅ em que Ar é alcoxifenil inferior ou 1-naftilo, e Alk é alquileno inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono; ou um sal de adição de ácido farmacêutica: nente aceitável, caracterizado por se fszer reagir um composto correspondente que tem a fórmula*

ArCO i

Η ...II com um composto da fórmula. 4-(X-Alk.) morfolina em que X é halo e Ar e Alk são como atrás definidos na. presença de una base forte e, caso se deseje, se transformar a base livre obtida num sal de -dição de ácido farmaceuticamente eceitável.

2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula II ser preparado por reacção de um 3-ariloxicarbonil-2-metilnitrobenzeno correspondente com dimetil acetal de D'ÓF e cicliza

- 14 59.423

Case 7420/A çao redutiva do 3-arilcarbonil-2-(2-dimetilnminoetil)nitrobenzeno resultante com hidrogénio sobre un catalisador.

3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado oor ar ser 4-alcoxi inferior fenilo ou 1-naftilo e Alk ser 1,2-etileno ou 1,3-prooileno.

4e - processo de acordo com s reivindicação 3, c^jracterizado por o composto preparado ser o 4-(4-metoxibenzoil)~l-Z2-(4-morfolinil)etilZ-lH-indol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

5$ - Processo de acordo com a reivindicação 3, c racterizado por o composto preoarado ser o 4-(4-me t ox ibenz0 il)-1-/”3-(4-morfolinil)propil7-lH-indol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

6® - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto preparado ser 0 1-/2-(4-morfolinil)-etil^-4-(l-naftilcarbonil)-lH-indol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.