DK167923B1 - Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat - Google Patents

Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat Download PDF

Info

Publication number
DK167923B1
DK167923B1 DK033792A DK33792A DK167923B1 DK 167923 B1 DK167923 B1 DK 167923B1 DK 033792 A DK033792 A DK 033792A DK 33792 A DK33792 A DK 33792A DK 167923 B1 DK167923 B1 DK 167923B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ranitidine hydrochloride
ranitidine
hydrochloride
preparation
product
Prior art date
Application number
DK033792A
Other languages
English (en)
Other versions
DK33792A (da
DK33792D0 (da
Inventor
Derek Leslie Crookes
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10516407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK167923(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK33792A publication Critical patent/DK33792A/da
Publication of DK33792D0 publication Critical patent/DK33792D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167923B1 publication Critical patent/DK167923B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

i DK 167923 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt krystalform, betegnet form 2, af ranitidinhydrochlorid (hydrochloridsaltet af H2~antagonisten N-(2-(((5-(dimethylamino)methyl)-2-furanyl)methyl)-thio)ethyl-N^--methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin), samt anvendelsen deraf 5 ved fremstilling af et farmaceutisk præparat.
Ranitidin udviser som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.565.966 en kraftig histamin-H^-blokerende aktivitet og kan anvendes ved behandlingen af tilstande, hvor der er en fordel i at reducere mavesurheden, især i gastrisk og peptisk ulceration, som en profylaktisk 10 foranstaltning ved kirurgiske fremgangsmåder og ved behandlingen af allergiske eller inflammatoriske tilstande, hvor histamin er en kendt mediator.
Hydrochloridsaltet af ranitidin (i det nedennævnte benævnt ranitidinhydrochlorid) er af særlig betydning, da det gør det muligt at for-15 mulere ranitidin hensigtsmæssigt i f.eks. tabletter til oral administration. Der er derfor et behov for at fremstille ranitidinhydrochlorid i så ren og så højkrystallinsk en form som muligt for at opfylde de strenge farmaceutiske krav og specifikationer.
Den fremgangsmåde, ved hvilken ranitidinhydrochloridet fremstilles, 20 skal også være en sådan, der er hensigtsmæssig at arbejde med i industriel skala. Det er især ønskeligt, at hydrochloridet kan fremstilles med koncentreret saltsyre, og at opløsningsmidlet til krystallisation let kan genvindes.
Produktet skal endvidere være i en form, som let frafiltreres og let ' 25 tørres. Det er også ønskeligt, at produktet, om nødvendigt, kan omkrystalliseres af det samme opløsningsmiddelsystem.
Ranitidinhydrochlorid er hidtil fremstillet i en krystallinsk form, der betegnes form 1, ved at opløse ranitidin i industrielt denatureret sprit, som indeholder hydrogenchlorid, og ved at sætte ethylace-30 tat til opløsningen som beskrevet i ovennævnte britiske patentskrift. Denne fremgangsmåde har imidlertid ikke den ovenfor beskrevne fremstillingsproces' ønskelige træk, og form 1 af hydrochloridsaltet har uhensigtsmæssige filtrerings- og tørringsegenskaber.
DK 167923 B1 2
Det har nu vist sig, at ranitidinhydrochlorid kan fremstilles i en ny krystallinsk form, som har mere fordelagtige egenskaber, og fremstillingsprocessen til fremstilling af denne hidtil ukendte krystallinske form opfylder de ovenfor beskrevne ønskelige træk. Den foreliggende 5 opfindelse angår således ranitidinhydrochlorid i en hidtil ukendt krystallinsk form betegnet form 2, som er ejendommelig ved det i krav 1 angivne. Form 2 har vist sig generelt at have større krystaller end den hidtil kendte form 1 og udviser mere favorable filtrerings- og tørringsegenskaber. Form 2 er endvidere mindre hygroskopisk 10 end form 1, hvilket er en yderligere fordel i betragtning af raniti-dirihydrochlorids følsomhed over for fugt.
Ranitidinhydrochlorid i form 2 kan karakteriseres ved sit infrarøde spektrum i en mineralolie og/eller sit røntgenstrålepulverdiffraktionsmønster. Disse vil blive omtalt mere detaljeret i det neden-15 stående.
Infrarødt spektrum
Det infrarøde spektrum for ranitidinhydrochlorid i form 2 i form af et pulver i mineralolie viser følgende hovedtoppe: 20 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 25 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 30 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm 1130 .1 DK 167923 B1 3
Det infrarøde spektrum optaget på denne måde for det i nedenstående eksempel 1 fremstillede produkt er vist på tegningen, på hvilken ordinaten er transmissionen i % og abscissen er bølgetallet i cm .
Røntgenstrålediffraktion 5 _ Røntgenstrålediffraktionsmønsteret for ranitidinhydrochlorid i form 2 kan fås ved at anbringe materialet i et glaskapillærrør med en diameter på 0,3 mm og fotografere mønsteret ved Debye Scherrer-metoden i et kamera med en diameter på 114,6 mm ved eksponering i 12 timer for 10 CoKa-stråling og 3 timer for CuKa-stråling (for "d" <3Å). De vægtede middelværdier for røntgenstrålebølgelængder anvendt til beregningerne er CuKa 1.54171Å og CoKa 1,79024Å.
Røntgenstrålepulverdiffraktionsmønsteret for ranitidinhydrochlorid i form 2 udtrykt som "d" afstande og relative intensiteter (I) er som 15 følger (s = stærk, m = medium, w = svag, v = meget, d = diffus):
d(Å) I d(Å) I
10,73 m 3,40 2vw 6,50 3vwd 3,35 2vwd 20 6,13 m 3,25 wd 5,83 s 3,12 2vw 5,63 3vwd 3,04 2vwd 5,42 s 2,97 3vwd 5,06 2vw 2,93 3vwd 25 4,92 w 2,88 3vwd 4.59 2vw 2,81 vwd 4,40 s 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3vwd 3,91 wd 2,47 2vwd 30 3,79 s 2,44 vw 3,71 m 2,34 2vwd 3.60 vwd 2,30 3vwd 3,46 m 2,21 2vwd DK 167923 B1 4
Ranitidinhydrochlorid i form 2 kan formuleres til administration ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej. Præparater indeholdende ranitidinhydrochlorid i form 2 kan præsenteres til anvendelse på konventionel måde ved hjælp af en farmaceutisk tolerabel bærer eller 5 et farmaceutisk tolerabelt excipiens og kan også, om nødvendigt, indeholde andre aktive bestanddele, f.eks. H^-antagonister. Således kan det her omhandlede hydrochloridsalt formuleres til oral, buccal, topisk, parenteral eller rektal administration. Oral administration foretrækkes, især i form af tabletter eller kapsler.
10 Til oral administration kan det farmaceutiske præparat f.eks. være i form af tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, sirupper eller suspensioner fremstillet på sædvanlige måder med tolerable excipienser.
Til buccal administration kan præparatet være i form af tabletter eller pastiller formuleret på konventionel måde.
15 Ranitidinhydrochlorid i form 2 kan formuleres til parenteral administration ved bolusinjektion eller kontinuerlig infusion. Formuleringer til injektion kan foreligge i enhedsdosisform i ampuller eller i multidosisbeholdere med et tilsat konserveringsmiddel. Præparaterne kan være i sådanne former som suspensioner, opløsninger eller emul- 20 sioner i olieagtige eller vandige bærere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller disper-geringsmidler. Den aktive bestanddel kan alternativt være i pulverform til rekonstituering med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogen-frit vand, før anvendelsen.
25 Ranitidinhydrochlorid i form 2 kan også formuleres i rektale præparater såsom suppositorier eller retentionsklystre, f.eks. indeholdende konventionelle suppositoriebaser såsom kakaosmør eller andre glycerider.
Til topisk administration kan ranitidinhydrochlorid i form 2 formu- 30 leres som salver, cremer, geler, lotioner, pulvere eller sprays på konventionel måde.
DK 167923 B1 5
Til intern administration er en hensigtsmæssig daglig dosiskur af ranitidirihydrochlorid i form 2 1 til 4 doser på i alt fra ca. 40 mg til 1,2 g pr. dag, afhængig af patientens tilstand.
Ranitidirihydrochlorid i form 2 kan fremstilles ved, at ranitidin-5 hydrochlorid krystalliseres fra en opløsning deraf i et opløsningsmiddel under betingelser, hvorunder der fås ranitidinhydrochlorid i form 2.
De nøjagtige betingelser, under hvilke ranitidinhydrochlorid i form 2 dannes, kan bestemmes empirisk, og det er her kun muligt at angive et 10 antal fremgangsmåder, der har vist sig at være egnede i praksis.
Således kan ranitidinhydrochlorid i form 2 f.eks. fremstilles ved krystallisation under kontrollerede betingelser. Det kan især fremstilles enten ved krystallisation af det in situ dannede salt ud fra den tilsvarende fri base ved omsætning med saltsyre eller omkrystal-15 lisation af i forvejen isoleret ranitidinhydrochlorid. Generelt foretrækkes anvendelsen af et hydroxylisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol. For at opløse udgangsmaterialet kan det være nyttigt at opvarme og/eller tilsætte noget vand til opløsningsmiddelsystemet.
I nogle tilfælde er det nødvendigt at tilsætte yderligere organisk 20 opløsningsmiddel eller et specifikt anti-opløsningsmiddel såsom acetone for at bringe krystallerne i form 2 ud af opløsning.
Når udgangsmaterialet til fremstilling af det ønskede ranitidinhydrochlorid i form 2 er den fri base, indebærer en foretrukken fremstilling behandling af en opløsning af ranitidin i propan-2-ol med salt-25 syre efterfulgt af krystallisation af den ønskede form af hydro-chloridsaltet, fortrinsvis ved forhøjet temperatur på op til 70°C, f.eks. fra 40 til 60°C, især fra 48 til 52°C, ved tilsætning af yderligere mængder propan-2-ol. Alternativt kan en opløsning af ranitidin i 2-methylpropan-2-ol, butan-2-ol eller ethanol behandles 30 med saltsyre, og den ønskede form 2 af ranitidinhydrochlorid krystalliseres ved en temperatur på op til 70°C, f.eks. fra stuetemperatur til 60°C. Det foretrækkes at anvende koncentreret saltsyre (f.eks.
35-38 vægtprocent), og generelt bør der anvendes molært ækvivalente andele af saltsyre og ranitidin. Under disse betingelser bør salt- DK 167923 Bl 6 dannelsen samt krystallisationen fortrinsvis udføres ved forhøjet temperatur, f.eks. inden for de ovenfor angivne temperaturområder.
Det har vist sig, at det kan være fordelagtigt i udgangsopløsningen at tilsætte en lille mængde vand ud over det, der er i saltsyren, 5 f.eks. op til 7%, fortrinsvis ca. 3 volumenprocent. Når der f.eks. anvendes ethanol som opløsningsmiddel, kan dette anvendes i form af industrielt denatureret sprit, som indeholder ca. 2 volumenprocent vand.
Når udgangsmaterialet er ranitidinhydrochlorid, f.eks. i form 1 eller 10 2, kan det ønskede form 2-salt krystalliseres under anvendelse af lignende krystallisationsbetingelser som dem, der beskrives ovenfor. Saltet kan alternativt opløses, f.eks, ved opvarmning i et organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol, efterfulgt af afkøling af den resulterende opløsning, f.eks. til mellem 10 og 40°C, og om-15 røring, til krystallisationen af den ønskede form er fuldendt. Når der anvendes visse opløsningsmidler, f.eks. methanol, kan det være fordelagtigt at tilsætte et blandbart anti-opløsningsmiddel såsom acetone eller ethylacetat til opløsningen for at fuldende krystallisationen.
20 Det har ofte vist sig at være ønskeligt at tilsætte podekrystaller af ranitidinhydrochlorid i form 2 til krystallisationsopløsningen for at inducere krystallisation.
Ranitidinhydrochlorid i form 2 har vist sig at være let at isolere og kan filtreres fra krystallisationsmediet, om ønsket efter køling, og 25 vaskes og tørres.
Ranitidinhydrochlorid i form 2 fremstillet som beskrevet ovenfor kan, om ønsket, yderligere omkrystalliseres under anvendelse af lignende krystallisationsbetingelser som dem, der beskrives ovenfor.
Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksemp-30 ler. Den koncentrerede saltsyre er 35 vægtprocent, og det industrielt denaturerede sprit er 74°C o.p. og indeholder 2 volumenprocent vand.
DK 167923 B1 7 EKSEMPEL 1
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
1 ækvivalent (ca. 5,3 ml) koncentreret saltsyre sættes til en opløsning af 20 g ranitidin i en blanding af 130 ml propan-2-ol og 4 ml 5 vand ved 45°C. Blandingen opvarmes til 50°C, medens en yderligere mængde på 68 ml propan-2-ol tilsættes, og den resulterende opløsning omrøres derefter ved 50°C for at lade produktet krystallisere. Opslæmningen afkøles til 10-12°C, og produktet frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 27 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C under redu-10 ceret tryk, hvorved fås 21 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 139-141°C.
EKSEMPEL 2
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid.
25 g ranitidinhydrochlorid i form 2 opvarmes i en blanding af 66 ml 15 propan-2-ol og 9 ml vand, og den resulterende opløsning omrøres ved 50°C. En yderligere mængde på 150 ml propan-2-ol tilsættes i løbet af en periode på 5-10 minutter, og produktet lades krystallisere ved 50°C. Opslæmningen afkøles til 10-12°C, og produktet frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 30 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C 20 under reduceret tryk, hvorved fås 23,6 g af ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 139-141°0.
EKSEMPEL 3
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid.
50 g ranitidinhydrochlorid i form 2 opvarmes i en blanding af 132 ml 25 propan-2-ol og 18 ml vand, og den resulterende opløsning omrøres ved 55°C. En yderligere mængde på 300 ml propan-2-ol tilsættes i løbet af en periode på 5-10 minutter, og produktet lades krystallisere ved 55°C. Opslæmningen afkøles til 10-12°C, og produktet frafiltreres, DK 167923 ΒΊ 8 vaskes to gange med hver gang 60 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 48 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 141-142°C.
EKSEMPEL 4 5 Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid.
50 g ranitidinhydrochlorid i form 2 opløses i 200 ml industrielt denatureret sprit ved 70°C. Opløsningen lades afkøle, og produktet udkrystalliserer ved 40°C. Den resulterende opslæmning afkøles til 0°C, og produktet frafiltreres, vaskes med 20 ml industrielt denatu-10 reret sprit og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 47,7 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 140-142°C.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
1,4 ml koncentreret saltsyre sættes til en opløsning af 6 g ranitidin 15 i 42 ml 2-methylpropan-2-ol. Blandingen omrøres ved 40°C for at lade produktet krystallisere, og den resulterende opslæmning afkøles til 20°C. Yderligere ca. 0,2 ml koncentreret saltsyre sættes til blandingen og efter omrøring i 1 time ved 20°C frafiltreres produktet og . vaskes med 2-methylpropan-2-ol og tørres ved 50°C under reduceret 20 tryk, hvorved fås 5,96 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 141-142°C.
EKSEMPEL 6
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde gentages under anvendelse af 25 42 ml butan-2-ol i stedet for 2-methylpropan-2-ol og omrøring af blandingen ved 55°C, hvorved fås 6,1 g ranitidinhydrochlorid i form • 2, smeltepunkt 140-141°C.
DK 167923 B1 9 EKSEMPEL 7
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid i form 1 til dannelse af ranitidinhydrochlorid i form 2.
25 g ranitidinhydrochlorid i form 1 opvarmes i en blanding af 66 ml 5 propan-2-ol og 9 ml vand, og den resulterende opløsning omrøres ved 50°C. En yderligere mængde på 150 ml propan-2-ol tilsættes i løbet af en periode på 5-10 minutter, og produktet lades krystallisere ved 50°C. Opslæmningen afkøles til 10-12°C, og produktet frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 30 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C 10 under reduceret tryk, hvorved fås 22,7 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 139-140°C.
EKSEMPEL 8
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid i form 1 til dannelse af ranitidinhydrochlorid i form 2.
15 10 g ranitidinhydrochlorid i form 1 opvarmes i en blanding af 15 ml methanol og 15 ml acetone. Opløsningen omrøres ved 50°C, medens en yderligere mængde på 45 ml acetone tilsættes, og den resulterende opløsning omrøres derefter ved 50°C, og produktet lades krystallisere. Opslæmningen afkøles til 20°C, og produktet frafiltreres, 20 vaskes to gange med hver gang 10 ml acetone og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 9,5 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 141-142°C.
EKSEMPEL 9
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
25 6 g ranitidin opløses i 42 ml industrielt denatureret sprit ved stue temperatur (ca. 20°C). En ækvivalent (ca. 1,6 ml) koncentreret saltsyre sættes til opløsningen. Temperaturen stiger til ca. 27°C, og opløsningen podes ved denne temperatur til induktion af krystallisa- DK 167923 B1 10 tion. Produktet krystalliserer ud, hvorved fås en tyk opslæmning ved 25-27°C. Efter 1/2 time afkøles opslæmningen til 10-12°C i 1/2 time. Produktet frafiltreres derefter, vaskes med 5 ml industrielt denatureret sprit og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 5 5,4 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 139-140°C.
EKSEMPEL 10 - 12
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
50 g ranitidin opløses i 225 ml propan-2-ol ved 45-55°C. 0,6 g "Celi-te"® tilsættes, og reaktionsblandingen filtreres. 100 ml propan- 2-ol 10 opvarmet til 45-55°C anvendes til vask af filteret. Vand (se nedenstående tabel - udeladt i eksempel 12) sættes til det forenede filtrat, og reaktionsopløsningen indstilles til krystallisationstemperatur en (se tabel).
Koncentreret saltsyre tilsættes, indtil slutpunktet nås, dvs. en ali-15 kvot af reaktionsblandingen ændrer bromthymolblåt fra grønt til gult, (ca. 14 ml). 168 ml propan-2-ol opvarmet til 45-55°C tilsættes, og opløsningens temperatur indstilles til den valgte krystallisationstemperatur. Opløsningen podes, om nødvendigt, med ranitidinhydrochlorid i form 2 og lades henstå under omrøring i 3 timer.
20 Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur og omrøres natten over. Før filtrering afkøles blandingen til 8-12°C i 1 1/2 time. Blandingen filtreres, og produktet vaskes to gange med hver gang 62 ml kold (8-12°C) propan-2-ol. Produktet, ranitidinhydrochlorid i form 2, tørres i en vakuumovn ved 50°C.
25 TABEL
Eksempel nr. Tilsat volumen Krystallisations Udbytte vand (ml) temperatur (°C) (g) 10 2,1 40 52,2 30 11 2,1 55 51,0 12 - 50 54,0

Claims (2)

1. Ranitidinhydrochlorid i form 2 karakteriseret ved et infrarødt spektrum som et pulver i mineralolie, der viser nedenstående hovedtoppe : 5 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 10 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 15 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm'1 1130 20 og/eller ved nedenstående røntgenstrålepulverdiffraktionsmønster udtrykt som "d" afstande og relative intensiteter (I) (s = stræk, m = medium, w = svag, v = meget, d = diffus) og optaget ved Debye Scherrer-metoden i et kamera med en diameter på 114,6 mm ved eksponering i 12 timer for Coka-stråling og i 3 timer for Cuka-stråling: 25 d(Å) I d(Å) I 10,73 m 3,402vw 6,50 3vwd 3,352vwd 6,13 m 3,25wd 30 5,83 s 3,122vw 5,63 3vwd 3,042vwd 5,42 s 2,973vwd 5,06 2vw 2,933vwd DK 167923 B1 12 4,92 w 2,883vwd 4.59 2vw 2,81vwd 4,40 s 2,72vwd 4,28 w 2,663wd 5 3,91 wd 2,472wd 3,79 s 2,44vw 3,71 m 2,342vwd 3.60 wd 2,303wd 3,46 m 2,212wd. 10
2. Anvendelse af ranitidinhydrochlorid i form 2 som defineret i krav 1 ved fremstilling af et farmaceutisk præparat.
DK033792A 1980-10-01 1992-03-12 Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat DK167923B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8031634 1980-10-01
GB8031634 1980-10-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK33792A DK33792A (da) 1992-03-12
DK33792D0 DK33792D0 (da) 1992-03-12
DK167923B1 true DK167923B1 (da) 1994-01-03

Family

ID=10516407

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK436281A DK167794B1 (da) 1980-10-01 1981-10-01 Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid
DK033792A DK167923B1 (da) 1980-10-01 1992-03-12 Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK436281A DK167794B1 (da) 1980-10-01 1981-10-01 Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid

Country Status (29)

Country Link
US (2) US4521431A (da)
JP (1) JPS5791983A (da)
KR (1) KR870001431B1 (da)
AT (1) AT389696B (da)
AU (1) AU549119B2 (da)
BE (1) BE890574A (da)
CA (1) CA1202638A (da)
CH (1) CH652122A5 (da)
CZ (1) CZ280885B6 (da)
DE (1) DE3139134A1 (da)
DK (2) DK167794B1 (da)
ES (1) ES505951A0 (da)
FR (1) FR2491067A1 (da)
GR (1) GR72499B (da)
HK (1) HK97985A (da)
IE (1) IE51604B1 (da)
IL (1) IL63968A (da)
IT (1) IT1143237B (da)
KE (1) KE3549A (da)
LU (1) LU83661A1 (da)
MY (1) MY8500747A (da)
NL (1) NL8104482A (da)
NZ (1) NZ198522A (da)
PH (2) PH19489A (da)
PT (1) PT73744B (da)
SE (1) SE453500B (da)
SK (1) SK277922B6 (da)
ZA (1) ZA816809B (da)
ZW (1) ZW24481A1 (da)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242029A1 (es) * 1983-07-15 1993-02-26 Richter Gedeon Vegyeszet Procedimiento para la preparacion del clorhidrato de 1-(2-(5- dimetilaminometil-2-(furilmetiltio)-etil))-amino-1-metilamino-2-nitroetileno
GB8629781D0 (en) * 1986-12-12 1987-01-21 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
SE8704436D0 (sv) * 1987-11-13 1987-11-13 Pm Konsult Handelsbolag Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer
IL90245A (en) * 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorbate comprising ranitidine together with a synthetic cation exchange resin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
GB8904182D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Glaxo Canada Pharmaceutical compositions
US5169864A (en) * 1991-11-15 1992-12-08 Baxter International Inc. Unbuffered premixed ranitidine formulation
CN1048984C (zh) * 1991-12-20 2000-02-02 多坎化学有限公司 晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备
US5338871A (en) * 1991-12-20 1994-08-16 Torcan Chemical Ltd. Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride
ATE202109T1 (de) * 1993-03-12 2001-06-15 Upjohn Co Kristallines ceftiofur (freie säure)
DE4341310A1 (de) * 1993-12-03 1995-06-08 Hexal Pharma Gmbh Tablette oder Kapsel mit einem Gehalt an stabilem Ranitidinhydrochlorid Form 1
US5407687A (en) * 1994-02-22 1995-04-18 Glaxo Inc. Ranitidine solid dosage form
EP0754182A1 (en) * 1994-04-08 1997-01-22 Brantford Chemicals Inc. Form 1 ranitidine hydrochloride with increased density
CA2120874E (en) * 1994-04-08 2002-01-08 Keshava Murthy Form of form 1 ranitidine
DE69523447T2 (de) 1994-04-15 2002-05-16 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Kristallformen von 1-[5-methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-[1-methylethylamino]-2-pyridinyl] piperazin
IN181699B (da) * 1994-05-13 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
NZ272054A (en) * 1994-05-13 1996-05-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for producing form 1 ranitidine hydrochloride
IN181698B (da) * 1994-05-13 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
CN1623985A (zh) * 1994-05-18 2005-06-08 阿温蒂斯药物公司 抗组胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法
EP0694540B1 (en) 1994-06-24 1998-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the manufacture of form 1 ranitidine hydrochloride
EP0790992A1 (en) * 1994-11-18 1997-08-27 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY A new physically stable solid form of a fluoroquinolone
US5538737A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
US5663381A (en) * 1995-04-21 1997-09-02 Hexal Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride
US5686588A (en) * 1995-08-16 1997-11-11 Yoo; Seo Hong Amine acid salt compounds and process for the production thereof
WO1997035853A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the preparation of form 1 ranitidine hydrochloride
ATE207065T1 (de) * 1997-08-08 2001-11-15 Aventis Pharma Gmbh Kristallform von n-(4-trifluormethylphenyl)-5- methylisoxazol-4-carbonsäureamid
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
IT1317858B1 (it) 2000-02-29 2003-07-15 Pharmexcel S R L Allomorfo del cloridrato dell'isomero z di derivato dialchilamminofurano, procedimento per la sua produzione e composizione
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US20020183553A1 (en) * 2000-10-19 2002-12-05 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
AR040661A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
US7166641B2 (en) * 2002-10-02 2007-01-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same
RU2005117630A (ru) * 2002-11-08 2006-01-20 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Полиморфы гидрохлорида бицифадина
TW200510277A (en) * 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
US7384557B2 (en) * 2003-07-14 2008-06-10 Applied Ambient Extraction Process Consultants, Llc Method and apparatus for removing solute from a solid solute-bearing product
TWI328006B (en) 2003-12-26 2010-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Crystal form of quinoline compound and process for its production
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
US20060100271A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Keith Whitehead Stabilized aqueous ranitidine compositions
ZA200801825B (en) 2005-07-27 2009-12-30 Dov Pharmaceutical Inc Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: Preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
EP2330101A1 (en) * 2006-10-20 2011-06-08 Scinopharm Singapore Pte, Ltd. Process for making crystalline docetaxel
US8138377B2 (en) 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
WO2008153937A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
TW201011043A (en) * 2008-06-20 2010-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives
PL2727912T3 (pl) 2011-06-30 2017-12-29 Toray Industries, Inc. Kryształy pochodnej glicyny i ich zastosowanie farmaceutyczne
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
CN106432147B (zh) * 2015-05-26 2018-04-17 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法
CN105030694A (zh) * 2015-08-04 2015-11-11 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物干混悬剂
CN104971053A (zh) * 2015-08-05 2015-10-14 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂
CN105055331A (zh) * 2015-08-31 2015-11-18 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物颗粒剂
WO2021079183A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Sms Pharmaceuticals Limited Isopropyl alcohol solvent free crystalline ranitidine hydrochloride form-2 which is free of nitrosamine (ndma) impurity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK33792A (da) 1992-03-12
IL63968A (en) 1985-10-31
IL63968A0 (en) 1981-12-31
PT73744A (en) 1981-10-01
FR2491067B1 (da) 1984-09-07
KE3549A (en) 1985-08-16
SK403591A3 (en) 1995-08-09
IT8149407A0 (it) 1981-10-01
SE453500B (sv) 1988-02-08
PH19489A (en) 1986-05-14
AU549119B2 (en) 1986-01-16
SE8105812L (sv) 1982-04-02
GR72499B (da) 1983-11-15
SK277922B6 (en) 1995-08-09
NL8104482A (nl) 1982-05-03
ES8301954A1 (es) 1983-01-01
JPH0443070B2 (da) 1992-07-15
NZ198522A (en) 1985-07-12
MY8500747A (en) 1985-12-31
AT389696B (de) 1990-01-10
IE812287L (en) 1982-04-01
ZW24481A1 (en) 1983-04-27
CA1202638A (en) 1986-04-01
CZ280885B6 (cs) 1996-04-17
KR870001431B1 (ko) 1987-08-06
IE51604B1 (en) 1987-01-21
IT1143237B (it) 1986-10-22
AU7595581A (en) 1982-04-08
DK167794B1 (da) 1993-12-13
ATA422281A (de) 1989-06-15
US4672133A (en) 1987-06-09
PH21761A (en) 1988-02-18
CH652122A5 (fr) 1985-10-31
FR2491067A1 (fr) 1982-04-02
LU83661A1 (fr) 1983-06-08
DK436281A (da) 1982-04-02
US4521431A (en) 1985-06-04
PT73744B (en) 1983-10-31
HK97985A (en) 1985-12-13
DE3139134C2 (da) 1990-04-19
CZ403591A3 (en) 1994-01-19
KR830007070A (ko) 1983-10-14
DK33792D0 (da) 1992-03-12
BE890574A (fr) 1982-04-01
JPS5791983A (en) 1982-06-08
ZA816809B (en) 1983-05-25
ES505951A0 (es) 1983-01-01
DE3139134A1 (de) 1982-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167794B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid
GB2084580A (en) Aminoalkyl Furan Derivative
ES2818902T3 (es) Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
NO311642B1 (no) Nye modifikasjoner av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-etoksykarbonyl-aminobenzener, deres fremstilling og anvendelse samt legemidler inneholdende modifikasjonene
KR19990023433A (ko) 결정 형태의 ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드
KR20070001910A (ko) 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법
WO2016136928A1 (ja) イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
JPS60215689A (ja) 結晶性セフタジダイム塩
EP4355737A1 (en) Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid
CA3215809A1 (en) New salt and solid state forms of escitalopram
US6703410B1 (en) Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide
KR20180129851A (ko) 나트륨-포도당 연계된 트랜스포터 억제제의 아민 용매화물 및 그의 제조 방법 및 애플리케이션
US5663381A (en) Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride
CN112028838B (zh) 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法
KR0152469B1 (ko) 아민염산염을 이용한 라니티딘 염산염의 제조방법
JPWO2017047791A1 (ja) ピペラジン化合物の新規結晶
CN115010680A (zh) 单晶型i的艾默德斯及其制备方法
JPS6072848A (ja) Ｌまたは（ｓ）−３−（３．４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンエステルの結晶性塩およびその製法
NO833147L (no) Polymorfe forbindelsr, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike.
EA051728B1 (ru) Полиморфные формы (r)-оксибутинина гидрохлорида
EP0771798A1 (en) Novel polymorphs of lesopitron dichlorohydrate and its hydrated forms, preparation methods and compositions containing them
JPH0429990A (ja) 光学活性なシス―チアゾリジン―４―オン誘導体の製造法
MXPA97008122A (en) A process for preparing ranitidine hydrochloride form
KR20100125124A (ko) 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired