SE453500B - Ranitidin-hydroklorid form 2, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening med histamin-h?712-blockerande verkan - Google Patents
Ranitidin-hydroklorid form 2, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening med histamin-h?712-blockerande verkanInfo
- Publication number
- SE453500B SE453500B SE8105812A SE8105812A SE453500B SE 453500 B SE453500 B SE 453500B SE 8105812 A SE8105812 A SE 8105812A SE 8105812 A SE8105812 A SE 8105812A SE 453500 B SE453500 B SE 453500B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ranitidine hydrochloride
- hydrochloride form
- ranitidine
- process according
- 3vwd
- Prior art date
Links
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 title claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 12
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 10
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 claims description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- -1 tinctures Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
453 500 Man har funnit att form 2 vanligen har större kristaller än den hittills kända form 1, och form 2 uppvisar dessutom mera fördel- aktiga filtrerings- och torkningsegenskaper. Vidare är form 2 mindre hygroskopisk än form 1, något som är en ytterligare fördel med hänsyn till ranitidin-hydroklorids känslighet för fuktighet.
Ranitidin-hydroklorid form 2 kan karakteriseras genom sitt IR-spektrum i mineralolja och/eller genom sitt pulver-röntgendiff- raktionsmönster. Dessa diskuteras nedan i detalj.
Såsom en suspension ("mull") i mineralolja har ranitidin- hydroklorid form 2 ett infrarött spektrum med följande huvudtop- par: 3260 1075 3190 1046 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 958 1590 010 1570 800 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 1163 , 620 cm" 1130 Det på detta sätt erhållna IR-spektrumet för produkten en- ligt exempel 1 nedan visas på den bifogade ritningen, där ordina- torn anger transmissionen i procent och abskissan anger vâgtalet i cm_1.
Röntgendiffraktionsmönstret för ranitidin-hydroklorid form 2 kan erhållas genom att materialet införes i en glaskapillär med diametern 0,3 mm och mönstret fotograferas enligt Debye-Scherrers metod i en kamera med diametern 114,6 mm, varvid man exponerar un- der 12 timmar för CoKa-strålning och under 3 timmar för CuKa-strâl- ning (för d < 3Å). De vägda medelvärden av röntgenvåglängder som användes för beräkningarna var CuKa 1,54171Å och CoKa 1,79024Å.
Nedan anges pulver-röntgendiffraktionsmönstret för raniti- din-hydroklorid form 2 med hjälp av gitterkonstanter d och rela- tiva intensiteter I: d(Å) 5 I d(Å) ' I ___- u _ ...___ __ 10,73* m 3,40 zvw 6,50 3vwd 3,35 2vwd 6,13 m 3,25 wd 5,83 s 3,12 2vw 5,63 3vwd 3,04 2vwd 5,42 s 2,97 3vwd 5,06 2vw 2,93 3vwd 4,92 w 2,88 3vwd 4,59 2vw 2,81 vwd 4,40 s 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3vwd 3,91 wd 2,47 Zvwd 3,79 s 2,44 vw 3,71 m 2,34 2vwd 3,60 vwd 2,30 3vwd 3,46 m 2,21 2vwd där s = kraftig, m = medelkraftig; w = svag; v = mycket; d - dif- fus.
Ranitidin-hydroklorid form 2 kan beredas för administrering på vilket som helst lämpligt sätt, och uppfinningen avser även far- maceutiska kompositioner, vilka innehåller ranitidin-hydroklorid form 2 och är lämpade för användning inom humanmedicin eller vete- rinärmedicin. Dylika kompositioner kan beredas för användning på konventionellt sätt med hjälp av en farmaceutiskt godtagbar bärare eller ett utdrygningsmedel, och kompositionerna kan eventuellt även innehålla andra aktiva ingredienser, t.ex. H1-antagonister. Hydro- kloridsaltet enligt uppfinningen kan sålunda beredas för oral, but- kal, topisk, parenteral eller rektal administrering. Oral administ- rering föredrages, särskilt i form av tabletter och kapslar.
För oral administrering kan den farmaceutiska kompositionen ha formen av t.ex. tabletter, kapslar, pulver, lösningar, siraper eller suspensioner framställda på vanligt sätt med hjälp av god- tagbara utdrygningsmedel. För UKWE1 administrering kan kompositio- nerna ha formen av tabletter eller små kakor framställda på kon- ventionellt sätt.
För parenteral administrering kan ranitidin-hydroklorid form 2 beredas för bolusinjiciering eller kontinuerlig infusion.
Injektionskompositionen kan föreligga i form av enhetsdoser i am- puller, eller i flerdosbehållare, med tillsatt konserveringsmedel. 453 son Kompositionerna kan ha sådana former som suspensioner, lösningar elleråemulsioner i oljiga eller vattenhaltiga vehiklar, och de kan innehålla beredningsmedel, såsom suspensionsmedel, stabili- seríngsmedel och/eller dispergeringsmedel. Alternativt kan den aktiva beståndsdelen föreligga i pulverform, varvid den före an- vändning rekonstitueras med en lämplig vehikel, t.ex. sterilt py- rogenfritt vatten.
Av ranitidin-hydroklorid form 2 kan man även bereda rekta- la kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslavemang, t.ex. innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakao- smör eller andra glycerider.
För lokalt anbringande kan ranitidin-hydroklorid form 2 be- redas pâ vanligt sätt för erhållande av salvor, krämer, geler, tinkturer, pulverpreparat eller spraypreparat.
En lämplig dygnsdos av ranitidin-hydroklorid form 2 för inre administrering är totalt från 40 mg till 1,2 g per dygn upp- delat i 1-4 doser, varvid den totala dosen beror på patientens tillstånd.
Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för fram- ställning av ranitidin-hydroklorid form 2, varvid ranitidin-hydro- klorid kristalliseras ur en lösning därav i ett lösningsmedel un- der betingelser som ger ranitidin-hydroklorid form 2.
De exakta betingelser under vilka ranitidin-hydroklorid form 2 bildas kan bestämmas empiriskt, och det är endast möjligt att ange ett antal metoder som har visat sig vara lämpliga i prak- tiken.
Ranitidin-hydroklorid form 2 kan sålunda t.ex. framställas genom kristallisation under reglerade betingelser. Ranitidin-hydro- klorid form 2 kan särskilt framställas antingen utgående från mot- svarande fria bas genom omsättning med saltsyra eller genom om- kristallisation av tidigare isolerad ranitidin-hydroklorid. Van- ligen föredrages användning av ett hydroxyliskt lösningsmedel, t.ex. en lägre alkanol. Upplösningen av utgångsmaterialet kan un- derlättas genom uppvärmning och/eller genom införande av något vatten i lösningsmedelssystemet. I några fall är det nödvändigt att tillsätta ytterligare organiskt lösningsmedel eller ett spe- cifikt anti-lösningsmedel, såsom aceton, för att bringa kristaller av form 2 att utfalla i lösningen.
Nedan anges en föredragen metod för framställning av den önskade form 2 av ranitidin-hydroklorid, där utgångsmaterialet ut- _.... _ ...,._,-,-r a 453 500 göresšav den fria basen. En lösning av ranitidin i propan-2-ol behandlas med saltsyra, varefter den önskade formen av hydroklo- ridsaltet kristalliseras, företrädesvis vid en förhöjd tempera- tur av upp till 7o°c, t.ex. 40-eo°c, företrädesvis 48-s2°c, ge- nom tillsättning av ytterligare mängder propan-2-ol. Alternativt kan en lösning av ranitidin i 2-metylpropan-2-ol, butan-2-ol el- ler etanol behandlas med saltsyra och den önskade form 2 av ra- nitidin-hydroklorid kristalliseras vid en temperatur av upp till 70°C, t.ex. vid en temperatur mellan rumstemperatur och 60OC.
Man föredrager att använda koncentrerad saltsyra (t.ex. 35-38 viktprocent), och vanligen bör molära ekvivalenta proportioner av saltsyra och ranitidin användas. Under dessa betingelser bör såväl saltbildning som kristallisation genomföras vid förhöjd temperatur, t.ex. vid en temperatur inom de ovan angivna tempe- raturintervallen. Man har funnit att det kan vara lämpligt att i utgångslösningen införa en liten mängd vatten, förutom det vatten som ingår i saltsyran, t.ex. upp till 7 volymprocent, företrädesvis ca 3 volymprocent. Om lösningsmcdlet utgöres av etanol, kan denna t.ex. användas i form av industriell metyle- rad sprit innehållande ca 2 volymprocent vatten.
När utgångsmaterialet utgöres av ranitidin-hydroklorid, t.ex. form 1 eller form 2, kan det önskade saltet form 2 kris- talliseras under kristallisationsbetingelser liknande de beting- elser som ovan har angivits. Alternativt kan saltet lösas, t.ex. genom värmning, i ett organiskt lösningsmedel, såsom metanol el- ler etanol, varefter den resulterande lösningen kyles, t.ex. till 10-40°C, och omröres till dess att kristallisation av den önska- de formen är avslutad. När det gäller vissa lösningsmedel, t.ex. metanol, kan det vara lämpligt att sätta ett blandbart anti-lös- ningsmedel, såsom aceton eller etylacetat, till lösningen för att fullborda kristallisationen.
Detharofta visat sig vara lämpligt att sätta ympkristal- ler av ranitidin-hydroklorid form 2 till kristallisationslösning- en för att framkalla kristallisation.
Ranitidin-hydroklorid form 2 har visat sig vara lätt att isolera, och denna kristallform kan avfiltreras från kristalli- sationsmediet, eventuellt efter kylning, samt tvättas och torkas.
Ranitidin-hydroklorid form 2 framställd pâ ovan beskrivet sätt kan eventuellt omkristalliseras ytterligare under kristalli- sationsbetingelser liknande de betingelser som ovan har angivits. 453 500 ¿ Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. Den i exemplen använda koncentrerade saltsyran har en koncentration av 35 viktprocent, och den industriella metylerade spriten är 740 o.p. innehållande 2 volymprocent vatten.
Exempel 1 Framställning av ranitidin-hydroklorid form 2 En ekvivalent (ca 5,3 ml) koncentrerad saltsyra sattes till en lösning av 20 g ranitidin i en blandning av 130 ml pro- pan-2-ol och 4 ml vatten vid 45oC. Blandningen värmdes vid SOOC under det att en ytterligare mängd propan-2-ol (68 ml) tillsat- tes, och den resulterande lösningen omrördes vid SOOC för att produkten skulle kristallisera. Uppslamningen kyldes till 10-12OC, och produkten avfiltrerades, tvättades med propan-2-ol (2 x 27 ml) och torkades vid 50OC under förminskat tryck. Härvid-erhölls 21 g ranitidin-hydroklorid form 2 med en smältpunkt av 139-141OC.
Exempel 2 Omkristallisation av ranitidin-hydroklorid 25 g ranitidin-hydroklorid form 2 värmdes i en blandning av 66 ml propan-2-ol och 9 ml vatten, och den resulterande lös- ningen omrördes vid 50oC. Ytterligare 150 ml propan-2-ol tillsat- tes på en tid av 5-10 minuter, och produkten fick kristallisera vid 50°C. Uppslamningen kyldes till 10-12oC, och produkten avfilt- rerades, tvättades med propan-2-ol (2 x 30 ml) och torkades vid SOOC under förminskat tryck. Härvid erhölls 23,6 g ranitidin-hyd- roklorid form 2 med en smältpunkt av 139-141°C.
Exempel 3 Omkristallisation av ranitidin-hydroklorid 50 g ranitidin-hydroklorid form 2 värmdes i en blandning av 132 ml propan-2-ol och 18 ml vatten, och den resulterande lösning- en omrördes vid 55OC. Ytterligare 300 ml propan-2-ol tillsattes på en tid av 5-10 minuter, och produkten fick kristallisera vid SSOC. Uppslamningen kyldes till 10-12°C, och produkten avfiltre- rades, tvättades med propan-2-ol (2 x 60 ml) och torkades vid SOOC under förminskat tryck. Härvid erhölls 48 g ranitidin-hydroklorid form 2 med en smältpunkt av 141-142oC.
Exempel 4 Omkristallisation av ranitidin-hydroklorid 50 g ranitidin-hydroklorid form 2 löstes i 200 ml indust- riell metylerad sprit vid 700C. Lösningen fick svalna, och pro- dukten kristalliserade vid 40°C. Den resulterande uppslamningen 453 500 kyldes till OOC, och produkten*avfiltrerades, tvättades med 20 ml industriell metylerad sprit och torkades vid 50OC under förmins- kat tryck. Härvid erhölls 47,7 g ranitidin-hydroklorid form 2 med en smältpunkt av 140-142°c.
Exempel 5 Framställning av ranitidin-hydroklorid form 2 1,4 ml koncentrerad saltsyra sattes till en lösning av 6 g ranitidin i 2-metylpropan-2-ol. Den resulterande blandningen om- rördes vid 40oC för att produkten skulle kristallisera, och den erhållna uppslamningen kyldes till 20OC. Ytterligare ca 0,2 ml koncentrerad saltsyra sattes till blandningen, och efter omrörning vid 20°C under en timme avfiltrerades produkten, tvättades med 2-metylpropan-2-ol och torkades vid 50OC under förminskat tryck.
Härvid erhölls 5,96 g ranitidin-hydroklorid form 2 med en smält- punkt av 141-142°c.
Exempel 6 Framställning av ranitidin-hydroklorid form 2 Man HPMÄHUQ på samma sätt som i exempel 5 men använde bu- tan-2-ol i stället för 2-metylpropan-2-ol och omrörde blandningen vid SSOC. Man erhöll 6,1 g ranitidin-hydroklorid form 2 med en smältpunkt av 140-141°c.
Exempel 7 Omkristallisation av ranitidin-hydroklorid form 1 till bildning av ranitidin-hydroklorid form 2 25 g ranitidin-hydroklorid form 1 värmdes i en blandning av 66 ml propan-2-ol och 9 ml vatten, och den resulterande lös- ningen omrördes vid 50°C. Ytterligare 150 ml propan-2-ol tillsat- tes på en tid av 5-10 minuter, och produkten fick kristallisera vid so°c. uppsiamningen kyides till 10-12°c, och produkten av- filtrerades, tvättades med propan-2-ol (2 x 30 ml) och torkades vid SOOC under förminskat tryck. Härvid erhölls 22,7 g ranitidin- hydroklorid form 2 med en smältpunkt av 139-140oC.
Exempel 8 Omkristallisation av ranitidin-hydroklorid form 1 till bildning av ranitidin-hydroklorid form 2 10 g ranitidin-hydroklorid form 1 värmdes i en blandning av 15 ml metanol och 15 ml aceton. Lösningen omrördes vid SOOC under det att ytterligare 45 ml aceton tillsattes. Den resulte- rande lösningen omrördes sedan vid SOOC för att produkten skulle kristallisera. Uppslamningen kyldes till 20°C, och produkten av- 453 500 filtrerades, tvättades med aceton (2 x 10 ml) och torkades vid 50oC under förminskat tryck. Härvid erhölls 9,5 g ranitidin-hyd- roklorid form 2 med en smältpunkt av 141-142°C.
Exempel 9 Framställning av ranitidin-hydroklorid form 2 _ ' 6 g ranitidin löstes i 42 ml industriell metylerad sprit vid rumstemperatur (ca ZOOC). En ekvivalent (ca 1,6 ml) koncent- rerad saltsyra sattes till lösningen. Temperaturen steg till ca 27oC, och lösningen ympades vid denna temperatur för framkallan- de av kristallisation. Produkten kristalliserade till bildning av en tjock uppslamning vid 25-27OC. Efter 30 minuter kyldes uppslamningen till 10-12oC under en tid av 30 minuter. Produkten avfiltrerades därefter, tvättades med 5 ml industriell metylerad sprit och torkades vid 500C under förminskat tryck. Éärvid erhölls 5,4 g ranitidin-hydroklorid form 2 med en smältpunkt av 139-140OC.
Exempel 10-12 Framställning av ranitidin-hydroklorid form 2 50 g ranitidin löstes i 225 ml propan-2-ol vid 45-55°C. 0,6 g celite tillsattes,och reaktionsblandningen filtrerades.
Filtret tvättades med 100 ml propan-2-ol upphettad till 45-55oC.
Till det kombinerade filtratet sattes vatten (se nedanstående tabell; inget vatten tillsattes i exempel 12), och reaktionslös- ningens temperatur inställdes på kristallisationstemperaturen (se nedanstående tabell).
Ca 14 ml koncentrerad saltsyra tillsattes innan ändpunkten uppnåddes, dvs när ett prov av reaktionsblandningen innehållande bromtymolblått ändrade färg från grönt till gult. Man tillsatte 168 ml propan-2-ol värmd till 45-55oC, och lösningens temperatur inställdes på den valda kristallisationstemperaturen. Om så er- fordrades ympades lösningen med ranitidin-hydroklorid form 2, och lösningen omrördes under 3 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes sedan till rumstemperatur och omrördes över natten. Före filtrering kyldes blandningen till 8-12°C under 1,5 timmar. Blandningen filtrerades, och produkten tvättades med kall (8-12°C) propan-2-ol (2 x 62 ml). Produkten bestående av ranitidin-hydroklorid form 2 torkades i en vakuum- ugn vid SOOC.
Claims (13)
1. Ranitidin-hydroklorid form 2, k ä n n e t e c k n a d a v att den såsom en suspension i mineralolja har ett infrarött spektrum uppvisande följande huvudtoppar: 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 950 1590 810 1570 000 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm'1 1130
2. . 2. Ranitidin-hydroklorid form 2 enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a d av att den har följande pulver-röntgendiffraktions- mönster, uttryckt medelst gitterkonstanter d och relativa intensi- teter I och erhållet enligt Debye-Scherrers metod i en kamera med diametern 114,6 mm vid exponering under 12 timmar för CoKa-strål- ning och under 3 timmar för CuKa-strålning: '_ 453 500 10 QLÅJ. l âlfl l 10,73 m 3,40 2w 6,50 3vwd 3,35 2vwd 6,13 m 3,25 wd 5,83 s 3,12 2vw 5,63 3vwd 3,04 2vwd 5,42 s 2,97 3vwd 5,06 2vw 2,93 3vwd 4,92 w 2,88 3vwd 4,59 2vw 2,81- vwd 4,40 s 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3vwd 3,91 wd 2,47 2vwd 3,79 s 2,44 vw 3,71 m 2,34 2vwd 3,60 vwd 2,30 3vwd 3,46 m 2,21 2vwd där s = kraftig; m = medelkraftig; W = svag; v = mycket; d = diffus.
3. Förfarande för framställning av ranitidin-hydroklorid form 2 enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t a v att ranitidin-hydroklorid kristalliseras ur en lösning därav i ett lösningsmedel under betingelser som ger ranitidin-hydroklorid form 2.
4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t a v att ranitidin-hydroklorid form 2 framställes genom att ranitidin i form av fri bas omsättes med saltsyra. '
5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t a v att det genomföres i ett hydroxyliskt lösningsmedel.
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t a v att en lösning av ranitidin i propan-2-ol behandlas med saltsyra vid en temperatur av upp till 70OC, varefter ranitidin-hydroklorid form 2 kristalliseras genom tillsättning av ytterligare propan-2-ol.
7. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t a v att en lösning av ranitidin i 2-metylpropan-2-ol, butan-2-ol eller etanol behandlas med saltsyra vid en temperatur av upp till 70°C, varefter ranitidin-hydroklorid form 2 kristalliseras.
8. Förfarande enligt krav 6 eller 7, k ä n n e t e c k - n a t a v att utgângslösningen innehåller upp till 7 volympro- cent vatten.
9. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t a v 453 500 11 att ranitidin-hydroklorid form 2 framställes genom omkristallisa- I tion av ranitidin-hydroklorid. K
10. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t av att omkristallisationen genomföres i ett hydroxyliskt lösningsme- del.
11. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att lösningsmedlet är propan-2-ol, metanol eller etanol. P
12. Förfarande enligt krav 10 eller 11, k ä n n e t e c k- n a t av att ett blandbart anti-lösningsmedel sättes till lösning- en för att fullborda kristallisationen.
13. Farmaceutisk komposition med histamin-H2-blockerande verkan i form av tabletter, kapslar, pulver, små kakor, supposi- torier, retentionslavemang-preparat eller salvor, k ä n n e- t e c k n a d a v att den som aktiv komponent innefattar rani- tidin-hydroklorid form 2 enligt krav 1 eller 2 tillsammans med minst en inert farmaceutiskt godtagbar bärare eller minst ett inert farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8031634 | 1980-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8105812L SE8105812L (sv) | 1982-04-02 |
| SE453500B true SE453500B (sv) | 1988-02-08 |
Family
ID=10516407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8105812A SE453500B (sv) | 1980-10-01 | 1981-10-01 | Ranitidin-hydroklorid form 2, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening med histamin-h?712-blockerande verkan |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4521431A (sv) |
| JP (1) | JPS5791983A (sv) |
| KR (1) | KR870001431B1 (sv) |
| AT (1) | AT389696B (sv) |
| AU (1) | AU549119B2 (sv) |
| BE (1) | BE890574A (sv) |
| CA (1) | CA1202638A (sv) |
| CH (1) | CH652122A5 (sv) |
| CZ (1) | CZ280885B6 (sv) |
| DE (1) | DE3139134A1 (sv) |
| DK (2) | DK167794B1 (sv) |
| ES (1) | ES8301954A1 (sv) |
| FR (1) | FR2491067A1 (sv) |
| GR (1) | GR72499B (sv) |
| HK (1) | HK97985A (sv) |
| IE (1) | IE51604B1 (sv) |
| IL (1) | IL63968A (sv) |
| IT (1) | IT1143237B (sv) |
| KE (1) | KE3549A (sv) |
| LU (1) | LU83661A1 (sv) |
| MY (1) | MY8500747A (sv) |
| NL (1) | NL8104482A (sv) |
| NZ (1) | NZ198522A (sv) |
| PH (2) | PH19489A (sv) |
| PT (1) | PT73744B (sv) |
| SE (1) | SE453500B (sv) |
| SK (1) | SK277922B6 (sv) |
| ZA (1) | ZA816809B (sv) |
| ZW (1) | ZW24481A1 (sv) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR242029A1 (es) * | 1983-07-15 | 1993-02-26 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procedimiento para la preparacion del clorhidrato de 1-(2-(5- dimetilaminometil-2-(furilmetiltio)-etil))-amino-1-metilamino-2-nitroetileno |
| GB8629781D0 (en) * | 1986-12-12 | 1987-01-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SE8704436D0 (sv) * | 1987-11-13 | 1987-11-13 | Pm Konsult Handelsbolag | Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer |
| IL90245A (en) * | 1988-05-11 | 1994-04-12 | Glaxo Group Ltd | Resin adsorbate comprising ranitidine together with a synthetic cation exchange resin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| US5169864A (en) * | 1991-11-15 | 1992-12-08 | Baxter International Inc. | Unbuffered premixed ranitidine formulation |
| US5338871A (en) * | 1991-12-20 | 1994-08-16 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride |
| CN1048984C (zh) * | 1991-12-20 | 2000-02-02 | 多坎化学有限公司 | 晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备 |
| WO1994020505A1 (en) * | 1993-03-12 | 1994-09-15 | The Upjohn Company | Crystalline ceftiofur free acid |
| DE4341310A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Hexal Pharma Gmbh | Tablette oder Kapsel mit einem Gehalt an stabilem Ranitidinhydrochlorid Form 1 |
| US5407687A (en) * | 1994-02-22 | 1995-04-18 | Glaxo Inc. | Ranitidine solid dosage form |
| US5670671A (en) * | 1994-04-08 | 1997-09-23 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the production of an improved form of form 1 ranitidine |
| CA2120874E (en) * | 1994-04-08 | 2002-01-08 | Keshava Murthy | Form of form 1 ranitidine |
| DK0755393T3 (da) | 1994-04-15 | 2001-12-17 | Upjohn Co | Nye krystalformer af 1-[5-methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin |
| NZ272054A (en) * | 1994-05-13 | 1996-05-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for producing form 1 ranitidine hydrochloride |
| IN181699B (sv) * | 1994-05-13 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IN181698B (sv) * | 1994-05-13 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| CA2449419C (en) * | 1994-05-18 | 2011-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| DE69504156T2 (de) | 1994-06-24 | 1998-12-24 | Ranbaxy Laboratories, Ltd., New Delhi | Verfahren zur Herstellung von Ranitidinhydrochlorid in der Kristallform 1 |
| CA2201735A1 (en) * | 1994-11-18 | 1996-05-30 | The Upjohn Company | A new physically stable solid form of a fluoroquinolone |
| US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
| US5663381A (en) * | 1995-04-21 | 1997-09-02 | Hexal Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride |
| US5686588A (en) * | 1995-08-16 | 1997-11-11 | Yoo; Seo Hong | Amine acid salt compounds and process for the production thereof |
| WO1997035853A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of form 1 ranitidine hydrochloride |
| DK0987256T3 (da) * | 1997-08-08 | 2002-02-11 | Aventis Pharma Gmbh | Krystalform af N-(4-trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxylsyreamid |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| IT1317858B1 (it) * | 2000-02-29 | 2003-07-15 | Pharmexcel S R L | Allomorfo del cloridrato dell'isomero z di derivato dialchilamminofurano, procedimento per la sua produzione e composizione |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US20020183553A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-12-05 | Ben-Zion Dolitzky | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| AR040661A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| US7166641B2 (en) * | 2002-10-02 | 2007-01-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same |
| RU2005117630A (ru) * | 2002-11-08 | 2006-01-20 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Полиморфы гидрохлорида бицифадина |
| TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| US7384557B2 (en) * | 2003-07-14 | 2008-06-10 | Applied Ambient Extraction Process Consultants, Llc | Method and apparatus for removing solute from a solid solute-bearing product |
| TWI328006B (en) * | 2003-12-26 | 2010-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| JP2010506932A (ja) * | 2006-10-20 | 2010-03-04 | シノファーム シンガポール ピーティーイー，リミテッド | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
| US8138377B2 (en) | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| EP2167083B1 (en) * | 2007-06-06 | 2015-10-28 | Euthymics Bioscience, Inc. | 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| TW201011043A (en) * | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| CA2837453C (en) * | 2011-06-30 | 2017-04-11 | Toray Industries, Inc. | Crystals of glycine derivative and pharmaceutical use thereof |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| CN106397374A (zh) * | 2015-05-26 | 2017-02-15 | 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 | 一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法 |
| CN105030694A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-11-11 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物干混悬剂 |
| CN104971053A (zh) * | 2015-08-05 | 2015-10-14 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂 |
| CN105055331A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物颗粒剂 |
| WO2021079183A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Sms Pharmaceuticals Limited | Isopropyl alcohol solvent free crystalline ranitidine hydrochloride form-2 which is free of nitrosamine (ndma) impurity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-09-28 IL IL63968A patent/IL63968A/xx unknown
- 1981-09-29 PT PT73744A patent/PT73744B/pt unknown
- 1981-10-01 NL NL8104482A patent/NL8104482A/nl active Search and Examination
- 1981-10-01 IE IE2287/81A patent/IE51604B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 JP JP56154887A patent/JPS5791983A/ja active Granted
- 1981-10-01 GR GR66187A patent/GR72499B/el unknown
- 1981-10-01 SE SE8105812A patent/SE453500B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 KR KR1019810003689A patent/KR870001431B1/ko not_active Expired
- 1981-10-01 LU LU83661A patent/LU83661A1/fr unknown
- 1981-10-01 CA CA000387135A patent/CA1202638A/en not_active Expired
- 1981-10-01 DK DK436281A patent/DK167794B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 AU AU75955/81A patent/AU549119B2/en not_active Expired
- 1981-10-01 BE BE0/206126A patent/BE890574A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 CH CH6322/81A patent/CH652122A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 PH PH26300A patent/PH19489A/en unknown
- 1981-10-01 IT IT49407/81A patent/IT1143237B/it active
- 1981-10-01 ZW ZW244/81A patent/ZW24481A1/xx unknown
- 1981-10-01 ZA ZA816809A patent/ZA816809B/xx unknown
- 1981-10-01 FR FR8118528A patent/FR2491067A1/fr active Granted
- 1981-10-01 DE DE19813139134 patent/DE3139134A1/de active Granted
- 1981-10-01 NZ NZ198522A patent/NZ198522A/en unknown
- 1981-10-01 AT AT0422281A patent/AT389696B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 ES ES505951A patent/ES8301954A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-08-09 US US06/406,710 patent/US4521431A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-18 US US06/712,610 patent/US4672133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 KE KE3549A patent/KE3549A/xx unknown
- 1985-12-05 HK HK979/85A patent/HK97985A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 PH PH33229A patent/PH21761A/en unknown
- 1985-12-30 MY MY747/85A patent/MY8500747A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-23 SK SK4035-91A patent/SK277922B6/sk unknown
- 1991-12-23 CZ CS914035A patent/CZ280885B6/cs unknown
-
1992
- 1992-03-12 DK DK033792A patent/DK167923B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167794B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid | |
| US5914425A (en) | Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation | |
| US11459297B2 (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt | |
| DE60111497T2 (de) | Linezolid-krystall form ii | |
| HU201901B (en) | Process for producing n,n-dimethyl-1-(1-)4-chloro-phenyl(-cyclobutyl)-3-methyl-butyl-amine-hydrochloride-monohydrate | |
| HU211862A9 (en) | Azithromycin dihydrate | |
| US11897858B2 (en) | Salt and solid state forms of escatalopram | |
| HU227755B1 (en) | Crystalline forms of 33-epichloro-33-desoxyascomycin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN112094249B (zh) | 磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法与应用 | |
| US5354860A (en) | Process for making pure S-timolol hemihydrate | |
| HU192799B (en) | Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride | |
| EP4188905B1 (en) | Method for the purification of vilanterol trifenatate | |
| DE69906876T2 (de) | Verfahren zur Reinigung von Carbazol-ester Vorstufen von 6-Chlor-alpha-methyl-carbazole-2-essigsäure | |
| EP0181571A1 (de) | Kristalline Aminomethyl-Verbindung | |
| JPH0476721B2 (sv) | ||
| JPWO2017047791A1 (ja) | ピペラジン化合物の新規結晶 | |
| HU191091B (en) | Process for the production of the polymorphic formations of the 5-/3-/2-/2,2,2-trifluor-ethyl/-guanidino/-pirazol-1-il/-valeramide | |
| TW202115027A (zh) | 低雜質含量的酪胺酸激酶抑制劑 | |
| DD268946A5 (de) | Verfahren zur herstellung des (5r,6s)-2-aminopethyl-6-[(1r)-1-hydroxyaethyl]-2-penem-3-carbonsaeure-minophyrats | |
| EP0197757A2 (en) | Crystalline anhydrous sodium 19-deoxyaglycone dianemycin | |
| JPH05105668A (ja) | 結晶形態のチオール化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8105812-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8105812-5 Format of ref document f/p: F |