DK167925B1 - 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament - Google Patents
9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- DK167925B1 DK167925B1 DK356686A DK356686A DK167925B1 DK 167925 B1 DK167925 B1 DK 167925B1 DK 356686 A DK356686 A DK 356686A DK 356686 A DK356686 A DK 356686A DK 167925 B1 DK167925 B1 DK 167925B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- monohydrate
- compound
- treatment
- virusin
- formula
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 5
- YBQHGOOIDBHWNV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;hydrate Chemical class O.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 YBQHGOOIDBHWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- -1 scoop Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940100657 nasal ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 167925 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt form af et 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk præparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til be-5 handling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament.
EP-A-141927 beskriver forbindelsen med formlen (A), 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin </NÅ i IJ ίΙΗ2 (A) (B- I 2 CH-I 2 CH(CH2OH)2 og dets natriumsalt (i eksempel 12) og den farmaceutiske 10 anvendelse deraf i behandlingen af virusinfektioner.
Natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A) er foretrukket til terapeutisk anvendelse, når parenteral indgift er ønskelig på grund af dets forbedrede opløselighed i forhold til den frie base.
15 Det er imidlertid vigtigt, at et fast produkt bestående af forbindelsen med formlen (A) eller dets natriumsalt er stabilt og har gode håndteringsegenskaber ved kommerciel produktion.
Et rent krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen 20 med formlen (A) er nu blevet udviklet, og disse hydrater har antiviral aktivitet.
Disse hydrater eksisterer i krystallinsk form og har forbedret stabilitet og håndteringsegenskaber i forhold til de vandfrie former beskrevet i EP-A-141927.
DK 167925 B1 2
Forbindelse (A) monohydratet eksisterer i en enkelt krystallinsk form, hvorimod det vandfri materiale viser sig at have to krystallinske former, som kan interkonvertere under bestemte betingelser. Dette betyder, at monohydratet har 5 håndteringsmæssige fordele og fordele med hensyn til dannelse af en stabil forbindelse.
Det vandfri natriumsalt af forbindelsen A er hygroskopisk under almindelige atmosfæriske betingelser og temperaturer, hvilket resulterer i problemer omkring håndtering og dan-10 nelse. I modsætning dertil er det fundet, at natriumsalt- monohydratet, selv om det blev udsat for en høj temperatur på 105°C i 16 timer, kun blev lidt påvirket med hensyn til vandindhold. Selv når en del af krystalvandet blev fjernet under ekstreme betingelser (105°C under vakuum), steg vand-15 indholdet til ligevægtsværdien lige over 6%, når monohydratet blev udsat for almindelige atmosfæriske forhold, hvilket tydeliggør den meget forbedrede stabilitet af hydratforbindelsen.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse 20 et krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A).
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en metode til fremstilling af det krystallinske natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A), ved hvilken fremgangsmåde 25 natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A) udkrystalliseres fra et vandigt medium.
I et yderligere aspekt angår opfindelsen også en fremgangsmåde til fremstilling af natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A), ved hvilken fremgangsmåde forbindelsen 30 med formlen (A) opløses i vandig natriumhydroxidopløsning ved en ikke-ekstrem temperatur, vandet fjernes ved fordampning, og de således dannede krystaller isoleres.
DK 167925 B1 3
Natriuinhydroxidet foreligger normalt i en opløsning med en koncentration på 0,1-5 molær, fortrinsvis 0,5-0,6 molær.
Opløsningen lades henstå ved en temperatur på 0-30°C, normalt ved omgivelsestemperatur på 20-25°C, og lades fortrinsvis 5 henstå i omkring 1 time.
Opløsningen bliver derefter fortrinsvis filtreret, og vandet afdampes under nedsat tryk. Krystallerne kan tørres ved formaling til et fint pulver og tørring under nedsat tryk over et tørringsmiddel såsom calciumchlorid.
10 Grundstofanalyse og andre data såsom de i fig. 1, 2 og 3 viste NMR- og IR-spektre bekræfter, at den isolerede forbindelse er et monohydrat af natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A).
Natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A) kan fremstilles 15 som beskrevet i EP-A-141927, fortrinsvis i det væsentlige ren vandfri form.
Monohydraterne kan formuleres til anvendelse i et farmaceutisk præparat til behandling af virusinfektioner.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, som 20 omfatter natriumsalt-monohydratet af forbindelsen med formlen (A) sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et tilsætningsstof.
Præparaterne kan tilpasses til indgift ad oral, parenteral eller topisk vej, idet kun den parenterale vej er velegnet 25 for natriumsalt-monohydratpræparater. Præparaterne ifølge opfindelsen kan indeholde fortyndingsmidler, bindemidler, fyldstoffer, desintegreringsmidler, glittemidler, konserveringsmidler på kendt måde.
Velegnede præparater til oral indgift kan være på flydende 30 eller fast form.
DK 167925 B1 4
Faste præparater til oral indgift kan være i form af fx en kapsel, tablet, bolsje, pastil, granulat eller pulver.
Faste orale dosisformer kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom fortyndingsmidler, fx lactose, mikro-5 krystallinsk cellulose, dicalciumphosphat, mannitol, magne-siumcarbonat, glycin, dextrose, saccharose, stivelse, mannitol, sorbitol og calciumcarbonat; bindemidler, fx flydende glucose, sirup, acaciagummi, gelatine, gelatineret stivelse, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, alginater og prægelati-10 niseret stivelse; desintegreringsmidler, fx stivelse, al-gininsyre, mikrokrystallinsk cellulose, pectin, krydsbundet polyvinylpyrrolidon, natriumstivelsesglycolat og natrium-carboxymethylcellulose; flydbarhedsfremmende midler, fx talkum og siliciumdioxid; glittemidler, fx stearinsyre og 15 magnesiumstearat; konserveringsmidler, fx sorbinsyre og methyl- eller propylparahydroxybenzoat eller farmaceutisk acceptable befugtningsmidler, fx natriumlaurylsulfat.
Kapsler består af en skal, normalt af gelatine sammen med andre bestanddele, fx glycerol, sorbitol, overfladeaktive 20 stoffer, uigennemsigtige fyldstoffer, konserveringsmidler, sødemidler, aromastoffer og farver. Indholdet af kapsler kan inkludere fortyndingsmidler, glittemidler og desintegreringsmidler. Tabletter består af sammenpresset pulver eller granuler, der kan være overtrukne eller uovertrukne og kan være 25 udformet således, at de før indgift til patienten er opløst, dispergeret eller brusende, eller at de bliver opløst eller dispergeret i mave-tarmsystemet enten umiddelbart efter indtagelsen eller senere i forbindelse med tabletter med syre-uopløseligt overtræk. Tabletter indeholder normalt 30 tilsætningsstoffer såsom fortyndingsmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, flydbarhedsfremmende midler, glitte-.midler og kan indeholde farver eller aromastoffer. Brusetabletter indeholder generelt syre sammen med carbonater og hydrogencarbonater. Tabletovertræk består af naturlig eller 35 syntetisk harpiks, gummi, uopløselige fyldstoffer, sukkere, blødgørere, polyvalente alkoholer og voks og kan også inde- DK 167925 B1 5 holde farver og aromastoffer. Bolsjer og pastiller er beregnet til at blive opløst i munden. Bolsjer kan være støbt eller komprimeret og har normalt en aromatisk basis. Pastiller er støbt på basis af gelatine og glycerol eller acacia-5 gummi og saccharose. De kan indeholde et konserveringsmiddel såvel som farver og aromastoffer.
Harpiks til filmovertræk omfatter zein, vinylpolymerer og acrylharpiks, og en overtrækssammensætning omfatter sædvanligvis blødgørere såsom ricinusolie eller glyceroltriacetat.
10 Harpiks til enteriske overtræk omfatter celluloseace-tat-phthalat og copolymerer af methacrylsyre.
Faste præparater, der egner sig til oral indgift, kan opnås ved konventionelle metoder såsom blanding, fyldning, granulering, tablettering og lignende. Gentagne blandingsopera-15 tioner kan anvendes til at fordele det aktive stof i de præparater, hvor store mængder fyldstoffer anvendes.
Flydende præparater, der egner sig til oral indgift, kan fx være i form af eliksirer, miksturer, suspensioner, emulsioner eller linctus'er. De kan fremstilles som et tørt produkt, der 20 før brug skal blandes med vand eller et andet egnet opløsningsmiddel. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom opslæmningsmidler, fx saccharose, sorbitol, gelatine, methylcellulose, carboxymeth-ylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose, natriumalginat, 25 xanthangummi, acaciagummi, carageenan, kiselsyre, aluminium-stearatgel; emulgeringsmidler, fx lecithin, acaciagummi, sorbitan-monooleat; vandige eller ikke-vandige midler, som inkluderer spiseolier, olierede estere, fx estere af glycerol, ethanol, glycerol; puffere, fx citrater og phosphater 30 af alkalimetaller; konserveringsmidler, fx natriumbenzoat, sorbinsyre, methyl- eller propyl-parahydroxybenzoat; og om ønsket konventionelle aroma- og smagsstoffer.
Præparater, der egner sig til parenteral indgift, kan være i form af opløsninger, suspensioner eller emulsioner eller DK 167925 Bl 6 tørre pulvere, som skal opløses eller opslæmmes i et velegnet middel før brug.
Flydende enhedsdosisformer fremstilles ved brug af forbindelsen og en pyrogenfri steril bærer. Afhængig af bæreren og den 5 anvendte koncentration kan forbindelsen enten være opløst eller opslæmmet i bæreren. Opløsningerne kan anvendes ved alle former for parenteral indgift og anvendes specielt ved intravenøse infektioner. Ved fremstilling af opløsninger kan forbindelsen opløses i bæreren, og om nødvendigt kan opløs-10 ningen gøres isotonisk ved tilsætning af natriumchlorid og steriliseres ved filtrering gennem et sterilt filter, og aseptiske teknikker benyttes før påfyldning i velegnede sterile flasker eller ampuller og forsegling. Hvis opløsningen er tilstrækkelig stabil, kan opløsningen i den for-15 segiede beholder steriliseres ved autoklavering. Additiver såsom puffere, solubiliseringsmidler, stabilisatorer, konserveringsmidler eller bactericider, suspenderings- eller emulgeringsmidler og/eller lokalbedøvelsesmidler kan fordelagtigt opløses i bæreren.
20 Tørre pulvere, som er opløst eller suspenderet i en velegnet bærer før brug, kan fremstilles ved fyldning af forinden steriliserede medikamenter og andre bestanddele i en steril beholder, idet aseptiske teknikker anvendes under sterile betingelser. Alternativt kan medikamentet og andre bestand-25 dele opløses i et vandigt opløsningsmiddel, opløsningen steriliseres ved filtrering og fordeles i egnede beholdere, idet aseptiske teknikker anvendes under sterile betingelser. Produktet frysetørres herefter, og beholderne forsegles aseptisk.
30 Parenterale suspensioner, der egner sig til intramuskulær, subkutan eller intradermal injektion, fremstilles på stort set samme måde bortset fra, at den sterile forbindelse er opslæmmet i den sterile bærer i stedet for at være opløst, og sterilisering kan ikke finde sted ved filtrering. Forbindel-35 sen kan isoleres i steril tilstand, eller alternativt kan den DK 167925 B1 7 steriliseres efter isolering, fx ved gammastråling. Et suspenderingsmiddel, fx polyvinylpyrrolidon, kan fordelagtigt inkorporeres i præparatet for at lette en ensartet fordeling af forbindelsen.
5 Præparater til topisk anvendelse omfatter cremer, lotioner, linimenter, geler, salver, spray, imprægneret gaze ("tulles"), pastaer, pulvere, sårforbindinger og transdermale indretninger. Disse kan produceres på konventionel måde, fx som beskrevet i standardlærebøger såsom Dermatological For-10 mulations. B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) eller Harrvs Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Præparatet kan variere fra flydende over halvflydende, halv-faste/faste til faste polymorfe forbindelser. Eksempler inkluderer salver, cremer, geler, lotioner, pastaer, pulvere, 15 linimenter til specifikke lokale indikationer, fx systemer til oftalmisk anvendelse; næsesalver; og formuleringer udviklet for at maksimere effektiviteten ved behandling af hudsygdomme og relaterede sygdomme.
Produktet kan eventuelt være steriliseret og passende konser-20 veret.
Flydende bærere kan være Vandige eller ikke-vandige. Egnede ikke-vandige bærere omfatter ethylalkohol, glycerol, pro-pylenglycol eller flydende kvaliteter af polyethylenglycol.
Olieholdige komponenter, som kan anvendes i fedtholdige 25 salvegrundlag eller ikke-fedtholdige cremer, inkluderer acceptable fikserede olier såsom jordnøddeolie, paraffin såsom flydende eller blød paraffin og animalske fedtstoffer såsom uldfedt. Sådanne præparater kan inkludere en egnet emulgator, fx polyvalente alkoholestere såsom sorbitanmonos-30 tearat, fedtsyresalte såsom natriumstearat eller fedtsyreestere såsom glycerylmonostearat, såvel som fortyknings- og viskositetsforøgende midler som beskrevet i forskellige DK 167925 B1 8 farmaceutiske lærebøger såsom Modern Pharmaceutics af Banker og Rhodes.
Præparaterne kan også indeholde andre konventionelle bestanddele såsom konserveringsmidler, antioxidanter, filmdannere, 5 stabilisatorer eller duftstoffer. Et penetreringsfremmende middel såsom propylenglycol eller dimethylisosorbid kan også inkorporeres, hvis det er ønsket, at den aktive komponent · skal trænge igennem til det systemiske system.
Hensigtsmæssigt er præparatet ifølge den foreliggende op-10 findelse i form af en enhedsdosisform eller en anden velegnet form til oral eller parenteral indgift. En velegnet dosisenhed kan indeholde fra 50 mg til 1 g aktivt stof, fx 100 til 500 mg. Sådanne doser kan indgives 1-4 gange dagligt eller mere almindeligt 2 eller 3 gange dagligt. Den effektive dosis 15 af forbindelsen vil generelt være i størrelsesordenen 1-20 mg pr. kg legemsvægt pr. dag eller mere almindeligt 2-10 mg pr. kg pr. dag. Ingen toxikologiske effekter er påvist ved doser af den før omtalte størrelsesordenen.
I et yderligere aspekt angår opfindelsen en metode til be-20 handling af virusinfektioner i et menneske eller dyr, hvilken metode omfatter, at dyret eller mennesket indgives en virksom ikke-toxisk mængde af monohydratet eller natriumsalt-mono-hydratet af forbindelsen med formlen (A); og monohydratet eller natriumsalt-monohydratet af forbindelsen med formlen 25 (A) til anvendelse som lægemiddel og specielt til brug ved behandling af virusinfektioner.
Opfindelsen belyses ved nedenstående eksempler.
DK 167925 Bl 9 EKSEMPEL 1 9-4-(Hydroxy-3-hydroxymethylbut-i-yl)guanin, natriumsa lt-monohydrat 0~Na+ -¾0 I N 2 CH_ i Δ ?2 CH(CH2OH)2 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin (113,8 g) blev 5 tilsat en opløsning af natriumhydroxid (18,0 g) i vand (750 ml), og opløsningen henstod ved 20°C i 1 time. Opløsningen blev derefter filtreret, og vandet blev afdampet ved nedsat tryk (ca. 15 mm kviksølv). Den faste remanens blev formalet til et fint pulver og tørret ved nedsat tryk (ca. 15 10 mm kviksølv) over vandfrit calciumchlorid i 3 dage, hvilket gav natriumsalt-monohydrat (130,0 g).
Grundstofanalyse
Analyse:
Beregnet for C10H14N5O3Na«H2O: C 4 0,95 H 5,50 N 23,89 15 Na 7,84.
Fundet: C 40,93 H 5,27 N 23,57
Na 7,54.
Vandindhold fKF-CA021 Analyse: 20 Beregnet for C10H14N5O3Na«H2O: 6,14.
Fundet: 5,97.
Claims (7)
1. Krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med 10 formlen (A): <'nA I N 2 (A) CH I 2 CH-. I 2 CH(CH20H)2
2. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A) som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at natriumsaltet af forbindelsen 15 med formlen (A) udkrystalliseres fra et vandigt medium.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A) som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (A) 20 opløses i vandig natriumhydroxidopløsning ved en temperatur i DK 167925 B1 11 intervallet 0-30°C, vandet fjernes ved afdampning, og de således dannede krystaller isoleres.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter natrium-5 salt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A) som defineret i krav 1 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bære- eller tilsætningsstof.
5. Monohydrat ifølge krav 1 til brug som terapeutisk aktivt middel.
5 IR-Spektrum - se fig. 3 (KBr skive). 1H-NMR-Spektrum - se fig. 4 og 5 (opløsningsmiddel DMSO, 270 MHz) . Fig. 5 viser 1H-NMR-spektret med D20-udskiftning.
6. Monohydrat ifølge krav 1 til brug til behandling af virus infektioner.
7. Anvendelse af et monohydrat ifølge krav 1 til brug ved fremstilling af et medikament til brug ved behandling af virusinfektioner.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519011A GB8519011D0 (en) | 1985-07-27 | 1985-07-27 | Chemical compound |
| GB8519011 | 1985-12-11 | ||
| GB858530491A GB8530491D0 (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Chemical compound |
| GB8530491 | 1985-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK356686D0 DK356686D0 (da) | 1986-07-25 |
| DK356686A DK356686A (da) | 1987-01-28 |
| DK167925B1 true DK167925B1 (da) | 1994-01-03 |
Family
ID=26289562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK356686A DK167925B1 (da) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4942166A (da) |
| EP (1) | EP0216459B1 (da) |
| JP (1) | JPH0670057B2 (da) |
| AU (1) | AU596366B2 (da) |
| CA (1) | CA1262132A (da) |
| DE (1) | DE3671227D1 (da) |
| DK (1) | DK167925B1 (da) |
| ES (1) | ES2000759A6 (da) |
| GR (1) | GR861963B (da) |
| IE (1) | IE58639B1 (da) |
| MX (1) | MX165149B (da) |
| NZ (1) | NZ216978A (da) |
| PT (1) | PT83073B (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US6207650B1 (en) * | 1989-05-15 | 2001-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| US6469015B1 (en) | 1990-01-26 | 2002-10-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | Pharmaceutical formulation |
| GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5670506A (en) * | 1993-04-05 | 1997-09-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines |
| US6124304A (en) * | 1993-10-05 | 2000-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Penciclovir for the treatment of zoster associated pain |
| GB9326177D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6683084B1 (en) | 1993-11-12 | 2004-01-27 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections |
| GB9323404D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9323403D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9504497D0 (en) * | 1995-03-07 | 1995-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| PT102030B (pt) * | 1996-07-20 | 1999-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6824793B1 (en) | 1998-06-01 | 2004-11-30 | Chiron Corporation | Use of hyaluronic acid polymers for mucosal delivery of vaccine antigens and adjuvants |
| US6107303A (en) * | 1999-03-15 | 2000-08-22 | Demarco; Charlene C. | Treatment of Epstein Barr infection |
| AU2003268213A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
| AU2006230269A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
| CN111377926B (zh) * | 2018-12-29 | 2024-06-07 | 凯默斯医药科技(上海)有限公司 | 一种喷昔洛韦晶型及其制备方法 |
| CN110627793B (zh) * | 2019-09-10 | 2020-08-28 | 天津理工大学 | 一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU577303B2 (en) * | 1983-08-18 | 1988-09-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | 9-substituted-2-amino purines |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| DE3571810D1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-08-31 | Merck & Co Inc | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
| US4642346A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
-
1986
- 1986-07-21 EP EP86305586A patent/EP0216459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 DE DE8686305586T patent/DE3671227D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 ES ES8600604A patent/ES2000759A6/es not_active Expired
- 1986-07-25 MX MX6889A patent/MX165149B/es unknown
- 1986-07-25 IE IE198486A patent/IE58639B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 AU AU60557/86A patent/AU596366B2/en not_active Expired
- 1986-07-25 NZ NZ216978A patent/NZ216978A/en unknown
- 1986-07-25 JP JP61175468A patent/JPH0670057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 DK DK356686A patent/DK167925B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 GR GR861963A patent/GR861963B/el unknown
- 1986-07-25 CA CA000514692A patent/CA1262132A/en not_active Expired
- 1986-07-28 PT PT83073A patent/PT83073B/pt unknown
-
1989
- 1989-06-30 US US07/374,628 patent/US4942166A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2000759A6 (es) | 1988-03-16 |
| IE861984L (en) | 1987-01-27 |
| EP0216459B1 (en) | 1990-05-16 |
| JPS6236381A (ja) | 1987-02-17 |
| CA1262132A (en) | 1989-10-03 |
| DE3671227D1 (de) | 1990-06-21 |
| US4942166A (en) | 1990-07-17 |
| EP0216459A1 (en) | 1987-04-01 |
| PT83073A (en) | 1986-08-01 |
| IE58639B1 (en) | 1993-10-20 |
| NZ216978A (en) | 1990-01-29 |
| PT83073B (pt) | 1989-02-28 |
| GR861963B (en) | 1986-11-26 |
| DK356686A (da) | 1987-01-28 |
| DK356686D0 (da) | 1986-07-25 |
| MX165149B (es) | 1992-10-28 |
| AU6055786A (en) | 1987-01-29 |
| AU596366B2 (en) | 1990-05-03 |
| JPH0670057B2 (ja) | 1994-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167925B1 (da) | 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament | |
| CA1108622A (en) | Metronidazole phosphate and salts | |
| KR100211479B1 (ko) | 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄술폰아미드의 비강 투여 제제 | |
| JP2003530321A (ja) | Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法 | |
| HU201901B (en) | Process for producing n,n-dimethyl-1-(1-)4-chloro-phenyl(-cyclobutyl)-3-methyl-butyl-amine-hydrochloride-monohydrate | |
| DK169657B1 (da) | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider | |
| US5190947A (en) | Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2016078543A1 (zh) | 一种盐酸洛氟普啶多晶型物及其制备方法 | |
| EP0143658B1 (en) | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives | |
| KR20040079936A (ko) | 염기성 아미노산 ｉｉ를 함유하는 ｏ-아세틸살리실산의안정한 염 | |
| CN108299279A (zh) | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 | |
| US6147079A (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
| GB2074858A (en) | Compositions containing 3-deazaaden-osine | |
| EP0058079B1 (en) | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
| HU210876A9 (en) | Arginine derivatives | |
| EP2979695B1 (en) | Therapeutic agent for ocular disease | |
| EP0055593B1 (en) | Compositions comprising e-prostaglandins | |
| SE452323B (sv) | Kristallint 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-2-naftensulfonat och farmaceutiska kompositioner derav | |
| US6784315B2 (en) | Stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
| US3253990A (en) | N-methyl glucammonium salicylate and uses therefor | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| CN102126973A (zh) | 一种二元酯酸的葡甲胺盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| AU2004238708A1 (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
| HU197985B (en) | Method for producing antibacterial lyophilized preparation | |
| IE44093B1 (en) | New salts of the dimethylaminoethyl ester of p-chlorophenoxy acetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |