JPS6236381A - グアニン誘導体結晶性一水和物、その製造方法及びそれを含む抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な形のグアニン誘導体そして新規な形のグ
アニン誘導体のナトリウム塩（両者とも抗ウィルス活性
を有する）に関しそしてそれらの製法及び治療上の用途
に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開公報第１４１９２７号は成因Ｏ化合
’Ｉ？＋即チ９−　（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチルブト−１−イル）グアニン ＣＨ。

ＣＨ（ＣＨ，ＯＨ）。

及びそのナトリウム塩（実施例１２）及びウィルス感染
の治療におけるそれらの製薬上の用途を開示している。

遊離の塩基に比べてその改良された溶解性のために非経
口投与が望ましいときに成因の化合物のナトリウム塩が
治療上の用途に好ましい。

しかし成因の化合物又は七のす）　ＩＪウム塩よりなる
固体生成物が安定でなければならずそして商業上の生産
のために良好な処理性を有することが重要でるる。

〔発明の概要〕

式■の化合物及びそのナトリウム塩の純粋な結晶性−水
和物が見い出されこれらの水和物は抗ウィルス活性を有
する。

これらの水和物は結晶性の形で存在しセしてヨーロッパ
特許公開公報第１４１９２７号に開示された無水の形よ
りも改良された安定性及び処理性を有する。

従って本発明は成因の化合物の結晶性−水和物又は成因
の化合物の結晶性ナトリウム塩−水和物を提供する。

本発明はさらに水性媒体から式（４）の化合物又はその
す）　ＩＪウム塩をそれぞれ結晶化することよりなる式
（４）の化合物又はそのす）　ＩＪウム塩の結晶性−水
和物を製造する方法を提供する。

本発明は又他の特別な態様において式（４）の化合物を
アンモニア水浴液に溶解し、アンモニアを蒸発させそし
て形成した結晶を回収することよりなる式■の化合物の
結晶性−水和物を製造する方法を提供する。

好ましくはアンモニア水浴液は濃縮された溶液例えば５
−０．５モルである。

成因の化合物のアンモニア性俗液は適当には長期間例え
ば１〜１００時間好都合には１晩温和な温度例えば１０
〜７０℃好都合には常温で放置して蒸発させる。好まし
くは溶液は充分に換気された条件下で放置される。

本発明は又他の特別な態様において式（４）の化合物を
水に懸濁し、極端でない温度で水酸化す）　ＩＪウムを
加え、溶液中に二酸化炭素を泡立てさせ。

反応混合物を一定期間放置し次に形成した結晶を回収す
ることよりなる成因の化合物の結晶性−水和物を製造す
る別の方法を提供する。

水酸化ナトリウムは通常溶液をｐＨ１０〜１４好ましく
はｐｆ（１０，５に塩基性にするのに充分な量で添加さ
れる。

反応は好ましくはθ〜３０℃通常常温で生ずる。

浴液を１〜１００時間通常１晩放置する。

−水和物の結晶を次にＦ去する。

上述の両方の方法において式（４）の化合物の一水和物
の透明な斜方晶結晶が得られる。

結晶が第１〜２図に示す構造を有することをＸ線分析は
明らかにする。

成因の化合物は好ましくは実質的に純粋な無水の形でヨ
ーロッパ特許公開公報第１４１９２７号に記載されたよ
うに製造されよう。

本発明又特別な態様において式（４）の化合物を極端で
ない温度で水酸化ナトリウム水浴液に溶解し蒸発により
水を除去しそして形成した結晶を回収することよりなる
式（４）の化合物のナトリウム塩−水和物を製造する方
法を提供する。

水酸化す）　ＩＪウムは普通０．１〜５モル好ましくは
０．５〜０．６モルの濃度の溶液中にある。

溶液はＯ〜３０℃普通常温、２０〜２５℃に放Ｉｆ−Ｊ
れ好ましくは約１時間放置される。

好ましくは浴液は次に濾過され七して水を減圧上蒸発さ
せる。結晶は粉砕により細い粉末にされ減圧上乾燥剤例
えば塩化カルシウムにより乾燥されることにより乾燥式
れよう。

第３．４及び５図に示される元素分析及び他のデータ例
えばｎｍｒ及びＩＲは単離された化合物が式（４）の化
合物のナトリウム塩の一水和物であることを立証する。

式（４）の化合物のナトリウム塩は好ましくは実質的に
純粋な無水の形でヨーロッパ特許公開公報第１４１９２
７号に記載されたように製造されよう。

−水和物はウィルス感染を治療する製薬組成物に用いら
れるように処方されよう。

本発明はさらに製薬上許容しうる担体又は添加物と一緒
の式（４）の化合物の一水和物又はナトリクム塩−水和
物よりなる製薬組成物を提供する。

組成物は経口、非経口又は局所の経路を経る投与用に適
合されようが非経口経路のみがナトリウム塩−水和物組
成物に適している。本発明の組成物は希釈剤、結合剤ヶ
充填剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤を従来のやり方で含む
だろう。

経口投与に適した組成物は液状又は固体状の形でおろう
。

経口投与用の固体の組成物は例えばカプセル、錠剤、ト
ローチ、菱形錠、顆粒又は粉末の形であろ５゜ 固体の経口投与の形は従来のふ加物例えば−希釈剤例え
ばラクトース、微結晶セルロース、りん酸二カルシウム
、マンニトール、炭酸マグネシウム、グリシン、デキス
トロース、しよ糖、でん粉、ソルビトール及び炭酸力ル
シクム；結合剤例えば液状グルコース、７０ツブ、アラ
ビアガム、ゼラチン、でん粉粘質物、メチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、アルギネート及び前ゼラチン
化でん粉；崩壊剤例えばでん粉、アルギン酸、微結晶セ
ルロース、ペクチン、橋かけ結合ポリビニルピロリドン
、ナトリウムでん粉グリコラート及びナトリウムカルボ
キシメチルセルロース：滑υ剤例えばタルク及びシリカ
；滑沢剤例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネ７
クム：保存剤例えばンルビン酸及びメチル又はプロピル
パラヒドロキシベンゾエート又は製薬上許容しうる湿潤
剤例えばナトリフムラウリルサルフェートを含むだろう
。

カプセルは晋通他の成分例えばグリセロール、ソルビト
ール、表面活性剤、不透明充填剤、保存剤、甘味剤、香
料及び着色剤と一緒のゼラチンよりなるシェルよりなる
。カプセルの内容物は希釈剤、滑ｄ（削そして崩壊剤を
含むだろう。錠剤は圧縮された粉末又は顆粒よりなり、
コーティングされるか又はコーティングされずそして患
者に投与される前に溶解、分散又は発泡するか又は服用
直後又は酸不溶性コーティングをされた錠剤の場合は後
で胃腸で溶解又は分散されるようにデザインされよう。

錠剤は普通添加物例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑り
剤、滑沢剤を含みそして着色剤及び香料を含むだろう。

発泡錠は一般に炭酸塩又は重炭酸塩とともに酸を含む。

錠剤のコーティングは天然又は合成の樹脂、ガム、不溶
性充填剤、砂糖、可塑剤、多価アルコール及びワックス
よりなり又香料及び着色剤を含むだろう。トローチ及び
菱形錠は口内で溶解することを目的としている。

トローチは成型又は圧縮されそして普通香料を含む。菱
形錠はゼラチン及びグリセロール又はアラビアガム及び
しよ糖のベースから成型される。それらは着色剤及び香
料とともに保存剤を含むだろうＯ フィルムコーティング樹脂はツェイン、ビニル重合体及
びアクリル樹脂を含みすしてコーティング組成物は普通
可塑剤例えばとマフ油又はグリセロールトリ酢酸を含む
。腸溶性コーティング樹脂はアルロースアセテートフタ
レート及びメタアクリル酸の共重合体を含む。

経口投与に適した固体組成物は混合、充填、顆よう 粒化、打錠などの従来の方法により得られ桑。混合操作
の繰返しは多量の充填剤を用いてこれらの組成物中に活
性剤を分布するのに用いられよう。

経口投与に適した液体組成物は例えばエリキシル、混合
物、懸濁液、エマルジョン又はリンクタイ史 ス剤の形であろう。それらは使用前に水又は他の適当な
媒体により再溶解される乾燥生成物として提供されよう
。この液体組成物は従来の添加物例えば懸濁剤例えばし
よ糖、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロ中ジプロピルメチル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、
アラビアガム、カラギーナン、クリ力、ステアリン酸ア
ルミニ９ムゲル：乳化剤例えばレシチン、アラビアガム
、ソルビタンモノオレエート；水性又は非水性の媒体（
食用油を含む）、油性エステル例えばグリセロールのエ
ステル、エタノール、グリセロール；バッファー剤例え
ばアルカリ金属のくえん酸塩及びりん酸塩；保存剤例え
ば安息香酸ナトリウム、ンルビ／酸、メチル又はプロピ
ルパラヒドロキシベンゾエート：そしてもし所望ならば
従来の香料及び着色剤を含むだろう。

非経口投与に適した組成物は溶液、懸濁液又はエマルジ
ョン又は乾燥粉末（使用前に適当な媒体に溶解又は懸濁
される）の形であろう。

液体の単位投与の形は化合物及びパイロジエンのない滅
菌媒体を用いて製造される。用いられる媒体及び濃度に
応じて化合物は媒体中に溶解又は懸濁される。溶液は非
経口投与の全ての形に用いられそして特に静脈内感染に
用いられる。溶液の製造に当って化合物は媒体に溶解さ
れ溶液はもし必要ならば塩化ナトリウムの添加により等
張にされそして無菌的技術を用いて滅菌フィルターを通
して濾過により滅菌され適当な滅菌バイアル又はアンプ
ルに充填されそしてシールされる。又もし溶液の安定性
が適切ならばそのシールされたコンテイナー中の溶液は
オートクレーブにより滅菌されよう。有利には添加物例
えばバッファー化、溶解化、安定化、保存用又は殺菌用
、懸濁化又は乳化の剤及び／又は局所麻酔剤は媒体に溶
解されよう。

使用前に適当な媒体中に溶解又は懸濁される乾燥粉末は
滅菌場所で無菌技術を用いて滅菌コンテイナーへ予め滅
菌した乾燥物質及び他の成分を充填することにより製造
されよう。又医薬品及び他の成分を水性媒体に溶解させ
溶液を濾過により滅菌させ滅菌場所において無菌技術を
用いて適当なコンテイナーに分布される。生成物は次に
凍結乾燥されそしてコンテイナーは無菌的にシールされ
る。

筋肉内、皮下注射に適した非経口懸濁液は実質的に同じ
やり方で製造されただし滅菌化合物は溶解される代りに
滅菌媒体に懸濁されそして滅菌は一過により達成されな
い。化合物は滅菌状態で単離嘔れるか、又はそれは単離
後例えばガンマ線照射により滅菌されよう。有利には懸
濁剤例えばポリビニルピロリドンが組成物に含まれて化
合物の均一な分布を助ける。

局所投与用の組成物はクリーム、ローション、軟膏、ケ
ル、スプレー、ペースト、チュール、粉末、ドレッシン
グ、皮肉装置を含む。これらは例えば標準的な教科書例
えば「デルマトロギカル壷フォームレーションズ（Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｔ　１ｎｎｓ
）　Ｊピー・ダブリュー・バリー（Ｂ、Ｗ、　Ｂａｒｒ
ｙ）（ドラッグズ・アンド・ザ・ファーマシュウチカル
・サイエンスズ（Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄｔｈ＠　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｅｉｅｎｅｅｓ）−デツカ
−（Ｄ＠ｋｋ＠ｒ）Ｊ　又ハハリーズ・コスメテコロジ
イ（Ｈａｒｒｙｓ　Ｃｏ５ｍ＠ｔｉｃｏｌｏｇｙ）（レ
オナード・ヒル・プツクス（Ｌ＠ｏｎａｒｄ　Ｈｉｌｌ
　Ｂｏｏｋｓ））に記載された如き従来の方法で製造さ
れよう。

組成物は液体から半液体、半固体／固体、固体重合体状
装置へ変化する。例は軟賛、クリーム、ゲル、ローショ
ン、ペースト、粉末、特定の場所用のりニメント例えば
眼用システム：鼻用軟膏；皮膚及び関連疾患の治療の能
率を最大にするように開発された処方を含む。

生成物は滅菌されていなくてもいてもよくそして適当に
は防腐されていよう。

液体媒体は水性又は非水性である。適当な非水性ｔｌＸ
体ハエｆルアルコール、クリ七ロール、プロピレングリ
コール又は液体グレードのポリエチレングリコールを含
む。

グリース状ペース又は非グリース状のクリームに用いら
れる油性成分は許容しうる固定された油例えば落花生油
、パラフィン例えば液状又はソフトパラフィンそして動
物起源の脂肪例えば羊毛脂肪を含む。この組成物は適当
な乳化剤例えば多価アルコールエステル例工ばソルビタ
ンモノステアレート、脂肪酸塩例えばステアリン僚ナト
リウム又は脂肪酸エステル例えばグリセリルモノステア
レートそして濃厚化剤及びボディ化剤〔種々の製剤学の
教科書例えば「モダン・ファマシュクチクス（Ｍｏｄｅ
ｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃａｕｔｉｃｓ）Ｊバンカー（Ｂａ
ｎｋｅｒ）及びローデス（Ｒｈｏｄａｓ）に記載された
もの〕を含むだろう。

組成物は又他の従来の成分例えば保存剤、抗酸化剤、フ
ィルム形成剤、安定剤又ｄ香料を含むだろう。侵透増加
剤例えばプロピレングリコール又はジンテルイソソルビ
ドも又もし所望ならば含まれて活性成分は系へ侵透する
。

好ましくは本発明の組成物は単位投与の形又は経口又は
非経口投与用の成る他の適当な形である。

適当な投与単位は活性成分を５０ｑ〜１を例えば１００
〜５００ａｇ含むだろう。このような投与は１日１〜４
回又は一層普通には１日２〜３回投与されよう。化合物
の有効な投与量は一般に１臼歯り１，０〜２０ｒＩ９／
に９体重そして一層普通には１日当り２．０〜１０η／
に９の範囲内であろう。毒性掌上の作用は前述の投与量
の範囲では示されな−。

本発明の他の態様においてヒト又はヒト以外の動物のウ
ィルス感染を治療する方法において動物に有効且非毒性
撤の式（４）の化合物の一水和物又はナトリクム塩−水
和物を投与することよりなる方法を提供しそして特に９
イルス感染の治療に用いられる薬剤として用いられる式
（４）の化合物の一水和物又はす）　ＩＪウム塩−水和
物を提供する。

〔実施例〕

次の実施例は本発明を説明する。

実施例１ ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン−水和物（方法１）９−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン
（６０〜）を水（１，８−）に懸濁させそして浸水性ア
ンモニア（比重０．８８）を完全な溶解が生じるまで加
えた（０．４−）。

溶液を１晩換気の良い場所に放置し次に濾過した。９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニン−水和物の透明な斜方晶系の結晶が得られ
た（融点２７７℃）。

結晶データ Ｃ１゜Ｈｌ、　Ｎ、　Ｏ，・Ｈ２Ｏ，斜方晶ｇ＝８．２
０４（１χｂ＝１１．ｏ１６（１）、ｃ＝１３．８８８
（２）Ａ。

Ｕ＝１２５５Ａ”、スペースグループＰｎ２．　ａ、　
Ｚ＝　４　。

Ｍ＝２７１　、　　Ｄｃ＝　１４４ｆｃｍ−”、　Ｒ＝
０．０３０．　Ｒｗ　＝０．０３２（８７９独立観察反
射について）（ＩＦｏＩ＞３０″（ＩＦｏＩ）、−（５
８°、ＣｕＫｆｆ照射〕。

Ｘ線結晶学によ抄釆められた結合の長さ及び結合角はそ
れぞれ第１表及び第２表に示される。

原子の配列は第２表に示される。

第１表 結合の長さくＡ） Ｎ（１）−Ｃ（２）　１３２Ｂ（５）　　Ｎ（１）−Ｃ
（９）　　ｔ５５５（５）Ｃ（２）−Ｎ（２）　１３３
２（４）　　Ｃ（２）−Ｎ（５）　　ｔ５７０（５）Ｎ
（５）−〇（４）　ｔｓｏｚ（４）　　Ｃ（４）−０（
４）　　ｔｚ４６（ｓ）Ｃ（４）−Ｃ（５）　　ｔ４０
５（３）　　Ｃ（５）−Ｎ（６）　　　１３７４（すＣ
（５）−〇（９）　ｔｓａ６（ｓ）　　Ｎ（１５）−Ｃ
（７）　　ｔｓｏｚ（ｓ）Ｃ（７）−Ｎ（８）　ｔ５７
１（３）　　Ｎ（８）−Ｃ（９）　　１３７１（３）鱒
（ａ）−ｃ（１ｏ）　　ｔ４７ｏ（ｓ）　　　ｃ（１ｏ
）−ｃ（１１）　　　ｔｓｏｓ（５）Ｃ（１Ｆ（１２）
　　１５４１（５）　　Ｃ（１２）−Ｃ（１５）　　ｔ
５１４（４）Ｃ（１２）−Ｃ（１４）　　ｔ５１６（４
）　　Ｃ（１３）−０（１３）　　　ｔ４１９（すＣ（
１４）−０（１４）　ｔ４２ａ（３）第２表 結合角（度） ０２）−ベリーＣ（９）　　　　１１ｔべ２）　　Ｎ（
１）−Ｃ（２）−Ｎ（２）　　　　１２α１（２）Ｎ（
１）−ｃ（ｚ）−Ｎ（ｓ）　　１２五べ２）　Ｎ（２）
−Ｃ（２）−Ｎ（３）　　１１＆瞑２）Ｃ（２）−Ｎ（
３）−Ｃ（４）　　１２４．べ２）　Ｎ（３）−Ｃ（４
）−０（４）　　１１９．べ２）Ｎ（３）−Ｃ（４）−
Ｃ（５）　　１１２．３（２）　０（４）−Ｃ（４）−
Ｃ（５）　　１２７．ぺ２）Ｃ（４）−Ｃ（５）−Ｎ（
６）　　１３１１３（２）　Ｃ（４）−Ｃ（５）−Ｃ（
９）　　１１ａ７（２）Ｎ（６）−Ｃ（５）−Ｃ（９）
　　１１ｔＯ（２）　Ｃ（５）−Ｎ（６）−Ｃ（７）　
　１０４４（２）Ｎ（１）−Ｃ（９）−Ｃ（５）　　　
１２五区２）　　Ｎ（１）−Ｃ（９）−Ｎ（８）　　　
　１２＆べ２）Ｃ（５）−Ｃ（９）−Ｎ（８）　　１０
５．１（２）　Ｎ（８）−Ｃ（１０）−Ｃ［１１）　１
１五χ２）Ｃ（１０）−Ｃ（１１）−Ｃ［１２）　　１
１　を飄２）　■１Ｆψ２）ゆ３）　　　１１４．３（
２）Ｃ（１１）−Ｃ（１２）−Ｃ６０）　　１ｏｓ＞、
３２）　　ｃ［ｔｓ）−ｃ（＋ｚ）−ｃ（ｔａ）　　　
１１ｔｓ（２）Ｃ６０）−ＣＯ２）−ｔ＄）　１１２．
０（２）　Ｃ６０）＜ｗ）知４）１１五（２）実施例（
−水和物製造　方法２） ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１
−イル）グアニンＣ，３，Ｏｆ）を水（１５〇−）に懸
濁させそして完全な溶解が生ずる迄製水性アンモニアを
加えた。溶液を４４時間換気の良い場所に放置し次に濾
過して９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブ
ト−１−イル）グアニン−水和物（２，０８？　）の大
きな透明な結晶を得た。実測値：　Ｃ，４４，０９：Ｈ
，６，３３；Ｎ、　２５．７２チ。Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、　
Ｏ，＠　Ｈ，ＯとしてＣ，４４，２８；Ｈ。

６．３２　；　Ｎ、　！！２５．８２チ。母液をさらに
６８時間放置して（最終のＰＨ＝９．０）濾過して９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニン−水和物（０，８３ｔ　）の小さい透明な
結晶を得た。実測値：　Ｃ，４４，２９：Ｈ，６，２７
；Ｎ、２５．８３チ。Ｃ８゜Ｈｌ、　Ｎ、　０．Ｈ，Ｏ
としてＣ２４４，２８：Ｈ，６，３２：Ｎ、２５．８２
チ０合計２．９１１゜９ｉｌ。

実施例３（−水和物製造方法３） ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ午ジメチルブドー１
−イル）グアニン（３，Ｏｆ　）を水（１２〇−）に懸
濁させそして水酸化ナトリウム（４，８Ｆ）を加えた。

完全な溶解が生じたとき二酸化炭素を含む空気の流れを
溶液中に泡立てさせた。溶液かにとり始めたとき空気の
流れを止め浮遊する白色の沈でんが急に生じた。１晩置
くと（溶液のｐＨｘｘｏ、５）沈でんは再結晶し溶液を
濾過して９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
ブト−１−イル）グニアンー水和物（２，５Ｆ、７８チ
）の透明な結晶を得た。実測値：Ｃ，４３，５６：Ｈ。

６．２１；Ｎ、２５．４０チ。Ｃ１゜山、　Ｎ、　０．
１１　Ｈ，０としてＣ，４４，２８：　Ｈ，６，３２：
Ｎ、　２５．８２Ｓｏ熱重量分析、実測値：６．７５％
重′ｌｔ損失（９０〜１５０℃）：ｃｔｏ　Ｈ，、Ｎ、
Ｏ，−ａ、ｏからのＨ，Ｏの損失の理論量：６、６４　
％重量損失。

実施例４ ９−４−（ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドーｌ
−イル）グアニン・ナトリクム塩−水和物ＣＨ。

品！ ＣＨ（ＣＨ，ＯＨ）。

９−（４−ヒドロ中シー３−ヒドロキシメチルブドー１
−イル）グアニン（１ｔａ、ｓｒ）を水（７５ＯＮｔ）
中の水酸化ナトリウム（１８，Ｏｆ）の溶液に加えそし
て溶液’に１時間２０℃で放置した。溶液を次にＦ遇し
そして水を減圧下（約１５−ＨＰ）蒸発させた。固体の
残渣を砕いて細い粉末としそして３日間無水塩化カルシ
ウムにより減圧下（約１５−Ｈｔ）乾燥してナトリクム
塩−水和物（１３０，ＯＦ）を得た。

元素分析 実測値：　Ｃ，４０１３：Ｈ，５，２７：Ｎ、　２３．
５７　：Ｎａ、　　？、　５４　％　ｏ　Ｃ＊ｏＨｔ＋
Ｎｓ　ＯｓＮａ　”　馬０としてＣ９４０，９５；Ｈ，
５，５０：Ｎ、　２３．８９　；Ｎａ、　７．８４９６
゜水含量（ＫＦ−ＣＡＯり 実測値：５．９７チ。

Ｃｓｏ　ＨＩ３　Ｎｓ　Ｏｓ　Ｎａ　＠Ｈ１Ｏとして６
．１４％。

熱分界 ブロード吸熱　　’ｒｐ＝ｉ６ｏｃ 融解吸熱　　　　７ａ＝２６６℃ 分光分析データ ＩＲスペクトル−第３図参照（ＫＢｒディスク）’Ｈｎ
ｍｒスペクトルー第４〜５図参照（溶媒−ＤＭ８０，２
７０ＭＨｚ）、第５図は謁０交換による’　Ｈｎｍｒス
ペクトルを示す。

【図面の簡単な説明】

第１及び２図は、実施例１の化合物のＸ線結晶学上の構
造を示し、第３図は実施例４の化合物のＩＲスペクトル
？示し、第４〜５図は実施例４の化合物の’Ｈｎｍｒス
ペクトルを示す。 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 Ｆｉｇ、１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） の化合物の結晶性−水和物又は式（Ａ）の化合物の結晶
   性ナトリウム塩−水和物。
2. （２）特許請求の範囲第１項記載の式（Ａ）の化合物の
   結晶性−水和物。
3. （３）特許請求の範囲第１項記載の式（Ａ）の化合物の
   結晶性ナトリウム塩−水和物。
4. （４）水性媒体から式（Ａ）の化合物又はそのナトリウ
   ム塩をそれぞれ結晶化させることよりなる特許請求の範
   囲第（１）項記載の式（Ａ）の化合物又はそのナトリウ
   ム塩の結晶性−水和物を製造する方法。
5. （５）式（Ａ）の化合物をアンモニア水溶液に溶解し、
   アンモニアを蒸発させそして形成した結晶を採収するこ
   とよりなる特許請求の範囲第１項記載の式（Ａ）の化合
   物の結晶性−水和物を製造する特許請求の範囲第（４）
   項記載の方法。
6. （６）式（Ａ）の化合物を水に懸濁させ、極端ではない
   温度で水酸化ナトリウムを加え、溶液中に二酸化炭素を
   泡立てさせ、混合物を一定期間放置し次に形成した結晶
   を採収することよりなる特許請求の範囲第（１）項記載
   の式（Ａ）の化合物の結晶性−水和物を製造する特許請
   求の範囲第（４）項記載の方法。
7. （７）式（Ａ）の化合物を極端でない温度で水酸化ナト
   リウム水溶液に溶解し、蒸発により水を除去しそして形
   成した結晶を採収することよりなる特許請求の範囲第（
   １）項記載の式（Ａ）の化合物のナトリウム塩−水和物
   を製造する特許請求の範囲第（４）項記載の方法。
8. （８）製薬上許容しうる担体又は賦形剤と一緒の特許請
   求の範囲第（１）項記載の式（Ａ）の化合物の一水和物
   又はナトリウム塩−水和物よりなる製薬組成物。
9. （９）実施例に関して実質的に記載された特許請求の範
   囲第（１）項記載の式（Ａ）の化合物の一水和物又はナ
   トリウム塩−水和物。
10. （１０）実施例に関して実質的に記載された特許請求の
    範囲第（１）項記載の式（Ａ）の化合物の一水和物又は
    ナトリウム塩−水和物を製造する方法。