DK168708B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK168708B1 DK168708B1 DK193786A DK193786A DK168708B1 DK 168708 B1 DK168708 B1 DK 168708B1 DK 193786 A DK193786 A DK 193786A DK 193786 A DK193786 A DK 193786A DK 168708 B1 DK168708 B1 DK 168708B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mitomycin
- process according
- amino
- lower alkyl
- chloride
- Prior art date
Links
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 30
- -1 4-substituted piperazine Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCSCC1 JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical class O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N indole-4,7-quinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CN2 QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 168708 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af N^-amidinosubstituerede mitomycin C- og porfiro-mycinderivater. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er aktive antitumor-stoffer, som besidder in vivo tumor-5 inhibitoraktivitet imod eksperimentelle dyretumorer.
Det systematiske Chemical Abstracts navn for mitomycin C er [laS-(la)8,8^3,8aa,8b^)]-6-amimo-8-[((aminocarbonyl)oxy)methyl]-1,1a, 2, 8, 8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylazirino[2',3',3,4]-pyrrolo[l,2- a]indol-4,7-di on i følge hvilket azirinopyrroloindolring-systemet 10 nummereres som følger ;crt ; 3^N*^S.8b
15 NH
_|/1 2 la
Chemical Abstracts 20 formel (I).
Et trivi alnomenklatursystem, som har fundet udbredt anvendelse inden for mitomycinlitteraturen identificerer det ovenfor anførte ringsystem inklusive adskillige af de karakteristiske substituenter i mitomycin som mitosan.
25 o o
II 10 II
/N· 9 ch;ochh2 30 /Xs/Nk·—" CH, O 1 \
J 4 N-H
3 2 35
Mi tosan Formel (II) DK 168708 B1 2
Skønt dette system er bekvemt og egnet til et antal simple derivater, såsom derivater med substituenter på azirinoringnitrogenatomet eller i 7- eller 9-stillingerne, lider det af visse uklarheder og mangler til generel anvendelse. Med hensyn til de ifølge den foreliggende opfindelse 5 fremstillede forbindelser, som er mitomycin C-derivater med substituenter på aminonitrogenatomet, der er bundet til den aromatiske ring, benævnes dette nitrogenatom i det foreliggende N7, idet mitosanomen-klatursysternet anvendes. Når forbindelserne angives med grundnavnet "mitosan" eller med strukturformel, er det med hensyn til stereokemisk 10 konfiguration hensigten at vise denne på samme måde som for mitomycin C. Mitomycin C er et antibiotikum, som fremstilles ved fermentering og for nærværende forhandles under godkendelse af US Food and Drug Administration til anvendelse i terapien ved dissemineret adenocarcinom i mave eller pancreas i afprøvede kombinationer med andre godkendte 15 kemoterapeutiske midler og som palliativ behandling, når andre modaliteter har svigtet (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracus, New York 13201, Physicians' Desk Reference 38th udg., 1984, s. 750). Mitomycin C og fremstillingen deraf ved fermentering omhandles i US patentskrift nr. 3.660.578.
20 Strukturerne af mitomycin A, B, C og af porfiromycin blev vist af J. S. Webb et al fra Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). En af de kemiske transformationer, der anvendtes ved denne strukturundersøgelse for at fastlægge relationen mellem mitomycin A og mitomycin C, var omdannelsen 25 af førstnævnte 7,9a-dimethoxymitosan ved omsætning med ammoniak til sidstnævnte, 7-amino-9a-methoxymitosan. Udskiftning af 7-methoxygruppen i mitomycin A har vist sig at være en reaktion af betydelig interesse i forbindelse med fremstillingen af antitumor-aktive derivater af mitomycin C. De nedenfor anførte artikler og patentskrifter angår alle om-30 dannelsen af mitomycin A til et 7-substitueret aminomitomycin C-derivat med antitumor-aktivitet.
Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968) Kinoshita et al "J.Med.Chem." 14, 102-109 (1971)
Iyengar et al "J.Med.Chem." 24, 975-981 (1981) 35 Iyengar, Sami, Remers, and Bradner, Abstracts of Papers -Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada,
March 1982, Abstract NO. MEDI 72
Sasaki, et al Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Følgende patentskrifter omhandler fremstillingen af 7-substituerede DK 168708 Bl 3 aminomitosanderivater ved omsætning af mitomycin A, mitomycin B eller et Nla-substitueret derivat deraf med en primær eller sekundær amin US patentskrift nr. 3.332.944 US patentskrift nr. 3.420.846 5 US patentskrift nr. 3.450.705 US patentskrift nr. 3.514.452 US patentskrift nr. 4.231.936 og US patentskrift nr. 4.268.676
Mitomycin C-derivater, der indeholder en substitueret aminosubsti-10 tuent i 7-stillingen, har også været fremstillet ved direkte biosyntese, dvs. ved at supplere fermentationsnæringsmediet med en række primære aminer og udføre konventionel mitomycinfermentering (C.A. Claridge et al Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs.
028).
15 US patentskrift nr. 4.487.769 omhandler fremstillingen af N^-ami- dinosubstituerede mitomycin C-derivater ved en reaktion, som omfatter, la at mitomycin C eller et N -substitueret derivat deraf, såsom porfiro-mycin deprotoneres under anvendelse af en stærk base til dannelse af en anion ved N^-stillingen, hvorefter anionen omsættes med et reagens, 20 såsom et halogenmethyleniminiumsalt, der er i stand til at frembringe aminomethylengruppen, se eks. 15. 19 og 30 i omhandlede patentskrift.
Det ville være fordelagtigt at være i stand til at fremstille sådanne forbindelser uden at anvende en totrinsproces, dvs. uden behov for først at deprotonere mitomycin C eller et N -substitueret derivat deraf under 25 anvendelse af en stærk base til dannelse af den anioniske form før den efterfølgende omsætning med halogenmethyleniminiumsaltet. Det er kendt, at en quinonaminrest kan derivatiseres som en quinonamidin ved at omsætte rifamyciner med chloroformimidiniumsalte, se US patentskrift nr.
4.327.096 og J. Antibiotics, 36, s. 1495-1501 (1983).
30 Den foreliggende opfindelse angår således en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af et N^-amidinosubstitueret mitomycin C-derivat med formlen rV___ 35 ^ N\Å r~ oconb2 o i Kr I_k DK 168708 B1 4 hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, benzoyl eller substitueret benzoyl, hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino eller nitro, 5 R* er lavere al kyl eller lavere alkoxy, og ? 12 R er lavere alkyl, eller R og R udgør sammen med det nitrogenatom, hvortil R og R er bundet, pyrrolidin, 2- eller 3-lavere al kyl -pyrrolidin, piperidin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylpiperidin, 2,6-di-lavere alkylpiperidin, piperazin, 4-substitueret piperazin, hvori 10 substituenten er udvalgt fra gruppen omfattende Cjg-alkyl, Cjgcarb-alkoxy, phenyl, methyl phenyl, methoxyphenyl, halogenphenyl, nitrophenyl og benzoyl, eller er azepin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylazepin, morpholin, thiomorpholin, thiomorpholin-l-oxid eller thiomorpholin-1,1-dioxid, la 15 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter N -substitueret mitomycin C med formlen π ø-oconh2
2° H2YW
0 1 NR
I_ 25 hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et chlorformimidiniumsalt med formlen 30 ®
5 ^N=CHC1C1 R
1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, i nærvær af en tertiær 35 amin.
la
Det foretrækkes at omsætte det N -substituerede mitomycin C med chloroformimidiniumsaltet i et polært aprot opløsningsmiddel ved en temperatur i intervallet -50 til 20°C i et tidsrum fra fem minutter til én time. Den tertiære amin neutraliserer det under omsætningen dannede HC1 DK 168708 B1 5 og således forhindres i at ødelægge mitosanstrukturen. Da fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ikke kræver forudgående dannelse af 1Ά den anioniske form af mitomycin C eller et N -derivat deraf, tilvejebringes en operationelt simplere og mere effektiv måde at fremstille 7-5 amidinomitomycin.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har inhibitorisk virkning over for eksperimentelle tumorer i dyr. De er sammenlignelige med mitomycin C med hensyn til de typer af tumorer, som de inhiberer. Med hensyn til antitumor-anvendelse administreres forbin-10 delserne i en i alt væsentligt ikke-toksisk effektiv antitumor-dosis til et pattedyr med en tumor. Forbindelserne administreres hovedsagelig ved injektion på omtrent samme måde som mitomycin C. De distribueres f.eks. som tørre farmaceutiske præparater indeholdende fortyndingsmidler, puffere, stabilisatorer, opløsel ighedsforbedrende midler eller opløst i 15 en injicerbar væske, som er fremstillet på bestilling lige før anvendelse. Egnede injicerbare væsker omfatter vand, isotonisk saltvand etc.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses ved følgende reaktionsskema *0 v-A/-0""’ Rl—Θ 0 2 1 I R2——' »-«««
Jr'OCH, R
ch' j| ύ O I NR tertiær amin
I——«III I
25 R2-"" N /-OCONBj ’ ΧΠ-.
hvori --^ R betegner hydrogen eller lavere al kyl, lavere alkanoyl, benzoyl eller substitueret benzoyl, hvor substituenten er lavere al kyl, lavere alkoxy, halogen, amino eller nitro, 35 R* betegner lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R2 betegner lavere al kyl, eller R1 og R2 udgør sammen med det nitrogenatom, hvortil R1 og R2 er bundet, pyrrolidin, 2- eller 3-lavere al kyl pyrrol idin, piperidin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylpiperidin, 2,6-dilavere alkylpiperidin, piperazin, 4-substitueret piperazin (hvori DK 168708 B1 6 substituenten i 4-stillingen er alkyl med 1 til 8 carbonatomer, eller carbalkoxy med 1 til 8 carbonatomer, phenyl, methyl phenyl, methoxy-phenyl, halogenphenyl, nitrophenyl eller benzoyl), azepin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylazepin, morpholin, thiomorpholin, thiomorpholin-l-oxid 5 eller thiomorpholin-l,l-dioxid.
Det foretrækkes at anvende det tilsvarende amid som opløsningsmiddel, dvs. det amid hvorfra chloroformimidiniumsaltet fremstilledes. Sådanne amider kan angives ved formlen 10
NCHO
1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning. Eksempler på andre 15 opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter CHgCl2> CHC13 og pyridin. Omsætningen kan udføres i temperaturintervallet fra -50 til 20eC, fortrinsvis ved ca. -20eC i et tidsrum fra fem minutter til én time. Omsætningen udføres i nærvær af en tertiær amin, såsom triethylamin, ethyldiisopropylamin, Ν,Ν-diethylcyclohexylamin, tripropylamin etc.
20 Opfindelsen belyses i det følgende ved eksempler. De opnåede forbindelser karakteriseredes generelt ved hjælp af kernemagnetiske resonansspektre (NMR). Det i eksempel 4 anførte spektrum er beskrevet på den konventionelle måde, som er accepteret i teknikken med hensyn til denne type data.
25
Eksempel 1 7- Γ (dimethyl aminolmethyl enlami no-9a-methoxymitosan
,n O N(OU, O
© 0
Ti II (CT ) N=cæici I 1 I
J o I ^NH o lp» 35
Til en opløsning af mitomycin C (334 mg, 1 mmol) i 5 ml af N,N-dimethylformamid (DMF) sattes ved -20*C 4 ml 0,5 M CHClg-opløsning af DK 168708 B1 7 Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid. Efter omrøring i 5 minutter tilsattes 1 ml triethylamin. Reaktionsblandingen opvarmedes til OeC over et tidsrum på 20 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes med CH2C12 og vaskedes med vand. Tørring over Na2SO^ og fjernelse af opløsningsmidlerne 5 under reduceret tryk gav en grøn remanens. Denne kromatograferedes på aluminiumoxid (2% CH30H-CH2C12), hvilket gav 310 mg (80%) af den ønskede forbindelse. NMR-spektret for dette materiale stemte overens med de i eksempel 8 i US patentskrift nr. 4.487.769 anførte data.
10 Eksempel 2 7- (1-pyrrol idi nylmethylen)ami no-9a-methoxymi tosan 0 O 0 II /— OCONH- N II /-OCONH-
J O I NH o I NH
I_V 1_V
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF med hhv.
20 pyrrolidinylformimidiniumchlorid og N-formyl pyrrol idin i eksempel 1 opnåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 68%. NRM-spektret stemte overens med det i eksempel 19 i US-patentskrift nr. 4.487.769 anførte spektrum.
25 Eksempel 3 7-(1-pi peridi nylmethyl en)ami no-9a-methoxymi tosan 3> c-,ΛΜ^ — O |_J,wi o
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF med hhv. piperidinylformimidiniumchlorid og N-formylpiperidin i eksempel 1 op-35 nåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 64%. NMR-spektret stemte overens med det i eksempel 30 i US patentskrift nr. 4.487.769 anførte spektrum.
DK 168708 B1 8
Eksempel 4 7-r(diisoprop,ylamino)methy1enlamino-9a-methoxymitosan 0 .. N(iPr)5 0 |J ,— cccm \ II /—oconh, 5 H.N 2 ø ø -/ 2 I rra v i I _ “3 j] 3 <*3 Π
O I ^JH -5 O I · I^NH
10
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF med hhv. Ν,Ν-diisopropylformimidiniumchlorid og N,N-di isopropyl formamid i eksempel 1 opnåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 37%.
NMR (pyridin-d5) 8 1,20 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,76 (bs, IH), 15 3,18 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,54 (septet, IH, J=6Hz), 3,58 (d, IH, J=14Hz), 4,06 (dd, IH, J-ll, 5Hz), 4,48 (d, IH J=14Hz), 4,74 (septet, IH, J=6Hz), 5,13 (t, IH, J-ll Hz), 5,47 (dd, IH, J-ll, 5Hz, 8.05 (s, IH).
20 Eksempel 5 7 - (th i omorphol i n -1 -yl methyl en) ami no-9a-methoxymi tosan
CD
O ° h θ ν^-Α-Γ-001"2 25 ‘ Xxl», v/*” / aJCJU* q> -» “3 ° u>
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF i eksempel 1 med hhv. thiomorpholinylformimidiniumchlorid og N-formyl thi omorphol in 30 opnåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 316%.
NMR (pyridin-d5) 8 2,00 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,60 (bs, IH), 3,00 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,89 (dd, IH, J-ll, 4,2Hz), 4,26 (d, IH, J=12,5Hz), 4,80 (m, IH), 5,33 (dd, IH, J=10,4, 4,1 Hz), 7,68 (s IH).
35
Aktivitet imod P-388 Murine-leukæmi
Tabel I indeholder resultater af laboratorietests med CDFj hunmus, der intraperitonealt havde fået implanteret et tumor inokulum bestående af 10® ascitesceller af P-388 murin-leukæmi og var behandlet med for- DK 168708 B1 9 skellige doser af en testforbindelse ifølge eksempel 4 og 5 samt mitomycin C. Forbindelserne administreredes ved intraperitoneal injektion. Grupper bestående af seks mus anvendtes for hvert dosisniveau, og de behandledes kun den første dag med en enkelt dosis af forbindelsen. En 5 gruppe bestående af ti saltvandsbehandlede kontrolmus inkluderedes i hver række forsøg. De mitomycin C-behandlede grupper inkluderedes som en positiv kontrol. Der førtes journal i 30 dage, idet middeloverleve!ses-tiden i dage bestemtes for hver gruppe af mus, og antal af overlevende mus ved afslutningen af testtiden på 30 dage noteredes. Musene vejedes 10 før behandling og atter på sjettedagen. Vægtforandringen blev anvendt som et mål for lægemidlets toksicitet. Der anvendtes mus, som hver vejede 20 g, og et vægttab på indtil 2 g betragtedes ikke som urimeligt. Resultaterne udtryktes som % T/C, som er forholdet mellem den gennemsnitlige overlevelsestid for den behandlede gruppe og den gennemsnitlige 15 overleveselsestid for den saltvandsbehandlede kontrolgruppe gange 100.
De saltvandsbehandlede kontroldyr døde sædvanligvis i løbet af ni dage.
En % T/C-værdi på 125 blev anset for at være en minimumsværdi.
DK 168708 Bl 10
Tabel I
Forbindelse Dosis (1) % T/C Gennemsnitlig vægtforandring (2) 5 ----------------------------------------------.........................
Mitomycin C 4,8 275 -3,3
Mitomycin C 3,2 200 -1,6
Mitomycin C 1,6 169 0,4
Mitomycin c 0,8 144 0,3 10 Mitomycin C 0,4 138 0,8 fra eks. 4 6,4 131 -3,1 fra eks. 4 3,2 175 -0,3 fra eks. 4 1,6 150 0,2 15 fra eks. 4 0,8 119 0,5 fra eks. 4 0,4 125 1,1 fra eks. 4 0,2 106 0,3 fra eks. 4 0,1 113 1,1 fra eks. 4 0,05 94 0,5 20 fra eks. 5 6,4 100 -2,9 fra eks. 5 3,2 81 -3,2 fra eks. 5 1,6 144 0,4 fra eks. 5 0,8 163 0,2 25 fra eks. 5 0,4 119 -0,1 fra eks. 5 0,2 94 0,2 fra eks. 5 0,1 131 1,3 fra eks. 5 0,05 119 0,7 30 (1) mg/kg legemsvægt (2) gram pr. mus
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et N^-amidinosubstitueret mitomycin C-derivat med formlen 5 E *>vX / °C0NH2 · »ÅrQr· ύ O I NR 1_k hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, benzoyl eller substitueret 15 benzoyl, hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino eller nitro, R1 er lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R er lavere al kyl, eller R og R udgør sammen med det nitrogenatom, 1 2 hvortil R og R er bundet, pyrrolidin, 2- eller 3-lavere alkyl-20 pyrrolidin, piperidin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylpiperidin, 2,6-di-lavere alkylpiperidin, piperazin, 4-substitueret piperazin, hvori substituenten er udvalgt fra gruppen omfattende Cj_g-alkyl, Cjgcarb-alkoxy, phenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, halogenphenyl, nitrophenyl og benzoyl, eller er azepin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylazepin, 25 morpholin, thiomorpholin, thiomorpholin-l-oxid eller thiomorpholin-1,1-dioxid, 18 KENDETEGNET ved, at man omsætter N -substitueret mitomycin C med formlen
30 O η s— oconh2 H21 JTl O NR 35 hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et chlorformimidiniumsalt med formlen 5 DK 168708 B1 Θ 2J^N=CHC1C1 R-" 1 9 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, i nærvær af en tertiær amin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et polært aprot opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel med formlen 15 j; NCHO R2"'· 1 2 20 hvor R og R har den ovenfor i krav 1 angivne betydning.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i nærvær af triethylamin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et temperaturinterval fra -50 til 20°C i et tidsrum fra fem minutter til én time.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man 30 fremstiller 7-[(dimethylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid i N,N-di-methylformamid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man frem- 35 stiller 7-(l-pyrrolidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og pyrrolidinylformimidiniumchlorid i N-formylpyr-rolidin. DK 168708 B1
8. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 7-(l-piperidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og piperidinylformimidiniumchlorid i N-formylpiperidin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man frem stiller 7-[(diisopropylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og Ν,Ν-diisopropylformimidiniumchlorid i N,N-di -i sopropylformamid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man frem stiller 7-(thiomorpholin-l-ylmethylen)amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og thiomorpholinylformimidiniumchlorid i N-for-mylthiomorpholin. 15 20 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72865085 | 1985-04-29 | ||
| US06/728,650 US4652644A (en) | 1985-04-29 | 1985-04-29 | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK193786D0 DK193786D0 (da) | 1986-04-28 |
| DK193786A DK193786A (da) | 1986-10-30 |
| DK168708B1 true DK168708B1 (da) | 1994-05-24 |
Family
ID=24927725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193786A DK168708B1 (da) | 1985-04-29 | 1986-04-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652644A (da) |
| KR (1) | KR910002080B1 (da) |
| CN (1) | CN1020731C (da) |
| AR (1) | AR242210A1 (da) |
| AT (1) | AT394724B (da) |
| CA (1) | CA1247617A (da) |
| CS (1) | CS271331B2 (da) |
| DD (1) | DD258011A5 (da) |
| DK (1) | DK168708B1 (da) |
| ES (1) | ES8706685A1 (da) |
| FI (1) | FI83519C (da) |
| GR (1) | GR861152B (da) |
| HU (1) | HU194243B (da) |
| IT (1) | IT1208605B (da) |
| LU (1) | LU86411A1 (da) |
| NO (1) | NO164543C (da) |
| OA (1) | OA08243A (da) |
| PT (1) | PT82471B (da) |
| SU (1) | SU1436881A3 (da) |
| YU (1) | YU45778B (da) |
| ZW (1) | ZW5386A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
| JPH0867676A (ja) * | 1994-03-30 | 1996-03-12 | Eisai Kagaku Kk | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
| JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| CN104478885B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法 |
| CN104710426B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4567256A (en) * | 1983-05-09 | 1986-01-28 | Bristol-Myers Company | Amidine process |
-
1985
- 1985-04-29 US US06/728,650 patent/US4652644A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-11 CA CA000501609A patent/CA1247617A/en not_active Expired
- 1986-02-28 KR KR1019860001449A patent/KR910002080B1/ko not_active Expired
- 1986-03-04 ZW ZW53/86A patent/ZW5386A1/xx unknown
- 1986-03-13 AR AR86303372A patent/AR242210A1/es active
- 1986-03-13 CN CN86101611A patent/CN1020731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-17 AT AT0101886A patent/AT394724B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 FI FI861720A patent/FI83519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 OA OA58844A patent/OA08243A/xx unknown
- 1986-04-28 PT PT82471A patent/PT82471B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 ES ES554469A patent/ES8706685A1/es not_active Expired
- 1986-04-28 DK DK193786A patent/DK168708B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 DD DD86289675A patent/DD258011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 NO NO861652A patent/NO164543C/no unknown
- 1986-04-28 IT IT8620228A patent/IT1208605B/it active
- 1986-04-28 SU SU864027308A patent/SU1436881A3/ru active
- 1986-04-28 LU LU86411A patent/LU86411A1/fr unknown
- 1986-04-29 GR GR861152A patent/GR861152B/el unknown
- 1986-04-29 YU YU70086A patent/YU45778B/sh unknown
- 1986-04-29 HU HU861783A patent/HU194243B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-29 CS CS863117A patent/CS271331B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS311786A2 (en) | 1989-12-13 |
| ZW5386A1 (en) | 1986-10-01 |
| NO164543C (no) | 1990-10-17 |
| OA08243A (fr) | 1987-10-30 |
| ES554469A0 (es) | 1987-07-01 |
| ATA101886A (de) | 1991-11-15 |
| CA1247617A (en) | 1988-12-28 |
| LU86411A1 (fr) | 1986-11-05 |
| ES8706685A1 (es) | 1987-07-01 |
| YU70086A (en) | 1987-12-31 |
| FI861720A0 (fi) | 1986-04-24 |
| IT8620228A0 (it) | 1986-04-28 |
| DK193786D0 (da) | 1986-04-28 |
| NO164543B (no) | 1990-07-09 |
| HU194243B (en) | 1988-01-28 |
| GR861152B (en) | 1986-09-02 |
| US4652644A (en) | 1987-03-24 |
| DD258011A5 (de) | 1988-07-06 |
| SU1436881A3 (ru) | 1988-11-07 |
| CN1020731C (zh) | 1993-05-19 |
| YU45778B (sh) | 1992-07-20 |
| FI83519B (fi) | 1991-04-15 |
| AR242210A1 (es) | 1993-03-31 |
| NO861652L (no) | 1986-10-30 |
| IT1208605B (it) | 1989-07-10 |
| FI861720A7 (fi) | 1986-10-30 |
| PT82471B (pt) | 1988-10-14 |
| KR910002080B1 (ko) | 1991-04-03 |
| KR860008201A (ko) | 1986-11-12 |
| PT82471A (en) | 1986-05-01 |
| FI83519C (fi) | 1991-07-25 |
| AT394724B (de) | 1992-06-10 |
| DK193786A (da) | 1986-10-30 |
| CS271331B2 (en) | 1990-09-12 |
| HUT40665A (en) | 1987-01-28 |
| CN86101611A (zh) | 1986-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114539223B (zh) | 一种含芳基并氮杂七元环类化合物及其制备方法与应用 | |
| US20240270753A1 (en) | Heterocyclic compound for inhibiting shp2 activity, preparation method therefor and use thereof | |
| CA3128062A1 (en) | Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof | |
| AU2018377036B2 (en) | Sulfonamide compounds and use thereof | |
| KR102073797B1 (ko) | 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물 | |
| US5346901A (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| CZ279289B6 (cs) | Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
| US20100222356A1 (en) | Furazano '3, 4-B! Pyrazines and Their Use as Anti-Tumor Agents | |
| US4866180A (en) | Amino disulfide thiol exchange products | |
| IE831320L (en) | Amidine derivatives of mitomycins | |
| AU2022379782A1 (en) | Synthesis, preparation method and use of shp2 and cdk4/6 dual-target inhibitory compound | |
| DK168708B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater | |
| CA3186568A1 (en) | Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| US12252490B2 (en) | Inhibiting deubiquitinase USP25 and USP28 | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| CY1533A (en) | Pyrroloindole derivatives | |
| DK169477B1 (da) | Acylaminomitosaner og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| US3531482A (en) | Pyrazolo(1,5-c)quinazolines | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| EP2313413B1 (en) | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives | |
| AU2021262977B2 (en) | Compounds containing benzosultam | |
| IE860086L (en) | Piperazinyl ergolines | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |