JPH0867676A - 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 - Google Patents
保護アミノチアゾリル酢酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 セフメノキシム、セフポドキシム プロキセ
チル、セフェピム、セフピロム、セフゾプラン、セフク
リジン、DQ-2556、FK-037、E1077、S-1108等の抗生物質
において共通の部分構造である、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノアセチル基
または２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アルケノイル基等を導入するにあたり有用な、保護アミ
ノチアゾリル酢酸誘導体(I)またはその塩、およびその
製造法を提供する。 【構成】 下記一般式で表される保護アミノチアゾリル
酢酸誘導体(I)またはその塩およびその製造法。［式
中、Ａは窒素原子またはメチン基を、Ｒ1、Ｒ2は同一ま
たは相異なる、水素原子、低級アルキル基または置換さ
れていてもよいアリール基から選ばれた基を、Ｒ3は低
級アルコキシ基、低級ハロゲン化アルコキシ基、トリフ
ェニルメトキシ基、低級アルキル基またはアシルオキシ
基を、Ｒ4はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基
または置換されていてもよいアミノ基を意味する。］ 【化１】
チル、セフェピム、セフピロム、セフゾプラン、セフク
リジン、DQ-2556、FK-037、E1077、S-1108等の抗生物質
において共通の部分構造である、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノアセチル基
または２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アルケノイル基等を導入するにあたり有用な、保護アミ
ノチアゾリル酢酸誘導体(I)またはその塩、およびその
製造法を提供する。 【構成】 下記一般式で表される保護アミノチアゾリル
酢酸誘導体(I)またはその塩およびその製造法。［式
中、Ａは窒素原子またはメチン基を、Ｒ1、Ｒ2は同一ま
たは相異なる、水素原子、低級アルキル基または置換さ
れていてもよいアリール基から選ばれた基を、Ｒ3は低
級アルコキシ基、低級ハロゲン化アルコキシ基、トリフ
ェニルメトキシ基、低級アルキル基またはアシルオキシ
基を、Ｒ4はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基
または置換されていてもよいアミノ基を意味する。］ 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セフメノキシム(Cefme
noxime)、セフポドキシム プロキセチル(Cefpodoxime p
roxetil)、セフェピム(Cefepime)、セフピロム(Cefpiro
me)、セフゾプラン(Cefzopran)、セフクリジン(Cefclid
ine)、DQ-2556(CAS登録No. 102253-70-3)、FK-037(CAS
登録No. 122841-12-7)、E1077(CAS登録No. 116853-25-
9)、S-1108(CAS登録No. 105889-45-0)等の抗生物質にお
いて共通の部分構造である、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−アルコキシイミノアセチル基また
は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アル
ケノイル基を導入するにあたり有用な製造中間体であ
る、保護アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)またはその
塩、およびその製造法に関する。
noxime)、セフポドキシム プロキセチル(Cefpodoxime p
roxetil)、セフェピム(Cefepime)、セフピロム(Cefpiro
me)、セフゾプラン(Cefzopran)、セフクリジン(Cefclid
ine)、DQ-2556(CAS登録No. 102253-70-3)、FK-037(CAS
登録No. 122841-12-7)、E1077(CAS登録No. 116853-25-
9)、S-1108(CAS登録No. 105889-45-0)等の抗生物質にお
いて共通の部分構造である、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−アルコキシイミノアセチル基また
は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アル
ケノイル基を導入するにあたり有用な製造中間体であ
る、保護アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)またはその
塩、およびその製造法に関する。
【０００２】
【発明の背景】セフメノキシム(Cefmenoxime)、セフポ
ドキシム プロキセチル(Cefpodoxime proxetil)、セフ
ェピム(Cefepime)、セフピロム(Cefpirome)、セフゾプ
ラン(Cefzopran)、セフクリジン(Cefclidine)、DQ-255
6、FK-037、E1077等の抗生物質は、共通の部分構造とし
て２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アル
コキシイミノアセチル基または２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アルケノイル基を分子内に有し
ており、より高い抗菌活性を得るために、これらの置換
基が必須である。
ドキシム プロキセチル(Cefpodoxime proxetil)、セフ
ェピム(Cefepime)、セフピロム(Cefpirome)、セフゾプ
ラン(Cefzopran)、セフクリジン(Cefclidine)、DQ-255
6、FK-037、E1077等の抗生物質は、共通の部分構造とし
て２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アル
コキシイミノアセチル基または２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アルケノイル基を分子内に有し
ており、より高い抗菌活性を得るために、これらの置換
基が必須である。
【０００３】
【従来の技術】従来、セフェム骨格に２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノアセチ
ル基または２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アルケノイル基を導入し、酸アミドを製造するにあ
たっては、特開昭62-123189号公報、特開昭63-264471号
公報、特開昭63-264470号公報、特開平1-156984号公報
等に記載されているように、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−アルコキシイミノ酢酸または２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルケニル
酸の、酸塩化物、混合酸無水物、活性エステル等の活性
誘導体が、それらの中でも特に、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノ酢酸クロリ
ドまたは２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アルケニル酸クロリドが利用されてきた。従来の製造
法を以下に示す。［式中、Ａは窒素原子またはメチン基
を意味し、Ｒは前記Ｒ3と同様の意味を、Ｒ'およびＲ"
は水素原子または置換基を意味する。］
チアゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノアセチ
ル基または２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アルケノイル基を導入し、酸アミドを製造するにあ
たっては、特開昭62-123189号公報、特開昭63-264471号
公報、特開昭63-264470号公報、特開平1-156984号公報
等に記載されているように、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−アルコキシイミノ酢酸または２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルケニル
酸の、酸塩化物、混合酸無水物、活性エステル等の活性
誘導体が、それらの中でも特に、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノ酢酸クロリ
ドまたは２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アルケニル酸クロリドが利用されてきた。従来の製造
法を以下に示す。［式中、Ａは窒素原子またはメチン基
を意味し、Ｒは前記Ｒ3と同様の意味を、Ｒ'およびＲ"
は水素原子または置換基を意味する。］
【０００４】
【化５】
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】従来の２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノ
酢酸クロリドを始めとする活性誘導体は、チアゾール環
上のアミノ基が保護されておらず求核反応性を有する。
このため活性誘導体を製造する際、あるいはセフェム骨
格と酸アミドを構成する反応の際に、アミノ基上におけ
る副反応が起こり、高純度な活性誘導体あるいは酸アミ
ドを収率よく得ることができなかった。抗生物質は、医
薬品としてとりわけ高品質が要求される。従って多くの
場合、複数の精製工程を実施する必要があり、これらの
活性誘導体の利用は、工業的に適した製造法とは言えな
かった。
アミノチアゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノ
酢酸クロリドを始めとする活性誘導体は、チアゾール環
上のアミノ基が保護されておらず求核反応性を有する。
このため活性誘導体を製造する際、あるいはセフェム骨
格と酸アミドを構成する反応の際に、アミノ基上におけ
る副反応が起こり、高純度な活性誘導体あるいは酸アミ
ドを収率よく得ることができなかった。抗生物質は、医
薬品としてとりわけ高品質が要求される。従って多くの
場合、複数の精製工程を実施する必要があり、これらの
活性誘導体の利用は、工業的に適した製造法とは言えな
かった。
【０００６】前記のアミノ基上における副反応を抑制す
るには、アミノ基を保護しておくことが好ましい。アミ
ノ基の保護基としては数多く知られているが、各種反応
における安定性を有し、さらに温和な条件下で容易に脱
離できる性質と経済性も兼ね備えている保護基はこれま
でなかった。このため製品純度の向上、製造原価の低
減、工程操作性の改善等に向けた検討にあたり、従来の
アミノ基の保護基は不適当であり、前記の諸目標を達成
できる、新たな保護アミノチアゾリル酢酸誘導体が望ま
れていた。
るには、アミノ基を保護しておくことが好ましい。アミ
ノ基の保護基としては数多く知られているが、各種反応
における安定性を有し、さらに温和な条件下で容易に脱
離できる性質と経済性も兼ね備えている保護基はこれま
でなかった。このため製品純度の向上、製造原価の低
減、工程操作性の改善等に向けた検討にあたり、従来の
アミノ基の保護基は不適当であり、前記の諸目標を達成
できる、新たな保護アミノチアゾリル酢酸誘導体が望ま
れていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、セ
フェム骨格に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アルコキシイミノアセチル基または２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アルケノイル基を導
入し、酸アミドを製造するにあたり、製品純度の向上、
製造原価の低減、工程操作性の改善等を可能とする、新
たな保護アミノチアゾリル酢酸誘導体を求めて、鋭意研
究を重ねてきた。その結果、下記一般式で表される保護
アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)またはその塩が、前記
の目的を達成できることを見出し本発明を完成した。
フェム骨格に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アルコキシイミノアセチル基または２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アルケノイル基を導
入し、酸アミドを製造するにあたり、製品純度の向上、
製造原価の低減、工程操作性の改善等を可能とする、新
たな保護アミノチアゾリル酢酸誘導体を求めて、鋭意研
究を重ねてきた。その結果、下記一般式で表される保護
アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)またはその塩が、前記
の目的を達成できることを見出し本発明を完成した。
【０００８】
【化６】
【０００９】従って本発明は、セフメノキシム(Cefmeno
xime)、セフポドキシム プロキセチル(Cefpodoxime pro
xetil)、セフェピム(Cefepime)、セフピロム(Cefpirom
e)、セフゾプラン(Cefzopran)、セフクリジン(Cefclidi
ne)、DQ-2556、FK-037、E1077等の抗生物質において共
通の部分構造である、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−アルコキシイミノアセチル基または２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルケノイ
ル基を導入するにあたり有用な、新たな保護アミノチア
ゾリル酢酸誘導体(I)またはその塩、およびその製造法
を提供するものである。
xime)、セフポドキシム プロキセチル(Cefpodoxime pro
xetil)、セフェピム(Cefepime)、セフピロム(Cefpirom
e)、セフゾプラン(Cefzopran)、セフクリジン(Cefclidi
ne)、DQ-2556、FK-037、E1077等の抗生物質において共
通の部分構造である、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−アルコキシイミノアセチル基または２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルケノイ
ル基を導入するにあたり有用な、新たな保護アミノチア
ゾリル酢酸誘導体(I)またはその塩、およびその製造法
を提供するものである。
【００１０】ここで、本発明にかかる保護アミノチアゾ
リル酢酸誘導体(I)は、下記一般式で表される。
リル酢酸誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【００１１】
【化７】
【００１２】式中、Ａは窒素原子またはメチン基を、Ｒ
1、Ｒ2は同一または相異なる、水素原子、低級アルキル
基または置換されていてもよいアリール基から選ばれた
基を、Ｒ3は低級アルコキシ基、低級ハロゲン化アルコ
キシ基、トリフェニルメトキシ基、低級アルキル基また
はアシルオキシ基を、Ｒ4はハロゲン原子、水酸基、低
級アルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を
意味する。ここでＡの定義におけるメチン基とは、式(=
CH-)で表される基を意味する。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4の定義における、低級アルキル基としてさらに詳し
くは、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プ
ロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペン
チル基またはヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基
を挙げることができる。Ｒ3の定義における低級アルコ
キシ基とは前記低級アルキル基に酸素原子が結合したメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、へキシルオキシ基等の基を、トリフェ
ニルメトキシ基とは式[-OC(C 6H5)3]で表される基を、ア
シルオキシ基としてさらに詳しくは、例えばホルミルオ
キシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、バレリルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基
等の炭素数１〜６の直鎖または分枝脂肪酸から誘導され
る基を、Ｒ4の定義におけるハロゲン原子とは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味す
る。さらに、Ｒ3の定義における低級ハロゲン化アルコ
キシ基とは、前記低級アルコキシ基の一部またはすべて
の水素原子がハロゲン原子で置換されたクロロメトキシ
基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエト
キシ基、フルオロプロポキシ基等の基を、Ｒ4の定義に
おける置換されていてもよいアミノ基とは、例えばアミ
ノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、プロピルエチルアミノ基、ピ
ロリジル基、ピペリジル基、アニリル基(-NH-C6H5)、メ
チルアニリル基(-NCH3-C6H5)、ベンジルアミノ基(-NH-C
H2C6H5)、フェネチルアミノ基［-NH-CH2CH2C6H5または-
NH-CH(CH3)C6H5］等を挙げることができる。これらの中
でもＲ1、Ｒ2においてはメチル基またはエチル基が、Ｒ
3においては、Ａが窒素原子である場合メトキシ基、フ
ルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基が、Ａ
がメチン基である場合エチル基が、Ｒ4においては水酸
基、塩素原子または臭素原子が、それぞれより好まし
い。
1、Ｒ2は同一または相異なる、水素原子、低級アルキル
基または置換されていてもよいアリール基から選ばれた
基を、Ｒ3は低級アルコキシ基、低級ハロゲン化アルコ
キシ基、トリフェニルメトキシ基、低級アルキル基また
はアシルオキシ基を、Ｒ4はハロゲン原子、水酸基、低
級アルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を
意味する。ここでＡの定義におけるメチン基とは、式(=
CH-)で表される基を意味する。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4の定義における、低級アルキル基としてさらに詳し
くは、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プ
ロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペン
チル基またはヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基
を挙げることができる。Ｒ3の定義における低級アルコ
キシ基とは前記低級アルキル基に酸素原子が結合したメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、へキシルオキシ基等の基を、トリフェ
ニルメトキシ基とは式[-OC(C 6H5)3]で表される基を、ア
シルオキシ基としてさらに詳しくは、例えばホルミルオ
キシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、バレリルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基
等の炭素数１〜６の直鎖または分枝脂肪酸から誘導され
る基を、Ｒ4の定義におけるハロゲン原子とは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味す
る。さらに、Ｒ3の定義における低級ハロゲン化アルコ
キシ基とは、前記低級アルコキシ基の一部またはすべて
の水素原子がハロゲン原子で置換されたクロロメトキシ
基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエト
キシ基、フルオロプロポキシ基等の基を、Ｒ4の定義に
おける置換されていてもよいアミノ基とは、例えばアミ
ノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、プロピルエチルアミノ基、ピ
ロリジル基、ピペリジル基、アニリル基(-NH-C6H5)、メ
チルアニリル基(-NCH3-C6H5)、ベンジルアミノ基(-NH-C
H2C6H5)、フェネチルアミノ基［-NH-CH2CH2C6H5または-
NH-CH(CH3)C6H5］等を挙げることができる。これらの中
でもＲ1、Ｒ2においてはメチル基またはエチル基が、Ｒ
3においては、Ａが窒素原子である場合メトキシ基、フ
ルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基が、Ａ
がメチン基である場合エチル基が、Ｒ4においては水酸
基、塩素原子または臭素原子が、それぞれより好まし
い。
【００１３】また保護アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)
には、一般式中 ＝Ａ〜Ｒ3 で表されるイミノ基または
メチリデン基の幾何異性体としてSyn体(Z体)およびAnti
体(E体)とがあるが、本発明においては限定されず、い
ずれの幾何異性体でもよい。
には、一般式中 ＝Ａ〜Ｒ3 で表されるイミノ基または
メチリデン基の幾何異性体としてSyn体(Z体)およびAnti
体(E体)とがあるが、本発明においては限定されず、い
ずれの幾何異性体でもよい。
【００１４】
【化８】
【００１５】さらに保護アミノチアゾリル酢酸誘導体
(I)には、一般式中 Ｒ1Ｒ2Ｎ〜ＣＨ＝Ｎ− で表される
アミノメチリデンアミノ基の幾何異性体としてSyn体(Z
体)およびAnti体(E体)もあるが、本発明においては限定
されず、いずれの幾何異性体でもよい。
(I)には、一般式中 Ｒ1Ｒ2Ｎ〜ＣＨ＝Ｎ− で表される
アミノメチリデンアミノ基の幾何異性体としてSyn体(Z
体)およびAnti体(E体)もあるが、本発明においては限定
されず、いずれの幾何異性体でもよい。
【００１６】
【化９】
【００１７】従って、本発明にかかる保護アミノチアゾ
リル酢酸誘導体(I)においては、イミノ基、メチリデン
基あるいはアミノメチリデンアミノ基の立体配置によ
り、それぞれの化合物に４種類の幾何異性体が存在する
が、本発明にはすべてが含まれることは言うまでもな
い。
リル酢酸誘導体(I)においては、イミノ基、メチリデン
基あるいはアミノメチリデンアミノ基の立体配置によ
り、それぞれの化合物に４種類の幾何異性体が存在する
が、本発明にはすべてが含まれることは言うまでもな
い。
【００１８】次に保護アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)
の塩とは、保護アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)と塩を
構成できるものであれば限定されないが、具体的には、
例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の付加塩を挙
げることができる。
の塩とは、保護アミノチアゾリル酢酸誘導体(I)と塩を
構成できるものであれば限定されないが、具体的には、
例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の付加塩を挙
げることができる。
【００１９】ここで保護アミノチアゾリル酢酸誘導体
(I)としてさらに具体的には、例えば下記の化合物を挙
げることができるが、本発明における保護アミノチアゾ
リル酢酸誘導体(I)はこれらに限定されない。 (1) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド (2) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ブロミド (3) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸アイオダイ
ド (4) ２−（２−ジエチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド (5) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリフルオロメトキシイミノ酢
酸クロリド (6) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 (7) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリフルオロメトキシイミノ酢
酸 (8) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル (9) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ブチル (10)２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸アミド (11) Ｎ−フェネチル−２−（２−ジメチルアミノメチ
リデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸アミド (12) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸 (13) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸クロリド (14) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル (15) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸アミド (16) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸 (17) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸クロリド (18) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸エチル (19) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸アミド (20) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸 (21) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸クロリド (22) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸エチル (23) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸アミド
(I)としてさらに具体的には、例えば下記の化合物を挙
げることができるが、本発明における保護アミノチアゾ
リル酢酸誘導体(I)はこれらに限定されない。 (1) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド (2) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ブロミド (3) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸アイオダイ
ド (4) ２−（２−ジエチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド (5) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリフルオロメトキシイミノ酢
酸クロリド (6) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 (7) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリフルオロメトキシイミノ酢
酸 (8) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル (9) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ブチル (10)２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸アミド (11) Ｎ−フェネチル−２−（２−ジメチルアミノメチ
リデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸アミド (12) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸 (13) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸クロリド (14) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル (15) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−メトキ
シイミノ酢酸アミド (16) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸 (17) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸クロリド (18) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸エチル (19) ２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテノイル酸アミド (20) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸 (21) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸クロリド (22) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸エチル (23) ２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル］−２−ペンテ
ノイル酸アミド
【００２０】また、本発明にかかるアミノチアゾリル酢
酸誘導体(II)は下記一般式で表される。
酸誘導体(II)は下記一般式で表される。
【００２１】
【化１０】
【００２２】式中、Ａ，Ｒ3、Ｒ4は前記と同様の意味を
有する。ここでアミノチアゾリル酢酸誘導体(II)として
さらに具体的には、例えば下記の化合物を挙げることが
できるが、本発明におけるアミノチアゾリル酢酸誘導体
(II)はこれらに限定されない。
有する。ここでアミノチアゾリル酢酸誘導体(II)として
さらに具体的には、例えば下記の化合物を挙げることが
できるが、本発明におけるアミノチアゾリル酢酸誘導体
(II)はこれらに限定されない。
【００２３】(1) ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸 (2) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リフルオロメトキシイミノ酢酸 (3) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ブロミド (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸アイオダイド (6) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド (7) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リフルオロメトキシイミノ酢酸クロリド (8) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチル (9) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ブチル (10) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸アミド (11) Ｎ−フェネチル−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸アミド (12) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸 (13) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸クロリド (14) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸エチル (15) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸アミド
ル）−２−メトキシイミノ酢酸 (2) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リフルオロメトキシイミノ酢酸 (3) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ブロミド (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸アイオダイド (6) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド (7) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リフルオロメトキシイミノ酢酸クロリド (8) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチル (9) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ブチル (10) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸アミド (11) Ｎ−フェネチル−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸アミド (12) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸 (13) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸クロリド (14) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸エチル (15) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテノイル酸アミド
【００２４】次に、本発明におけるハロゲン化・（ハロ
ゲン化メチレン）ジアルキルアンモニウム(III)は、下
記一般式で表される。
ゲン化メチレン）ジアルキルアンモニウム(III)は、下
記一般式で表される。
【００２５】
【化１１】
【００２６】式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同様の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子を意味する。ここで、ハロゲン化
・（ハロゲン化メチレン）ジアルキルアンモニウム(II
I)としてさらに具体的には、例えば下記の化合物を挙げ
ることができるが、本発明におけるハロゲン化・（ハロ
ゲン化メチレン）ジアルキルアンモニウム(III)はこれ
らに限定されない。
し、Ｘはハロゲン原子を意味する。ここで、ハロゲン化
・（ハロゲン化メチレン）ジアルキルアンモニウム(II
I)としてさらに具体的には、例えば下記の化合物を挙げ
ることができるが、本発明におけるハロゲン化・（ハロ
ゲン化メチレン）ジアルキルアンモニウム(III)はこれ
らに限定されない。
【００２７】(1) （クロロメチレン）ジメチルアンモニ
ウム・クロリド［慣用名；アーノルド試薬(Arnold's re
agent)］ (2) （ブロモメチレン）ジメチルアンモニウム・ブロミ
ド (3) （クロロメチレン）ジエチルアンモニウム・クロリ
ド (4) （ブロモメチレン）ジエチルアンモニウム・ブロミ
ド (5) （クロロメチレン）メチルフェニルアンモニウム・
クロリド
ウム・クロリド［慣用名；アーノルド試薬(Arnold's re
agent)］ (2) （ブロモメチレン）ジメチルアンモニウム・ブロミ
ド (3) （クロロメチレン）ジエチルアンモニウム・クロリ
ド (4) （ブロモメチレン）ジエチルアンモニウム・ブロミ
ド (5) （クロロメチレン）メチルフェニルアンモニウム・
クロリド
【００２８】なおハロゲン化・（ハロゲン化メチレン）
ジアルキルアンモニウム(III)は、有機合成試薬あるい
は工業原料としても入手可能であり(SNPE社製)、またケ
ミカル・インダストリー(Chemical Industry),16,664-
5,1974.、あるいはワイリー(Wiley)社刊ヌクレイック・
アシド・ケミストリー(Nucleic acid chemistry),Vol.
2,989-92,1978.等に記載された方法により合成すること
もできる。
ジアルキルアンモニウム(III)は、有機合成試薬あるい
は工業原料としても入手可能であり(SNPE社製)、またケ
ミカル・インダストリー(Chemical Industry),16,664-
5,1974.、あるいはワイリー(Wiley)社刊ヌクレイック・
アシド・ケミストリー(Nucleic acid chemistry),Vol.
2,989-92,1978.等に記載された方法により合成すること
もできる。
【００２９】最後に、本発明におけるホルムアミド誘導
体(IV)は、下記一般式で表される。
体(IV)は、下記一般式で表される。
【００３０】
【化１２】
【００３１】式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同様の意味を有す
る。ここで、ホルムアミド誘導体(IV)としてさらに具体
的には、例えば下記の化合物を挙げることができるが、
本発明におけるホルムアミド誘導体(IV)はこれらに限定
されない。 (1) N,N-ジメチルホルムアミド (2) N,N-ジエチルホルムアミド (3) N-エチル-N-プロピルホルムアミド (4) N,N-ジプロピルホルムアミド (5) ホルムアミド (6) N-メチルホルムアニリド
る。ここで、ホルムアミド誘導体(IV)としてさらに具体
的には、例えば下記の化合物を挙げることができるが、
本発明におけるホルムアミド誘導体(IV)はこれらに限定
されない。 (1) N,N-ジメチルホルムアミド (2) N,N-ジエチルホルムアミド (3) N-エチル-N-プロピルホルムアミド (4) N,N-ジプロピルホルムアミド (5) ホルムアミド (6) N-メチルホルムアニリド
【００３２】続いて、本発明にかかる保護アミノチアゾ
リル酢酸誘導体(I)の製造法を以下に詳述する。本製造
法には次の２通りがあり、いずれの方法でも保護アミノ
チアゾリル酢酸誘導体(I)を得ることができる。 (1) アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩を、
ハロゲン化・（ハロゲン化メチレン）ジアルキルアンモ
ニウム(III)と反応させる。 (2) アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩を、
ホルムアミド誘導体(IV)とオキシ塩化リン、ホルムアミ
ド誘導体(IV)とホスゲン、ホルムアミド誘導体(IV)とジ
ホスゲン、ホルムアミド誘導体(IV)とトリホスゲン、ま
たはホルムアミド誘導体(IV)と塩化オキザリルから選ば
れた混合液中で反応させる。
リル酢酸誘導体(I)の製造法を以下に詳述する。本製造
法には次の２通りがあり、いずれの方法でも保護アミノ
チアゾリル酢酸誘導体(I)を得ることができる。 (1) アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩を、
ハロゲン化・（ハロゲン化メチレン）ジアルキルアンモ
ニウム(III)と反応させる。 (2) アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩を、
ホルムアミド誘導体(IV)とオキシ塩化リン、ホルムアミ
ド誘導体(IV)とホスゲン、ホルムアミド誘導体(IV)とジ
ホスゲン、ホルムアミド誘導体(IV)とトリホスゲン、ま
たはホルムアミド誘導体(IV)と塩化オキザリルから選ば
れた混合液中で反応させる。
【００３３】ここでジホスゲンとは下記化学構造式で表
されるクロロギ酸トリクロロメチル［トリクロロメチル
クロロホルメート］(CAS登録No. 503-38-8)であり、
されるクロロギ酸トリクロロメチル［トリクロロメチル
クロロホルメート］(CAS登録No. 503-38-8)であり、
【００３４】
【化１３】
【００３５】試薬あるいは工業原料として入手すること
ができる。さらにトリホスゲンとは下記化学構造式で表
される炭酸ジトリクロロメチル(CAS登録No. 32315-10-
9)であり、
ができる。さらにトリホスゲンとは下記化学構造式で表
される炭酸ジトリクロロメチル(CAS登録No. 32315-10-
9)であり、
【００３６】
【化１４】
【００３７】試薬あるいは工業原料として入手すること
もできるし、アンゲバンテ・ケミー(Angew.Chem.),99
(9),922-3,1987.に記載された方法に従って合成するこ
ともできる。
もできるし、アンゲバンテ・ケミー(Angew.Chem.),99
(9),922-3,1987.に記載された方法に従って合成するこ
ともできる。
【００３８】方法 (1) この方法の場合は、一般的にはUS-4652644号公報に記載
されたイミンの製造方法によって実施することができる
が、本発明においては、ハロゲン化・（ハロゲン化メチ
レン）ジアルキルアンモニウム(III)を溶媒に溶解し、
アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩を加え、
攪拌することが好ましい。
されたイミンの製造方法によって実施することができる
が、本発明においては、ハロゲン化・（ハロゲン化メチ
レン）ジアルキルアンモニウム(III)を溶媒に溶解し、
アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩を加え、
攪拌することが好ましい。
【００３９】ハロゲン化・（ハロゲン化メチレン）ジア
ルキルアンモニウム(III)の使用量は限定されないが、
通常はアミノチアゾリル酢酸誘導体(II)に対して0.9〜
5.0当量を、好ましくは0.95〜3.0当量を、さらに好まし
くは1.0〜2.0当量を使用する。ただし、アミノチアゾリ
ル酢酸誘導体(II)がカルボン酸(R4=OH)である場合に
は、通常は1.9〜10.0当量を、好ましくは1.95〜6.0当量
を、さらに好ましくは2.0〜4.0当量を使用する。
ルキルアンモニウム(III)の使用量は限定されないが、
通常はアミノチアゾリル酢酸誘導体(II)に対して0.9〜
5.0当量を、好ましくは0.95〜3.0当量を、さらに好まし
くは1.0〜2.0当量を使用する。ただし、アミノチアゾリ
ル酢酸誘導体(II)がカルボン酸(R4=OH)である場合に
は、通常は1.9〜10.0当量を、好ましくは1.95〜6.0当量
を、さらに好ましくは2.0〜4.0当量を使用する。
【００４０】また溶媒も、ハロゲン化・（ハロゲン化メ
チレン）ジアルキルアンモニウム(III)あるいはアミノ
チアゾリル酢酸誘導体(II)に対して不活性なものであれ
ば限定されないが、一般的に使用可能な溶媒として具体
的には、例えばテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエ
タン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキ
サン、ジオキソラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸
メチル、酪酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等を挙げる
ことができる。これらの中でもテトラヒドロフラン、酢
酸メチルまたはイソプロピルエーテルがより好ましいが
限定されない。溶媒の使用量も限定されないが、通常
は、ハロゲン化・（ハロゲン化メチレン）ジアルキルア
ンモニウム(III)の1gに対して1.0〜50mlを、好ましくは
1.5〜40mlを、さらに好ましくは2.0〜30mlを使用する。
チレン）ジアルキルアンモニウム(III)あるいはアミノ
チアゾリル酢酸誘導体(II)に対して不活性なものであれ
ば限定されないが、一般的に使用可能な溶媒として具体
的には、例えばテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエ
タン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキ
サン、ジオキソラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸
メチル、酪酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等を挙げる
ことができる。これらの中でもテトラヒドロフラン、酢
酸メチルまたはイソプロピルエーテルがより好ましいが
限定されない。溶媒の使用量も限定されないが、通常
は、ハロゲン化・（ハロゲン化メチレン）ジアルキルア
ンモニウム(III)の1gに対して1.0〜50mlを、好ましくは
1.5〜40mlを、さらに好ましくは2.0〜30mlを使用する。
【００４１】反応温度も限定されず、通常は-78℃〜溶
媒還流温度において実施することができるが、好ましく
は-40℃〜室温であり、さらに好ましくは-20〜0℃の低
温下にて実施する。
媒還流温度において実施することができるが、好ましく
は-40℃〜室温であり、さらに好ましくは-20〜0℃の低
温下にて実施する。
【００４２】反応時間は、ハロゲン化・（ハロゲン化メ
チレン）ジアルキルアンモニウム(III)あるいは溶媒の
使用量、さらには反応温度により異なるが、通常は10分
〜３時間程度で終了する。
チレン）ジアルキルアンモニウム(III)あるいは溶媒の
使用量、さらには反応温度により異なるが、通常は10分
〜３時間程度で終了する。
【００４３】方法 (2) この方法の場合は、一般的にはビルスマイヤー(Vilsmye
r)反応として知られている方法によって実施することが
できる。しかし本発明においては、冷却下、ホルムアミ
ド誘導体(IV)中に、オキシ塩化リン、ホスゲン、ジホス
ゲン、トリホスゲンまたは塩化オキザリルから選ばれた
１種であるクロル化剤を滴下（添加）するかあるいは吹
き込み、さらに冷却したまま、この混合液とアミノチア
ゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩の溶液を反応させる
ことが好ましい。
r)反応として知られている方法によって実施することが
できる。しかし本発明においては、冷却下、ホルムアミ
ド誘導体(IV)中に、オキシ塩化リン、ホスゲン、ジホス
ゲン、トリホスゲンまたは塩化オキザリルから選ばれた
１種であるクロル化剤を滴下（添加）するかあるいは吹
き込み、さらに冷却したまま、この混合液とアミノチア
ゾリル酢酸誘導体(II)またはその塩の溶液を反応させる
ことが好ましい。
【００４４】本反応におけるホルムアミド誘導体(IV)の
使用量は限定されないが、通常は、アミノチアゾリル酢
酸誘導体(II)に対して0.9〜50当量を、好ましくは0.95
〜30当量を、さらに好ましくは1.0〜20当量を使用す
る。またオキシ塩化リン等のクロル化剤の使用量も限定
されないが、通常は、アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)
に対して0.9〜5.0当量を、好ましくは0.95〜3.0当量
を、さらに好ましくは1.0〜2.0当量を使用する。
使用量は限定されないが、通常は、アミノチアゾリル酢
酸誘導体(II)に対して0.9〜50当量を、好ましくは0.95
〜30当量を、さらに好ましくは1.0〜20当量を使用す
る。またオキシ塩化リン等のクロル化剤の使用量も限定
されないが、通常は、アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)
に対して0.9〜5.0当量を、好ましくは0.95〜3.0当量
を、さらに好ましくは1.0〜2.0当量を使用する。
【００４５】溶媒も、ホルムアミド誘導体(IV)、オキシ
塩化リン等のハロゲン化剤あるいはアミノチアゾリル酢
酸誘導体(II)に対して不活性なものであれば限定され
ず、ホルムアミド誘導体(IV)を過剰に用いて他の溶媒は
使用しなくてもよい。しかし利用する場合、一般的に使
用可能な溶媒として、具体的には例えばテトラヒドロフ
ラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ジオキサン、ジオキソラン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン等を挙げることができる。溶媒の使用量も限定されな
いが、通常は、アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)の1gに
対して1.0〜50mlを、好ましくは1.5〜40mlを、さらに好
ましくは2.0〜30mlを使用する。
塩化リン等のハロゲン化剤あるいはアミノチアゾリル酢
酸誘導体(II)に対して不活性なものであれば限定され
ず、ホルムアミド誘導体(IV)を過剰に用いて他の溶媒は
使用しなくてもよい。しかし利用する場合、一般的に使
用可能な溶媒として、具体的には例えばテトラヒドロフ
ラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ジオキサン、ジオキソラン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン等を挙げることができる。溶媒の使用量も限定されな
いが、通常は、アミノチアゾリル酢酸誘導体(II)の1gに
対して1.0〜50mlを、好ましくは1.5〜40mlを、さらに好
ましくは2.0〜30mlを使用する。
【００４６】反応温度も限定されず、通常は-78℃〜溶
媒還流温度において実施することができるが、好ましく
は-40℃〜室温であり、さらに好ましくは-20〜10℃にて
実施する。
媒還流温度において実施することができるが、好ましく
は-40℃〜室温であり、さらに好ましくは-20〜10℃にて
実施する。
【００４７】反応時間は、ホルムアミド誘導体(IV)、オ
キシ塩化リン等のハロゲン化剤あるいは溶媒の使用量、
さらには反応温度により異なるが、通常は10分〜６時間
程度で終了する。
キシ塩化リン等のハロゲン化剤あるいは溶媒の使用量、
さらには反応温度により異なるが、通常は10分〜６時間
程度で終了する。
【００４８】なお、得られた保護アミノチアゾリル酢酸
誘導体(I)が酸ハロゲン化物の場合には結晶化により、
カルボン酸、エステルあるいは酸アミドの場合には再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC等の常
法により単離・精製することができる。
誘導体(I)が酸ハロゲン化物の場合には結晶化により、
カルボン酸、エステルあるいは酸アミドの場合には再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC等の常
法により単離・精製することができる。
【００４９】なお、保護基であるジメチルアミノメチリ
デン基を脱離させアミノ基とするには、酸性あるいは塩
基性条件下にて加水分解することにより、実施すること
ができる。
デン基を脱離させアミノ基とするには、酸性あるいは塩
基性条件下にて加水分解することにより、実施すること
ができる。
【００５０】次に、本発明をより具体的に説明するた
め、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定さ
れないことは言うまでもない。
め、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定さ
れないことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ （Ｚ）−２−（２−ジメチルアミノメチリデ
ンアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸クロリド・塩酸塩の合成
ンアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸クロリド・塩酸塩の合成
【００５１】
【化１５】
【００５２】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 496mg(3.87mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し、-10℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸クロリド・塩酸塩870mg(3.4mmol)を加え40分
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した結晶を窒素
気流下濾取し、室温で乾燥して標題化合物 497mgを得
た。（収率； 47%）
ムクロリド 496mg(3.87mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し、-10℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸クロリド・塩酸塩870mg(3.4mmol)を加え40分
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した結晶を窒素
気流下濾取し、室温で乾燥して標題化合物 497mgを得
た。（収率； 47%）
【００５３】syn体1 H-NMR(DMSO-d6,400MHz)； δ(ppm) 8.68(1H,s)、7.56(1
H,S)、3.91(3H,S)、3.37(3H,S)、3.30(3H,S)
H,S)、3.91(3H,S)、3.37(3H,S)、3.30(3H,S)
【００５４】
【００５５】塩素の定量値（イオンクロマトグラフィ
ー）； 理論値： 22.8% 分析値： 23.1%
ー）； 理論値： 22.8% 分析値： 23.1%
【００５６】実施例２ （Ｚ）−２−（２−ジメチルア
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩の合成 ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウムクロリド
1.54g(12.0mmol)をテトラヒドロフラン(7ml)に溶解し、
-12℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
1.10g(5.5mmol)を加え、40分攪拌した。反応液にイソプ
ロピルエーテル(16ml)を加え40分攪拌した。析出した結
晶を窒素気流下、濾取乾燥して標題化合物 1.65gを得
た。（収率；96.9%）
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩の合成 ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウムクロリド
1.54g(12.0mmol)をテトラヒドロフラン(7ml)に溶解し、
-12℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
1.10g(5.5mmol)を加え、40分攪拌した。反応液にイソプ
ロピルエーテル(16ml)を加え40分攪拌した。析出した結
晶を窒素気流下、濾取乾燥して標題化合物 1.65gを得
た。（収率；96.9%）
【００５７】実施例３ （Ｚ）−２−（２−ジメチルア
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩の合成 ジメチルホルムアミド 1.6g(22mmol)とテトラヒドロフ
ラン(10ml)を混合し、氷冷下、塩化オキザリル 3.06g(2
4mmol)を滴下した。滴下終了後10分間攪拌を続けた後、
-15℃に冷却した。ここに（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 2.0g
(10mmol)、テトラヒドロフラン(10ml)を加えて80分間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、スラリーを窒素気流下濾
取し、室温で乾燥して標題化合物 1.32gを得た。（収
率； 43%)
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩の合成 ジメチルホルムアミド 1.6g(22mmol)とテトラヒドロフ
ラン(10ml)を混合し、氷冷下、塩化オキザリル 3.06g(2
4mmol)を滴下した。滴下終了後10分間攪拌を続けた後、
-15℃に冷却した。ここに（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 2.0g
(10mmol)、テトラヒドロフラン(10ml)を加えて80分間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、スラリーを窒素気流下濾
取し、室温で乾燥して標題化合物 1.32gを得た。（収
率； 43%)
【００５８】実施例４ （Ｚ）−２−（２−ジメチルア
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩の合成 ジメチルホルムアミド 0.8ｇ(11mmmol)にテトラヒドロ
フラン(9ml)を加え氷冷した。氷冷下、ここにトリクロ
ロメチルクロロホルメート 0.6mlを滴下した。30分間攪
拌後、-10℃に冷却し、（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 840mg
(4.2mmmol)を加え２時間攪拌した。この反応液に酢酸イ
ソプロピル 9mlを加え30分攪拌した後、析出物を窒素気
流下濾取し、室温で乾燥して標題化合物 1.23ｇを得
た。（収率； 94%）
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩の合成 ジメチルホルムアミド 0.8ｇ(11mmmol)にテトラヒドロ
フラン(9ml)を加え氷冷した。氷冷下、ここにトリクロ
ロメチルクロロホルメート 0.6mlを滴下した。30分間攪
拌後、-10℃に冷却し、（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 840mg
(4.2mmmol)を加え２時間攪拌した。この反応液に酢酸イ
ソプロピル 9mlを加え30分攪拌した後、析出物を窒素気
流下濾取し、室温で乾燥して標題化合物 1.23ｇを得
た。（収率； 94%）
【００５９】実施例５ （Ｚ）−２−（２−ジメチルア
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチルの合成
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチルの合成
【００６０】
【化１６】
【００６１】（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸0.5g(2.5mmol)をテ
トラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ジメチルホルムアミ
ド 0.72g(9.9mmol)を加えて5℃に冷却した。この溶液に
オキシ塩化リン 1.52g(9.9mmol)を加え3時間攪拌した。
反応液にメタノール(20ml)を加え10分攪拌した後、2Ｎ-
水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを7に調整した。クロ
ロホルム(100ml)で3回抽出し、有機相を乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマログラフ
ィーで精製して標題化合物 0.63gを得た。（収率； 94
%）
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸0.5g(2.5mmol)をテ
トラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ジメチルホルムアミ
ド 0.72g(9.9mmol)を加えて5℃に冷却した。この溶液に
オキシ塩化リン 1.52g(9.9mmol)を加え3時間攪拌した。
反応液にメタノール(20ml)を加え10分攪拌した後、2Ｎ-
水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを7に調整した。クロ
ロホルム(100ml)で3回抽出し、有機相を乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマログラフ
ィーで精製して標題化合物 0.63gを得た。（収率； 94
%）
【００６２】syn体1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.30(1H,S)、6.99(1H,
S)、4.00(3H,S)、3.90(3H,S)、3.07(3H,S)、3.03(3H,S) FAB-MS； 271(MH+)
S)、4.00(3H,S)、3.90(3H,S)、3.07(3H,S)、3.03(3H,S) FAB-MS； 271(MH+)
【００６３】実施例６ （Ｚ）−２−（２−ジメチルア
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチルの合成 ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウムクロリド 4
00mg(3.1mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、-
3℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 300
mg(1.5mmol)を加え、40分攪拌した。メタノール(10ml)
を加え10分間室温で攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウ
厶水溶液(50ml)中にあけ、クロロホルム(20ml×4)で抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して標題化合物 383mgを得た。（収率； 95%）
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチルの合成 ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウムクロリド 4
00mg(3.1mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、-
3℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 300
mg(1.5mmol)を加え、40分攪拌した。メタノール(10ml)
を加え10分間室温で攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウ
厶水溶液(50ml)中にあけ、クロロホルム(20ml×4)で抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して標題化合物 383mgを得た。（収率； 95%）
【００６４】実施例７ （Ｚ）−２−（ジメチルアミノ
メチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸メチルの合成
メチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸メチルの合成
【００６５】
【化１７】
【００６６】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 50mg(0.39mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩 99mg(0.35mmol)を加え室温で40分攪拌し
た。メタノール(2ml)を加え10分間室温で攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液(50ml)中にあけ、クロロ
ホルム(20ml×4)で抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して標題化合物 66mgを得た。（収
率； 63%）
ムクロリド 50mg(0.39mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩 99mg(0.35mmol)を加え室温で40分攪拌し
た。メタノール(2ml)を加え10分間室温で攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液(50ml)中にあけ、クロロ
ホルム(20ml×4)で抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して標題化合物 66mgを得た。（収
率； 63%）
【００６７】syn体1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.33(1H,S)、7.42(1H,
S)、3.98(3H,S)、3.14(3H,S)、3.10(3H,S)、2.21(3H,S)
S)、3.98(3H,S)、3.14(3H,S)、3.10(3H,S)、2.21(3H,S)
【００６８】実施例８ （Ｅ）−２−（２−ジメチルア
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチルの合成
ミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸メチルの合成
【００６９】
【化１８】
【００７０】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 400mg(3.1mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 300mg
を加え、室温で16時間攪拌した。メタノール（10ml)を
加え10分間室温で攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウ厶
水溶液(50ml)中にあけ、クロロホルム(20ml×4)で抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
標題化合物 293mgを得た。（収率； 72%）
ムクロリド 400mg(3.1mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 300mg
を加え、室温で16時間攪拌した。メタノール（10ml)を
加え10分間室温で攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウ厶
水溶液(50ml)中にあけ、クロロホルム(20ml×4)で抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
標題化合物 293mgを得た。（収率； 72%）
【００７１】anti体1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.15(1H,S)、7.67(1H,
S)、4.07(3H,S)、3.89、(3H,S)、3.07(3H,S)、3.06(3H,S)
S)、4.07(3H,S)、3.89、(3H,S)、3.07(3H,S)、3.06(3H,S)
【００７２】実施例９ （Ｚ）−２−ジメチルアミノメ
チリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン
酸メチルの合成
チリデンアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン
酸メチルの合成
【００７３】
【化１９】
【００７４】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 830mg(6.5mmmol)にテトラヒドロフラン(12m
l)を加え氷冷した。ここに（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ペンテン酸 196mg(0.99mmm
ol)を加え１時間攪拌した。メタノール(10ml)を加え30
分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液(60ml)中に
あけ、酢酸エチル(40ml×3)で抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題
化合物 177mgを得た。（収率； 67%）
ムクロリド 830mg(6.5mmmol)にテトラヒドロフラン(12m
l)を加え氷冷した。ここに（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ペンテン酸 196mg(0.99mmm
ol)を加え１時間攪拌した。メタノール(10ml)を加え30
分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液(60ml)中に
あけ、酢酸エチル(40ml×3)で抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題
化合物 177mgを得た。（収率； 67%）
【００７５】1H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.22(1
H,S)、7.05(1H,t,J=7.4Hz)、6.68(1H,s)、3.74(3H,S)、3.09
(3H,S)、3.07(3H,S)、2.31(2H,t-q,J=7.4-7.4Hz)、1.05(3
H,t,J=7.4Hz)
H,S)、7.05(1H,t,J=7.4Hz)、6.68(1H,s)、3.74(3H,S)、3.09
(3H,S)、3.07(3H,S)、2.31(2H,t-q,J=7.4-7.4Hz)、1.05(3
H,t,J=7.4Hz)
【００７６】
【参考例】参考例１ ｐ−メトキシベンジル−（＋）−（６Ｒ、７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
リデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−クロロメチル−８−オキソ−
５−チア−アザビシクロ［４、２、０、］オクト−２−
エン-カルボキシラートの合成
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
リデンアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−クロロメチル−８−オキソ−
５−チア−アザビシクロ［４、２、０、］オクト−２−
エン-カルボキシラートの合成
【００７７】
【化２０】
【００７８】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 400mg(3.1mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し、3℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸 300mgを加え2時間攪拌した。この溶液を、
Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド 1.57g
(7.7mmol)と７−アミノ−３−クロロメチル-セファロス
ポラン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル 0.56g(1.4mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下加え、6時間攪拌
した。水(50ml)を加えた後、２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液でpHを6に整え、クロロホルム(50ml)で抽出した。
水相をさらにクロロホルム(20×2回)で抽出し、有機相
を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾別後、減圧濃縮し、残渣をメタノール(50ml)に溶解し
n-ヘキサン(10ml×3)で洗浄した。メタノール相を濃縮
乾固して標題化合物 0.97gを得た。(純度； 76.4%）
ムクロリド 400mg(3.1mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し、3℃に冷却した。この溶液に（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸 300mgを加え2時間攪拌した。この溶液を、
Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド 1.57g
(7.7mmol)と７−アミノ−３−クロロメチル-セファロス
ポラン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル 0.56g(1.4mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下加え、6時間攪拌
した。水(50ml)を加えた後、２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液でpHを6に整え、クロロホルム(50ml)で抽出した。
水相をさらにクロロホルム(20×2回)で抽出し、有機相
を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾別後、減圧濃縮し、残渣をメタノール(50ml)に溶解し
n-ヘキサン(10ml×3)で洗浄した。メタノール相を濃縮
乾固して標題化合物 0.97gを得た。(純度； 76.4%）
【００７９】FAB-MS； 607(MH+)1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.29(1H,s)、7.44(1H,
d,J=8Hz)、7.25(2H,d,J=8Hz)、7.09(1H,s)、6.81(2H,d,J=8
Hz)、5.88(1H,dd,J=4, 8Hz)、5.13(2H,s)、4.96(1H,d,J=4H
z)、4.42(1H,d,J=12Hz)、4.36(1H,d,J=12Hz)、3.97(3H,s)、
3.72(3H,s)、3.59-3.36(2H,m)、3.00(3H,s)、2.96(3H,s)
d,J=8Hz)、7.25(2H,d,J=8Hz)、7.09(1H,s)、6.81(2H,d,J=8
Hz)、5.88(1H,dd,J=4, 8Hz)、5.13(2H,s)、4.96(1H,d,J=4H
z)、4.42(1H,d,J=12Hz)、4.36(1H,d,J=12Hz)、3.97(3H,s)、
3.72(3H,s)、3.59-3.36(2H,m)、3.00(3H,s)、2.96(3H,s)
【００８０】参考例２ １−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−８−オキソ−５−チア−アザビシクロ［４、
２、０、］オクト−２−エン−カルボキシラートの合成
ルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−８−オキソ−５−チア−アザビシクロ［４、
２、０、］オクト−２−エン−カルボキシラートの合成
【００８１】
【化２１】
【００８２】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 380mg(2.97mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し氷冷した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢
酸クロリド塩酸塩 760mg(2.67mmol)を加え1時間攪拌し
た。この溶液を、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセ
トアミド 2.40g(11.8mmol)と１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチル−７−アミノ−３−Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・塩酸塩 1.22g(2.61mmol)のテトラヒドロフ
ラン溶液に氷冷下加え、6時間攪拌した。水(50ml)を加
えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを6に整
え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。水相をさらに酢酸エ
チル(50ml×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮し、残渣をメ
タノール(50ml)に溶解しn-ヘキサン(10ml×3)で洗浄し
た。メタノール相を濃縮乾固して標題化合物 0.98を得
た。(純度； 93.3%)
ムクロリド 380mg(2.97mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し氷冷した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢
酸クロリド塩酸塩 760mg(2.67mmol)を加え1時間攪拌し
た。この溶液を、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセ
トアミド 2.40g(11.8mmol)と１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチル−７−アミノ−３−Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・塩酸塩 1.22g(2.61mmol)のテトラヒドロフ
ラン溶液に氷冷下加え、6時間攪拌した。水(50ml)を加
えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを6に整
え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。水相をさらに酢酸エ
チル(50ml×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮し、残渣をメ
タノール(50ml)に溶解しn-ヘキサン(10ml×3)で洗浄し
た。メタノール相を濃縮乾固して標題化合物 0.98を得
た。(純度； 93.3%)
【００８３】syn体ジアステレオマー11 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 7.29(1H,d,J=8Hz)、7.
13(1H,s)、6.76(1H,q,J=6Hz)、5.85(1H,dd,J=4、 8Hz)、4.9
5-5.06(2H,m)、4.71-4.81(2H,m)、3.47(1H,d,J=20Hz)、3.3
8(1H,d,J=20Hz)、3.00(3H,s)、2.93(3H,s)、2.78(6H,s)、2.
10(3H,s)、1.46(3H,d,J=6Hz)、1.18-1.20(6H,m) FAB-MS； 698(MH+)
13(1H,s)、6.76(1H,q,J=6Hz)、5.85(1H,dd,J=4、 8Hz)、4.9
5-5.06(2H,m)、4.71-4.81(2H,m)、3.47(1H,d,J=20Hz)、3.3
8(1H,d,J=20Hz)、3.00(3H,s)、2.93(3H,s)、2.78(6H,s)、2.
10(3H,s)、1.46(3H,d,J=6Hz)、1.18-1.20(6H,m) FAB-MS； 698(MH+)
【００８４】syn体ジアステレオマー21 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.31(1H,d,J=8Hz)、7.
13(1H,s)、6.86(1H,q,J=6Hz)、5.85(1H,dd,J=4、 8Hz)、4.9
5-5.06(2H,m)、4.71-4.81(2H,m)、3.47(1H,d,J=20Hz)、3.3
8(1H,d,J=20Hz)、3.00(3H,s)、2.93(3H,s)、2.78(6H,s)、2.
10(3H,s)、1.46(3H,d,J=6Hz)、1.18-1.20(6H,m)
13(1H,s)、6.86(1H,q,J=6Hz)、5.85(1H,dd,J=4、 8Hz)、4.9
5-5.06(2H,m)、4.71-4.81(2H,m)、3.47(1H,d,J=20Hz)、3.3
8(1H,d,J=20Hz)、3.00(3H,s)、2.93(3H,s)、2.78(6H,s)、2.
10(3H,s)、1.46(3H,d,J=6Hz)、1.18-1.20(6H,m)
【００８５】参考例３ １−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−８
−オキソ−５−チア−アザビシクロ［４、２、０、］オ
クト−２−エン−カルボキシラートの合成
ルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−８
−オキソ−５−チア−アザビシクロ［４、２、０、］オ
クト−２−エン−カルボキシラートの合成
【００８６】
【化２２】
【００８７】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 300mg(2.3mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し氷冷した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩 590mg(2.3mmol)を加え１時間攪拌し
た。この溶液を、Ｎ，Ｏ−ビス-トリメチルシリルアセ
トアミド 1.90g(9.4mmol)と１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチル−７−アミノ−３−Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレートモノハイドロクロリド 1.0g(2.1mmol)のテト
ラヒドロフラン溶液を、氷冷下に加え終夜間攪拌した。
水(50ml)を加えた後、2N-水酸化ナトリウム水溶液でpH
を6に整え、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮し、残渣をメ
タノール(50ml)に溶解し、n-ヘキサン(10ml×3)で洗浄
した。メタノール相を濃縮乾固して標題化合物 1.81gを
得た。（純度； 66.8%）
ムクロリド 300mg(2.3mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解し氷冷した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩 590mg(2.3mmol)を加え１時間攪拌し
た。この溶液を、Ｎ，Ｏ−ビス-トリメチルシリルアセ
トアミド 1.90g(9.4mmol)と１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチル−７−アミノ−３−Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレートモノハイドロクロリド 1.0g(2.1mmol)のテト
ラヒドロフラン溶液を、氷冷下に加え終夜間攪拌した。
水(50ml)を加えた後、2N-水酸化ナトリウム水溶液でpH
を6に整え、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮し、残渣をメ
タノール(50ml)に溶解し、n-ヘキサン(10ml×3)で洗浄
した。メタノール相を濃縮乾固して標題化合物 1.81gを
得た。（純度； 66.8%）
【００８８】syn体ジアステレオマー11 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.35(1H,s)、7.32(1H,
d,J=12Hz)、7.14(1H,s)、6.96(1H,q,J=6Hz)、5.94(1H,dd,J
=12, 4Hz)、5.15(1H,d,J=12Hz)、5.01(1H,d,J=4Hz)、4.82
(1H,d,J=12Hz)、4.90-4.83(1H,m)、4.02(3H,s)、3.55(1H,
d,J=20Hz)、3.44(1H,d,J=20Hz)、3.06(3H,s)、3.01(3H,s)、
2.88(3H,s)、2.87(3H,s)、1.54(3H,d,J=6Hz)、1.28(3H,d,J
=6Hz)、1.26(3H,d,J=6Hz)
d,J=12Hz)、7.14(1H,s)、6.96(1H,q,J=6Hz)、5.94(1H,dd,J
=12, 4Hz)、5.15(1H,d,J=12Hz)、5.01(1H,d,J=4Hz)、4.82
(1H,d,J=12Hz)、4.90-4.83(1H,m)、4.02(3H,s)、3.55(1H,
d,J=20Hz)、3.44(1H,d,J=20Hz)、3.06(3H,s)、3.01(3H,s)、
2.88(3H,s)、2.87(3H,s)、1.54(3H,d,J=6Hz)、1.28(3H,d,J
=6Hz)、1.26(3H,d,J=6Hz)
【００８９】syn体ジアステレオマー21 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.35(1H,s)、7.17(1H,
d,J=8Hz)、7.14(1H,s)、6.85(1H,q,J=6Hz)、5.95(1H,dd,J=
8, 4Hz)、5.06(1H,d,J=12Hz)、5.03(1H,d,J=4Hz)、4.90(1
H,d,J=12Hz)、4.90-4.83(1H,m)、4.02(3H,s)、3.56(1H,d,J
=20Hz)、3.44(1H,d,J=20Hz)、3.06(3H,s)、3.01(3H,s)、2.8
8(3H,s)、2.87(3H,s)、1.54(3H,d,J=6Hz)、1.27(3H,d,J=6H
z)、1.26(3H,d,J=6Hz)
d,J=8Hz)、7.14(1H,s)、6.85(1H,q,J=6Hz)、5.95(1H,dd,J=
8, 4Hz)、5.06(1H,d,J=12Hz)、5.03(1H,d,J=4Hz)、4.90(1
H,d,J=12Hz)、4.90-4.83(1H,m)、4.02(3H,s)、3.56(1H,d,J
=20Hz)、3.44(1H,d,J=20Hz)、3.06(3H,s)、3.01(3H,s)、2.8
8(3H,s)、2.87(3H,s)、1.54(3H,d,J=6Hz)、1.27(3H,d,J=6H
z)、1.26(3H,d,J=6Hz)
【００９０】参考例４ １−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−アザ
ビシクロ［４、２、０、］オクト−２−エン−カルボキ
シラートの合成
ルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−アザ
ビシクロ［４、２、０、］オクト−２−エン−カルボキ
シラートの合成
【００９１】
【化２３】
【００９２】１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−
ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５
−チア−アザビシクロ［４、２、０、］オクト−２−エ
ン−カルボキシラート・一塩酸塩 40mgをテトラヒドロ
フラン(3ml)に溶解し、1.8N-硫酸(0.5ml)を加え、３日
間室温にて攪拌した。水(50ml)と酢酸エチル(50ml)を加
えて分液し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7に調整した後、さらに酢酸エチル(30ml×2)で抽出し
た。有機相をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し標題化合物を得た。（純度； 83.3%）
エチル−（＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−
ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５
−チア−アザビシクロ［４、２、０、］オクト−２−エ
ン−カルボキシラート・一塩酸塩 40mgをテトラヒドロ
フラン(3ml)に溶解し、1.8N-硫酸(0.5ml)を加え、３日
間室温にて攪拌した。水(50ml)と酢酸エチル(50ml)を加
えて分液し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7に調整した後、さらに酢酸エチル(30ml×2)で抽出し
た。有機相をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し標題化合物を得た。（純度； 83.3%）
【００９３】syn体ジアステレオマー11 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 7.67(1H,d,J=9.0Hz)、
6.92(1H,q,J=5.4Hz)、6.72(1H,s)、5.96(1H,dd,J=4.9, 9.
0Hz)、5.53(2H,br-s)、5.12(1H,d,J=14.0Hz)、5.00(1H,d,J
=4.9Hz)、5.14-5.00(1H,m)、4.82(1H,d,J=14.0Hz)、3.98(3
H,s)、3.50(1H,d,J=18.8Hz)、3.43(1H,d,J=18.8Hz)、2.85
(6H,s)、1.51(3H,d,J=5.4Hz)、1.25(3H,d,J=6Hz)、1.23(3
H,d,J=6Hz)
6.92(1H,q,J=5.4Hz)、6.72(1H,s)、5.96(1H,dd,J=4.9, 9.
0Hz)、5.53(2H,br-s)、5.12(1H,d,J=14.0Hz)、5.00(1H,d,J
=4.9Hz)、5.14-5.00(1H,m)、4.82(1H,d,J=14.0Hz)、3.98(3
H,s)、3.50(1H,d,J=18.8Hz)、3.43(1H,d,J=18.8Hz)、2.85
(6H,s)、1.51(3H,d,J=5.4Hz)、1.25(3H,d,J=6Hz)、1.23(3
H,d,J=6Hz)
【００９４】syn体ジアステレオマー21 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 7.76(1H,d,J=9.0Hz)、
6.83(1H,q,J=5.4Hz)、6.72(1H,s)、5.99(1H,dd,J=4.9, 9.
0Hz)、5.53(2H,br-s)、5.06(1H,d,J=14.0Hz)、5.01(1H,d,J
=4.9Hz)、5.14-5.00(1H,m)、4.78(1H,d,J=14.0Hz)、3.98(3
H,s)、3.53(1H,d,J=18.8Hz)、3.43(1H,d,J=18.8Hz)、2.85
(6H,s)、1.51(3H,d,J=5.4Hz)、1.25(3H,d,J=6Hz)、1.24(3
H,d,J=6Hz)
6.83(1H,q,J=5.4Hz)、6.72(1H,s)、5.99(1H,dd,J=4.9, 9.
0Hz)、5.53(2H,br-s)、5.06(1H,d,J=14.0Hz)、5.01(1H,d,J
=4.9Hz)、5.14-5.00(1H,m)、4.78(1H,d,J=14.0Hz)、3.98(3
H,s)、3.53(1H,d,J=18.8Hz)、3.43(1H,d,J=18.8Hz)、2.85
(6H,s)、1.51(3H,d,J=5.4Hz)、1.25(3H,d,J=6Hz)、1.24(3
H,d,J=6Hz)
【００９５】参考例５ （＋）−（６Ｒ、７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−アセトキシメチル−８−オキソ−５−チ
ア−アザビシクロ［４、２、０、］オクト−２−エン−
カルボン酸の合成
［（Ｚ）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−アセトキシメチル−８−オキソ−５−チ
ア−アザビシクロ［４、２、０、］オクト−２−エン−
カルボン酸の合成
【００９６】
【化２４】
【００９７】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 1.14g(8.9mmol)をテトラヒドロフラン(20m
l)に溶解し、氷冷した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸クロリド・塩酸塩 590mg(2.3mmol)を加え１時間攪拌
した。この溶液に、トリエチルアミン 2.45g(24.3mmo
l)、７−アミノセファロスポラン酸 2.10g(7.7mmol)の
テトラヒドロフラン(20ml)溶液を加え、氷冷下で６時
間、その後さらに室温で12時間攪拌した。ここにトリエ
チルアミン 1.0gを加え、３時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液(100ml)を加えた後、酢酸でpHを6に整
え、水相を酢酸エチル(100ml×1、50ml×2)で洗浄し
た。水相を約半量になるまで減圧濃縮し、塩化メチレン
(100ml×1、50ml×2回)、次いで酢酸エチル(100ml×1、
50ml×2)で抽出した。有機相をまとめて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮して、標題化合物 1.9g
を得た。（収率； 48%、純度； 80.2%）
ムクロリド 1.14g(8.9mmol)をテトラヒドロフラン(20m
l)に溶解し、氷冷した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸クロリド・塩酸塩 590mg(2.3mmol)を加え１時間攪拌
した。この溶液に、トリエチルアミン 2.45g(24.3mmo
l)、７−アミノセファロスポラン酸 2.10g(7.7mmol)の
テトラヒドロフラン(20ml)溶液を加え、氷冷下で６時
間、その後さらに室温で12時間攪拌した。ここにトリエ
チルアミン 1.0gを加え、３時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液(100ml)を加えた後、酢酸でpHを6に整
え、水相を酢酸エチル(100ml×1、50ml×2)で洗浄し
た。水相を約半量になるまで減圧濃縮し、塩化メチレン
(100ml×1、50ml×2回)、次いで酢酸エチル(100ml×1、
50ml×2)で抽出した。有機相をまとめて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮して、標題化合物 1.9g
を得た。（収率； 48%、純度； 80.2%）
【００９８】syn体1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.41(1H,s)、7.21(1H,
s)、7.18(1H,d,J=12Hz)、5.93(1H,dd,J=12-4Hz)、5.10(1H,
d,J=4Hz)、5.09(1H,d,J=12Hz)、4.94(1H,d,J=12Hz)、4.07
(3H,s)、3.55(1H,d,J=16Hz)、3.30(1H,d,J=16Hz)、3.10(3
H,s)、3.06(3H,s)、2.06(3H,s)
s)、7.18(1H,d,J=12Hz)、5.93(1H,dd,J=12-4Hz)、5.10(1H,
d,J=4Hz)、5.09(1H,d,J=12Hz)、4.94(1H,d,J=12Hz)、4.07
(3H,s)、3.55(1H,d,J=16Hz)、3.30(1H,d,J=16Hz)、3.10(3
H,s)、3.06(3H,s)、2.06(3H,s)
【００９９】参考例６ Ｎ−（２−フェニルエチル）−
２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドの合成
２−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドの合成
【０１００】
【化２５】
【０１０１】ジメチルアミノクロロメチレンアンモニウ
ムクロリド 430mg(3.36mmol)をテトラヒドロフラン(15m
l)に溶解した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリ
ド塩酸塩 860mg(3.36mmol)を加え室温で１時間攪拌し
た。この溶液に、トリエチルアミン 1.02g(10.1mmol)、
β-フェネチルアミン 0.35g(2.9mmol)のテトラヒドロフ
ラン(4ml)溶液を加え、氷冷下で２時間、室温でさらに1
5時間攪拌した。水(100ml)を加えてクロロホルム(50ml
×3)で抽出し、有機相をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 0.9
8gを得た。（収率； 95%）
ムクロリド 430mg(3.36mmol)をテトラヒドロフラン(15m
l)に溶解した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリ
ド塩酸塩 860mg(3.36mmol)を加え室温で１時間攪拌し
た。この溶液に、トリエチルアミン 1.02g(10.1mmol)、
β-フェネチルアミン 0.35g(2.9mmol)のテトラヒドロフ
ラン(4ml)溶液を加え、氷冷下で２時間、室温でさらに1
5時間攪拌した。水(100ml)を加えてクロロホルム(50ml
×3)で抽出し、有機相をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 0.9
8gを得た。（収率； 95%）
【０１０２】syn体1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.33(1H,s)、7.31-7.1
9(5H,m)、6.97(1H,s)、6.19(1H,s)、3.98(3H,s)、3.70(2H,
q,J=8Hz)、3.07(3H,s)、3.03(3H,s)、2.06(2H,t,J=8Hz) FAB-MS； 360(MH+)
9(5H,m)、6.97(1H,s)、6.19(1H,s)、3.98(3H,s)、3.70(2H,
q,J=8Hz)、3.07(3H,s)、3.03(3H,s)、2.06(2H,t,J=8Hz) FAB-MS； 360(MH+)
【０１０３】anti体1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 8.07(1H,s)、7.75(1H,
s)、7.64(1H,s)、7.31-7.19(5H,m)、4.05(3H,s)、3.65(2H,
q,J=8Hz)、3.07(3H,s)、3.06(3H,s)、2.91(2H,t,J=8Hz) FAB-MS； 360(MH+)
s)、7.64(1H,s)、7.31-7.19(5H,m)、4.05(3H,s)、3.65(2H,
q,J=8Hz)、3.07(3H,s)、3.06(3H,s)、2.91(2H,t,J=8Hz) FAB-MS； 360(MH+)
【０１０４】参考例７ （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドの合成
チル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドの合成
【０１０５】
【化２６】
【０１０６】（Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２
−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド 130mg
(0.36mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、1.8N-硫酸(0.5
ml)を加え３日間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(20ml)と酢酸エチル(20ml)を加えて分液し、
水相からさらに酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機
相をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
して標題化合物 105mgを得た。(収率； 95%）
−（２−ジメチルアミノメチリデンアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド 130mg
(0.36mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、1.8N-硫酸(0.5
ml)を加え３日間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(20ml)と酢酸エチル(20ml)を加えて分液し、
水相からさらに酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機
相をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
して標題化合物 105mgを得た。(収率； 95%）
【０１０７】syn体1 H-NMR(CDCl3,400MHz)； δ(ppm) 7.35-7.20(5H,m)、6.7
3(1H,s)、6.11(1H,s)、5.28(2H,br-s)、3.97(3H,s)、3.70(2
H,dd,J=8, 12Hz)、2.90(2H,t,J=8Hz) FAB-MS； 305(MH+)
3(1H,s)、6.11(1H,s)、5.28(2H,br-s)、3.97(3H,s)、3.70(2
H,dd,J=8, 12Hz)、2.90(2H,t,J=8Hz) FAB-MS； 305(MH+)
【０１０８】参考例８ （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドの合成 （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（２−ジメ
チルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド 130mg(0.36mmol)をメ
タノール(4ml)に溶解し、2N-塩酸(1ml)を加え、60℃で3
時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
l)、酢酸エチル(20ml)を加えて分液し、水相からさらに
酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機相をまとめて無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物
107mgを得た。(収率； 97.5%）
チル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドの合成 （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（２−ジメ
チルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド 130mg(0.36mmol)をメ
タノール(4ml)に溶解し、2N-塩酸(1ml)を加え、60℃で3
時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
l)、酢酸エチル(20ml)を加えて分液し、水相からさらに
酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機相をまとめて無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物
107mgを得た。(収率； 97.5%）
【０１０９】参考例９ （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドの合成 （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（２−ジメ
チルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド 130mg(0.36mmol)をメ
タノール(4ml)に溶解し、ギ酸(0.5ml)と水(1ml)を加
え、60℃で3時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(20ml)と酢酸エチル(20ml)を加えて分液し、水
相からさらに酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機相
をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標題化合物 63mgを得た。（収率；57.9%）
チル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドの合成 （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（２−ジメ
チルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド 130mg(0.36mmol)をメ
タノール(4ml)に溶解し、ギ酸(0.5ml)と水(1ml)を加
え、60℃で3時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(20ml)と酢酸エチル(20ml)を加えて分液し、水
相からさらに酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機相
をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標題化合物 63mgを得た。（収率；57.9%）
【０１１０】参考例１０ （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニル
エチル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミドの合成 （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（２−ジメ
チルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド 130mg(0.36mmol)をメ
タノール(4ml)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(1
ml)を加え、２日間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(20ml)と塩化メチレン(20ml)を加えて分液
し、水相からさらに塩化メチレン(10ml×2)で抽出し
た。有機相をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、標題化合物 90mgを得た。（収率； 81.8
%）
エチル）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミドの合成 （Ｚ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（２−ジメ
チルアミノメチリデンアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド 130mg(0.36mmol)をメ
タノール(4ml)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(1
ml)を加え、２日間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(20ml)と塩化メチレン(20ml)を加えて分液
し、水相からさらに塩化メチレン(10ml×2)で抽出し
た。有機相をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、標題化合物 90mgを得た。（収率； 81.8
%）
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式で表される保護アミノチアゾ
リル酢酸誘導体(I)またはその塩。 【化１】 ［式中、Ａは窒素原子またはメチン基を、Ｒ1、Ｒ2は同
一または相異なる、水素原子、低級アルキル基または置
換されていてもよいアリール基から選ばれた基を、Ｒ3
は低級アルコキシ基、低級ハロゲン化アルコキシ基、ト
リフェニルメトキシ基、低級アルキル基またはアシルオ
キシ基を、Ｒ4はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキ
シ基または置換されていてもよいアミノ基を意味す
る。］ - 【請求項２】 下記一般式で表されるアミノチアゾリル
酢酸誘導体(II)またはその塩を、 【化２】 ［式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ4は前記と同様の意味を有する。］ 下記一般式で表されるハロゲン化・（ハロゲン化メチレ
ン）ジアルキルアンモニウム(III) 【化３】 ［式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同様の意味を有し、Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。］と反応させるか、または下記一般
式で表されるホルムアミド誘導体(IV) 【化４】 ［式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同様の意味を有する。］と、オ
キシ塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンま
たは塩化オキザリルから選ばれた１種との混合液中で反
応させることを特徴とする、請求項１記載の保護アミノ
チアゾリル酢酸誘導体(I)またはその塩の製造法。
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|---|---|---|---|
| JP6283543A JPH0867676A (ja) | 1994-03-30 | 1994-11-17 | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
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| DE69502982T DE69502982T2 (de) | 1994-03-30 | 1995-03-29 | Herstellung geschützter Aminothiazolylessigsäurederivate |
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- 1996-01-25 US US08/591,023 patent/US5650518A/en not_active Expired - Fee Related
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