DK169202B1 - Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem og tilsvarende klæbende transdermalt doseringslag samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lag - Google Patents

Description

DK 169202 B1

Den foreliggende opfindelse angår et klæbende transdermalt doseringslag til forlænget frigivelse af et farmaceutisk aktivt medikament til huden hos en patient (menneske), opfindelsen angår desuden et klæbende trans-5 dermalt tolags-doseringssystem til forlænget frigivelse af et farmaceutisk aktivt medikament til huden hos en patient, hvilket doseringssystem kort beskrevet indeholder et første komponentlag dannet af en tværbundet acry-latpolymer med. et farmaceutisk aktivt medikament disper-10 geret og intimt iblandet deri og et andet komponentlag intimt fastklæbet til en overflade af det første komponentlag, hvorhos det farmaceutisk aktive medikament er til stede i en sådan mængde og påvirker den tværbundne acrylatpolymer på en sådan måde, at klæbeegenskaberne 15 bevares.

Det er velkendt, at mange medikamenter, hvis de indtages oralt, ødelægges ved den første passage gennem leveren. Det er også velkendt, at mange medikamenters absorptionshastighed i systemet, når de indtages oralt, 20 ikke er konstant. Som følge af sådanne vanskeligheder er der blevet udviklet en række forskellige medikamenttilførselssystemer. I den senere tid har anvendelsen af transdermale tilførselssystemer mødt stigende interesse hos forskere indenfor området farmaceutisk medikament-25 tilførsel.

Ved forsøg på at nå frem til den nedenfor nærmere beskrevne opfindelse inkorporerede man et farmaceutisk aktivt medikament (nitroglycerin) i et acrylisk klæbemiddel med henblik på at danne et transdermalt medika-30 menttilførselssystem. Efter inkorporering af medikamentet i klæbemiddelpolymeren viste det sig, at klæbemidlet opløstes. Følgelig gik den strukturelle helhed af den dannede doseringsenhed tabt, og hastigheden af frigivelsen af nitroglycerinet derfra kunne ikke reguleres. Da 35 opløsningen af klæbemidlet syntes at være fremkaldt af inkorporeringen af nitroglycerinet, formindskede man 2 DK 169202 B1 mængden af nitroglycerin for at opretholde den strukturelle helhed af klæbemidlet og forhindre det i at oplø ses. Det viste sig, at man ved at formindske mængden af nitroglycerin i klæbemidlet kunne forhindre opløsning 5 og fremstille et transdermalt tilførselssystem. Et sådant system indeholdt imidlertid en forholdsvis lille mængde nitroglycerin. Selv om systemets klæbeegenskaber bevaredes, var frigivelsen af nitroglycerin, når systemet påførtes på menneskehud, følgelig så ringe, at den 10 ikke havde den ønskede effekt på den patient, på hvem systemet blev påført. Man er senere blevet klar over, at andre øjensynlig har forsøgt den samme procedure og også fandt, at den frigivne mængde nitroglycerin ikke var tilstrækkelig eller ikke kunne reguleres som følge af 15 opløsning (se Ito, et al. i US-patentskrift nr. 4.421.737, spalte 7, linie 68 til spalte 8, linie 2; canadisk patentskrift nr. 1.144.070, side 14, linie 3-5, og US-patentskrift nr. 4.420.470, spalte 1, linie 23-34).

20 I et forsøg på at løse de ovenfor omtalte proble mer prøvede man forskellige typer og kombinationer af klæbende polymere uden held. Det viste sig, at med visse polymere og kombinationer deraf var den dannede polymerkomposition simpelthen for hård og uopløselig med hensyn 25 til det opløsningsmiddel-virkende medikament, såsom nitroglycerin. Følgelig havde polymerkompositionen ikke tilstrækkelige klæbeegenskaber til stabil fastklæbning til menneskehud og kunne ikke optage en tilstrækkelig mængde af det opløsningsmiddel-virkende medikament, så-30 som nitroglycerin, i sig. Andre polymerkompositioner, som faktisk havde tilstrækkelige klæbeegenskaber, kunne ikke bevare deres strukturelle helhed, når de forelå for sig, eller når de udsattes for menneskehud og legemsvar-me over et væsentligt tidsrum, og de blev endvidere op-35 løst, når tilstrækkelige mængder af nitroglycerin inkorporeredes deri. Det har nu vist sig, at disse problemer DK 169202 B1 3 kan løses ved i kompositionen af inkorporere et tværbindingsmiddel i en forholdsvis lille mængde. De tværbundne klæbemidler, der er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 4.374.164 og 3.475.363, er nyttige i forbindelse med den 5 foreliggende opfindelse.

Det har vist sig, at hvis man inkorporerer store mængder tværbindingsmidler i polymerkompositioner, der indeholder opløsningsmiddel-virkende medikamenter inkorporeret deri, går kompositionernes klæbeegenskaber 10 tabt, dvs. kompositionen mister sin klæbrighed. Hvis utilstrækkelige mængder tværbindingsmiddel inkorporeredes i kompositionen, opløstes denne.

I US-patentskrift nr. 4.294.820 i navnet Keith, et al. er der beskrevet en polymerdiffusionsmatrix, der 15 muliggør transdermal tilførsel af phenylephrin. Keith, et al. har også benyttet et system af matrixtypen til transdermal tilførsel af andre farmaceutisk aktive medikamenter, såsom terbutalin (som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.292.302) og clonidin (som beskrevet i US-20 patentskrift nr. 4.292.303). Et transdermalt nitroglycerintilførselssystem er beskrevet af Sanvordeker, et al. i US-patentskrift nr. 4.336.243, hvilket system indebærer anvendelse af en siliconmatrix. Keith, et al. beskriver anvendelsen af deres matrix til transdermal 25 tilførsel af nitroglycerin i US-patentskrift nr. 4.291.015.

Kendte medikamenttilførselssystemer, såsom de ovenfor nævnte, har forskellige ulemper, herunder det at de er vanskelige og dyre at fremstille og besværlige og 30 ulækre for patienten at anvende. I et forsøg på at forenkle sådanne systemer formulerede Striker, et al. et transdermalt frigivelsessystem, der indebærer, at man inkorporerer et farmaceutisk aktivt stof direkte i et klæbende materiale, såsom et hudforligeligt polyacrylat, 35 se US-patentskrift nr. 4.409.206. I patentskriftet er det beskrevet, at en række forskellige farmaceutisk ak- DK 169202 Bl 4 tive medikamenter, såsom nitroglycerin, kan inkorporeres i det klæbende materiale (se kolonne 4, linie 5). Som følge af de anvendte klæbende materialers egenskaber, den måde, hvorpå disse egenskaber påvirkes af visse far-5 maceutisk aktive medikamentkompositioner, og metoden til inkorporering af sådanne aktive medikamenter i klæbemidlerne gør det af Striker, et al. angivne transdermale frigivelsessystem det imidlertid ikke muligt at inkorporere en stor procentmængde af farmaceutisk aktivt medi-10 kament i klæbemidlet. Følgelig er det sandsynligt, at klæbemidlet indeholder en utilstrækkelig mængde farmaceutisk aktivt medikament til at muliggøre tilførsel af en farmaceutisk effektiv mængde af medikamentet til en patient ved transdermal tilførsel.

15 Hidetaka, et al. beskriver også (i US-patent- skrift nr. 4.390.520) inkorporering af et farmaceutisk aktivt medikament (indomethacin) i et trykfølsomt klæbe-middellag med henblik på at danne et transdermalt tilførselssystem. Selvom det beskrevne system kan være let-20 tere og mere økonomisk at fremstille end andre transdermale tilførselssystemer, indeholder patentskriftet ingen oplysninger om, hvorledes det er muligt at inkorporere forholdsvis store mængder af et som organisk opløsningsmiddel virkende farmaceutisk aktivt medikament i et klæ-25 bemiddel uden at forringe dets klæbeegenskaber.

I US-patentskrift nr. 4.420.470 er der beskrevet inkorporering af isosorbid-dinitrat eller pentaerythri-tol-tetranitrat i en acryl-baseret copolymer med en bestemt glasovergangstemperatur.

30 I US-patentskrift nr. 4.310.509 beskriver Berg- lund, et al. inkorporering af et bredspektret antimikro-bielt middel i et trykfølsomt klæbemiddel og nævner, at klæbemiddelkomponenterne kan omfatte forskellige kemiske modifikatorer, såsom klæbeevneforbedrende midler, tvær-35 bindingsmidler, stabilisatorer, initiatorer osv. (se spalte 3, linie 18-57). Berglund, et al.'s opfindelse er DK 169202 B1 5 rettet mod udviklingen af en trykfølsom klæbemiddelkom-position, der er "i det væsentlige fri for sure komponenter" for at lette den homogene dispergering af de an-timikrobielle midler uden nogen som helst negativ æn-5 dring af deres aktivitet. Opfindelsen synes blot at muliggøre tilførsel af de antimikrobielle midler til huden med henblik på deres topiske antibakterielle virkning derpå. Følgelig er det i dette patentskrift beskrevne rettet mod at bevare egenskaberne af det trykfølsomme 10 klæbemiddel, således at disse egenskaber ikke har en uønsket virkning på de antimikrobielle midlers virkning. Berglund, et al. beskriver ikke, hvorledes man inkorporerer en forholdsvis stor mængde af et som organisk opløsningsmiddel virkende, farmaceutisk aktivt medikament 15 i et klæbemiddel uden at forringe dets klæbeegenskaber.

Den foreliggende opfindelse tager sigte på et klæbende transdermalt doseringslag, der kan indeholde forholdsvis store mængder af et farmaceutisk aktivt medikament i det klæbende lag uden at fremkalde nogen for-20 ringelse af klæbeegenskaberne. Det klæbende lag indeholder en dermatologisk acceptabel, tværbundet, klæbende acrylatpolymer, hvori der intimt er iblandet en farmaceutisk effektiv mængde af et farmaceutisk aktivt medikament, der, i sig selv eller i opløst form i et opløs-25 ningsmiddel, virker som et opløsningsmiddel med hensyn til den klæbende acrylatpolymer. Den anvendte klæbende polymer eller polymerkombination kan have gode klæbeegenskaber og forligelighed med hensyn til menneskehud, når den anvendes alene. Disse egenskaber påvirkes imid-30 lertid i uheldig retning ved tilsætning af enten et farmaceutisk aktivt medikament såsom nitroglycerin alene eller et tværbindingsmiddel alene. Nærmere angivet sker der det ved i de klæbende polymere at inkorporere nitroglycerin eller en vilkårlig farmaceutisk aktiv medika-35 mentkomposition, der virker som et organisk opløsningsmiddel i sig selv eller i opløst form i et opløsnings- 6 DK 169202 B1 middel, at polymerene opløses til en vis grad, hvilket bevirker tab af strukturel helhed hos det af de klæbende polymere dannede system. Hvis det som opløsningsmiddel virkende medikament forbliver inkorporeret i polymerene, 5 bliver polymerene bløde og udløbende og vil ikke danne en struktur, der er nødvendig til frembringelse af det ønskede medikamenttilførselssystem. Alternativt, hvis der inkorporeres et tværbindingsmiddel alene i de klæbende polymere, mister polymerene deres klæbrighed, og 10 strukturen vil ikke længere klæbe til menneskehud. (I det følgende vil opløsningsmiddel-virkende farmaceutisk aktive medikamenter og farmaceutisk aktive medikamenter opløst i opløsningsmidler blive betegnet som "opløsningsmiddel-virkende medikamenter"). Den foreliggende 15 opfindelse kræver således samtidig tilstedeværelse af den klæbende acrylatpolymer, det farmaceutisk aktive medikament og tværbindingsmidlet.

Det har vist sig, at det er muligt at fremstille et klæbende transdermalt doseringslag, som indeholder 20 bemærkelsesværdigt store doser af et farmaceutisk aktivt medikament (såsom nitroglycerin), ved intimt at blande en klæbende acrylatpolymer (defineret nærmere nedenfor), et farmaceutisk aktivt medikament og et tværbindingsmiddel for acrylatpolymeren. Tværbindingsmidlet tilsættes, 25 efter at den klæbende acrylatpolymer og det farmaceutisk aktive medikament er blevet grundigt sammenblandet. Det opnåede lag, der bevarer dets klæbeegenskaber, vil have medikamentet blandet deri i en mængde, som letter trans-dermal applikation af medikamentet.

30 Et andet komponentlag (eller forsidelag) fast gøres til det klæbende transdermale doseringslag til dannelse af et klæbende transdermalt tolags-doseringssystem, som kan påføres på huden. Dette andet komponentlag er forskelligt fra et konventionelt afrivningslag, 35 som kan fastgøres til det klæbende transdermale tolagsdoseringssystem. Afrivningslaget fjernes før påføring af DK 169202 B1 7 det klæbende transdermale tolags-doseringssystem på huden.

Det har nu vist sig, at det ved at kombinere opløsningsmiddel-virkende medikamenter og tværbindingsmid-5 ler med klæbende acrylatpolymere i nærmere angivne mængder er muligt at inkorporere de opløsningsmiddel-virkende medikamenter i polymerene i forholdsvis store mængder uden at påvirke polymerenes ønskelige egenskaber i uheldig retning.

10 Det klæbende transdermale tolags-doseringssystem ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Der kan benyttes forskellige hensigstsmæssige udførelsesformer herfor som angivet i krav 2-9.

15 Det klæbende transdermale doseringslag ifølge op findelsen er ejendommeligt ved det i krav 10's kendetegnende del anførte. Der kan benyttes hensigtsmæssige udførelsesformer herfor som angivet i krav 11-13.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til frem-20 stilling af et klæbende transdermalt doseringslag ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 14's kendetegnende del anførte. Hensigtsmæssige udførelsesformer for denne fremgangsmåde er angivet i krav 15-17.

25 Man har således udviklet et forbedret klæbende transdermalt doseringssystem til forlænget frigivelse af et farmaceutisk aktivt medikament til huden hos en patient (menneske). Doseringssystemet har et første komponentlag, som er en tværbundet acrylatpolymer med et far-30 maceutisk aktivt medikament intimt dispergeret deri, og et andet komponentlag, som er intimt fastklæbet til overfladen af det første komponentlag.

Det første komponentlag er et farmaceutisk aktivt medikament indeholdt i et i det væsentlige plant lag af 35 et i det mindste delvis tværbundet, trykfølsomt acrylat-klæbemiddel. Det plane lag er en fleksibel, selvbærende, 8 DK 169202 B1 tværbundet acrylatpolymer med tilstrækkelig klæbeevne, holdbarhed og styrke, til at intim diffusionsmæssig kontakt med patientens hud opretholdes i et tidsrum på mindst 24 timer uden ødelæggelse af lagets fysiske hel-5 hed. Det plane lag er i stand til at tilbageholde en tilstrækkelig mængde farmaceutisk aktivt medikament dis-pergeret deri til at tilføre en farmaceutisk effektiv mængde af det farmaceutisk aktive medikament til huden over et tidsrum på 24 timer, uden opløsning af det i det 10 mindste delvis tværbundne acrylatklæbemiddel. Det farmaceutisk aktive medikament er til stede i klæbemidlet i et sådan mængde, og påvirker klæbemidlet på en sådan måde, at klæbeegenskaberne bevares og kan forbedres.

De ved den foreliggende opfindelse anvendte klæ-15 bemidler indeholder ca. 1 til ca. 5 vægt% acrylsyreenheder og ca. 5 til ca. 20 vægt% C4-C12-alkyl-acrylat-enheder,der fungerer som et indre plastificeringsmiddel. Klæbemidlerne kan desuden indeholde ca. 15 til ca. 94 vægt% enheder fra en kædeforlængelsesmonomer, der inde-20 holder ethylenisk umættethed, såsom ethylmethacrylat, methylmethacrylat og ethylacrylat.

Acrylsyren leverer den nødvendige carboxylgruppe til fremkaldelse af reaktionen med tværbindingsmidlet.

Af repræsentative C4-C12-alkyl-acrylater kan der 25 nævnes n-butylacrylat, hexylacrylat, 2-ethylbutylacry-lat, isooctylacrylat, 2-ethylhexylacrylat, decylacrylat og dodecylacrylat. Tilstedeværelsen af de forholdsvis store sidekæder muliggør, at disse materialer fungerer som indre plastificeringsmidler.

30 Af andre repræsentative kædeforlængelsesmidler udover de tidligere nævnte kan der nævnes vinylmonomere, såsom vinylacetat, vinylpropionat, vinylbutyrat, vinyltoluen, styren, vinylbenzen og lignende; hydroxyalkyl-(meth)acrylater, såsom hydroxyethylmethacrylat, hydroxy-35 ethylacrylat, hydroxypropylmethacrylat og hydroxypropyl-acrylat; polyalkylenglycol(meth)acrylater, såsom diethy- DK 169202 B1 9 lenglycolmonoacrylat, diethylenglycolmonomethacrylat, dipropylenglycolmonoacrylat, dipropylenglycolmonometh- acrylat, triethylenglycolmonoacrylat, triethylenglycol-monomethacrylat, tetraethylenglycolmonoacrylat og poly-5 ethylenglycolmonoacrylat; acrylamid, methacrylamid, (meth)acrylonitril og lignende. Kædeforlægelsesmonomere er velkendte i teknikken, og andre sådanne monomere kan anvendes, sålænge de kan frembringe et klæbemiddel med de egenskaber, der er nødvendige til anvendelse ved den 10 foreliggende opfindelse.

De ved den foreliggende opfindelse anvendelige tværbindingsmidler er sådanne materialer, som er i -stand til at reagere med carboxylgrupperne i klæbemidlets acrylsyrekomponenter. Af repræsentative tværbindingsmid-15 ler kan der nævnes formaldehydharpikser baseret på mela-min, såsom methylolmelaminer og methylolurinstoffer, og salte af divalente metaller, såsom zinkacetat. Tværbindingsmekanismen er en nucleofil anden ordens substitution.

20 Tværbindingsmidlerne er til stede i en mængde på fra 0,2 til ca. 1 vægt%, beregnet på den totale vægt af det første komponentlag.

Som et specifikt eksempel på en nyttig klæbemid-delkomposition har man fundet, at en butylacrylatcopo-25 lymer med en molekylvægt i området fra 2000 til 1 million og med en middelmolekylvægt ved 65.000 er særlig nyttig, navnlig når den indeholder 0,5% alkylsubstitue-ret melamin med et emulgeringsmiddel i kombination med 36 vægt% vand. Man har også fundet, at en butylacrylat-30 copolymer med en molekylvægt i området fra 2000 til 1 million og med en middelmolekylvægt ved 47.000 er særlig nyttig, navnlig når den indeholder emulgeringsmidler i kombination med 34% vand. Disse copolymere kan kombineres med et fortykkelsesmiddel, som er en copolymerkompo-35 sition, der indbefatter kaliumpolyacrylat og/eller na-triumpolyacrylat. ("Amsco-Res 6038" har vist sig at være 10 DK 169202 B1 et nyttigt fortykkelsesmiddel).

De klæbende polymerkompositioner, der indgår i doseringssystemet ifølge opfindelsen, kombineres med et farmaceutisk aktivt medikament, f.eks. en vasodilatator, 5 såsom nitroglycerin, der virker som et opløsningsmiddel for klæbemidlerne, og kombineres derefter med et tværbindingsmiddel. Tværbindingsmidlet kan bestå af ca. 81% trialkylmelaminderivat, ca. 10% vand og ca. 9% methanol. Tværbindingsmidlet som helhed er til stede i kompositio-10 nen i en mængde i området fra 0,2 til 1 vægt%, beregnet på den totale vægt af kompositionen indbefattet klæbende polymer, farmaceutisk aktivt medikament og tværbindingsmiddel. Virkningerne af tværbindingsmidler er diskuteret i det ovennævte US-patentskrift nr. 4.374.164. Melamin-15 derivatet kan være en melamin-formaldehyd-polymer dannet i nærværelse af overskud af formaldehyd, hvilket medfører tilstedeværelse af grupper, som let reagerer med carboxylgrupper i klæbemidlets acrylsyredel.

Som angivet ovenfor kan doseringssystemet ifølge 20 den foreliggende opfindelse have et vilkårligt opløsningsmiddel-virkende medikament inkorporeret deri. I dens foretrukne form er medikamentet en vasodilatator. Nærmere angivet er vasodilatatorerne nitratestere (-OO-NO2), der er karakteriseret ved en carbon-oxygen-25 nitrogen-sekvens, og nitritestere, der er karakteriseret ved en (-C-0-N0)-sekvens. Nitroforbindelser (der ikke er vasodilatatorer) har carbon-nitrogen-bindinger (C-N02). Glyceryltrinitrat er således ikke en nitroforbindelse, og det kaldes fejlagtigt nitroglycerin. Dette navn er 30 imidlertid almindelig udbredt og officielt. Foretrukne udførelsesformer for opfindelsen indbefatter de faste stoffer mannitol-hexanitrat, erythritol-tetranitrat, pentaerythritol-tetranitrat og/eller isosorbid-dinitrat opløst i et opløsningsmiddel og inkorporeret i det tvær-35 bundne klæbemiddel. Den mest foretrukne udførelsesform er nitroglycerin inkorporeret i det tværbundne klæbemid- DK 169202 B1 11 del og specielt inkorporeret i en mængde på fra ca. 20 til 50 eller 60 vægt%, beregnet på vægten af det første komponentlag.

ved at indstille typen og mængden af klæbende 5 polymer, vasodilatator og tværbindingsmiddel er det muligt at frembringe en klæbemiddelkomposition, der effektivt kan udnyttes som transdermalt medikamenttilførselssystem. De gensidige virkninger af den opløsningsmiddelvirkende vasodilatator og tværbindingsmidlet gør 10 det muligt at forbedre stabiliteten, adhæsionen, slid-bestandigheden og medikamenttilførselsmængden pr. arealenhed .

For at være nyttige ved opfindelsen må de acryli-ske klæbemidler være dermatologisk acceptable, da dose-15 ringssystemet ifølge opfindelsen skal påføres på menneskehud. Endvidere må den anvendte acryliske komposition være tilstrækkeligt klæbende, således at den klæber stabilt til menneskehud, selv når den udsættes for visse ugunstige betingelser, såsom fugtighed, bevægelse og 20 brusebade og/eller andre former for badning, men den må ikke være så klæbende, at den fremkalder irritation på huden eller væsentligt ubehag for patienten, når den fjernes fra huden. Endvidere må de anvendte klæbemidler være forligelige med det anvendte opløsningsmiddel-vir-25 kende medikament.

Når først blandingen af den acryliske klæbende polymer og det farmaceutisk aktive medikament er dannet, må den kombineres med et tværbindingsmiddel til anvendelse i forbindelse med den foreliggende opfindelse. Det 30 har vist sig, at aktive derivater af trialkylmelamin er nyttige tværbindingsmidler, når de anvendes i kombination med copolymere indeholdende en butylacrylatkompo-nent. (Se US-patentskrift nr. 4.374.164, hvori alkylet er isobutyl, der danner isobutyleret melamin). Når man 35 anvender trialkylmelaminderivater i kombination med bu-tylacrylatcopolymeren, er tværbindingsmidlet fortrinsvis DK 169202 B1 12 til stede i en mængde i området fra 0,3 til 0,8 vægt% og særlig foretrukket 0,4 vægt%. Det er kendt, at meget små mængder af tværbindingsmidler kan have en væsentlig virkning på egenskaberne af polymerene. Egnede tværbin-5 dingsmidler og de nødvendige mængder til frembringelse af en tværbundet polymer er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.520.806.

Inkorporeringen af tværbindingsmidlet i det acry-liske klæbemiddel gør det muligt for systemet at bevare 10 dets strukturelle helhed, selv i nærværelse af opløsningsmiddel-virkende medikamenter. Tværbindingsmidlet bevirker dannelse af et tredimensionalt molekylgitternetværk. Dannelsen af et sådant netværk adskiller de heri beskrevne tværbundne klæbemidler fra i den kendte 15 teknik anvendte acryliske klæbemidler.

Ved den foreliggende opfindelse foretrækkes det at inkorporere et fortykkelsesmiddel i det første komponentlag omfattende det tværbundne acryliske klæbemiddel og det opløsningsmiddel-virkende medikament. Selvom det 20 antages, at der kan benyttes forskellige fortykkelsesmidler, som er de sagkyndige bekendt, har det vist sig, at det er særlig nyttigt at inkorporere et fortykkelsesmiddel, der er en copolymer af kaliumpolyacrylat og en mindre mængde af et hydroxyalkylacrylat. Et sådant for-25 tykkelsesmiddel forhandles af Union 76 under handelsbetegnelsen "Amsco-Res 6038". Fortykkelsesmidlet skal vælges og inkorporeres i en sådan mængde, at det muliggør dannelse af en glat komposition og god fordeling af medikamentet gennem hele det tværbundne acryliske klæbe-30 middel. Fortykkelsesmidlet er almindeligvis til stede i en mængde i området fra 0,9 til ca. 1,4 vægt% og mere foretrukket i en mængde på 1,0 vægt%.

Det andet lag (eller forsidelaget) er et støttelag til forhindring af undvigelse af aktive bestanddele 35 fra det første lag. Det andet lag må imidlertid ikke absorbere den aktive bestanddel og virke som et "afløb" DK 169202 B1 13 for den aktive bestanddel. Det andet lag er hensigtsmæssigt oxygenpermeabelt, men kan være et okklusivt materiale, såsom metalfolie (f.eks. aluminium), polyolefin (f.eks. polyethylen eller polypropylen), polyester 5 (f.eks. polyethylenterephthalat) og polyamid (f.eks. nylon), som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.291.015.

Eksempel

Komponent Mål Område 10 Acrylisk tryksensitivt klæbemiddel ("Monsanto RA-3011")χ 30,2 27-35

Acrylisk trykfølsomt klæbemiddel ("Monsanto 15 RA-2397")2 30,2 27-35

Nitroglycering 33,4 30,0-38,4

Fortykkelsesmiddel ("Union 78 Amsco-Res 6038")4 1,2 0,9-1,8

Tværbindingsmiddel 20 ("American Cyanamid Aerotex harpiks 3730")5 0,4 0,2-0,8

Vand 4,0 op til 10 100,00% 25 1. Butylacrylatcopolymer (molekylvægt 2000-1.000.000, middelmolekylvægt ved 65.000) med 0,5% alkylsubstitueret melamin med emulgeringsmiddel (36% vand).

2. Butylacrylatcopolymer 30 (molekylvægt 2000-1.000.000, middelmolekylvægt ved 47.000) med emulgeringsmiddel (34% vand).

3. Mængden af rent nitroglycerin efter at alt opløsningsmiddel er fjernet.

4. 13% copolymer - natriumpolyacrylat.

35 5. 81% trialkylmelaminderivat, 10% vand, 9% MeOH.

DK 169202 B1 14

Doseringssystemet ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles på en række måder. Det er særlig vigtigt at danne det første komponentlag i en række trin under anvendelse af tilstrækkelig omrøring eller omryst-5 ning i hvert trin, således at man undgår koagulering og sammenklumpning af nogen af komponenterne. Efter at det første komponentlag er dannet, kan kompositionen, der udgør dette lag, anbringes i kontakt med det andet komponentlag på enhver måde, som er fagmanden bekendt, til 10 frembringelse 'af det transdermale tolags-doseringssystem.

Det transdermale tolags-doseringssystem kan fremstilles som følger: (1) passende mængder af en eller flere acryliske 15 klæbemidler kombineres og sammenblandes grundigt i en beholder, (2) de blandede klæbemidler blandes derefter med en passende mængde renset vand, indtil der er opnået en homogen blanding af klæbemid- 20 lerne og vandet, (3) derpå sættes der et fortykkelsesmiddel til vand-klæbemiddel-blandingen, og der omrøres til dannelse af en glat homogen blanding, (4) den homogene blanding overføres derefter til 25 en beholder, hvor der kan tilsættes et far maceutisk aktivt medikament, såsom nitroglycerin, (5) det farmaceutisk aktive medikament sættes derpå til den homogene blanding, og der fo- 30 retages omrøring, indtil blandingen og det farmaceutisk aktive medikament danner en glat homogen blanding, DK 169202 B1 15 (6) den homogene blanding, der indeholder det farmaceutisk aktive medikament, overføres derefter til en klæbemiddelblandingsbehol-der, 5 (7) blandingen, der indeholder det farmaceutisk aktive medikament, kombineres derpå med et tværbindingsmiddel og omrøres grundigt til fremkaldelse af tværbinding mellem polymerkæderne i det trykfølsomme klæbemiddel, 10 (8) det tværbundne acryliske klæbemiddel, der indeholder det farmaceutisk aktive medikament, overføres derefter til en overtrækningsstation, (9) det tværbundne klæbemiddel, der indeholder 15 det farmaceutisk aktive medikament, er nu i en sådan form, at det kan udgøre det første komponentlag ifølge opfindelsen og kan udlægges på et lag, der vil danne det andet komponentlag, 20 (10) når det første komponentlag er blevet an bragt på den andet lag, passeres tolagssystemet derpå gennem et opvarmningsmiddel, f.eks. en varmeovn, for at fjerne vand og/eller opløsningsmidler, der kan være 25 blevet inkorporeret under blandingsproces sen, og (11) efter at opvarmningen er tilendebragt og opløsningsmidlerne fjernet, vil det første komponentlag være stabilt fastklæbet til det 30 andet komponentlag, og systemet kan opvindes til ruller til oplagring, eller, alternativt, (12) tolagssystemet udskæres eller udstanses til former, der udgør en transdermal tolags-do- 35 seringsenhed.

DK 169202 B1 16

Doseringssystemet kan udskæres i enhver ønskelig enhedsform. En cirkulær form er imidlertid særlig foretrukket, da den ikke indeholder nogen hjørner, som let kan løsrives fra huden. Mængderne af hver af komponen-5 terne kan af fagmanden indstilles til bestemte værdier indenfor de ovenfor anførte områder til opnåelse af de ønskede resultater. En del af rækkefølgen af trinnene, mængden af bestanddelene og omrørings- eller blandingsgraden eller -tiden er vigtige med hensyn til at undgå 10 koagulering eller sammenklumpning af komponenterne. Disse faktorer kan indstilles af fagmanden, idet man holder sig for øje, at der skal tilvejebringes en glat homogen blanding. Andre metoder, herunder ændring af en del af rækkefølgen af trinnene, kan benyttes og vil give ønske-15 lige resultater.

Foruden i forskellige former kan de fremstillede doseringsenheder foreligge i forskellige størrelser. Man påtænker at benytte et overfladeareal i området fra 1 til 200 cm2, og de for nærværende påtænkte foretrukne 20 størrelser er 5, 10, 15, 20, 25 og 30 cm2. Tykkelsen kan variere over et bredt område, men den er fortrinsvis 2,5 til 5 mm og særlig foretrukket 3,5 til 4 mm. Den foreliggende opfindelse muliggør inkorporering af en tilstrækkelig mængde farmaceutisk aktivt medikament, såsom 25 nitroglycerin, til opnåelse af effektiv virkning med et doseringssystem med et overfladeareal på 5 cm2 og en tykkelse på ca. 3,5 til 4 mm.

I de ovenfor anførte trin blev det acryliske klæbemiddel først dannet og fik derefter tilsat nitroglyce-30 rinet i ren form. Til udførelse af en sådan procedure må nitroglycerinet sættes til klæbemidlet i en eksplosions-sikker beholder. Efter tilsætning af nitroglycerinet til klæbemidlet bliver blandingen stabiliseret og kan transporteres uden fare. Hvis eksplosionssikre faciliteter 35 ikke står til rådighed til rumning af nitroglycerin i ren form, kan den transdermale tolags-doseringsenhed fremstilles ved følgende trin: DK 169202 B1 17 (1) passende mængder af et eller flere acryliske klæbemidler kombineres og sammenblandes grundigt i en blandebeholder, (2) de trykfølsomme klæbemidler blandes med ren- 5 set vand til dannelse af en homogen blan ding, (3) den homogene blanding af vand og klæbemiddel kombineres med en opløsning af nitroglycerin med ethanol (nitroglycerinet er til stede i 10 ethanolet i et forhold ethanol:nitroglycerin på 9:1), og nitroglycerinopløsningen og klæbemidlet røres grundigt sammen til dannelse af en homogen blanding, (4) blandingen af nitroglycerin og klæbemiddel 15 behandles derefter til fjernelse af 85 til 95% af ethanolet, (5) et fortykkelsesmiddel sættes til klæbemidlet, og der omrøres til dannelse af en glat blanding, 20 (6) et tværbindingsmiddel sættes til den glatte blanding, og der blandes grundigt til fremkaldelse af tværbinding mellem polymerkæderne i klæbemidlet, og (7) det tværbundne klæbemiddel, der indeholder 25 nitroglycerinet, er nu i en form, der kan udgøre det første komponentlag ifølge opfindelsen og kan overføres til en overtrækningsstation.

30 Som tidligere anført antages det, at den oven nævnte fremgangsmåde kan udføres på flere forskellige måder til opnåelse af de ønskede resultater. Modificerede udførelser vil være indlysende for fagmanden. Det umiddelbart forudgående eksempel indebar anvendelse af 35 vand for at undgå "alkoholchok", dvs. ødelæggelse af den stabile emulsion med koagulation af polymerene til føl- DK 169202 B1 18 ge. Følgelig tilsattes der vand i trin (2) ved den ovenfor anførte metode. Yderligere tilsattes der et fortykkelsesmiddel i trin (3) ved hver af de ovenfor anførte metoder før tilsætning af noget som helst nitroglycerin.

5 (Fortykkelsesmidlet tilsattes for at opnå et tilstrækkeligt højt flydepunkt til understøttelse af nitroglyceri-net, efterhånden som det vandrer gennem vandet ind i polymeren) .

Claims (17)

1. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem til forlænget frigivelse af et farmaceutisk aktivt medikament til huden hos en patient, kendetegnet ved, at det omfatter 5 (i) et første komponentlag dannet af et farmaceu tisk aktivt medikament indeholdt i et i det væsentlige plant lag af et i det mindste delvis tværbundet, acry-lisk, trykfølsomt klæbemiddel, hvor det i det væsentlige plane lag omfatter en fleksibel, selvbærende, tværbun-10 det acrylatpolymer med tilstrækkelig klæbeevne, holdbarhed og styrke, til at intim diffusionsmæssig kontakt med patientens hud opretholdes i et tidsrum på mindst ca. 24 timer uden ødelæggelse af lagets fysiske helhed, og hvor det i det væsentlige plane lag er i stand til at 15 tilbageholde en tilstrækkelig mængde farmaceutisk aktivt medikament dispergeret deri til at tilføre en farmaceutisk effektiv mængde af det farmaceutisk aktive medikament til huden over et tidsrum på 24 timer, uden opløsning af det i det mindste delvis tværbundne, acryliske, 20 trykfølsomme klæbemiddel og (ii) et andet komponentlag intimt fastklæbet til den ene side af det første komponentlag, hvilket andet komponentlag er bestandigt mod passage af det farmaceutisk aktive medikament" fra det første komponentlag, 25 hvor det første komponentlag indeholder fra ca. 20 til ca. 60 vægt% af det farmaceutisk aktive medikament og fra ca. 40 til ca. 80 vægt% acrylisk polymert klæbemiddel indeholdende fra ca. 1 til ca. 5 vægt% acrylsyreenheder og fra ca. 5 til ca. 20 vægt%

30 C^-C-^-alkyl-acrylat enheder og fra ca. 0,2 til ca. 1% af et tværbindingsmiddel og 10% eller mindre vand.

2. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem ifølge krav l, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter et afrivningslag anbragt over det første DK 169202 Bl 20 komponentlag på en overflade modsat det andet komponentlag, hvilket afrivningslag er bestandigt mod passage af farmaceutisk aktivt medikament fra det første komponentlag.

3. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmaceutisk aktive medikament er nitroglycerin, som er indeholdt i det første lag i en sådan mængde, at der tilføres huden en mængde på fra ca. 0,3 til 0,7 mg pr. cm2 af 10 det første komponentlag pr. 24 timers tidsinterval.

4. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det acry-liske klæbemiddel er til stede i en mængde på fra ca. 54 til ca. 70 vægt%.

5. Klæbende transdermalt to-lags-doseringssystem ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmaceutisk aktive medikament er en vasodilatator.

6. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem ifølge krav 5, kendetegnet ved, at vasodila- 20 tatoren er nitroglycerin og er til stede i en mængde i området fra ca. 30 til ca. 38,4 vægt%.

7. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tværbindingsmidlet er et melaminderivat, som er til stede i en 25 mængde i området fra ca. 0,3 til ca. 0,8 vægt%.

8. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det første komponentlag yderligere indeholder et fortykkelsesmiddel, som er til stede i en mængde fra ca. 0,9 til ca. 1,8 vægt%.

9. Klæbende transdermalt tolags-doseringssystem ifølge krav i, kendetegnet ved, at vandet er til stede i en mængde på ca. 4 vægt%, det acryliske klæbemiddel er til stede i en mængde på ca. 61,4 vægt%, nitroglycerin er til stede i en mængde på ca. 33,4 35 vægt%, tværbindingsmidlet er til stede i en mængde på 0,4 vægt%, og fortykkelsesmidlet er til stede i en mæng- DK 169202 B1 21 de på ca. 1,0 vægt%.

10. Klæbende transdermalt doseringslag til forlænget frigivelse af et farmaceutisk aktivt medikament til huden hos en patient, kendetegnet ved, at 5 det omfatter et farmaceutisk aktivt medikament indeholdt i et i det væsentlige plant lag af et i det mindste delvis tværbundet, acrylisk klæbemiddel, hvor det i det væsentlige plane lag omfatter en fleksibel, selvbærende, tvær-10 bundet acrylatpolymer med tilstrækkelig klæbeevne, holdbarhed og styrke, til at intim diffusionsmæssig kontakt med patientens hud opretholdes i et tidsrum på mindst ca. 24 timer uden ødelæggelse af den fysiske helhed deraf, og hvor det i det væsentlige plane lag er i stand 15 til at tilbageholde en tilstrækkelig mængde farmaceutisk aktivt medikament dispergeret deri til at tilføre en farmaceutisk effektiv mængde af det farmaceutisk aktive medikament til huden over et 24 timers interval, uden opløsning af det i det mindste delvis tværbundne, acry-20 liske, trykfølsomme klæbemiddel, hvor det nævnte lag inderholder fra ca. 20 til ca. 60 vægt% af det farmaceutisk aktive medikament og fra ca. 40 til ca. 80 vægt% acrylisk polymert klæbemiddel indeholdende fra ca. 1 til ca. 5 vægt% acrylsyre-25 enheder og fra ca. 5 til ca. 20 vægt% C4-C12-alkyl-acry-latenheder og fra ca. 0,2 til ca. 1% af et tværbindingsmiddel og 10% eller mindre vand.

11. Klæbende transdermalt doseringslag ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det farmaceutisk 30 aktive medikament er en vasodilatator.

12. Klæbende transdermalt doseringslag ifølge krav 11, kendetegnet ved, at vasodilatatoren er nitroglycerin.

13. Klæbende transdermalt doseringslag ifølge 35 krav 11, kendetegnet ved, at vasodilatatoren er isosorbid-dinitrat. DK 169202 B1 22

14. Fremgangsmåde til fremstilling af det klæbende transdermale doseringslag ifølge krav 10, k e n -detegnet ved, at man a) blander et acrylisk klæbemiddel og vand til 5 dannelse af en homogen blanding, b) sætter et farmaceutisk aktivt medikament til den homogene blanding, c) danner en glat homogen blanding af det farmaceutisk aktive medikament og den homogene blanding, 10 d) sætter et tværbindingsmiddel for det acryliske klæbemiddel til den glatte homogene blanding, e) fremkalder tværbinding mellem tværbindingsmidlet og det acryliske klæbemiddel, og f) fjerner et tilstrækkelig mængde vand og opløs- 15 ningsmiddel fra produktet fra trin e) til dannelse af det klæbende transdermale lag, idet klæbelagets og klæbemidlets sammensætning er som angivet i krav 10.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegne t ved, at det farmaceutisk aktive medikament er en 20 vasodilatator.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 15,kendetegne t ved, at vasodilatatoren er nitroglycerin.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 16,kendetegne t ved , at nitroglycerinet er til stede i en mængde på 25 fra 20 til 50 vægt%, beregnet på det klæbende transdermale lag.