JPS63246325A - ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、長時間にわたりニトログリセリンを制御され
た速度で経皮吸収させうるニトログリセリン貼付剤に関
する。

（従来の技術） 狭心症、心筋梗塞および心不全などの心疾患の治療薬も
しくは予防薬としてニトログリセリンが用いられている
。ニトログリセリンを例えば静脈注射で投与すると極め
て短時間でその効果が失われてしまい、かつ一時的なニ
トログリセリンの血中濃度の上昇に伴い１頭痛、めまい
、起立性低血圧などの副作用を引き起こす、比較的長持
間にわたりニトログリセリンを所定血中濃度に維持する
ために、支持体上にニトログリセリンを含有する粘着剤
の層が設けられた貼付剤を用い、ニトログリセリンを経
皮吸収させることが行われている。

ニトログリセリンは、比較的経皮吸収されやすい薬物で
あり、特に、天然ゴム、ポリイソブチレン。

シリコン樹脂などニトログリセリンの溶解度の低い粘着
基剤を用いるとニトログリセリンの皮膚への分配率が高
（、吸収速度が大きくなりすぎ、上記副作用を生じる。

ニトログリセリンの薬効を効果的に得るためには、その
血中濃度が０．０５〜２．Ｏｎｇ／−に保たれるように
連続的に経皮吸収させることが望ましい。そのため、ニ
トログリセリンの経皮吸収速度をコントロールしうる基
剤を選択するなどの種々の工夫がなされている。

ニトログリセリンを含有する貼付剤は９例えば。

特開昭５６−１３３３８１．５７−７７６１７および５
５−２６０４号公報に開示されている。これらの貼付剤
は、いずれも、上記天然ゴム、ポリイソブチレンなどの
基剤に比べてニトログリセリンの放出性がコントロール
されうる基剤が使用されている。例えば特開昭５７−７
７６１７号公報に開示の貼付剤は、粘着基剤としてドデ
シルメタクリレート；アクリル酸などの官能性単量体；
特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどを共重
合させて得られる共重合体を用いている。しかし、この
ような貼付剤を１例えば通常の溶剤塗工法により調製し
ようとすると。

ニトログリセリンと粘着基剤との相溶性が低いため溶剤
の除去・乾燥時に溶剤とともにニトログリセリンが揮発
してしまう。ニトログリセリンは爆発性を有するため揮
散量が多いと作業上極めて危険である。他方、薬物を含
有しない粘着剤層を支持体上に形成しておき、これにニ
トログリセリンを含有する軟膏などを密着させ熟成させ
ることによりニトログリセリンを粘着剤層へ移行させる
含浸法により上記貼付剤を調製するときには危険を伴わ
ない。しかし、この含浸法により高濃度かつ均一にニト
ログリセリンを粘着基剤中に含有させることは困難であ
る。このように、含浸法で得られる貼付剤では粘着基剤
中のニトログリセリン含量が低いため、長時間にわたる
薬効が得られない。

さらに単位面積あたりのニトログリセリン含量が低いた
め、所定量のニトログリセリンを経皮吸収させるには貼
付剤の面積を大きくする必要がある。

上記粘着基剤の種類を選択すること以外の方法でニトロ
グリセリンの経皮吸収性をコントロールしうる貼付剤が
提案されている。例えば、特公昭５４−１６５６６号公
報には、支持体上に高濃度でニトログリセリンを含有す
る基剤の層を設け、さらにこの上に微孔を有する膜（制
御膜）と粘着剤層とを順次積層した貼付剤が開示されて
いる。特開昭５５−９４３１６号、　５７−１４５２２
号、　　５７−５００８３１号および５７−５９８０６
号公報には、ポリビニルアルコールなど非粘着性樹脂基
剤層にニトログリセリンを含有させ。

これとは別にこのニトログリセリン含有基剤を皮膚表面
に密着させるための粘着剤層を設けた貼付剤が開示され
ている。特開昭５９−２０７１４９号および特開昭５６
−１２５３１１号公報には支持体上にニトログリセリン
濃度の異なる基剤層を複数層積層し、さらに粘着剤層を
積層した貼付剤が開示されている。

微孔膜でマイクロカプセル化したニトログリセリンを含
有する粘着剤層が形成された貼付剤も提案されている。

しかし、これらはいずれも製造工程が複雑であり、安価
にニトログリセリン含有貼付剤が得られない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、上記従来の欠点を解決するものであり、その
目的とするところは、制御された速度でニトログリセリ
ンを放出し、長時間（例えば、２４時間以上）にわたり
所定のニトログリセリン血中濃度が得られるニトログリ
セリン貼付剤を提供することにある。本発明の他の目的
は、上記性質に加えて、皮膚に対する貼着性が良好であ
り、小型でかつ構成の簡単な（、＠一層の粘着剤層の）
ニトログリセリン貼付剤を提供することにある。本発明
のさらに他の目的は、上記優れた性質のニトログリセリ
ン貼付剤の製造方法を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明のニトログリセリン貼付剤は、薬物不透過性支持
体の片面に、　（メタ）アクリル酸アルキルエステル共
重合体およびニトログリセリンを含有する粘着剤層が設
けられたニトログリセリン貼付剤であって；該粘着剤層
が、該共重合体を８０〜９５重量％の割合で、そしてニ
トログリセリンを５〜２０重量％の割合で含有し；該共
重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキル
エステルのアルキル基の炭素数が６以」〕であり；咳共
電合体が、２−エチルヘキシルメタクリレートを共重合
成分として４０〜９０重量％の割合で含有し；そして、
該共重合体のポールタンク値が２以下であり；そのこと
により上記目的が達成される。

本発明のニトログリセリン貼付剤の製造方法は。

（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体およびニ
トログリセリンを含有する有機溶媒溶液を塗布・乾燥す
ることにより、薬物不透過性支持体の片面に粘着剤層を
形成するニトログリセリン貼付剤の製造方法であってｔ
咳共重合体が、２−エチルヘキシルメタクリレートを共
重合成分として４０〜９０重量％の割合で含有し；該共
重合体のポールタック値が２以下であり；該打機溶媒の
溶解性パラメータが８．９〜９．９であり；そして該粘
着剤層が、該共重合体を８０〜９５重量％の割合で、そ
してニトログリセリンを５〜２０重量％の割合で含有し
；そのことにより上記目的が達成される。

本発明のニトログリセリン貼付剤には、基剤として（メ
タ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が使用される
。この（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の
共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステル
は、そのアルキル基の炭素数が６以上である。そのよう
な（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、２−
エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ
）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート。

オクチル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アク
リレート、ラウリル（メタ）アクリレート。

ステアリル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。こ
のような（メタ）アクリル酸アルキルエステルで構成さ
れる共重合体のニトログリセリンの飽和溶解度は約２０
重量％以下となる。上記アルキル基の炭素数が６未満で
あると、ニトログリセリンの飽和溶解度が大きい（２０
重量％を越える）。

このような共重合体はニトログリセリンとの親和力が大
きすぎるため、ニトログリセリンの皮膚への分配率が低
く、ニトログリセリンの経皮吸収性が低い。

さらに、共重合体を構成する（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルのうち４０〜９０重量％、好ましくハロ０〜
８０重量％は２−エチルヘキシルメタクリレートである
。このように、　（メタ）アクリル酸アルキルエステル
のアルキル基の炭素数が６以上であり、かつ２−エチル
ヘキシルメタクリレートを上記範囲で含有する共重合体
のニトログリセリンの溶解度は約１０〜２０重量％とな
る。このような共重合体とニトログリセリンとを混合す
ると、共重合体は適度な損性を有し該共重合体とニトロ
グリセリンとの親和性が適度であるため、長時間にわた
り所定の速度でニトログリセリンが経皮吸収される。共
重合体中の２−エチルヘキシルメタクリレート含量が４
０重量％未満の場合には、ニトログリセリンを高濃度で
配合したときに粘着剤層が過度に軟化する。凝集力が不
足するために、皮膚面から剥離したときに、いわゆる糊
残りを生じる。

粘着力は強くなるため、貼付剤の剥離時に痛みを伴うこ
ともある。逆に９０重景％を越える場合には。

粘着剤層が硬くなり、粘着力に乏しいため皮膚に貼付し
たときにはがれやすい欠点がある。上記２−エチルヘキ
シルメタクリレートを含む２種以上の単量体は、得られ
る共重合体のボールタック値が２以下となるようなもの
が選択される。

上記共重合体には、必要に応じて微量のラジカル重合性
の多官能性単量体が、共重合成分として含有される。こ
の多官能性単量体とは、ビニル基。

アリル基などのラジカル重合性の官能基を１分子中に２
個以上有する単量体である。それには例えば、ジビニル
ベンゼン、メチレンビスアクリルアシド、エチレングリ
コールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコール
ジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ
）アクリレート。

ヘキシレングリコールジ（メタ）アクリレート。

ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート。

ボリブロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ト
リメチロールプロパントリ　（メタ）アクリレートがあ
る。これらの多官能性単量体が共重合時に加えられてい
ると、共重合体にわずかな架橋が生じるため、最終的に
得られる粘着基剤の凝集性が優れ、いわゆる糊残り現象
を生じない。多官能性単量体は、共重合体を形成する全
単量体の００１重量％以下１通常０．０１〜０．１重量
％の割合で使用される。０．１重量％を越えると重合時
にゲル化が起こり均一な溶液が得られない。

共重合体は０通常の溶液重合法（ラジカル重合法）など
により調製される０例えば、上記２−エチルヘキシルメ
タクリレートを含む２種以上の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルおよび必要に応じて多官能性単量体と溶媒
とを反応容器に仕込み、過酸化物などを触媒として６０
〜１００℃にて窒素雰囲気下で撹拌しながら重合反応を
行う。このようにして得られるボールタック値が２以下
の共重合体は、それ自体実質的に粘着性を持たない。

しかし、この共重合体にニトログリセリンが加えられる
と、ニトログリセリンの可塑化作用により適当な粘着性
が発現されるようになる。ところで。

一般にアクリル系粘着剤を貼付剤に用いる場合には、適
当な凝集性を確保するために、■カルボキシル基、水酸
基、アミド基などの極性基を有する単量体を共重合成分
として粘着剤を調製する方法や■粘着剤層形成後、金属
イオン架橋、ウレタン架橋、エポキシ架橋、過酸化物や
電子線によるラジカル反応による架橋などを行う方法が
採用されている。これに対して２本発明においては、上
記のように特定組成を有しボールタック値が２以下の共
重合体を使用し、該共重合体とニトログリセリンとの均
一混合系において、粘着性を発現させると同時に良好な
凝集性を付与させることができる。従って、上記従来法
による凝集性の調整方法を用いずに凝集性を確保するこ
とが可能となる。

逆に、上記■の方法が適用されると極性基とニトログリ
セリンとの親和性が強すぎるためにニトログリセリンの
皮膚への分配率が低下し所定の経皮吸収速度が得られず
；■の方法が適用されると架橋反応中にニトログリセリ
ンの分解が起こることや化学架橋においては極性基の導
入による経皮吸収速度の低下が起こるという不都合が生
じる。

共重合体とニトログリセリンとを含有する粘着剤層は、
上記共重合体を８０〜９５重景％の割合で。

そしてニトログリセリンを５〜２０重量％の割合で含有
する。好ましくは、上記共重合体を８２〜９０重量％の
割合で、そしてニトログリセリンを１０〜１８重量％の
割合で含有する。ニトログリセリン含量が５重量％を下
まわると経皮吸収速度が小さく。

血中濃度を薬効が発現するレベルに到達させるには、貼
付剤の面積を大きくする必要が生じる。ニトログリセリ
ン含有量が２０重量％を越える場合には、ｌ！和溶解度
を越えることになるため、過剰のニトログリセリンが粘
着剤層から浸出する。さらに浸出したニトログリセリン
は、貼付剤の摩擦。

衝撃、加熱などにより爆発する危険がある。

経皮吸収によりニトログリセリンの薬効を例えば、２４
時間にわたり持続的に発現させるためには。

患者１人あたり約２．５〜２０■１通常約ｌθ■のニト
ログリセリンが皮膚を介して一定速度で吸収される必要
がある。必要量のニトログリセリンを経皮吸収させるた
めには１本発明の貼付剤においては。

貼付剤に含有されるニトログリセリン量が約１２．５〜
１００■９通常約５０■であればよい。このような量の
ニトログリセリンが含有されるように、粘着剤の厚みお
よび貼付剤の面積が以下のように適宜法められる。

本発明の貼付剤の粘着剤層の厚みは、３０〜２００μｍ
、好ましくは６０〜１５０μｍである。粘着剤層の厚み
が３０μｍを下まわると粘着力が不充分であるため、貼
付剤が皮膚表面から剥離しやすい。製造工程においても
均一な厚みの粘着剤層を形成するのが困難となる。逆に
２００μｍを上まわると。

製造工程において溶剤を除去するときに高温で長時間を
必要とする。そのため、ニトログリセリンが多量に揮発
して、１発の危険が生じる。貼付剤の面積は、粘着剤層
のニトログリセリン含量や粘着剤層の厚み、目的とする
ニトログリセリンの投与量などにより異なる。貼付時の
異和感を少なくし、貼付部の粘着による力学的な皮膚刺
激を低減させるためには、貼付剤の面積を小さくするこ
とが好ましいため、粘着剤層の厚みを上記範囲内におい
て比較的厚く設定し、ニトログリセリンを高濃度で均一
に含有させることが望ましい。例えば。

貼付剤の厚みを１１０μ翔に設定すると、上記量５０■
のニトログリセリンを含有させるには、ニトログリセリ
ン濃度が５％の場合には貼付剤の面積は約９０ｄ、そし
てニトログリセリン濃度が２０％の場合には貼付剤の面
積は約２３ｃｄとなる。

本発明の貼付剤に用いられる支持体としては。

通常の貼付剤の支持体として使用される薬物不透過性の
素材、特にガスバリアー性の素材のフィルムやシートが
用いられる。支持体の素材としては。

例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリ塩化ビニル、アルミニウムがある。

これらのフィルムやシートとポリエチレン、ポリプロピ
レン、エチレン−酢酸ビニル共重合体などとのラミネー
ト体を支持体として使用してもよい。

貼付剤の粘着剤層表面は、必要に応じて剥離紙で保護さ
れる。剥離紙としては２例えば、ポリエステル、ポリ塩
化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどでなるフィルム；上
質紙とポリオレフィンなどとのラミネートフィルムが用
いられる０通常、粘着剤との剥離性を付与するために、
粘着剤との接触面はシリコン処理などがなされている。

本発明の貼付剤は、上記共重合体およびニトログリセリ
ンを有機溶媒に溶解させた溶液を支持体上に塗布乾燥し
、あるいは、上記剥離紙上に塗布・乾燥後支持体に密着
・転写する通常の溶液塗工法により製造される。ニトロ
グリセリンは、上記のように、貼付剤層中に５〜２０重
量％となるように配合されるが、製造工程で数％が揮発
するため。

調製時には上記量よりもやや過剰に配合することが好ま
しい。ここで、共重合体およびニトログリセリンを溶解
する溶媒としては、溶解性パラメータが８．９〜９．９
の溶媒系が使用される。このような溶媒としては、トル
エン、プロピオンｆｌｌＪチル。

ジクロルエタン、ジクロルプロパン、酢酸エチル。

テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム。

メチルエチルケトン、ペンタクロルエタン、酢酸メチル
、トリクロルエタン、テトラクロルエタン。

ジクロルエタン、アセトンなどが挙げられる。複数種の
溶媒を混合して溶解性パラメータを上記範囲に調整して
もよい。上記溶媒系は、共重合体およびニトログリセリ
ンを均一に溶解させることが可能である。さらに乾燥時
に比較的低温で短時間のうちに除去することができるた
め、ニトログリセリンの揮散量を最小限とすることがで
きる。溶解性パラメータが８．９未満の溶媒系を用いた
場合は、溶媒と共重合体との親和力が強いため、除去・
乾燥するために高温で長時間を要する。そのため。

ニトログリセリンの揮散量が大きく、危険でもある。他
方、溶解性パラメータが９．９以上の極性溶媒系を用い
ると、共重合体が均一に溶解しにくくなる。

ニトログリセリンと共重合体とを含む溶媒を塗工して形
成される粘着剤層の乾燥は、ニトログリセリンの揮発を
最小限とするため１通常、室温〜１００℃前後で行われ
る。゛さらに必要に応じて、ニトログリセリンの放出性
、貼付性をそこなわない範囲で、抗アレルギー剤、抗酸
化剤、脱臭剤などが添加される。

（作用） 本発明に用いられる特定の組成の（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステル共重合体のニトログリセリンの飽和溶解
度は約１０〜２０％であり、共重合体とニトログリセリ
ンとが適度な親和性を示し、高含量のニトログリセリン
を安定に保持することができる。本発明の貼付剤を貼付
すると、臨床上有効なニトログリセリン量を経皮吸収さ
せた場合において２例えば２４時間後のニトログリセリ
ンの放出総量は貼付剤中の初期ニトログリセリン量の約
２０％以下となる。このように粘着剤層のニトログリセ
リン濃度には、貼付直後と２４時間後とにおいて極端に
大きな変化がないため、この間の単位時間あたりのニト
ログリセリンの放出量（放出速度）は±１０％の範囲で
ほぼ一定となる。このことは。

［粘着剤層の薬物の放出速度は、粘着剤中の薬物含量と
一次的な相関関係を有する」という一般的な事実からも
裏づけられる。このように、ニトログリセリンを制御さ
れた速度で放出し、長時間にわたり有効血中濃度が確保
される貼付剤が得られる。

（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は、その
ポールタック値が２以下であり、ニトログリセリンを配
合することにより適切な粘着性と凝集性とが得られる。

そのため、長時間にわたり皮膚表面に貼付剤を固定する
ことが可能である。

さらに、長時間の貼付によりニトログリセリンが経皮吸
収されるため、粘着剤層の粘着性かい（ぶん低下し、皮
膚に痛みを与えることなく貼付剤を剥離できるという利
点もある。

本発明方法によれば、貼付剤の調製時には、特定の範囲
の溶解パラメータを有する有機溶媒系が用いられる。こ
のような溶媒とニトログリセリンとの親和性は、共重合
体とニトログリセリンとの親和性よりも弱い。そのため
、溶剤塗工法により形成した粘着剤層から溶媒を乾燥・
除去するときに、ニトログリセリンが揮発するのを極少
量に抑制することができる。これに対して、上記溶媒系
を用いた場合においても、基剤としてポリイソブチレン
、天然ゴム、ポリジメチルシロキサンのようなニトログ
リセリンとの親和性の小さい物質を用いた場合は、乾燥
時にニトログリセリンの揮発が著しく、危険である。逆
にニトログリセリンとの親和性の高い基剤を用いると貼
付剤を皮膚に貼付したときにニトログリセリンの放出性
が低下する。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

大川■１二上 ２−エチルへキシルメタクリレ−）６２．１重量部。

２−エチル・＼キシルアクリレート１３．３重量部、ド
デシルメタクリレート２４．５重量部、ヘキサメチレン
グリコールジメタクリレート０．０１２重量部および酢
酸エチル４２重量部を均一に混合し、過酸化ラウロイル
０．２重量部を用いて常法により７０℃で重合反応を行
い、　（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を
得た。この共重合体の酢酸エチル溶液（固形分４０％）
１００重量部に、　１０％ニトログリセリン酢酸エチル
溶液７０．５重量部を混合し、離型紙上に塗布・乾燥し
、厚み１００μｍの粘着剤層を形成した。粘着剤層表面
にポリエチレンテレフタレート−エチレン酢酸ビニル共
重合体フィルムを積層し、ニトログリセリン貼付剤を得
た。

この貼付剤を用いて、以下の方法により貼付性を評価し
た。さらに、貼付剤に用いた（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル共重合体のポールタック値をＪＩＳ　Ｚ−０
２３７に準じて評価した。これらの結果を表１に示す、
以下の実施例１−２〜１−４および比較例１−１〜１−
３の結果をあわせて表１に示す。

貼付性の評価：上記貼付剤（２ｃｍＸ２ｃｍ）をヒト胸
部に貼付し、２４時間後のはがれの状態、および貼付剤
を剥離したときに残留する粘着剤の状態を以下の基準に
より判定した； はがれ はがれの面積／貼付面積 なし・・・・・・・・・・・・・・　２％以下はとんど
なし・・・・・・　２〜１０％はがれ・・・・・・・・
・・・・１０％以上粘１１建以戊ｌ 良・・・・・・・・・・・・残留全くなしやや良・・・
・・・・・ごく少量残留 やや不良・・・・・・・・・・少量残留不良・・・貼付
部位の周囲に残留 夫血炭上二叉 （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルへキシルアクリレート２３．
７重量部および２−エチルヘキシルメタクリレート７６
．３重量部としたこと以外は実施例１−１と同様である
。

次１」［Ｌ二ｌ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルへキシルアクリレート９．１
重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート７８．３重
量部およびドデシルメタクリレート１２．６重量部とし
たこと以外は実施例１−１と同様である。

スｍ二土 （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルへキシルアクリレート１８．
９重量部および２−エチルヘキシルメタクリレート８１
．１重量部としたこと以外は実施例１−１と同様である
。

比較拠土二上 （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルへキシルアクリレート６８．
４Ｈｆｔ部および２−エチルヘキシルメタクリレート３
１．６重量部としたこと以外は実施例１−１と同様であ
る。但し、ニトログリセリン酢酸エチル溶液の添加量は
４４．４重量部である。

止較貫エニ叉 （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルへキシルアクリレート１７．
３重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート４１．５
重量部およびドデシルメタクリレート４１．４重量部と
したこと以外は実施例１−１と同様である。

止較拠エニ１ ２−エチルヘキシルメタクリレート１００ｆｆｉ１部の
みを重合成分として重合反応を行ったこと以外は実施例
１と同様である。

（以下余白） 表１から、２−エチルヘキシルメタクリレートを４０〜
９０重量％の範囲で含有し、かつポールタック値が２以
下の実質的に非粘着性の（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル共重合体を基剤として用いた場合には、貼付剤は
良好な粘着性を示し、かつ貼付性にも優れることがわか
る。

叉隻開１ 実施例１−３で得られる貼付剤を用い、下記の方法によ
り、ヌードマウスの皮膚による透過性試験およびニトロ
グリセリン移行性試験を行った。

その結果を表２および表３にそれぞれ示す。

ヌードマウスの皮膚による透過性試験：直径２（Ｊの円
形に打ち抜いた貼付剤をあらかじめはぎとったヌードマ
ウス背部皮膚に貼付し、これをフランツ拡散セル型皮膚
透過試験器にセットする。セル溶出液中のニトログリセ
リンの量を経時的に！ＩＰＬＣで測定する。ニトログリ
セリン量を貼付剤の面積を２５−としたときの量に換算
し、ｎ＝３の平均値を算出する。

ニトログリセリン移行性試験：貼付剤（ＩＣＩＩＩＸＩ
ＣＩＩ）をヒト胸部に貼付し２表３に示す所定時間後に
剥離し、貼付剤中に残存するニトログリセリン量をＩＩ
ＰＬＣで測定する。

貼付前の貼付剤中ニトログリセリン量から減量を算出し
、これを経皮投与によるニトログリセリンの移行量とす
る。ニトログリセリンの量は貼付剤の面積を２５ｃｉに
したときの量に換算する。１０名のパネラ−について試
験を行い、その平均値を求める。

（以下余白） 表２および表３から、この貼付剤はほぼ一定速度のニト
ログリセリン放出性を示し、かつヒトの皮膚表面に貼付
した場合に２４時間で約７．４■／２５−の経皮吸収量
を与え、充分な量のニトログリセリンが吸収されること
が明らかである。

実施■に工 ２−エチルヘキシルメタクリレート５６重量部。

２−エチルへキシルアクリレート４４重量部および酢酸
エチル６７重量部を均一に混合し、過酸化ラウロイル０
．２重量部を用いて常法により７０℃で反応を行い、　
（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を得た。

この共重合体の酢酸エチル溶液（固形分４０％）　　１
００！１を部に、　１０％ニトログリセリン酢酸エチル
溶液４４．４重量部を混合し、離型紙上に塗布・乾燥し
、厚み１００μｍの粘着剤層を形成した。粘着剤層表面
にポリエチレンテレフタレート−酢酸ビニル共重合体フ
ィルムを積層して、ニトログリセリン貼付剤を得た。得
られた貼付剤を用いて、ヌードマウスの皮膚による透過
性試験を行い、２４時間のニトログリセリン透過総量を
求めた。その結果を表４に示す。以下の実施例３−２〜
３−３．および比較例２−１〜２−３の結果もあわせて
表４に示す。

尖胤±主二ｌ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルメタクリレート５０
重量部およびドデシルメタクリレート５０重量部とした
こと以外は実施例３−１と同様である。

次ｍ−１ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルメタクリレート５２
重量部、２−エチルへキシルアクリレート１８重量部お
よびドデシルメタクリレート３０重量部としたこと以外
は実施例３−１と同様である。

此５ツしし−１ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルメタクリレート３１
重量部、ドデシルメタクリレート６３重量部およびブチ
ルアクリレート６重量部としたこと以外は実施例３−１
と同様である。

北較拠主二叢 （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルへキシルアクリレート８６重
量部およびビニルピロリドン１４重量部としたこと以外
は実施例３−１と同様である。

土較班１ニエ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体をブチルアクリレート８７重量部およびダ
イア七トンアクリルアミド１３重量部としたこと以外は
実施例３−１と同様である。

（以下余白） 表４から、炭素数６以上のアルキル基を有する（メタ）
アクリル酸アルキルエステル共重合体を使用する場合は
ニトログリセリンの皮膚透過性が良好であることが明ら
かである。炭素数４のアルキル基を有するブチルアクリ
レートが含有される共重合体（比較例２−１）、あるい
は極性基を有するモノマーを含有する共重合体（比較例
２−２および２−３）を使用した場合は、ニトログリセ
リンの皮膚透過性が低下する。

塞１斑土二土 実施例１−１に準じ、粘着剤層中のニトログリセリン濃
度が１０重量％の貼付剤を調製した。この貼付剤の粘着
剤層のニトログリセリン相溶状態を目視観察し、さらに
ヌードマウスの皮膚によるニトログリセリン透過性試験
およびＪＩＳ　Ｋ−４８１０による落つい感度試験（サ
ンドペーパー法）を行った。その結果を表５に示す０表
５において相溶性が「良好」であるとは、粘着剤層にニ
トログリセリンの浸出の認められない場合をさしていう
。落つい感度試験においては、　６０ｃｍ以上は爆発性
がないものとされる。以下の実施例４−２〜４−３゜お
よび比較例３−１〜３−２の結果もあわせて表５に示す
。

去胤拠エニ叢 ニトログリセリン濃度を１５重量％とじたこと以外は実
施例４−１と同様である。

Ｘ施皿土二主 ニトログリセリン濃度を２０重量％とじたこと以外は実
施例４−１と同様である。

ル較貫主ニ土 ニトログリセリン濃度を３重量％とじたこと以外は実施
例４−１と同様である。

几較炭主二叢 ニトログリセリン濃度を２６重量％としたこと以外は実
施例４−１と同様である。

（以下余白） 表５から、ニトログリセリン濃度が５％以下の場合は貼
付剤からのニトログリセリン放出性が低いことがわかる
。ニトログリセリン濃度２０％以上では、飽和溶解度を
越え、過剰のニトログリセリンが浸出するため、爆発等
の危険性が大きくなる。

実施±に上 実施例１−１に準じ、共重合体溶液と１０％ニトログリ
セリン溶液４４．４重量部とを混合し、ニトログリセリ
ンが共重合体およびニトログリセリン合計量の１０重量
％の割合となるように配合した。これを剥離紙上に塗布
し６０℃で３０分間乾燥させ、厚み１００　ｐ　ｍの粘
着剤層を形成した。これにポリエチレン／ポリ塩化ビニ
リデンラミネートフィルムをＷｉ層して貼付剤を得た。

この貼付剤について。

ニトログリセリン揮散率および残溶剤濃度を以下の方法
で測定した。その結果を表６に示す。実施例５−２〜５
−３．および比較例４の結果もあわせて表６に示す。

ニトログリセリンの揮散率の測定：貼付剤をメタノール
で抽出し、抽出液中のニトログリセリンをＩＩＰＬｃで
測定する。ニトログリセリンの当初の配合量を基準とし
、上記値からニトログリセリンの減量を求め、当初のニ
トログリセリン配合量に対する割合′（百分率）を算出
する。

残溶剤濃度の測定：貼付剤の粘着剤中に残存する酢酸エ
チル（実施例５−１〜５−３）またはシクロヘキサン（
比較例４）の量をガスクロマトグラフィにより測定し。

粘着剤層中の濃度に換算する。

スｍ二」− ニトログリセリン溶液７０．６重量部を配合し、ニトロ
グリセリンが共重合体およびニトログリセリン合計量の
１５重量％となるようにしたこと以外は実施例５−１と
同様である。

実崖班エニ主 ニトログリセリン溶液１００重量部を配合し、ニトログ
リセリンが共重合体およびニトログリセリン合計量の２
０重量％となるようにしたこと以外は実施例５−１と同
様である。

此ＪＵ生１ 天然ゴム１００重量部、テルペン樹脂６０重量部。

シクロヘキサン９１０重量部および１０％ニトログリセ
リン酢酸エチル溶液１７７重量部を均一に混合し溶解さ
せた。これを剥離紙上に塗布し、６０℃で３０分間乾燥
させ、厚み１００μｌの粘着剤層を形成した。これにポ
リエチレン／ポリ塩化ビニリデンラミネートフィルムを
積層して貼付剤を得た。この貼付剤のニトログリセリン
揮散率および残溶剤量を実施例５−１と同様の方法で測
定した。

（以下余白） 表６から２本発明の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル共重合体を用いた貼付剤は、ゴム系粘着剤を用いた貼
付剤（比較例４）に比べて、製造工程におけるニトログ
リセリンの揮散の度合が著しく低いことがわかる。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、制御された速度でニトロ
グリセリンを放出し、長時間にわたり充分な薬効を与え
るニトログリセリン貼付剤が得られる。小面積であって
も充分な薬効が得られるため、大きな貼付剤の貼付によ
る皮膚表面の違和感がない。この貼付剤は、貼着性に優
れ、長時間にわたり皮膚表面に固定され得る。この貼付
剤は単一の粘着剤層が支持体上に設けられた簡単な構成
であり、製造法も従来法を適用して短時間にかつ安価に
製造される。さらに製造時のニトログリセリンの揮発が
極めて少ないため２作業上の危険を伴わない。また、貼
付剤中のニトログリセリン含量の精度を確保することが
容易となる。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物不透過性支持体の片面に、（メタ）アクリル酸
   アルキルエステル共重合体およびニトログリセリンを含
   有する粘着剤層が設けられたニトログリセリン貼付剤で
   あって、 該粘着剤層が、該共重合体を８０〜９５重量％の割合で
   、そしてニトログリセリンを５〜２０重量％の割合で含
   有し、 該共重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アル
   キルエステルのアルキル基の炭素数が６以上であり、 該共重合体が、２−エチルヘキシルメタクリレートを共
   重合成分として４０〜９０重量％の割合で含有し、そし
   て、 該共重合体のボールタック値が２以下である、ニトログ
   リセリン貼付剤。 ２、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体
   が、共重合成分として多官能性単量体を全単量体の０．
   ００１〜０．１重量％の割合で含有する特許請求の範囲
   第１項に記載のニトログリセリン貼付剤。 ３、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体およ
   びニトログリセリンを含有する有機溶媒溶液を塗布・乾
   燥することにより、薬物不透過性支持体の片面に粘着剤
   層を形成するニトログリセリン貼付剤の製造方法であっ
   て、 該共重合体が、２−エチルヘキシルメタクリレートを共
   重合成分として４０〜９０重量％の割合で含有し、 該共重合体のボールタック値が２以下であり、該有機溶
   媒の溶解性パラメータが８．９〜９．９であり、そして 該粘着剤層が、該共重合体を８０〜９５重量％の割合で
   、そしてニトログリセリンを５〜２０重量％の割合で含
   有する、 ニトログリセリン貼付剤の製造方法。 ４、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体
   が、共重合成分として多官能性単量体を全単量体の０．
   ００１〜０．１重量％の割合で含有する特許請求の範囲
   第３項に記載の製造方法。