DK169340B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af nitrosoureaderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af nitrosoureaderivater Download PDF

Info

Publication number
DK169340B1
DK169340B1 DK524283A DK524283A DK169340B1 DK 169340 B1 DK169340 B1 DK 169340B1 DK 524283 A DK524283 A DK 524283A DK 524283 A DK524283 A DK 524283A DK 169340 B1 DK169340 B1 DK 169340B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
derivatives
chloroethyl
animals
preparation
Prior art date
Application number
DK524283A
Other languages
English (en)
Other versions
DK524283A (da
DK524283D0 (da
Inventor
Gilbert Lavielle
Claude Cudennec
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of DK524283D0 publication Critical patent/DK524283D0/da
Publication of DK524283A publication Critical patent/DK524283A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169340B1 publication Critical patent/DK169340B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 169340 Bl i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte nitrosoureaderivater med den i krav l's indledning angivne formel I. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
5
Kondensationen udføres fortrinsvis i vand eller i et chlo-reret opløsningsmiddel, f.eks. chloroform. Det er fordelagtigt at arbejde· ved en temperatur mellem 0 og 10°C, eventuelt under tilstedeværelse af en uorganisk eller organisk base.
10
Indføringen af nitrosogruppen i de hidtil ukendte derivater med formlen IV til dannelse af nitrosoureaderivaterne med formlen I udføres f.eks. ved indvirkning af natriumnitrit i 15 myresyre, der er afkølet til 5eC, eller med nitrosylchlorid i et opløsningsmiddel, såsom pyridin, i flere timer ved en temperatur på 0°C efter de fremgangsmåder, der er beskrevet af J. L. Montero og medarbejdere i Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 539.
20 Udgangsmaterialerne med formlen II er α-aminophosphonsyrer eller α-aminophosphonater, som allerede kendes fra litteraturen. Hovedfremgangsmåderne for fremstilling af disse forbindelser er blevet beskrevet af: K. D. Berlin, R. T. Claunch og E. T. Gaudy i J. Org. Chem. 1968, 33, 3090·, J. Kowalik og P, Masta-25 lerz i Synthesis 1981, 57. J. Oleksyszyn og R. Tyka i Tetrahedron Letters, 1977, 22, 2823; og A. Dehnel og G. Lavielle i Bull. Soc. Chim. Fr. 1978, 95.
Alle de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 30 hidtil ukendte derivater kan renses ved fysiske fremgangsmåder, såsom krystallisation eller kromatografi.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også fremstillingen af optiske isomerer af derivaterne med formlen I. Disse isome-35 rer kan fremstilles ud fra optisk aktive forbindelser med formlen II ved spaltning af de racemiske produkter.
DK 169340 B1 . 2
Som spaltningsmiddel kan der f.eks. nævnes (+) og (-} dibenzo-ylvinsyrer.
Derivaterne med formlen I har betydningsfulde farmakologiske 5 og terapeutiske egenskaber. De har anti-bakteriel virkning og er nyttige i behandlingen af bakterielle infektioner hos mennesker og dyr. De kan endvidere udnyttes ved behandling af kræftsygdomme.
10
Det er velkendt, at nitrosourinstofforbindelser kan anvendes til behandling af kræft. Nærmere bestemt kendes følgende forbindelser til dette formål:
Is BCNU (Carmustin) med formlen A: (A) ON 0 I > C1CH2CH2-N-C-NHCH2CH2C1 2q CCNU (Lomustin) med formlen B: ON 0 _ 111 ΛΛ aCH2CHrN-C0-NH/ > 25 '-'
Metyl-CCNU (Semustin) med formlen C: 30 (C) 30 ON 0
Cl — CH2 — CH2 — N - C — NH CH3
Disse forbindelser er imidlertid stærkt toksiske. De ved frem- 3 9 gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er mindre toksiske og har en uventet og nyttig egenskab sammen- 3 DK 169340 B1 lignet med den kendte forbindelse BCNU, idet de omhandlede forbindelser har et forbedret terapeutisk index. Det terapeutiske index er forholdet mellem LD50 og den procentuelle stigning i levetid hos behandlede dyr sammenlignet med ubehandlede 5 dyr ved en given dosis.
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen er blevet undersøgte for deres evne til at forøge leve-10 tiden hos mus, der har fået tumorceller indpodet intraperito-nealt eller intramuskulært i henhold til protokoller forordnet af National Cancer Institute (U.S.A.) og offentliggjorte af R. I. Geran og medarbejdere i Cancer Chemotherapy Reports, 1972, del III, bind 3(2), 1-87.
15
Det viser sig, at når forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen blev givet intraperitonealt, er de i stand til at forlænge levetiden hos tumorpodede mus ved 20 en dosis på 1 mg/kg og derover og fremkalde langtids overlevelse ved en dosis på 5 mg/kg, som det er tilfældet med forbindelsen fremstillet i eksempel 4. Forbindelserne givet per os forlænger generelt levetiden hos kræftpodede dyr. . Effektiviteten af den aktive dosis givet per os sammenlignet med den 25 aktive dosis givet intraperistonealt er større hos forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen end for de ovennævnte, kendte forbindelser. (F. Spreafico og medarbejdere i Notrosoureas: current status and new developments, A. W. Prestayko og medarbejdere, 1981, Academic Press (New 30 York); Experimental Evaluation of Antitumor Drugs in the USA and USSR and clinical correlations; National Cancer Insitutue Monograph No. 55; National Institutes of Health USA 1980).
35 4 DK 169340 B1
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forsinke udviklingen af kræftceller, som er blevet indpodet intrathecalt, og dermed bevise deres evne til at krydse blodhjernebarrieren. Forbindelserne er tillige i stand til at undertrykke væksten af carcinom indpodet • ® j. en muskel eller under huden bos en mus, selv om be handlingen først begynder flere dage efter podningen.
Den antimetastatiske evne hos forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen bbestemmes ved at måle reduktionen santnenlignet med ubehandlede dyr, i’ antal og vægt af lungemetastaser udviklede efter intramuskulær podning af carcinomceller. Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen nedsætter eller forhindrer udviklingen af metastaser, f.eks. forhindrer forbindelsen fremstillet i eksempel U dannelsen af metastaser, når den gives i do-15 ser på 10 mg/kg som en helbredende behandling i 9 dage.
Den hæmotopoietiske toksicitet vurderes på dyr, der behandles med en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen eller med den kendte, hidtil mest effektive antikræf tsvuls t-f orbindelse N,Ν' -bis- (2-chlorethyl) -N- 20 nitrosourea. (BCNU) (W.C. Tang og G. Eisenbrand, Arch. Pharm., 1981, 314. 910) ved bestemmelse af antallet af perifere blodceller, samt antallet af blod- og stamceller i knoglemarven (J.E. Till og E.A. Mcculloch, 1961, Radiation Res., 14.
213). Den laveste blodcellekoncentration konstateres efter 3 25 dages behandling med den kendte sammenlignings forbindelse.
. Den normale blodcellesammensætning genvindes efter ti dages efterfølgende behandling med en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. -Endvidere udviser . forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 30 færre toksiske bivirkninger på de. knoglemarvsfomyende stam-* celler.
5 DK 169340 B1
Levertoksiciteten er blevet vurderet efter Wroblevski’s fremgangsmåde ved måling af pyruvglutamintransaminase-virk-ningen indeholdt i serum fra Long Evans-rotter, der er behandlede med en intraperitoneal injektion af 25 mg/kg BCNU eller 5 med ækvipotentiale doser af forbindelser fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I modsætning til BCHU viser derivaterne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen ikke nogen erkendelig hepatisk toksicitet. En behandling med 25 mg/kg af forbindelsen fremstillet i eksempel 10 1+ fører f.eks. ikke til en forøgelse af enzymniveauet udover det, der sædvanligvis findes hos ubehandlede rotter.
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes til oral eller parental behandling af mennesker i tilfælde af leukæmi, carcinom, sarkom, melanom, 15 epitheliom, gliom, biastom og i almindelighed af kræftsvulster overalt i legemet.
Opfindelsen vil blive nærmere beskrevet i de efterfølgende eksempler. Med mindre andet er angivet, er smeltepunkterne blevet bestemt på en kofler-varmeblok.
20 Eksempel 1.
1-[K-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-ethylphosphonsyre.
a) Fremstilling af 1-[H-(2-chlorethyl)ureid]-ethylphos-phonsyre: 32 ml 1N natriumhydroxidopløsning sættes til en opløs-25 ning af 2 g a-aminoethylphosphonsyre i 20 ml vand, medens reaktionsmediet afkøles til 0°C. Et ækvivalent (1,U ml) chlor-ethylisocyanat tilsættes derefter stadigt ved den samme temperatur. Efter endt tilsætning omrøres der i ca 30 min. ved stuetemperatur. Et yderligere ækvivalent 3-chlorethylisocya-30 nat (1,4 ml) tilsættes og omrøringen opretholdes i yderligere 2 timer. Efter endt omrøring skilles det ved reaktionen dannede bundfald fra ved filtrering, og den vandige opløsning hældes ud på 30 ml resin AG 50 W - XU, genvindes og inddampes til tørhed. Den tilbageblivende rest opløses delvist i nog-35 le få ml kogende ethylalkohol, filtreres varmt og giver 0,3 6 DK 169340 B1 g udgangsmateriale, der ikke har reageret. Efter bortdampning af ethanol omkrystalliseres den tilbageblivende rest i vand. Udbytte 5l* % · Smeltepunkt 180°C.
Analyse: 5 beregnet: C: 26,03, H: 5,21, ET: 12,15, Cl: 15,1*0 fundet: C: 26,32, H: 5,22, N: 12,20, Cl: *5,1**· b) Fremstilling af 1-[N-(2-chlorethyl) -N-nitrosoureid]-ethylphosphonsyre.
En opløsning indeholdende 1 g 1-[N-(2-chlorethyl)ureid]-10 e^hylphosphonsyre, der er fremstillet i det foranstående, i 20 ml myresyre afkøles til 0°C. Derefter tilsættes 1 g natriumnitrit i små mængder, og efter omrøring i 30 min fortyndes opløsningen med 100 ml vand. Opløsningen føres hen over i*-0 ml resin AG 50 W - Xl*, inddampes i vakuum, uden at temperatu-15 ren overstiger 30°C. Den fremstillede gule olie (1 g) er let ustabil og renses ikke yderligere. Den identificeres som 1-LN-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-ethylphosphonsyre ved sædvanlige fysiske fremgangsmåder (NMR; IR: se tabel II).
Eksempel 2.
20 cl- [Bf- (2-chlorethyl)-N-nitrosoureid] -benzylphosphonsyre .
α-[Ν-(2-ehlorethyl)ureid]benzylphosphonsyre fremstilles ved reaktion mellem β-chlorethylisocyanat og a-aminobenzyl-phosphonsyre efter den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1a.
25 Udbytte: 75 smeltepunkt = 195°C.
Analyse: beregnet: C: 1*9,33; H: 5,87; N: 10,28; Cl: 8,69 fundet: C: 1*9,03; H: 5,70; N: 10,26; Cl: 8,22.
a-[N-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]benzylphosphonsyre 30 fremstilles efter fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1b, ved indvirkning af natriumnitrit på det foran nævnte sure urea<3erivat.
Udbytte: 56 let ustabil gul olie.
Fysiske data: se tabel II.
35 Eksempel 3.
a-[N-(2-ehlorethy1)-N-nitrosoureid]-benzylphosphonsyrediethylester .
7 DK 169340 B1 a) Fremstilling af a-(N-(2-chlorethyl)ureid]-benzylphos-phonsyrediethylester.
En opløsning af 0,05 mol a-aminobenzylphosphonsyrediethyl-ester i 30 ml chloroform afkøles til 0°C i et isbad og deref-5 ter tilsættes et stort overskud (0,06 mol) 3~chlorethylisocya-nat. Reaktionstemperaturen holdes derefter på 10°C under omrøring, indtil reaktionen er løbet til ende. (Undersøges med tyndtlagskromatografi til sikring af, at udgangsmaterialet aminophosphonatet er fuldstændigt forsvundet). Efter bort-10 dampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk optages den krystallinske rest i ether og filtreres. Udbytte lk,8 g krystaller .
Udbytte: 85 %, smeltepunkt = 82°C.
b) Fremstilling af a-[H-(2-chlorethyl)-ir-nitrosoureid]-15 benzylphosphonsyrediethylester.
Det således fremstillede ureaderiVafe (0,02 mol) opløses i 60 ml myresyre og afkøles til 5°C. I et tidsrum på en time tilsættes et overskud af natriumnitrit (0,08 mol) i små portioner.
Efter bortdampning af myresyren i vakuum ved en tempera-20 tur mindre end 35°C optages den tilbageblivende rest i 200 ml dichlormethan og vaskes derefter 3 gange med 100 ml destilleret vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes under nedsat tryk efterladende 5,5 g olie, som derefter kromatograferes efter den teknik, der er 25 beskrevet af W. C, Still i J. Org. C hem. 1978, 2923 under anvendelse af en blanding af CHgClg/MeOH (99/1) som eluent.
Den således fremstillede olie (1)-,7 g) omkrystalliseres i iso-propylether og giver krystaller, der smelter ved 95°C.
Udbytte: 62 %.
30 Eksempel U til 15 .
De efterfølgende derivater blev fremstillet efter fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3: 1)) 1 - L FT— (2-c hl or et hyl )-U-nitrosoureid]-ethylphosphonsyre- diethylester: Udbytte: 52 %, smeltepunkt = 85°C.
35 5) a-LR-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-(l)-chlorbenzyl)- phosphonsyrediethylester: Udbytte: 68 %, smeltepunkt = 95°C.
8 DK 169340 B1 6) α-[Ν- (2-chlorethyl )-N-nitrosoureid]-( ^-fluorbenzyl )- phosphonsyrediethylester: Udbytte: 7^· %, smeltepunkt = 95°C.
7 ) 1 -[N-( 2-chlor ethyl) --N-nit r o s our eid] -2-methylpr opy Iphos- phonsyrediethylester: Udbytte: 68 %.
5 8) 1-iN-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-butylphosphonsyre- diethylester: Udbytte: 58 %.
9 ) 1 -[]!- ( 2-ehlor ethyl)-N-nit r osour eid]-2-(lj--methoxyphenyl )- ethylphosphonsyrediethylester: Udbytte: 52 smeltepunkt = 98°C.
10 10) 1-[N-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-2-phenylethylphos- phonsyrediethylester: Udbytte: ^-6 smeltepunkt = 68°C.
12) 1 - [ N- (2-chlor ethyl-)-N-nit ros our eid ] -2- (2-chlorphenyl) - ^5 ethylphosphonsyrediethylester: Udbytte: 62 %, smeltepunkt = 108°C.
13) [N-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid3~(2-thienyl)-methyl-phosphonsyrediethylester. Udbytte: 35 %» smeltepunkt = 70°C.
1*0 a-[N-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-benzylphosphonsyre- 20 diethylester, venstredrejende isomer af eksempel 3. Udbytte: 35 α p2 = -3k,k° (c=2; CHC1 ).
15) a-iN-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-benzylphosphonsyre- diethylester, højredrejende isomer til eksempel 3. Udbytte: 1*3 %, ct = + 36° {c- — 2, CHC1_).
25 30 Indføringen åf nitrosogruppen i de foran Beskrevne ureåderivater udføres under anvendelse af nitrosylchlorid efter følgende fremgangsmåde: 0,02 mol ureaderivat, der er fremstillet efter fremgangsmåden der er beskrevet i eksempel. 1, opløses i dichlor-methan og efter afkøling til -10°C tilsættes først 7 ml nitro-35 sylchlorid og derefter 15 ml pyridin. Efter omrøring i 2 timer ved 0°C hældes reaktionsblandingen i 250 ml isvand og eks- 9 DK 169340 B1 traheres derefter under anvendelse af 3 portioner på hver 100 ml dichlormethan. De samlede organiske faser vaskes først med 2 portioner på hver 50 ml 5 %'s saltsyre og derefter med vand. Efter tørring over natriumsulfat inddampes den org-ani-5 ske fase under nedsat tryk, og man får 7 g af en olie, som kromatograferes under anvendelse af chloroform/ethylacetat (95/5) som eluent. Udbytte: 70 %.
17) 1-iN-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-ethylphosphonsyre- diphenylester: Udbytte: 80 %, smeltepunkt = 8U°C.
10 19) 1-[N-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureid]-2-carboxyethylphos- phonsyrediethylester, Udbytte: 72 %, smeltepunkt = 90°C.
20 ) 1-[N-(2-chlorethyl) -N-nit rosoure id] -2'-ethoxy c arbonyl- 15 ethylphosphonsyredieth'ylester. Udbytte: 80 %, smeltepunkt 103°C.
De fysiske data for mellemprodukterne med formlen IV er angivet i den efterfølgende tabel I.
1 2 BO R
\ I
P- CH-N—C-NH-CH. - CH—Cl fTVi i/\ I II 22 (1T> RO 0 Bo 10 DK 169340 B1 bO •ri i—I 0)
— -P
EC ·Η
»- X
·. CO
• «V g I ϋ •tsD 3
S O *rl · bD
ir N<^in η ^ ·η -EC N · — Φ Φ H ·-
Ell-ECt- -P <U
- II O an S3 hX EC +3' EC
o te»- ·- m -=r -h »— sr «p m in o. ii - - x - ή •*o aste SI Sl.ra El,* El mw agr— ·> - Ό <P - CO -
►-3 - O O 2 oj O« O
··> ... e| vo *·-νο · —in fj vo
— — · O »O · · 'bD
es ære o irvo ec-=s- eg j> ec-=t ec λ· >h S m cm n in · m *- ‘x m »- — h S3 - -S3 · — O vO — O — -· - O - — O ø jj|cr|mvo 4-3 4-314-3 n| +3|4J n| ec -p +3
- *-{\j EC C. - »-EC - -EC CM EC
in o ii ·· er» o o o in in o o o in »- »- o .H
mm as *ctv int-ij· - mvo-a· - - -co ^ • · G* S| · bo · · · Si · · · S| E| S| · co »—33·-3 to *-m-H »— mvo - »— mvo - - -m h w ,H t, oh o o o o ^
— — H< ·*»0· | ·#« ··* i «*\ »*> »»sfs. I vO Lf\ ·» ... I
EC ø *+3' · ...
EC EC r- jj>a3 »- ECch EC EC EC t- - EC EC EC C— »- CM EC EC
meM - ^tn 33-.h mis·»- m33-»- zr cm . .O| .i . O — tyi . . . O . . . O OO— — •PlolTCl.^jSl -u Είω *3|S|O|-P ·Ρ|Β|·σ|4^ +3 +3 E|E| •w ·* ·* CQ ·* *»r^ * ·*·»·* ·»·*·» ^ moo *cio oos o o o o o o o o o o o o o oo in .3in »-vo o in in33- oininco ovt—vovo • · ·’ · · «CG · · · · ·♦·· ···· »- min ec t— *-moj »-minvo «-mtnvo o»—mm
H
in o ioo 00 in o 00 S T- o vo in ~ cron coin coin coin 3 ro vom .„vo m vom vom vom 2. s w *- »— _ t— r- »—»— «-»— »— »— B 00 V-* - — 1-1. ' —......... — " -- ............ ' ' " — • % ejX O O o o o o o o o • K com 00 t— en ovo m wsb mc\j cm 3T m cm mm m w mm mm mm mm m *?· _ o-. ru o cm m m
h.So « Ό w 0 - II
ø do V »- »- »~ ε pv* 03 Pi____
J
^,¾¾ o m o m vo o· co co t- σ» ov Όί· 4>
E0 -P
Η I
k: Q f φ φ /V
m mm m in
_ EC EC EG EC EG
_ CM CM CM CM CM
PS O O O O O
__i__i__1__1__1_ _11 DK 169340 B1 33 •sr rø <c « ti
P
32 as i— 0) «— ( •»o, ·» ··» T3|W ··* O| ’* ·> " _ <u 33 o ··» 33 33 o 5 .no to in rnsr lo ^ •H * · O ·» ·* * I* H E| vo^ EJE < El £ O «»l- O O «<33 •H O ·* T- (M in =r · O · * * 00 at ' cn ro X ^>4» msr W) w| tn »h
C3 ό <vi *H ·<-· ·> H
S ? O »· Η o O O H O ·**··*«> « *» »I®*® ·Ρ4ί®«- ^ · m 33 33 - P · -P · r- LO C\J O O 'H'-O OO^N τ'** ·> ·» ·» f—VO t4 t—COP crlel ^ al et esiei · · ,±dj ··* · · Μ ·Λ BIBI iQ. Bl GJ EJEJ cvicnra ro ro® “_T ·*‘
ΓΊΟΟ -O TJ · o O ·* i O
tw .►rom «. .* -3 60 ·- ·- 2 60 ^ °?3: : °i t-^æarvo aacccH 33S3 33 H 'I HH ^ a- voa-r- oj voa-f o _ _ _ 0 ~ O O ·> ·> ~P ·* “ **P' 5 5 2 «,5 — 5 E|P P -P|E|W,^ 4J|E|Kl·i-ι 0000 o o o 3 000* o°|S°o
<U 6—1000 CO ro =T CO W COSTCO to OCOVOa-N
W · · · · · * · Ό)' · · * Of ‘«Ι,.Λ.Λ.Λ η ocorovo . t- rovo 3 τ- rovo 3 r- ro in vo vo <0
P
P
£B_________ ra--— p O o 0 <(H r- o 00 in IO «3 in gw r- «— H Ofv W ....................
•
««-S O
H · · 33 IO
pq h Ss ro
<J v-» CO
* °>____________ Γ * ® LO tw J3·
H S θ' I 1 ° VO
d) go *“ £5 ^ ^ CO ft ._________ S £ SI « ^ Ό Ό 3? P _ m ^ v I 0 p % P·
ΓΟ ^CO CO
33 33 33 ο υ υ i 1 in 10 in tn0 33° “co co co ™ w
« o 0 0 V V
1 I I__ 1_ 1_ -----DK-469340 Bjl
M f—I
<—1 - Γ—i Φ ø 32 » ,o t- 32 ctf ctf **0 -P * -p tfcO··* *0|t~ tn ·< <m •H -rH t>*tC LH E| ω • r*“ r— ·>· ·Η i—i -p rH VO ** · O r“{ to ft to II Eh£> CM to ft. ti ft tn » · -P5 £ Ξ k S 330 ·» t- ·» ft OJ M (U P> C- — -ft.
j., ω M · to · BO tC Λ! £ M a M “-sr -H -P -=3-33 ffl S η- (υ οαι co h »co t! Z go -H o 33 O <u O W| » — ft
ΙΠ j) -p CO d t—4P .pCO » CO I
-p * -P o3 · -p »“ ft · O »33 33 33 ci cn m ,pO\M ii o -ri ro o *— (M oo •P i— o '— 33 CM ,¾ · vO » » »
g + u « ft · to ·» CO . ElE|SI
M0> <U r^j CO » » » II to II 03 ^ f( ij “ o o o *·«, ' · ·» . .p «»00 CO r- „ Q td gj Q cd 33 33··· H™ +o Η™ ^ CO 33 DG 0) COtC -=T U3 t~-
0 ° od O a cg »=3- ·— 4J »CO
C Π C Ti ΌΙ » »ip ΌΙ » O O O
—' Λ ns *σ|εΐη|·Η ·ο|«|-ρ ft> 4-> OJ JC (U J3 qj » » »,¾ » » P M -p jl, OOOtQ 00000 <u Q) Ti o t! romco τι coincucoin Μ S C * * * 3 .....
pi <M (jj (M oj ’— coLn ’· r-coa-muo <u -p __ II u II u___ P O O ' = æ ° ft cj ft m
P
o o in tp T- o er» in C. i o vo in 0^ *- *- H ___ j *
Η O
m · S 33-
3 H 55. CO
pj ^ CO
* ·>______ to ftSc? i I co a) co σ\ S 3—-CQ ft -1—------
-P
fe1 o o CM vo τ! 0)¾¾. CT, co co
D-P
CM CO CO
w 33 33
K O O
I I
s- *: »" Q *ό 1 _!_;__ __ 13 DK 169340 B1
Ifv ··»
EC EC EC EC
t\j CM CM ·=τ
E| El El El O
«« *« ·* ·» LO
O O O O S
t~ •»in t*- in O
• · « I
CM EC MD CM =T + vo 0 ·> o o o o
.p g 1*3 +3 J-5 CM
·" Q
o o o o o in cm ro ro oo • · I · · K cm =r vo cm m
S
55 · ··. o ·— ··» ··> ··* 4-5
EC EC EC EC EC -H
ΟΊ O VO =f t- **CQ *v ·»··»
El · El -P|E|E| u ψ* (Y*) #N *» Λ Λ ^ O O Φ O O O 'h in ••'CTi ,ω ir oo o « • · ·Η · · · 3 »— EC ·=τ h *- cmn — 3T OJ s m O *· O -p O O O 0 -P El·*·3 'h -P P -P p
(U ·> -ri -P
to O O O p O O O p
H r- in CM m CM CO O (D
<D · · · 'tt · · · ft +3 *— cosr p *- co.=r ’κι -p- £8 M . ........——
P
U _
,o o P
v o^in o o o r- O ^43-ri T- CM ro t- H I O ro ^ t-vo in ©*- · j S H £ H w □__ cq ·
3 PSr-s OO OO
ZJ · EB oo a- vo vo
HZ toer CM CO
«w· co co roro
I
o sr -P- P ^ H M o VO _ Φ P o ^ s o ·—· CQ-Pi_____ I' · ^,¾¾ o in p . t- m
tt (D O P
in =~ o o § w , g s «8 ™
S* O
s 1 in in
EC EC
'CM CM
«O O
I I
14 DK 169340 B1
De fysiske data for forbindelser med formel I er angivet i den efterfølgende tabel II.
, R2 H KO
R Ov i i I
NP— CH—Ή— C— N— CH=- CHj— Cl (i) 1 /% il 2 2
R O O O
-15-DK 169340 B1 X E| t— ·.
- O
El - m ·* · 0 33 -=r ro t— • *V O ·«
•»sip 4-5 O
n cr. x x X O X O · MD ·« co -P o t>- co
« cm El X SI
/->0 II OO - - · - X «“ « X
N S X ^ -fcOO CO -O «-
X · o. ·« N X .·Η -=f « E|X
0- 00 Ό) X X η ·Χ El - · El π 'w^ nn crv »· (jj 43- «- « o t— «
X ·« CM II El-p « O VO ««O
X - -X « ep o E| 3- · ·« o >0) X O| El ac O -h 45 « · · CM X * CM « «05 0-,¾ O ·=τχ X CM in •»•«o in · Μ o oo in o in « N -P| r- =T Ό OO T-j o- · O « -P « 4J|0 X··· · C · t— 4-5 El E| «45 a-ο in oo co o oo - o « o • T- 4-5X — o o er* o in o lo · *·> ·-> · *— ··* oo o · c— · in <— 53- xx o « x ..r-· 00· ta Ξ 11 x X «— VO 53- El Xif COCO if ·=Τ ·Η
g χ— CM OO X « · « X « ·« ·« H
Z X - - it E| 00 ο ·>οο| ·« O O ·« <u •"3 X +5| -P| X « if 4-51 « 4-5 X 4-5 X +3 CM « « 0.0 ·« · «Ο X CM OO X Cm « in in *-3 «- t— in if vo o «— o «-vo -h x)P-. cm —- · x ir · «σν «co « « ,¾ Ό| N · · co co·« · C— El* El* E| Elen «X 00 «— « « 00 «VO «CO « « nd
0 VO TJ| O OX ·« . Ο O . OO
in 11 ·« ««nl-P oo in ·« ω in ·« in ·« ^ *- in • «3 · « ·« X.H* * ·η · *
xx x in o «- El X «- H «- X «- X H niif X
cm in oo in en « vo « *, «- cm ω *- O« « « « · · OO «X31 μ O« O « jj 00« 4-5 4-51 +5|EI 40|invO 45 0 E |Ό I £ 45 EI 45 -P | £ P P E| 00 00 o·«·« 0 in 0 0 '0 00 oo_m 000 1— in if cm «- cm cm in „ -o in ο in „ σ>σ»οο .....XX · O · · rrl ·* ‘‘'ti ··· v— 00 00 c— ι-ar t— jj «— in jj «—in «—οθ;-( o cos
H
0 00 in 0 0
""Ο CM X Η «- X X
’“O t— c— c— c— [— l·- mI i_w «— «— «— r- «— «— H E _ pq «Ο _:_ < w
E4^ OOOOOO
• as co x co co χ x
X JJJ «— X «— «—χ X
* v 00 00 CO 00 00 00 H<> __________
Cl CO m Η X Μ U U g
- f p p f φ Φ ? I
in in in in in in
' mh^X XX xx X
•L- « * x xx xx x X i '0 00 0 u 0 I II II I 1
I G H t— X CO if in vOt— CO
V (U
É3- 10 ft ____________ “_DK 169340 B1 ec ec ω =r .η — λ ·»» * ·* ··» ··* __j ··»
E| El 0, EC
- 33 *>33 EC EC jo CV EC
O if o«- if 1- (μ, -m ΙΠ *· in - · — — τ .p I ·> • E| · Eléo ΕΙΕΙ,ί; -El on - on -T - o - O Oo 00η-)\00 o —on o o in tv g· · in P · -P · .Λ * * CO · tø EC t- inr mine: t*- °r o en o ^ T- o ;^
CO -O o Ο’Γ] OO - -P 0^ - „ M
• co|+J · -p ^ +5 +5 g| +5 ro00'-'00 tv- on “ - O £ rH · CO .
in o 0¾ 000 sro*" o ej r-\ ^ — t-t- —in? o in in · tn'r; επ Ϊ o " · · · · · · en ·Ά o « 33 c*
Sw 33 mvo M EC iT ec on.=r o- vo I = O “ on ·* en T- <υ 0 .. ... ... < 1 ·. ... «V *·. ·«. ««. ·*. C! o *** 1^ •Pi 10 +>| E| 33 CV ^ ·* -EC EC P. -S3- EC EC EC 10 EC EC 11 0 CV φ oiO’-'h 0100 voiorr <ao>- o 11 LPl ·* *i‘H; LTi ·*νΟ ·» ·> λ 4^1 »v «% s> ^ Q (ϋ • E|E|# · E| · EIEIEI CV E|E| to. ^ m ^ ·» CQ r“ •vfw »< ·> η K «c a o oofl O OOO OOO sr K O 33
— in o P. —in — io min ιηιησ\ - S® S
·· · ······ *3- |2 VO 'Z
*- ECifinEC EC if EC >-i-N T-fl-t-. m m m *- on in 1 + (U .-00--0- 000000 62 W 4-5|+5 +5 E| 4-51+5 to I +5+5+5 +5+5+5 || O || W)
i—I *k ».*·.#> O
OOOO OOO OOO OOO OJ · C\J
-p *- σ\ in^r r-CT\cn cviino o onvo c\j o ps c\j o« -P ······· *····· · · 83 T- ma- c·- on t— i- on o- -- ent- 3 w ° m m
-P
P-i
O
£h --
-— <D
Ti α· - <u H (D td ' h ^ o o in o ,r^> c „ o cv tv cv o>. o , O t- 0- t- tw J-c "-3
1-3 W r— T— T— r- 'd (D
H 5 c> (D . ?4 P3 “ -- P U 'C t, < -P 0) <U Q)
EH ./-s O O O O m S ^ E
J EC -on sf sr «ο o . S5 cv CV CV «- <u CO ®· w * w on on on on -h ή h9>__
M
33
U
O
- φ Q Q ΰ Q
oT hT1 u IT
V V
in in in in in in EC EC 33 33 EC 33
'Ty, CV CV CV CV CV (V
a O O U O O O
II I I I I 2 2 ilde* ° w tn st in H (0 ft ^ r-r-T— t- 17 I I DK 169340 B1
bO
•r*i
H
bO ' ^
-H ;P
H .¾ •p'
••*0-1 CG
•H ^ 33 . iA — — 2 — cm m a -,5 33 33 33 CM 33 CM VO «— -p N P - -- S| - 33 33 ElElral -E| vo i— — — — O — ·- II - OOO CO o *-3 *ni T- inco «vo 35 w - · · · CO · on -in cop c- p -p|oo o ,—» » i O O O -P o
NOt>- PPP P
33 ο o O-··- O O O CO o II if l— CO t- · o _ 33 33 · · · CM · 5 33—0 cm on t- p g Hj <— — s 33 - ·- ·- ·- ·- -OJ W| 33 N - - 333333 VD3333
Sr,o CJ\CM«“ -OJ «— t— N O — — — p| — —
π 33 · EIEIEI CM EIEI
tnvo t"— ♦*·»·* ·*·*·* &, ii ooo ooo —i 33 — <. in c- in vo vo in '—· ju ······ -5 33 r-onin «-coin <M tji - - oooooo Ό |p IEI PPP ppp Φ — k — μ o in in ooo ooo h vo on t— «— jg- m oop- in φ ··· ·····*
P r- cop- COP- r- COP
P
æ W ______
P
ft
O
H-r h /-» o ooo o o in h ''o «- p· oj cm o«- on 7 O N- t-c-in t-c-in ι_3 I ^ r— t— t— t— r— r— r- S 8-> C w
Eh ,-s O ' O O
J as CM P oo * as oj cm oj * v_y on on co ,- H €>_______ _____ in 33 _ ow ° w.. g, sT § s « Tv 8 ™ 1 <M g 33 , O 1 ___I_ in in in r- 33 33 33
‘ VO OJ CM
PS o o o
I I I
ISP c- o\ o
J*! (U OJ t— «-CM
H tn ft ____ 18 DK 169340 B1
Sammen! ianinosforsøg.
Der er foretaget en sammenligning, hvor de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignes med 5 BCNU, der er markedsført i mange lande og er den mest effektive af de kendte forbindelser mod kræfttumorer.
I Tabel III vises en sammenligning mellem toksiciteten hos forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindel-10 sen og hos BCNU bestemt som LD50 ved intraperitoneal indgift til grupper på 8 mus med en vægt på 26 i 2 g. I tabel III er desuden indføjet værdi for terapeutisk index defineret som LD50 divideret med den procentuelle stigning i levetid hos behandlede dyr sammenlignet med ubehandlede dyr ved en dosis på 15 50 mg/kg (bortset fra BCNU, eks. 4 og eks. 17, hvor dosisen
var 40 mg/kg) som bestemt ved forsøgene vist i efterfølgende tabel IV
Tabel III: Toksikologiske resultater: 20
Forbindelse LD50 mg/kg Terapeutisk __(i.p.T_ index_ BCNU_ 26 0,05
Eks. 3__97__0,21
Eks. 4__60,1__0,11
Eks. 5__83__0,34 25 Eks. 7__167__0,71
Eks. 8__103__0,26
Eks. 9__133__0,47
Eks. 10__165__0,80
Eks. 12__173__0,91
Eks. 13__109__0,64
Eks. 14__63,2__0,50
Eks. 15__62,7__-
Eks. 17 125 0,76 35 19 DK 169340 B1 I tabel IV er en sammenligning mellem aktiviteten hos BCNU og aktiviteten hos forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen på P388 leukæmi i CD2Fi~mus (efter implantation af 10^ kræftfremkaldende celler, som fremkalder leukæ-5 mi).
Tabel IV: Virkning mod CD2Fx-mus-P388-leukæmi
Forbin- Dosis Procentuel stigning Antal overleven- 10 delse mg/kg i levetid hos behand- de dyr 60 dage ifølge (i.p.) lede dyr sammenlignet efter indpodning eks.nr. med ubehandlede dyr af kræftceller BCNU 10 220 1/8 X 5 Z0 280 2/8 30 490 5/8 40 503 5/8 3 25 245 1/6 50 460 4/6 20 " ------ 4 3,125 130 0/6 6.25 140 0/6 12,5 180 0/6 25 470 4/6 40 534 6/6 25__ 50 430 5/6 5 3,125 170 0/6 6.25 140 0/6 12,5 160 0/6 30 25 175 0/6 50 245 1/6 75 425 5/6 6 10 165 0/6 20 190 0/6 3 5___ 40 310 2/6 7 25 165 0/6 50 235 0/6 ____ 75 430 5/6 20 DK 169340 B1
Tabel IV fortsat.
Forbin- Dosis Procentuel stigning Antal overleven- delse mg/kg i levetid hos behand- de dyr 60 dage 5 ifølge (i.p.) lede dyr sammenlignet efter indpodning eks.nr. med ubehandlede dyr af kræftceller 8 12^5 140 0/6 25 225 0/6 50 390 4/6 100 60 0/6 10---- 9 25 175 0/6 56 285 2/6 100 470 5/6 10 25 155 0/6 50 205 0/6 100 340 2/6 15 1 “ 12 25 175 0/6 50 190 0/6 100 310 3/6 20 13 50 170 0/6 17 40 165 0/8 100 - 590 8/8 200 210 3/8 25 19 50 210 0/6 75 290 1/6 20 30 185 0/6 50 400 2/6 75 510 5/6 3 0 21 20 183 0/6 30 275 1/6 50 512 5/6 75 468 4/6 35 21 DK 169340 B1
Det fremgår, at alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er mindre toksiske end BCNU. Dette betyder en meget interessant egenskab hos forbindelser beregnet til kræftterapi. Desuden har nogle af dem et yderst godt 5 aktivitetsniveau. Specielt er forbi ndel sen ifølge eksempel 4 mere aktiv end BCNU.
For denne forbindelse er der gennemført yderligere forsøg under sammenligning med BCNU. I tabel V sammenlignes aktivite-10 terne mod museleukæmi L1210-MN2 for forbindelsen ifølge eksempel 4 og BCNU.
Tabel V
15 ___
Dosis Forbindelse ifølge (mol/kg x 10-5) BCNU eksempel nr. 4 _LdL:_ -Cl) 1(2) (1) (2) 3.2 196 5.9 274 1/8 6.3 509 6/8 90 9,5 622 8/8 12.7 494 6/8 14,1 460 15.9 250 18.8 513 20,6 108 25.9 _ 111 ___ 25 (1) Procent stigning af levetid hos behandlede mus sammenlignet med ubehandlede mus.
(2) Antal overlevende dyr 60 dage efter intraperitoneal pod- 3q ning med leukæmiceller. 1 35 tabel VI sammenlignes aktiviteterne på muse-P388-ldRS-mono-cytisk leukæmi hos forbindelsen ifølge eksempel 4 og BCNU, når disse forbindelser indgives intraperitonealt og oralt.

Claims (3)

22 DK 169340 B1 Tabel VI Ind- BCNU Forbindelse iføl- gifts- (bedøm- ge eksempel 4 5__vej__melse*!__(bedømmelse*) Bedste en- i.p. 16,45 (+518% & 5/8) 12,7 (+534% & 8/8) hedsdosis (mol/kg 1Q-S) O.p. 23,5 (+425% & S/8) 15,85 (473% & 7/8) (Bedømmelse *): Procentuel stigning i levetid hos behandlede dyr sammenlignet med ubehandlede dyr og antal 1Q overlevende dyr 60 dage efter indpodning af kræftceller. Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af nitrosoureaderiva ter med formlen R1(^ R2 H NO P da 1 C N -CHr— CH--Cl (I) 1 /'W I
20 R'o 0 0 hvor R1 betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkyl- gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller en phenylgruppe, og R2 betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, eller en thienyl-, phenyl- eller 2 5 benzylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en alkoxygruppe indeholdende fra 1 til 5 carbonatomer, i racemisk form eller i form af optiske isomerer, kendetegnet ved, at et racemisk eller optisk aktivt a-amino-30 phosphoneret derivat med formlen R^ 0 N2 S—OH-?H2 R10 0 hvor Ri og R2 har de foran angivne betydninger, kondenseres med et overskud af β-chlorethylisocyanat med formlen 35 23 DK 169340 B1 Cl - CH2 - CH2 - N = C = 0 (III) til fremstilling af derivater med formlen
5 R^O R2 \-CH -N- C -NH -CH<;- CH =-Cl (IV) ,4 111 2 2 RO O H O 10 hvor Ri og R2 har de foran angivne betydninger, hvorefter nitrosogruppen indføres ved hjælp af et nitroserende middel.
2. Fremgangsmåde ifølge.krav 1, kendetegnet ved, at 15 forbindelserne med formlen II kondenseres med Ø-chlorethyliso-cyanatet III i vand eller i et chloreret opløsningsmiddel, såsom chloroform, ved en temperatur mellem 0 og 10®C under tilstedeværelse eller fravær af en organisk eller uorganisk base.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nitrosogruppen indføres i derivaterne med formlen IV til dannelse af derivaterne med formlen I ved hjælp af natriumnitrit i myresyre eller nitrosylchlorid i pyridin. 25 30 35
DK524283A 1982-11-17 1983-11-16 Analogifremgangsmåde til fremstilling af nitrosoureaderivater DK169340B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8219199A FR2536075B1 (fr) 1982-11-17 1982-11-17 Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR8219199 1982-11-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK524283D0 DK524283D0 (da) 1983-11-16
DK524283A DK524283A (da) 1984-05-18
DK169340B1 true DK169340B1 (da) 1994-10-10

Family

ID=9279241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK524283A DK169340B1 (da) 1982-11-17 1983-11-16 Analogifremgangsmåde til fremstilling af nitrosoureaderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4567169A (da)
EP (1) EP0117959B1 (da)
JP (1) JPS59106497A (da)
AT (1) ATE21905T1 (da)
AU (1) AU557139B2 (da)
CA (1) CA1204442A (da)
DE (1) DE3365900D1 (da)
DK (1) DK169340B1 (da)
ES (1) ES527353A0 (da)
FR (1) FR2536075B1 (da)
IE (1) IE56259B1 (da)
IL (1) IL70253A (da)
MA (1) MA19952A1 (da)
NO (1) NO163409C (da)
NZ (1) NZ206293A (da)
OA (1) OA07589A (da)
PT (1) PT77666B (da)
SU (1) SU1303024A3 (da)
ZA (1) ZA838558B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567129B1 (fr) * 1984-07-06 1986-12-05 Adir Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
IT1246778B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5298499A (en) * 1991-07-05 1994-03-29 Research Triangle Institute S-2-(substituted ethylamino)ethyl phosphorothioates
CA2237695A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 Sepracor Inc. Antineoplastic methods and compositions employing optically pure (-)-fotemustine
JP2000500495A (ja) * 1995-11-20 2000-01-18 セプラコール，インク． （＋）−フォテムスチンを用いる新生物を治療するための方法および組成物
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CN100365002C (zh) * 2004-06-02 2008-01-30 上海医药科技发展有限公司 注射用福莫司汀制备工艺
AT501496B1 (de) * 2005-02-21 2007-03-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von ketoverbindungen
CN102311456A (zh) * 2011-07-08 2012-01-11 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种福莫司汀原料药的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920733A (en) * 1973-08-06 1975-11-18 Monsanto Co Ureidoalkylphosphonic acids

Also Published As

Publication number Publication date
US4567169A (en) 1986-01-28
EP0117959A2 (fr) 1984-09-12
DE3365900D1 (en) 1986-10-09
ES8501772A1 (es) 1984-12-01
EP0117959A3 (en) 1984-11-14
OA07589A (fr) 1985-03-31
NO163409C (no) 1990-05-23
ZA838558B (en) 1984-07-25
DK524283A (da) 1984-05-18
MA19952A1 (fr) 1984-07-01
IE832680L (en) 1984-05-17
FR2536075A1 (fr) 1984-05-18
JPS6411637B2 (da) 1989-02-27
JPS59106497A (ja) 1984-06-20
NO163409B (no) 1990-02-12
IL70253A (en) 1986-10-31
FR2536075B1 (fr) 1985-07-05
ATE21905T1 (de) 1986-09-15
IL70253A0 (en) 1984-02-29
NO834214L (no) 1984-05-18
SU1303024A3 (ru) 1987-04-07
CA1204442A (fr) 1986-05-13
DK524283D0 (da) 1983-11-16
IE56259B1 (en) 1991-06-05
PT77666B (fr) 1986-05-12
PT77666A (fr) 1983-12-01
NZ206293A (en) 1987-02-20
EP0117959B1 (fr) 1986-09-03
AU2143683A (en) 1984-05-24
AU557139B2 (en) 1986-12-04
ES527353A0 (es) 1984-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6680308B1 (en) Use of organophosphorus compounds for the therapeutic and prophylactic treatment of infections
US4822818A (en) Bicycle compounds, their production and use
DK169340B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af nitrosoureaderivater
EP2240501B1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxy-bisphosphonique comme vecteur ciblant le tissu osseux
NZ247056A (en) Aminomethylphosphonate derivatives having an hydroxyphenyl group substituent; preparatory processes and pharmaceutical compositions
CN103420942A (zh) 对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重抑制活性化合物
JP2002520419A (ja) リン有機化合物およびその使用
PT93724A (pt) Processo para a preparacao de compostos contendo fosforo
CN112047944A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
KR100396036B1 (ko) 골다공증 치료를 위한 디포스폰산 염
US6753324B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
JP2002533350A (ja) 有機燐化合物、及びそれらの使用
DK155520B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
JP3045354B2 (ja) チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤
HU218783B (hu) Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
US12590097B2 (en) Substituted entecavir monophosphate alaninamide phenolic esters for resisting hepatitis b virus
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
HU208144B (en) Process for producing 2-formyl-benzyl-phosphonic acid derivatives and antiviral pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2825643B2 (ja) 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品
DK200200115U3 (da) Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse
KR0165936B1 (ko) 메틸-5-하이드록시-디나프토[1,2-2&#39;,3&#39;]-푸란-7,12-디온-6-카복실레이트 및 그의 알칼리 금속염을 유효성분으로 함유하는 항폴리오바이러스용 약제 조성물
PL154878B1 (en) Method of obtaining novel phosphorus containing derivatives of 3-hydroxybutanic acid
PT85319B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazo {2,1-a} isoquinolinas substituidas na posicao 5 por um grupo heterociclico ou arilo substituido
PT80905B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2,5-pirrolidinodiona uteis como agentes antiarritmicos

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired