DK169941B1 - Farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin og fremgangsmåde til dets fremstilling - Google Patents

Description

DK 169941 B1

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin som aktiv bestanddel og en fremgangsmåde til fremstilling af et sublingualt doserbart administrerbart farmaceutisk præparat med nifedipin som aktiv bestanddel.

5 Nifedipin er en etableret terapi til coronare hjertesygdomme, og faste præparater indeholdende nifedipin sammen med fremgangsmåder til deres fremstilling er almindelig kendt f.eks. fra DE-OS 28 22 882. Nifedipin: 4-(2-nitrophenyl)-2,6-dimeth-yl-3,5-dicarbomethoxy-l,4-dihydropyridin er kendt for at være 10 yderst lysfølsomt, og der har været et antal forslag til at administrere denne forbindelse, således at man forhindrer fo-todekomponering og den deraf følgende reduktion af effektivitet. DE-OS 28 22 882 beskriver et præparat, hvori fast nifedipin er blandet med polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, hy-15 droxpropylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose ledsaget af yderligere overfladeaktive stoffer især olier. Denne administrationsmåde blev valgt i første række for at forbedre biotilgængeligheden af lægemidlet efter administration, men er alligevel forbundet med betydelige ulemper med hensyn til sta-20 bilitet og fotofølsomhed. Til oral administration er der foreslået kapsler som et alternativ til tabletter/piller med inkorporering af farvestoffer i kapselskallen for at overvinde fotonedbrydning. Et sådant middel er eksemplificeret i DE-PS 22 09 526, hvori farvestoffet yellow-orange S 15985 blev valgt 25 til inkorporering i kapselskallen sammen med et uklarhedsskabende middel. Generelt er sådanne kapselskaller følsomme for temperaturændringer og i dette særlige tilfælde kan fuldstændig stabilitet mod dekomponering af den aktive bestanddel heller ikke garanteres.

30 Flydende præparater indeholdende dihydropyridiner er eksemplificeret i DE-OS 33 07 422. Sådanne flydende farmaceutiske præparater indeholdende nifedipin udviser ganske vist en forholdsvis hurtig begyndelse af virkningen efter sublingual administration, men frembringer kun forholdsvis lave plasmakon-35 centrationer i initialfasen umiddelbart efter administration, 2 DK 169941 B1 er ikke så nemt doserbare og er ikke lette at håndtere i nødstilfælde.

En sammenligning af virkningsmåderne af nifedipin efter oral 1 og sublingual applikation kan findes i "Nifedipine serum con-5 centrations following sublingual and oral doses" (Brown med flere, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, bind 24, nr. 6, 1986 side 283-286). Ifølge denne artikel blev det iagttaget, at oral administration fører til højere maksimale plasmaniveauer og derfor til en meget god 10 virkning, hvorimod sublingual administration er karakteriseret ved hurtig begyndelse af virkningen med reducerede maksimale plasmaniveauer. Disse forskelle i virkning tilskrives den omstændighed, at efter sublingual administration er der en indledende udfældning af nifedipinkrystaller i spyttet, således 15 at kun en del af den tilførte nifedipin absorberes, medens den resterende del, der udfældes som krystaller, opløses og når kredsløbet på et senere tidspunkt.

Et formål med den foreliggende opfindelse er derfor at fremstille et farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin, der 20 sammenlignet med kendte præparater udmærker sig ved en hurtigere sublingual absorption og en høj plasmakoncentration på kort tid efter sublingual administration. Præparaterne ifølge opfindelsen skal have en høj grad af stabilitet og er egnede til hurtig og ubegrænset administration i fravær af lægehjælp.

25 For at opnå dette omfatter det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen en opløsning af det aktive lægemiddel sammen med polyalkoholer, såsom polyethylen og/eller polyalkylenglycoler og/eller polyethylenglycolalkylphenylethere og/eller polygly-cerinfedtsyreestere og/eller glycerin-polyethylenglycoloxy-30 fedtsyreestere såsom glycerin-polyethylenglycoloxyoleat og/eller glycerin-polyethylenglycoloxystearat og/eller partielle fedtsyreestere af sorbitol eller polyhydroxyethylensorbitol og/eller polyvinylalkoholer og/eller polyhydroxyethylen alifatiske syreestere eller polyhydroxyethylenalifatiske alkohol- 3 DK 169941 B1 ethere og/eller polyhydroxyethylen-polyhydroxypropylenkonden-sater og/eller acrylsyre-methacrylsyrecopolymerer og/eller methacrylsyreester-acrylsyreestercopolymerer og/eller metha-crylsyre-methacrylsyremethylestercopolymerer og/eller acrylsy-5 reethylester-methacrylsyrecopolymerer og/eller polyvinylpyrro-lidoner og/eller alkylencarbonater eller copolyvidon i et vægtforhold på 1:2 til 1:25 (nifedipin:opløsningsmiddel), hvilket præparat desuden indeholder ethanol eller, hvor det er nødvendigt, i det mindste en proportional erstatning deraf med 10 middelkædefedtsyre di- og/eller -triglycerider i et vægtforhold på 1:25 til 1:4 (nifedipin:ethanol) og også et drivmiddel.

Udtrykket "polyalkoholer" betyder forbindelser med mindst to ureagerede hydroxygrupper især polymerforbindelser, hvori den 15 monomere enhed indeholder mindst én ureagerbar hydroxygruppe.

Udtrykket "middelkædefedtsyretriglycerider" betyder triglycerider af mættede fedtsyrer med en kædelængde mellem 8 og 12 carbonatomer især mættede fedtsyrer med en kædelængde fra 8 til 10 carbonatomer.

20 Foruden opløsningsmidlet og drivmiddel kan andre farmaceutiske hjælpestoffer især aromatiseringsmidler, blødgøringsmidler og indifferente fyldstoffer inkorporeres i overensstemmelse med normal farmaceutisk praksis. En fordel ved at anvende aerosolmetoden til administration er, at opløsningen af nifedipin kan 25 pakkes i lysudelukkende aerosolbeholdere, og derved forhindre dekomponering i at finde sted. Ved at anvende de ovenfor beskrevne vægtforhold nifedipin:opløsningsmiddel har det overraskende vist sig, at der dannes en stabil opløsning, som letter meget hurtig absorption og et betydeligt større omfang af 30 absorption end andre præparater, især hvis polyalkoholerne, såsom polyethylen og polyalkylenglycoler og de særligt foretrukne glycerin-polyethylenglycoloxystearat, polyvinylpyrro-lidon, copolyvidon, propylencarbonat og acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymerer anvendes. Valget af disse opløsnings- DK 169941 Bl 4 midler i det viste vægtforhold i forhold til nifedipin gør det muligt at opretholde stabile opløsninger, selv når der anvendes store mængder drivmiddel. Det har overraskende vist sig, at hvor det drejer sig om glycerin-polyethylenglycoloxystea-5 rat, hvori nifedipin er forholdsvis mere opløseligt, er større mængder glycerin-polyethylenglycoloxystearat at foretrække inden for det givne interval, idet disse højere mængder giver hurtigere absorption som følge af større opløselighed. I betragtning af, at det farmaceutiske middel er sammensat til 10 aerosoladministration, er ethanol i de anførte mængder en fordel, da blandbarheden af opløsningsmidlet med drivmidlerne derved forbedres. Det er blevet påvist, at når der overholdes vægtforholdene 1:25 til 1:4 nifedipin:alkohol i nærværelse af 40% drivmiddel, fås der en klar opløsning af nifedipin i de 15 ovenfor anførte opløsningsmidler, især hvor det drejer sig om de tre førstnævnte opløsningsmidler, hvorved mængden af alkohol kan reduceres, når mængden af opløsningsmiddel stiger. Erstatning af alkoholen med middelkædefedtsyretriglycerider er særlig gavnlig, når der anvendes propylencabonatadditiver.

20 Fortrinsvis er det maksimale vandindhold 7,5% (efter vægt) i forhold til den samlede vægt af opløsningen, idet komponenternes tendens til at skille derved reduceres yderligere.

Det foretrukne middel til at opnå opløsninger af nifedipin i blanding med vand, som er stabile gennem længere tid efter ad-25 ministration, og som blandes med vand efter administration, er ved at tilsætte polyvinylpyrrolidon (PVP) og/eller copolyvi-don og/eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymerer som opløseliggørende midler. Det har overraskende vist sig, at tilsætning af polyvinylpyrrolidon og/eller copolyvidon (en co-30 polymer af polyvinylpyrrolidon og polyvinylacetat) og/eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymerer i mængder på 25-300 vægt%, især 50-200 vægt% i forhold til nifedipin-indholdet, påvirker opløseligheden af nifedipin i vand således, at der kan opnås en hurtig begyndelse af virkningen efter sublin-35 gual administration og samtidig høje plasmakoncentrationer ved 5 DK 169941 B1 at indstille mængden af polyvinylpyrrolidon og/eller copoly-vidon og/eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymer i det flydende præparat. I denne sammenhæng er det foretrukne indhold af PVP og/eller copolyvidon og/eller acrylsyreethyl-5 ester-methacrylsyrecopolymerer 1-2 gange indholdet af den aktive bestanddel. Andre hjælpestoffer, såsom urinstof, hy-droxymethylcellulose og andre polymerer som for tiden betragtes som farmakologisk acceptable, har ikke tilvejebragt denne overraskende virkning.

10 Den særligt hurtige begyndelse af virkningen og samtidige høje plasmakoncentration sammenlignet med sædvanlige kapselpræparater indeholdende polyvinylpyrrolidon tilskrives den omstændighed, at i de flydende midler ifølge opfindelsen anvendes polyvinylpyrrolidon kun i forbindelse med ethanol.

15 Høje plasmakoncentrationer og hurtig begyndelse af virkningen opnås også ved anvendelse af propylencarbonat som opløselig-gørende middel. Sådanne midler indeholdende propylencarbonat indeholder fortrinsvis 25-40 vægt%, især 30-35 vægt% drivmiddel. For disse præparater blev det overraskende iagttaget, at 20 brugen af for meget drivmiddel resulterede i næsten øjeblikkelig udfældning af nifedipin efter sprøjtning på vand eller spyt, og at ved brugen af for lidt drivmiddel fremkom en ikke sprøjtelig opløsning. Hvis der imidlertid anvendes drivmiddelmængder liggende mellem 25-40 vægt% og især 30-35 vægt% i 25 midlet under overholdelse af et forhold mellem nifedipin og propylencarbonat fra 1:6 til 1:10 og mellem nifedipin og fedt-syretriglycerider fra 1:6 til 1:10, kan der fremstilles olie-agtige præparater, hvori nifedipinen forbliver opløst i olie og som er stabile i perioder på 20 minutter efter sprøjtning 30 på vand.

Hvis der foruden det opløseliggørende middel propylencarbonat findes et yderligere opløseliggørende middel, såsom copolyvidon i blandingen, er der en adskillelse af det olieagtige stof i en vandig og en olieagtig fase, hvori nifedipinet udkrystal 6 DK 169941 B1 liserer af den vandige fase. For at undgå en sådan ulempe, foretrækkes det at, når der anvendes propylencarbonat i præparatet, er der ingen tilsætning af copolyvidon, for i midler som foruden propylencarbonat ikke indeholder copolyvidon, 5 forbliver nifedipinen i den olieagtige fase og absorberes fra denne oliefase efter sublingual applikation.

I en foretrukken udførelsesform ifølge opfindelsen angives derfor et middel som ovenfor defineret, som har forbedret oral absorption efter sublingual administration og som indeholder 10 PVP, copolyvidon, acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymerer eller propylencarbonat især i kombination med opløsningsmidlet glycerin-polyethylenglycoloxystearat, hvorved især i en kombination af copolyvidon og glycerin-polyethylenglycoloxy-stearat en udfældning af nifedipin efter applikation eller 15 blanding med vand kan undgås i længere tid såsom 15 til 20 minutter.

Den udfældning, der iagttages efter sublingual applikation af kendte kapselmidler bestående af 1 vægtdel nifedipin, 15-35 vægtdele polyethylenglycol (gennemsnitsmolekylvægt 300-600), 20 1-10 vægtdele glycerin fører til en form for forhalet virk ning, som resulterer i en lavere stigning i plasmakoncentrationen og lavere maksimale plasmakoncentrationer. Som følge heraf giver (ikke-sublingual) oral administration af sædvanlige præparater en højere i reglen dobbelt så høj plasmakon-25 centration efter en given tid. Tiden til den største plasmakoncentration efter sublingual administration af sædvanlige dosisformer er typisk to gange den, der iagttages efter oral administration.

Med opfindelsen har det overraskende vist sig, at efter sub-30 lingual administration er plasmakoncentrationen omvendt proportional med mængden af PVP og/eller copolyvidon og kan indstilles i overensstemmelse hermed. Ifølge opfindelsen indstilles præparatet derfor på en sådan måde, at mængden af PVP og/eller copolyvidon er større, således at der fås en hurti- DK 169941 B1 7 gere absorption og en høj topkoncentration af nifedipin i plasma.

Copolyvidonen, der anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen, kan med fordel være en copolymer af 60% PVP og 40% polyvinyl-5 acetat (PVA).

Præparater, der har en særlig hurtig begyndelse af virkningen og giver en høj plasmakoncentration og også er stabile i længere tid, sammensættes således, at 150 mg indeholder: 5 mg nifedipin, 40-55 mg glycerin-polyethylenglycoloxystearat, 10 20-35 mg ethanol, 5-15 mg copolyvidon eller polyvinylpyr- rolidon eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymerer eller blandinger deraf og 55-75 mg drivmiddel.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de ovenfor beskrevne præparater, hvilken frem-15 gangsmåde omfatter opløsning af nifedipinen og et opløselig-gørende middel og/eller opløsningsmiddel valgt af gruppen po-lyalkoholer såsom polyethylenglycol og/eller polyalkylengly-col og/eller alkylphenylethere af polyethylenglycol og/eller polyglycerinfedtsyreestere og/eller glycerin-polyethylengly-20 coloxyfedtsyreestere, såsom glycerin-polyethylenglycoloxy-stearat og/eller partielle fedtsyreestere af sorbitol eller polyhydroxyethylensorbitol og/eller polyvinylalkoholer og/eller polyhydroxyethylenfedtalkoholethere eller polyhydroxy-ethylenfedtsyreestere og/eller polyhydroxypropylen-polyhydro-25 xyethylenkondensater og/eller methacrylsyre-acrylsyrecopoly-merer og/eller methacrylsyreester-acrylsyreestercopolymerer og/eller methacrylsyre-methacrylsyremethylestercopolymerer og/eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymerer og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller copolyvidon og/eller alkylencar-30 bonater i vægtforholdet mellem 1:2 og 1:25 (nifedipin:opløsningsmiddel) og fyldning af opløsningen sammen med ethanol i vægtforholdet mellem 1:25 og 1:4 (nifedipin:ethanol) i lysudelukkende aerosolbeholdere sammen med et indifferent og godt tålt farmaceutisk drivmiddel og hjælpestoffer efter behov. I

8 DK 169941 B1 forbindelse med fremgangsmåden foretrækkes især brug af glyce-rinpolyethylenglycoloxystearat, hvorved tilsvarende højere mængder af glycerin-polyethylenglycoloxystearat igen er fordelagtige til aerosoludløsninger på over 100 mg og især de 5 over 150 mg.

«

Præparaterne ifølge opfindelsen er særligt egnede under omstændigheder, hvor udløsninger af mellem 2 og 20 mg fortrinsvis mellem 5-10 mg nifedipin afgives, og hvor hver udløsning afgiver i alt 100-500 mg, fortrinsvis 150-320 mg af midlet.

10 Brugen af polyalkoholer og glycerin-polyethylenglycoloxystea-rat samt lecithin og de andre nævnte opløsningsmidler og oplø-seliggørende midler, gør det muligt at opnå dråbestørrelser større end 10 mikron i diameter, hvorved fås hurtig absorption af midlet. Aromatiseringsmidler især pebermynteolie eller lig-15 nende stoffer kan inkorporeres foruden andre farmaceutiske hjælpestoffer.

Den nedre grænse ifølge opfindelsen på 1:2 fortrinsvis 1:5 for vægtforholdet nifedipimpolyalkohol tilsikrer, at der opnås en stabil opløsning, som ikke er tilbøjelig til udfældning. Den 20 øvre grænse for forholdet på 1:25 nifedipin:polyalkohol blev valgt med henblik på hurtig absorption og hurtigere begyndelse af virkningen ved sublingual administration og således, at der ikke sker nogen adskillelse ved kombination med ethanol og drivmiddel.

25 De betydelige fordele ved opfindelsen sammenlignet med kendte midler illustreres af de sammenlignende undersøgelser, der er vist i diagrammerne. Fig. 1-3 afbilder sammenlignende absorptionskinetik for nifedipin i de første 15 minutter baseret på * målinger af nifedipinkoncentrationer i serum. Fig. 4 viser 30 middelværdierne for de 3 frivillige, der er vist på fig. 1-3.

Fig. 5-7 viser de relative biotilgængeligheder inden for 8 timer for et andet middel indeholdende nifedipin, idet serum-nifedipinkoncentrationer blev målt. Fig. 8 viser en særskilt kurve for middelværdierne opnået fra 3 frivillige. Værdierne 9 DK 169941 B1 på ordinaten er i nanogram pr. liter og de på abscissen repræsenterer tiden. Fig. 9-13 viser ekstinktionerne fra sprøjtevæsker indeholdende nifedipin efter administration i vand, hvor hver indeholder forskellige mængder polyvinylpyrrolidon 5 eller copolyvidon. Standarden anvendt på fig. 1-4 omfattede 150 mg i alt indeholdende 5 mg nifedipin, 40 mg glycerin-polyethylenglycoloxystearat, 50 mg ethanol, 0,1 mg pebermyn-teolie, 0,3 mg glycerin, 0,05 mg saccharinnatrium, 0,25 mg vand og 54,3 mg drivmiddel (halogenerede fluorhydrocarboner).

10 Dette stof blev sammenlignet med i handelen værende tyggelige nifedipinkapsler. Værdierne, der kan opnås ved en udløsning af midlet ifølge opfindelsen, er reproduceret i linie 1 og de for sammenligningen efter sublingual applikation af de tyggelige kapsler i linie 2. Disse viser, at alle 3 frivillige havde 15 påviselige nifedipinserumniveauer fra opfindelsen efter 2 minutter, medens til sammenligning ingen havde påviselige niveauer inden for dette tidsrum fra tyggelige kapsler. Efter et kort fald i koncentration, der også sker efter en vis forsinkelse med den tyggelige kapsel, er der en konstant stig-20 ning, og sammenlignet med den tyggelige kapsel opnås et betydeligt højere og tidligere maksimum. De minimale aktive lægemiddelkoncentrationer opnås derfor meget hurtigere med sprøjtepræparatet ifølge opfindelsen end med sædvanlige præparater.

Standarden anvendt på fig. 5-8 bestod af et sprøjtepræparat 25 indeholdende 150 mg i alt med 5 mg nifedipin, 50 mg glycerin-polyethylenglycoloxystearat, 30 mg ethanol, 5 mg copolyvidon og 60 mg drivmiddel (halogenerede fluorhydrocarboner). Ved denne undersøgelse blev sprøjteprøven også sammenlignet med i handelen værende tyggelige kapsler med nifedipin. Sprøjtevæ-30 skerne blev administreret sublingualt, medens kapslerne blev slugt hele med vand. Værdierne, der blev opnået fra en udløsning af sprøjtemidlet, er vist med linie 1, og de for sammenligningen med linie 2. Undersøgelserne viser, at hos den første frivillige kunne nifedipin påvises i serum efter 8 minut-35 ter, og at alle frivillige havde niveauer over 12 ng/ml efter 15 minutter. På dette tidspunkt efter administration af kap- 10 DK 169941 B1 sier havde kun et individ et serumnifedipinniveau på 1,7 ng/ ml. Efter 30 til 40 minutter blev den maksimale serumkoncentration nået, både efter brug af sprøjtevæsken og den tyggelige kapsel. Efter at have nået topserumkoncentrationen for-5 blev lægemiddelniveauet opnået med sprøjtevæsken over niveauet for kapslen i 8 timer. Administration af sprøjtepræparatet gav således effektive nifedipinkoncentrationer betydeligt tidligere end til- fældet var med kapslen, og lægemiddelniveauerne opretholdes endvidere i længere tid. Arealet under kurven, som 10 er et mål for mængden af lægemiddel i legemet, er ca. 40% større med sprøjtemidlet end med kapslen.

Overraskende har det også været muligt ifølge opfindelsen at indstille præparatet således, at de gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer efter sublingual administration er sam-15 menlignelige med de, der fås af sædvanlige præparater beregnet til oral brug. Dette betyder en hurtigere begyndelse af virkningen, en ækvivalent terapeutisk virkning og en længere varighed af den terapeutiske virkning.

Andre fordele ved præparaterne ifølge opfindelsen illustreres 20 af de følgende eksempler.

Eksemplerne vist på fig. 9-13 viser klart regulerbarheden af vandopløseligheden af nifedipin i flydende præparater som f.eks. en sprøjtevæske. Ved tilsætning af PVP eller PVP-copo-lymerer til sprøjteopløsninger af nifedipin er det imidlertid 25 ikke sandsynligt, at det er muligt helt at undgå udfældning af nifedipinkrystaller i munden efter administration med kun en lille mængde opløsningsmiddel, selv om disse krystaller vil opløses ret hurtigt efter at være fortyndet med vand eller i mavens væskeindhold, hvorefter lægemidlet vil være tilgænge- » 30 ligt for absorption. På denne måde og for at opnå de ønskede egenskaber er det muligt at indstille på baggrund af forskel- 4 le i blodniveauer, der fremkommer efter sublingual og oral administration.

11 DK 169941 B1

Vandopløselighed blev bestemt ved måling af ekstinktionen ved 350 nm over for tiden. For at efterligne betingelserne ved sublingual administration blev ækvivalente rumfang produkt og spyt blandet og fik lov at henstå i 10 min., hvorefter rumfan-5 get blev fyldt op til 900 ml med vand, og målinger blev foretaget i overensstemmelse med opløsningsprøvemetoden, der er beskrevet i USP. Temperaturen blev holdt konstant på 37°C ± 0,5°C, og de forventede krystaller fik lov at danne sig i de første 10 minutter.

10 I sammenligningsanalysen af sprøjtevæsker indeholdende PEG fandtes det, at to udløsninger af 5 mg nifedipin udviser en ekstinktion ved 350 nm på 0,014 efter 5 minutter og 0,031 efter 20 minutter. Kurvens profil var flad, og tilsætning af 10 mg copolyvidon frembringer en tydelig stigning i gradient 15 med ekstinktion efter 5 minutter = 0,021 og 0,057 efter 20 minutter. Udløsningerne blev fortyndet 1:1 med vand for at efterligne betingelser under sublingual administration.

Ved sammenligninger under anvendelse af kontinuerligt stigende tilsætning af copolyvidon blev det iagttaget, at en sprøj-20 tevæske indeholdende samme mængde aktiv bestanddel uden tilsætningen af copolyvidon frembragte en ekstinktion på 0,013 og 0,026 efter henholdsvis 5 og 20 minutter. Efter tilsætning af copolyvidon (5 mg) fremkom værdier på 0,020 og 0,045 efter henholdsvis 5 og 20 minutter, og kurven var allerede blevet 25 tydeligt stejlere i sin profil. Efter tilsætning af 10 mg copolyvidon blev der målt ekstinktioner på 0,020 og 0,052 efter henholdsvis 5 og 20 minutter, hvorimod tilsætning af 15 mg copolyvidon bringer værdierne til at stige udtalt med ekstinktion efter 5 minutter på 0,024 og efter 20 minutter på 0,033.

30 Endelig gav tilsætning af 20 mg copolyvidon ekstinktioner efter 5 og 20 minutter på henholdsvis 0,033 og 0,078. Forholdene for en sprøjtevæske, der ikke indeholder noget copolyvidon, er vist på fig. 9. Den tydelige ændring i kurven efter tilsætning af 5 mg copolyvidon til en sprøjtevæske svarende 35 til den på fig. 9 er vist på fig. 10. Endelig viser fig. 11 12 DK 169941 B1 den typisk stejlere profil efter tilsætning af 15 mg copolyvi-don.

Efter fortynding af en sådan sprøjtevæske med vand i et rumfangsforhold på 1:5 i forhold til rumfanget af den maksimale 5 sprøjteudløsning, er ekstinktionen i fravær af copolyvidon 0,034 efter 5 minutter og 0,045 efter 20 minutter, dvs. en flad profil som vist på fig. 12. Efter tilsætning af 10 mg copolyvidon fremkom den kurve, der er vist på fig. 13 med en ekstinktion efter 5 minutter på 0,095. Efter 6 minutter blev 10 registreret den maksimale værdi på 0,098. Et tilsvarende forbedret præparat indeholdende glycerin-polyethylenglycoloxy-stearat udviste også en klar koncentrationsafhængig forbedring i forhold til mængden af tilsat copolyvidon. I fravær af copolyvidon blev der opnået ekstinktionsværdier på 0,028 og 0,049 15 efter 5 minutter og 20 minutter, således at der altså udvises en gennemsnitsprofil. Tilsætning af 10 mg copolyvidon forøgede værdierne for ekstinktionsværdierne efter 5 og 20 minutter til henholdsvis 0,036 og 0,056. 5 mg copolyvidon frembragte en maksimal ekstinktionsværdi på 0,072 efter 2 minutter og 20 frembragte således en meget stejlere profil af kurven. Analoge resultater opnås med præparater, hvori copolyvidon er erstattet af tilsvarende mængder polyvinylpyrrolidon eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymere eller blandinger deraf.

25 Eksempel 1

Fire sammensætninger indeholdende nifedipin blev undersøgt under betingelser, der efterligner sublingual administration for at bestemme deres stabilitet under sådanne betingelser.

ma indhold I II III IV

30 nifedipin 5 555 glycerin-polyethylen- glycoloxystearat 50 50 50 50 ethanol 30 30 25 30 drivmiddel 65 60 60 60 35 copolyvidon _5_10_10 150 150 150 150 13 DK 169941 B1 0,1 ml vand anbringes i et urglas, og der tilsættes en udløsning af 160 mg og henstilles i 30 sekunder, hvorefter der tilsættes yderligere 0,2 ml vand.

Med sammensætning I iagttages uklarhed af opløsningen, der kan 5 tilskrives nifedipinudfældning 4 minutter efter tilsætningen af vand.

Med sammensætning II kan iagttages små nifedipinkrystaller på urglasset efter 30 minutter. Først efter 50 minutter udfælder nifedipin af sammensætningerne III og IV, idet sammensætning 10 III er lidt mere stabil end sammensætning IV, da mængden af udfældende nifedipin er lidt mindre.

Disse resultater viser, at sammensætningerne II-IV er egnede til sublingual applikation, og at sammensætning III på grund af sin exceptionelt gode stabilitet er den bedst egnede. Det-15 te kan tilskrives tilstedeværelsen af forholdsvis høje mængder copolyvidon og glycerin-polyethylenglycoloxystearat. Analoge resultater opnås med sammensætninger, hvori copolyvidon er erstattet med tilsvarende mængde polyvinylpyrrolidon eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymer eller blandinger 20 deraf.

Eksempel 2

Fire sammensætninger indeholdende nifedipin og propylencarbo-nat som opløseliggørende middel blev undersøgt under betingelser, der efterligner sublingual administration for at bestem-25 me deres stabilitet under sådanne betingelser.

14 DK 169941 B1

mg indhold I II III IV

nifedipin 5 55 5 ethanol 20 10 10 propylencarbonat 30 50 30 50 5 polyethylenglycol 20 middelkædefedtsyre- triglycerid 40 35 50 glycerin-polyethylen- glycoloxystearat - 10 , 10 drivmiddel 65_50_60_50.

150 150 150 155

For hver af disse sammensætninger blev en udløsning af 150 mg anbragt på et urglas indeholdende 0,3 ml vand. Ved en anden prøve blev en udløsning af sammensætningen anbragt på et tørt 15 urglas, og 0,3 ml vand blev derefter tilsat. Det blev så iagttaget om nifedipin udfældede af den klare olieagtige sammensætning .

I begge tilfælde med sammensætning I udfældede nifedipin straks, medens sammensætning II i modsætning hertil i begge 20 tilfælde forblev som en klar olieagtig væske inden for en periode på 20 minutter.

Ved den første prøve med sammensætning III (vand allerede til stede) udfældede nifedipin straks, medens opløsningen forblev klar ved den anden prøve.

25 Sammensætning IV forbliver ligesom II ved begge prøver en klar olieagtig væske i mindst 20 minutter.

Det er klart ud fra disse resultater, at sammensætning II, dvs. den med den største mængde propylencarbonat og laveste indhold af drivmiddel, er særligt egnet til sublingual admi-30 nistration.

Eksempel 3

Tre sammensætninger indeholdende nifedipin blev undersøgt efter betingelser, der efterligner sublingual administration for at bestemme deres stabilitet under sådanne betingelser.

15 DK 169941 B1

ma indhold I II III

nifedipin 55 5 acrylsyre-ethylester- methacrylsyrecopolymer 5 5 5 glycerin-polyethylen- glycoloxystearat 50 50 50 ethanol 30 40 50 drivmiddel 65_60_60 150 160 160 10 For hver af disse sammensætninger blev en udløsning af 150 mg anbragt på et urglas indeholdende 0,3 ml vand. Ved en anden prøve blev en udløsning af sammensætningen anbragt på et tørt urglas og 0,3 ml vand blev derefter tilsat. Det blev så iagttaget om nifedipin udfældede af den klare olieagtige sammen-15 sætning.

Med sammensætning I iagttages uklarhed af opløsningen, der kan tilskrives nifedipinudfældning 4 minutter efter sprøjtningen.

Ved den første prøve med sammensætning II og III (vand allerede til stede) udfældede nifedipin straks, men blev opløst ved 20 yderligere tilsætning af vand.

Ved den anden prøve iagttages ingen udfældning af nifedipin efter sprøjtningen. Først efter tilsætning af vand udfælder nifedipin, hvorefter krystallerne opløses ved yderligere fortynding med vand.

25 Det er klart ud fra disse resultater, at sammensætning II og III er særligt egnede til sublingual administration, da der gennem den permanente fortynding med vand gennem spyttet sker en hurtig opløsning af de udfældede nifedipinkrystaller.

Et yderligere eksempel på et præparat ifølge opfindelsen be-30 står af en blanding af 5 mg nifedipin, 70 mg glycerin-poly-ethylenglycoloxystearat og 30 mg ethanol sammen med 55 mg af et drivmiddel (halogeneret fluorhydrocarbon) til dannelse af en doserbar aerosolsprøjtevæske.

Claims (12)

16 DK 169941 B1 Med det formål at producere 10 mg sprøjtevæske blev der anvendt en større ventil, og der blev valgt følgende fordelagtige sammensætning, hvor hver 150 mg indeholder: 5,5 mg nife-dipin, 40 mg glycerin-polyethylenglycoloxystearat, 49,5 mg 5 ethanol, pebermyntolie, glycerin, saccharinnatrium i de sædvanlige mængder plus 0,25 mg vand og 54,3 mg drivmiddel (halogeneret fluorhydrocarbon) . Denne sammensætning blev afgivet i en udløsning på 270 mg, der således giver en dosis på 10 mg nifedipin pr. udløsning. 10. alle tilfælde kunne der opnås midler, som er særligt stabile selv ved lave temperaturer, og som foruden at have tydeligt forbedret stabilitet har en særligt hurtigt begyndende virkning. Patentkrav. 15 ....................

1. Farmaceutisk præparat til aerosoladministration indeholdende nifedipin som aktiv bestanddel, kendetegnet ved, at nifedipin findes som en opløsning i en polyalkohol, såsom polyethylen og/eller polyalkylenglycoler og/eller alkylphenyl-20 ethere af polyethylenglycol og/eller polyglycerinfedtsyreeste-re og/eller glycerin-polyethylenglycoloxyf edt syreestere, såsom glycerin-polyethylenglycoloxyoleat og/eller glycerin-polyethy-lenglycoloxystearat og/eller partielle fedtsyreestere af sorbitol eller polyhydroxyethylensorbitol og/eller polyvinyl alko-25 holer og/eller polyhydroxyethylenalifatiske syreestere eller polyhydroxyethylenalifatiske alkoholethere og/eller polyhydro-xyethylen-polyhydroxypropylenkondensater og/eller acrylsyrerne thacrylsyrecopolymerer og/eller methacrylsyreester-acryl-syreestercopolymerer og/eller methacrylsyre-methacrylsyre-30 methylestercopolymerer og/eller methacrylsyre-acrylsyreethyl- » estercopolymerer og/eller polyvinylpyrrolidoner og/eller alky-lencarbonater eller copolyvidon i et vægtforhold på 1:2 til 1:25 (nifedipin:opløsningsmiddel), hvilket præparat desuden 17 DK 169941 B1 indeholder ethanol, eventuelt partielt erstattet af middelkæ-defedtsyredi- og/eller -triglycerider, i et vægtforhold på 1:25 til 1:4 (nifedipin:ethanol) og også et drivmiddel.

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at opløsningsmidlet omfatter ethanol og et coop- løsningsmiddel, som er en polyalkohol, idet i det mindste en del af ethanolen eventuelt er erstattet med et middelkædefedt-syretriglycerid og et eller flere opløseliggørende midler valgt af gruppen omfattende polyalkoholer, polyvinylpyrroli-10 don, alkylencarbonater, copolyvidon og acrylsyreethylesterme thacrylsyrecopolymerer, hvor vægtforholdet nifedipin:etha-nolmiddelkædefedtsyretriglycerid er i intervallet 1:25 til 1:4 og vægtforholdet nifedipin:coopløsningsmiddel er i intervallet 1:2 til 1:25 forudsat at: 15 i) når polyalkoholen er polyethylenglycol, findes der desuden en eller flere andre polyalkoholer og/eller et opløseliggørende middel, som defineret i det foregående, og/eller i det mindste en del af ethanolen er erstattet med et middelkæde-fedtsyretriglycerid og 20 ii) når polyalkoholen er glycerin-polyethylenglycoloxystearat, er forholdet drivmiddel:nifedipin mindre end 220 og/eller i det mindste en del af ethanolen er erstattet med et middelkæ-defedtsyretriglycerid.

3. Præparat ifølge krav l eller 2, kendetegnet ved, 25 at præparatet indeholder maksimalt 7,5 vægt% vand i forhold til den samlede vægt af opløsningen.

4. Præparat ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at de opløseliggørende midler copolyvidon og/eller PVP og/eller acrylsyreethylester-methacrylsyrecopolymerer anvendes 30. mængder på 25 til 300 vægt%, især 50 til 200 vægt% i forhold til nifedipinindholdet. 18 DK 169941 B1

5. Præparat ifølge krav 1 til 4, kendetegnet ved, at propylencarbonat anvendes som et opløseliggørende middel.

6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at når der anvendes propylencarbonat, er der ingen tilsætning af 5 copolyvidon til præparatet.

7. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at når propylencarbonat anvendes som et opløseliggørende middel, findes der 25-40%, især 30-35 vægt% drivmiddel.

8. Præparat ifølge krav 1 til 5, kendetegnet ved, 10 at når propylencarbonat anvendes som et opløseliggørende middel, er ethanol i det mindste delvis erstattet med middelkæde-fedtsyretriglycerider.

9. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forholdet nifedipin:propylencarbonat er i intervallet 1:6 til 15 1:10 og forholdet nifedipin .-middelkædef edtsyretriglycerider er i intervallet 1:6 til 1:10.

10. Præparat ifølge krav 1 til 4, kendetegnet ved, at der anvendes en copolymer af 60% polyvinylpyrrolidon og 40% polyvinylacetat.

11. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 150 mg af midlet indeholder 5 mg nifedipin, 40-55 mg glycerin-po-lyethylenglycoloxystearat, 20-35 mg ethanol, 5-15 mg copolyvidon eller polyvinylpyrrolidon eller polyacrylsyre eller blandinger deraf og 55-70 mg drivmiddel.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af et doserbart sublingualt administreret farmaceutisk præparat med nifedipin som aktiv bestanddel, kendetegnet ved opløsning af det akti- * ve lægemiddel i polyalkoholer, såsom polyethylen og/eller po-lyalkylenglycoler og/eller alkylphenylethere af polyethylen-30 glycol og/eller polyglycerinfedtsyreestere og/eller glycerin- 19 DK 169941 B1 polyethylenglycoloxyfedtsyreestere, såsom glycerin-polyethy-lenglycoloxyoleat og/eller glycerin-polyethylenglycoloxystea-rat og/eller acrylsyre-methacrylsyrecopolymerer og/eller me-thacrylsyreester-methacrylsyreestercopolymerer og/eller metha-5 crylsyre-methacrylsyremethylestercopolymerer og/eller metha-crylsyre-acrylsyreethylestercopolymerer og/eller partielle fedtsyreestere af sorbitol eller polyhydroxyethylensorbitol og/eller polyvinylalkoholer og/eller polyhydroxyethylenali-fatiske syreethere/polyhydroxyethylenalifatiske syreestere' 10 og/eller polyhydroxyethylen-polyhydroxypropylenkondensater og/eller alkylencarbonater og/eller copolyvidon i et vægtforhold på 1:2 til 1:25 (nifedipin:opløsningsmiddel), idet præparatet desuden indeholder ethanol, eventuelt proportionalt erstattet med middelkædefedtsyretriglycerider i et vægtforhold 15 på 1:25 til 1:4 (nifedipin:ethanol) og påfyldning på lysbeskyttede aerosoldåser sammen med et indifferent og godt tålt farmaceutisk drivmiddel og de nødvendige hjælpestoffer.