DK170060B1 - Medicinsk plaster til afgivelse af aktivt stof samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Medicinsk plaster til afgivelse af aktivt stof samt fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK170060B1
DK170060B1 DK596085A DK596085A DK170060B1 DK 170060 B1 DK170060 B1 DK 170060B1 DK 596085 A DK596085 A DK 596085A DK 596085 A DK596085 A DK 596085A DK 170060 B1 DK170060 B1 DK 170060B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
adhesive
rubber
water
active substance
layer
Prior art date
Application number
DK596085A
Other languages
English (en)
Other versions
DK596085A (da
DK596085D0 (da
Inventor
Guenter Cordes
Michael Wolff
Original Assignee
Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schwarz Gmbh filed Critical Schwarz Gmbh
Publication of DK596085D0 publication Critical patent/DK596085D0/da
Publication of DK596085A publication Critical patent/DK596085A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170060B1 publication Critical patent/DK170060B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A61L15/585—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

i DK 170060 B1
Den foreliggende opfindelse angår et medicinsk plaster til kontrolleret afgivelse af lægemidler til huden, bestående af et dæklag, en dermed forbundet vanduopløselig klæbefilm af en kautsjuk/klæbeharpiksmasse, i hvilken det eller de aktive stoffer er opløselige eller delvis opløse-5 lige, og et aftageligt beskyttelseslag, som dækker klæbefilmen, hvor det eller de aktive stoffer foreligger i kautsjuk/klæbeharpiksmassen sammen med et i vand kvældbart, i klæbefilmen uopløseligt tilsætningsmiddel. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant medicinsk plaster.
10 Præparater, hvor vandopløselige aktive stoffer dispergeres i en vanduopløselig matrix, fører som bekendt til en forsinket frigørelse af aktivt stof fra præparatet. De kumulative per tidsenhed frigjorte mængder af aktivt stof er som regel såvel ved homogene som ved heterogene matrixsystemer proportionale med kvadratroden af tiden, idet frigøre!-15 sesprofilet bl.a. også afhænger af overgivelsesformens geometri. Således opnår man ved overgang fra kugle- til film- eller fladeformet system et tiltagende fladere forløb af kurven over frigørelsen af det aktive stof per tidsenhed, dvs. at det eller de aktive stoffer frigøres over et stadig længere tidsrum i en praktisk taget konstant rate.
20 Såkaldte medicinske plastre, hvor de aktive stoffer er fordelt i tynde hydrofobe klæbefilm, udgør følgelig konceptionelt simple, seriemæssigt fremstillelige farmaceutiske præparater for aktive stoffer, som principielt er egnet til transdermal applikation af aktive stoffer.
I praksis er de allerede længe kendte medicinske plastre af denne 25 art ikke anvendelige til en kontrolleret transdermal tilførsel af aktivt stof over længere tidsrum. Således er den termodynamiske aktivitet af det aktive stof i plasterunderlaget og i huden inklusive de hidtil kendte tilvejebragte styringshjælpemidler ikke tilstrækkelig til, at den nødvendige frigørelsesrate af det aktive stof og navnlig også den ønske-30 de lange varighed af frigørelsen af aktivt stof kan opnås ved en stadig acceptabel plasterstørrelse.
Hvis man i et sådant plaster indarbejder en større mængde aktivt stof end hvad der svarer til de filmdannende plasterbestanddeles sorp-tionsevne, så må det aktive stof være fordelt så fint til amorft som mu-35 ligt i klæbematrixen for ved hurtig efteropløsning at opretholde klæbemidlets mæthedstiIstand over applikationsvarigheden og på denne måde at holde formindskelsen af hastigheden for frigørelse af det aktive stof fra plasteret så lille som muligt. En mulighed med hensyn til den vel- DK 170060 B1 2 kendte udstrygningsfremgangsmåde til fremstilling af plasterfilm består i at opløse filmdanner og aktivt stof sammen i et organisk opløsningsmiddel, inddampe opløsningen til udstrygningsdygtig viskositet og derefter udstryge klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof på ba-5 ner med stor overflade efterfulgt af tørring. Denne fremgangsmåde fører imidlertid ved let flygtige, flydende eller krystallinske aktive stoffer til stabilitetsproblemer ved de til kautsjukplasterfilm sædvanlige klæ- * bemiddelformuleringer, hvilke er betinget af efterkrystalli sations- og fordampningsprocesser, som fører til en ukontrolleret, ureproducerbar 10 frigørelse af aktivt stof og forringelse af klæbeegenskaberne.
Den galeniske udvikling af medicinske plastre af denne art er specielt vanskelig i praksis derved, at plasterformuleringerne skal optimeres såvel med hensyn til deres klæbeegenskaber som med hensyn til deres gennemtrænge!ighed for det eller de aktive stoffer, som skal indarbej-15 des.
Den i krav 1 angivne opfindelse adskiller sig ikke blot fra den fra EP-A-0055023 kendte teknik ved, at kautsjuk/klæbemassen tilsættes helt specielle og udvalgte tilsætningsmidler, men disse tilsætningsmidler tilsættes også i mængder under den i EP-skriftet angivne mindste mængde.
20 Det er overraskende, at der ved tilsætning af så små mængder af i vand kvældbare tilsætningsmidler til kautjuk/klæbeharpiksmassen i plasteret kan opnås et plaster med kontrolleret afgivelse af de deri indeholdte aktive stoffer til huden.
EP-A-0072251 foregriber heller ikke den foreliggende opfindelse, 25 idet dette modhold beskriver plastre til anvendelse på sår og ikke på sund hud. Dertil kommer, at hele plastersubstratet er dannet af fx. po-lysaccharider eller af syntetiske polymerer såsom polyacrylsyre med høj molekylvægt (se side 4, linie 4-5). Opfindelsen ifølge patentkravene er derfor såvel ny som adskiller sig væsentligt fra den således kendte tek-30 nik.
GB-A-2095108 angår en fremgangsmåde til fremstilling af plastre til indgivelse af aktive stoffer via huden, hvor der anvendes helt bestemte kunstharpiksmasser og det aktive stof kun fordeles i den specielle kunstharpiks i helt bestemte mængder under det aktive stofs opløselig-35 hed, og i vand kvældbare, uopløselige tilsætningsmidler på polymerbasis af den art, som anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, nævnes overhovedet ikke i dette patentskrift.
Den foreliggende opfindelse har derfor som formål at overvinde de DK 170060 B1 3 førnævnte ulemper ved hidtidige medicinske plastre, navnlig indenfor området beta-blokkere, steroidhormoner, calciumantagonister og aktive stoffer med virkning på hjertet såsom bupranolol, propranolol, estradiol, nitroglycerin eller isosorbitdinitrat, såvel med henblik på deres 5 frigørelse af aktivt stof som deres fremstilling eller udvikling, og tilvejebringe et medicinsk plaster, som sikrer en reproducerbar, så kontrolleret afgivelse af aktivt stof som muligt over hele applikationstidsrummet med samlet høj mængde aktivt stof.
Det medicinske plaster ifølge opfindelsen til kontrolleret afgi vel -10 se, navnlig af de førnævnte aktive stoffer til huden, består som de hidtil kendte medicinske plastre af et uigennemtrængeligt dæklag, en dermed forbundet vanduopløselig klæbefilm bestående af en kautsjuk/klæbehar-piksmasse på basis af natur- eller syntesekautsjuker såsom fx. polyiso-butylen, styren-butadienpolymerisater, styren-isoprenpolymerisater, sty-15 ren-ethylen/butylenpolymerisater og cis-l,4-polyisopren samt en harpiksandel, fx. kolofonium og derivater deraf, polyterpenharpikser af betapinen, carbonhydridharpikser, hvori det eller de aktive stoffer er opløselige og dels foreligger i uopløst, dels i opløst tilstand, og et aftageligt beskyttelseslag, som dækker klæbefilmen. Det medicinske plaster 20 ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at der som tilsætningsmiddel er anvendt en forbindelse udvalgt blandt galaktomannan, cellulose og tra-gant i en mængde på 3 til 30 vægt-% på basis af kautsjuk/klæbeharpiks-massens vægt.
Det har overraskende vist sig, at der ved indbygningen ifølge op-25 findelsen af de i vand kvældbare tilsætningsmidler som fyldstoffer, der er uopløselige i kautsjuk/klæbeharpiksmassen, opnås en forhøjelse af frigørelsesraten per tidsenhed og navnlig af den samlede frigørelsesmængde på indtil 100¾ eller mere. I modsætning hertil er det kendt fra litteraturen (se Y.M. Chien i J.R. Robinson "Substained And Controlled 30 Release Drug Delivery Systems", kap. 4, s. 255-256, Marcel Dekker-Ver-lag, 1978), at de inden for plasterteknologien sædvanlige fyldstoffer såsom fx. siliciumdioxid og zinkoxid, i polymere matrixsystemer på si 1 i -conebasis eller på basis af naturkautsjuk fører til en formindskelse af diffusionskoefficienten for faste og gasformige stoffer. Udover dette 35 opnås der ved fremstillingen ved tilsætning af de i vand kvældbare tilsætningsmidler en stabil binding i overskud i forhold til de i klæbemassen værende andele af aktivt stof og/eller en forhøjelse af viskositeten af den ved fremstillingen af det medicinske plaster ifølge opfindelsen DK 170060 B1 4 anvendte klæbemiddelopløsning samt en forbedring af klæbefilmens kohærens og hæfteegenskaber.
Som eksempel på i vand kvældbare tilsætningsmidler, som kan sættes til kautsjuk/klæbeharpiksmassen i det medicinske plaster ifølge opfin- v 5 del sen, kan nævnes produkter som galaktomannaner, celluloseprodukter, tragant, polyglycosider, polyvinylpyrrolidoner, fint pulveriserede polyamider, vandopløseligt polyacrylamid, carboxyvinylpolymerisater, agar- * lignende algeprodukter, blandingspolymerisater af methyl vinyl ether og maleinsyreanhydrid, guargummityper såsom hydroxypropylguargummi eller 10 guarmel, gummi arabicum, dextrin og dextran, polysaccharidgummi af mikrobiologisk oprindelse såsom polysaccharid B 1459 eller den godt vandopløselige type keltrol, eller syntetisk udvundne polysaccharider såsom produktet ficoll, methylglycosederivater, hydroxymethyl propyl cellul ose, polygalaktoronsyrederivater såsom pektin eller det amiderede produkt 15 pectinamid.
Blandt disse foretrækkes især galaktomannaner, mikrokrystallinsk cellulose og tragant. Ganske særligt foretrækkes galaktomannaner og trangant til steroidhormonet estradiol og mikrokrystallinsk cellulose til bupranolol og nitroglycerin.
20 Ifølge en særlig udførelsesform af opfindelsen er klæbefilmen af kautsjuk/klæbeharpiksmassen inddelt i et enkeltlaget reservoirlag af kautsjuk/klæbeharpiksmassen, som indeholder aktivt stof og det i vand kvældbare tilsætningsmiddel, og et hæfteklæbelag af kautsjuk/klæbeharpiksmassen, som vender mod beskyttelseslaget og eventuelt indeholder ak-25 tivt stof, og mellem reservoirlaget og hæfteklæbelaget er der et skille-lag, som er fuldstændigt gennemtrænge!igt for kautsjuk/klæbeharpiksmassen og det deri opløste aktive stof, og ikke eller kun delvis gennem-trængeligt for det i vand kvældbare tilsætningsmiddel. Udførelsesformen med skillelaget foretrækkes, når klæbefilmen er inddelt i et reservoir-30 lag og et hæfteklæbelag.
Som de efterfølgende eksempler 1-10 viser, påvirker de ifølge opfindelsen anvendte, i vand kvældbare tilsætningsmidler frigørelsesegenskaberne for lipofile aktive stoffer i klæbefilm på basis af kautsjuk/-klæbeharpiksmasse på afgørende måde. Det terapeutisk ønskede frigøre!-35 sesprofil lader sig for et givet aktivt stof opnå på fordelagtig måde ved valget af et af produkterne fra gruppen af i vand kvældbare tilsætningsmidler, som skal anvendes ifølge opfindelsen, koncentrationen af disse produkter og kombinationen af forskellige af disse produkter inden DK 170060 B1 5 for opfindelsens begrænsninger uden at der er behov for at skifte til et nyt plastergrundlag.
Netop ved nitroglycerin og isosorbitdinitrat består der ifølge litteraturangivelser ved simple klæbebånd, i hvilke det aktive stof fore-5 ligger i opløst form, en fare for for hurtig ukontrolleret frigørelse samt for stabilitets-, doserings- og håndteringsproblemer (se fx. DE-OS 3 200 369). Den terapeutisk nødvendige mængde kan så kun opnås ved anvendelse af plaster med stort areal, eller klæbegrundlaget er ikke i stand til at binde det aktive stof tilstrækkeligt, således at frigørel-10 sen af aktivt stof sker på for kort tid til en langtidsbehandling.
Sædvanlige fremstillingsmetoder, ved hvilke plasterkomponenterne opløses eller dispergeres i et organisk opløsningsmiddel indtil den teknisk nødvendige udstrygningdygtige viskositet, kan derved føre til dannelse af ustabile, overmættede systemer, som til at begynde med opløser 15 mere aktivt stof end hvad der svarer til de filmdannende bestanddeles sorptionsevne. I dette tilfælde optræder der navnlig ved let flygtige stoffer betydelige indholdsformindskelser allerede ved tørringsprocessen eller den overskydende mængde aktivt stof udkrystalliserer i klæbefilmen ved lagring. Disse problemer undgås med det medicinske plaster ifølge 20 opfindelsen ved anvendelse af sådanne uopløselige produkter, som ved inddampningen kan binde det aktive stof. Herved opnås der tillige en fin fordeling af det aktive stof i klæbemiddelmatrixen og det er muligt at indarbejde mængder af aktivt stof, som ligger udover mætningsopløselig-heden i de filmdannende bestanddele. Ved udstrygning af klæbemiddelop-25 løsningen på væv, som ikke~eller kun delvis er gennemtrænge!igt for de i vand kvældbare tilsætningsmidler eller adsorbaterne af aktivt stof til disse produkter, opnås der desuden på simpel måde en opkoncentrering og en koncentrationstrindeling af de aktive bestanddele og/eller de i vand kvældbare produkter i kautsjuk/selvklæbemassen, såfremt dette er nødven-30 digt af klæbetekniske og/eller biofarmaceutiske grunde.
Anvendelsen af vævsmaterialer, som er gennemtrængelige for klæbemassen, sparer fx. tilvejebringelsen af et yderligere klæbelag, som i afhængighed af koncentrationen af de i vand kvældbare produkter er nødvendigt for tilvejebringelsen af det uigennemtrængelige dæklag eller for 35 en tilstrækkelig vedhæftning til huden.
Muligheden for at styre frigørelsen af aktivt stof fra kautsjukpla-stre ved hjælp af de i vand kvældbare tilsætningsmidler, således som det sker ifølge opfindelsen, er overraskende. Som eksempel 1 og 2 viser, kan DK 170060 B1 6 fx. frigørelseshastigheden øges herved uden at koncentrationen af aktivt stof i plasteret forandres.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
5 Eksempel 1
Nitroglycerinkautsjukplaster ifølge opfindelsen med mikrokrystal-linsk cellulose i en lagformet dispersionszone fremstilles som følger:
En nitroglycerin-/cellulosefri klæbemasse bestående af 1,018 g polyisobutylen (middelmolekyl vægt på 900.000 til 1.400.000; 10 produkt "Oppanol B 100"), 0,916 g fast alifatisk carbonhydridharpiks (produkt "Piccotac CBHT"), 0,916 g hydreret kolofoniumharpiks (produkt "Abitol"), 0,094 g triglycerid (produkt "Miglyol 812") som opløsningsmiddel, 15 32 g n-hexan som opløsningsmiddel påføres på et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt på en sådan måde, at der efter afdampning af opløsningsmidlet opnås en klæbefilm på ca. 4,6 o mg/cm . På den således fremstillede klæbefilm kacheres det nitroglyce-20 rin/celluloseholdige dispersionslag med en fladevægt på ca. 19,2 mg/cm . Fremstillingen af dette lag sker på analog måde ud fra 2,2671 g polyisobutylen (middel molekyl vægt på 900.000 til 1.400.000; produkt "Oppanol B 100"), 2.0409 g fast alifatisk carbonhydridharpiks (produkt "Piccotac 25 CBHT"), 2.0409 g hydreret kolofoniumharpiks (produkt "Abitol"), 0,2071 g triglycerid (produkt "Miglyol 812") som opløsningsmiddel, 5,700 g 5%ig (vægt/vægt) nitroglycerin-celluloseudrivning (produkt 5% nitroglycerin/"Avicel pH 105"-udrivning), 30 38 g n-hexan.
Efter afdækning af dispersionslaget med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles den opnåede plasterfilm i enkeltstykker svarende til de terapeutiske krav.
Eksempel 2 (Sammenligningseksempel)
Fremstillingen sker som i eksempel 1, men med en 5% nitroglycerin-lactose-udrivning i stedet for nitroglycerin-cellulose-udrivningen.
35 DK 170060 B1 7
Frigørelse af aktivt stof o 16 cm store plasterfilm fremstillet ifølge eksempel 1 og 2 neddyp-pes i isotonisk natriumchloridopløsning på 37°C og den frigjorte mængde 5 nitroglycerin bestemmes væskekromatografisk efter 2, 4, 6, 8 og 24 timer. Frigørelsesmediets volumen vælges således, at der under hele forsøgets varighed opretholdes "synkebetingelser".
Resultaterne vises i figur 1.
10 Eksempel 3
Et plaster indeholdende estradiol som aktivt stof og med galakto-mannan (produkt "Meyprogat 90") som i vand kvældbart tilsætningsmiddel i et klæbende disperionslag fremstilledes som følger:
Den estradiolholdige klæbemasse bestående af de i tabel 1 angivne 15 bestanddele og opløsningsmiddelandele (se forskrift A, B, C og D) påføres på et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt, på en sådan måde, at der efter afdampning af opløsningsmidlet opnås en klæbefilm med de i tabel 1 angivne fladevægte.
20 Efter afdækning af det estradiol/galaktomannanholdige klæbelag med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles plasterfilmen i enkeltstykker svarende til de terapeutiske krav.
Tabel 1 25 Fremstillingsformel for galaktomannanholdigt estradiol pi aster o
Bestanddel Mængde (g/1.000 cm )
Forskrift
A B C D
30__ 17 beta-estradiol, mikron. 0,42 0,3 0,27 0,5 (partikelstørrelse <9 μηι)
Galaktomannan 1,5 0,9 0,9 0,5 (produkt "Meyprogat 90") 35 Polyisobutylen 3,0 (produkt "Oppanol B 100")
Hydreret kolofonium 3,0 - 1,5 (produkt "Abitol") DK 170060 B1 8
Fast hydreret carbonhydridharpiks 3,0 (produkt "Piccotac CBHT")
Treblok-polystyren-polyisopren- - 1,7 1,7 1,7 polystyren-copolymer (produkt 5 "Cariflex TR 1107")
Fast aromatisk carbonydridharpiks - 2,2 2,2 2,2 (produkt "Piccovar L 60")
Polyterpenharpiks - 1,5 - 1,5 (produkt "Dercolyte S 10") 10 1,2-propandiol 0,5 0,15 0,15 0,2
Triglycerid 0,5 - (produkt "Miglyol 812")
Specialbenzin 80-100 som 64 19 19 19 opløsningsmiddel 15 Fladevægt mg/cm^ 11,9 6,75 6,72 6,60 I sammenligningsøjemed fremstilledes estradiolplaster sammensat på analog måde med forskrift A til C, men uden tilsætning af galaktomannan.
I tabel 2 anføres bestanddele og fladevægte for disse fyldstoffrie klæ-20 befilm. Afvigelsen i kvantitativ sammensætning i forhold til de i tabel 1 anførte estradiol pi astre er til dels teknologisk og til dels biofarmaceutisk betinget. De fyldstoffrie klæbefilm udvikledes i galenikmålestok med det formål at opnå en så høj frigørelse af aktivt stof som muligt.
25 Tabel 2
Sammensætning af galaktomannanfrit estradiol pi aster o
Bestanddel Mængde (g/1.000 cm )
Forskrift 30 A' B' C' 17 beta-estradiol, mikron. 0,39 0,51 0,51 (partikelstørrelse <9 jttm)
Polyisobutylen 1,95 35 (produkt "Oppanol B 100")
Hydreret kolofonium 2,34 - 1,19 (produkt "Abitol") DK 170060 B1 9
Fast hydreret carbonhydridharpiks 2,34 (produkt "Piccotac CBHT")
Trebiok-polystyren-polyisopren- - 1,32 1,32 polystyren-copolymer (produkt 5 "Cariflex TR 1107")
Fast aromatisk carbonydridharpiks - 1,98 1,98 (produkt "Piccovar L 60")
Polyterpenharpiks - 1,19 (produkt "Dercolyte S 10") 10 1,2-propandiol 0,39 0,10 0,10
Triglycerid 0,39 (produkt "Miglyol 812") 2
Fladevægt mg/cm 7,8 5,1 5,1 15 Frigørelse af aktivt stof in vitro
Bestemmelsen sker som beskrevet i eksempel 1 eller 2 under anvendelse af 10 cm^ store plasterstykker og ved en temperatur på 34°C. De kumulative frigørelsesrater for plaster A til D ifølge opfindelsen og de galaktomanfrie, iøvrigt kvalitativt ens sammensatte sammenligningspiast-20 re A' til C' er sammenstillet i tabel 3.
Som det fremgår bevirker tilsætningen af galaktomannan som i vand kvældbart tilsætningsmiddel i estradiolplasterfilm med enkeltlaget opbygning en forøgelse af de kumulative estradiol (=E2)-frigørelsesrater.
25 Tabel 3 2
Ep-frigørelse (/jg/10 cm-), n = 2
Tid (h) Forskrift A A' B B' C C' 30 _ 2 47,4 17,5 42,7 35,3 70,1 36,6 4 79,1 33,7 ./. ./. ./. ·/· 6 108,2 ./. ·/· ·/· ./· ./· 8 ./· 55,4 ./. ./· ./· ./· 35 24 252,1 123,4 323,3 182,1 395,4 229,9
Frigørelse af aktivt stof in vivo På 2 probander appliceredes på siden af brystkassen 2 DK 170060 B1 10
a) 1 plaster å 10 cm fremstillet ifølge eksempel 3, forskrift B
2 b) 2 plastre å 10 cm fremstillet ifølge eksempel 3, forskrift D.
Efter 72 timer blev plasteret taget af og det tilbageværende estradiol indhold bestemt kromatografisk. De således bestemte frigørelsesrater 2 * 5 udgjorde beregnet for et plaster å 10 cm :
a) 203 /ig - proband 1/forskrift B
b) 208 /jg - proband 1/forskrift D ‘
c) 92,5 ^g - proband 2/forskrift B
d) 110 /tg - proband 2/forskrift D.
10
Biotilqænqelighed
Ved de ovenfor beskrevne probandforsøg blev der 48, 38, 24 og 14 timer samt umiddelbart før plasterapplikationen udtaget blodprøver og estradiol plasmakoncentrationen bestemtes radioimmunologisk. Efter på-15 klæbning af plasteret udtoges der blodprøver efter 10, 24, 34, 48, 58 og 72 timer. Som middelværdi opnåedes der følgende stigninger i estradiol-plasmakoncentrationen (angivelser beregnet for et plaster på 10 cm ):
a) 6,45 pg/ml - proband 1/forskrift B
b) 6,65 pg/ml - proband 1/forskrift D
20 c) 3,90 pg/ml - proband 2/forskrift B
d) 1,47 pg/ml - proband 2/forskrift D.
Derefter førte applikationen af estradiol (Eg)-piasteret til en stigning i Eg-plasmakoncentrationen hos personen, hvorved forskrift B med forringet Eg-mængde i forhold til forskrift D fra eksempel 3, men 25 forhøjet gal aktomannankoncentration ved én forsøgsperson gav en forholdsmæssigt højere middel-Eg-koncentrationsstigning i blodet.
Eksempel 4
Et plaster for bupranolol som aktivt stof ifølge opfindelsen med 30 mikrokrystalli nsk cellulose (produkt "Avicel pH 105") som i vand kvældbart tilsætningsmiddel i et klæbende dispersionslag fremstilles som følger:
Den bupranololhol di ge kautsjuk/klæbeharpiksmasse bestående af de i tabel 4 angivne bestanddele (forskrift A) påføres i to på hinanden føl -35 gende trin på et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt, på en sådan måde, at der efter fjernelse af opløsningsmidlet fås en klæbefilm med en fladevægt på 2 14,7 mg/cm .
DK 170060 B1 11
Efter afdækning af det bupranolol/celluloseholdige dispersionslag med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles plasterfilmene i enkeltstykker svarende til de terapeutiske behov.
5 Eksempel 5 (Sammenligningseksempel)
Fremstillingen sker som i eksempel 4, men uden anvendelse af mikro- krystallinsk cellulose som i vand kvældbart tilsætningsmiddel. Plaster- 2 filmens fladevægt er 13,5 mg/cm . Klæbemassens sammensætning og opløsningsmiddelmængde ved påføringen er angivet i tabel 4.
10
Tabel 4
Sammensætning af bupranololpi aster med og uden mi krokrystal li nsk cellulose som i vand kvældbart tilsætningsmiddel (eksempel 4 og 5) o 15 Bestanddel Mængde (g/1.000 cm )
Forskrift
A B
Bupranolol, mikron. 1,2 1,2 20 (partikelstørrelse <50 øm) mikrokrystallinsk cellulose 1,2
Polyisobutylen 3,71 3,71 (produkt "Oppanol B 100")
Fast aromatisk carbonhydridharpiks 6,69 6,69 25 (produkt "Piccotac L 60") - 1,2-propandiol 0,5 0,5 Hård paraffin 1,4 1,4
Specialbenzin 80-100 55 55 30 Frigørelse af aktivt stof
Bestemmelsen sker som angivet i eksempel 1 for nitroglycerinplaste ret. De kumulative frigørelsesrater for bupranololpi asteret ifølge eksempel 4 ifølge opfindelsen og det cel!ulosefrie plaster ifølge eksempel 5 er sammenstillet i tabel 5.
35 Som det fremgår, bevirker tilsætningen af cellulose som i vand kvældbart tilsætningsmiddel til bupranolol plasterfilm opbygget som enkeltlag en forhøjelse af de kumulative frigørelsesrater for aktivt stof.
DK 170060 Bl 2 12
Tabel 5
Bupranololfrigøre!se (mg/25 cm-), n = 2
Tid Eksempel 4 Eksempel 5 5 2 6,46 4,04 4 10,04 5,77 8 15,37 8,21 24 26,95 14,20 10
Eksempel 6
Estradiol pi astre på kautsjukbasis med polymere med forskellig kvældningsgrad i vand fremstilledes som følger:
Den estradiolholdige klæbemasse bestående af de i tabel 6 angivne 15 bestanddele og opløsningsmiddelandele (se forskrift A, B og C) påføres på et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt, på en sådan måde, at der efter afdampning af opløsningsmidlet fås en klæbefilm med de i tabel 6 angivne fladevægte.
20 Efter afdækning af det estradiol/kvældningsstofholdige klæbelag med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles plasterfilmene i enkeltstykker svarende til de terapeutiske krav.
Tabel 6 25 Sammensætning af estradiol pi astre med forskellige i vand kvældbare tilsætningsmidler
O
Bestanddel Mængde (g/3.000 cm' )
Forskrift
30 ABC
17 beta-estradiol, mi kron. 1,5 1,5 1,5 (partikelstørrelse <9 pi)
Galaktomannan 1,5 35 (produkt "Meyprogat 90")
Tragant - 1,5
Mi krokrystal li nsk cellulose - - 1,5 (produkt "Avicel pH 105") DK 170060 B1 13
Trebiok-polystyren-polyisopren- 5,1 5,1 5,1 polystyren-copolymer (produkt "Cariflex TR 1107")
Fast hydreret carbonydridharpiks 6,6 6,6 6,6 5 (produkt "Piccotac CBHT")
Polyterpenharpiks 4,5 4,5 4,5 (produkt "Dercolyte S 10") 1,2-propandiol 0,6 0,6 0,6
Specialbenzin 80-100 27 27 27
O
10 Fladevægt mg/cm 6,6 6,6 6,6
Tabel 7 viser det tidsmæssige forløb af polymerprodukternes vandoptagelse i mættet vanddampatmosfære i procent af prøvevægten ved stuetemperatur.
15
Tabel 7
Prøvesubstans Vandoptagelse inden for 48 h 96 h 168 h 20 _
Galaktomannan 69,72 97,96 112,14 (produkt "Meyprogat 90")
Tragant 68,08 84,51 96,7
Mi krokrystal 1insk cellulose 14,7 16,7 21,5 25 (produkt "Avicel pH 105")
Frigørelse af aktivt stof
Figur 2 viser det tidsmæssige forløb for estradiolplastrene 6A til 6C. Bestemmelsen skete som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af 5 30 cm^ store plasterfilm og ved en temperatur på 34°C. Afbildningen viser tydeligt, hvordan frigørelsen af aktivt stof afhænger af arten af det som fyldstof anvendte, i vand kvældbare tilsætningsmiddel.
Sammenligning med tabel 7 viser, at frigørelsen af aktivt stof stiger med tiltagende evne til vandoptagelse hos det anvendte polymerpro-35 dukt.
.Eksempel 7
Propranolol pi astre med mikrokrystallinsk cellulose som i vand DK 170060 B1 14 kvældbart polymerprodukt fremstilles som følger:
Den propanololholdige klæbemasse bestående af Propanolol, mi kron. 1,2 g mi krokrystal 1 i nsk cellulose 1,2 g 5 (produkt "Avicel pH 105")
Treblok-polystyren-poly(ethylen 3,71 g butyl en)-polystyren-copolymer (produkt "Kraton G 1557")
Fast aromatisk carbonydridharpiks 5,0 g 10 (produkt "Piccovar L 60") flydende carbonhydridblånding 1,7 g (produkt "Ondinaol G 33") 1,2-propandiol 0,34 g
Specialbenzin 80-100 30 g 15 påføres i to på hinanden følgende deltrin på et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt, på en sådan måde, at der efter fjernelse af opløsningsmidlet opnås et lag på ca. 13,1 mg/cm . Efter afdækning af klæbelaget med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles plasterfilmen i enkeltstykker svarende 20 til de terapeutiske behov.
Frigørelse af aktivt stof
Bestemmelsen sker som angivet i eksempel 1 ved 34°C og de kumulative frigørelsesrater fra propanololpi asteret ifølge eksempel 7 ifølge op- 2 25 findelsen udgør 5,64, 11,31, 20,0 og 26,79 mg/25 cm efter hhv. 2, 4, 8 og 24 timer (middelværdier af to bestemmelser).
Eksempel 8
Et plaster indeholdende verapamil som aktivt stof med galaktomannan 30 (produkt "Meyprogat 90") som i vand kvældbart tilsætningsmiddel i en lagformet dispersionszone fremstilles som følger:
En galaktomannanfri klæbemasse bestående af 1,08 g polyisobutylen (middel molekyl vægt på 900.000 til 1.400.000; produkt "Oppanol B 100"),
35 1,35 g fast aromatisk carbonhydridharpiks (produkt "Piccovar L
60"), 0,96 g polyterpenharpiks (produkt "Dercolyte S 10"), 0,34 g polyethylenglycon (middel molekyl vægt på 300; produkt "Lutrol 300"), 15 DK 170060 B1 0,3 g verapamil/siliciumdioxidbi ånding 1:1 (produkt "Aerosil 200"), 10 g specialbenzin 80-110 som opløsningsmiddel påføres på et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet alu- 5 minium og på begge sider er udformet abhæsivt på en sådan måde, at der efter afdampning af opløsningsmidlet opnås en klæbefilm på ca. 1,3 mg/cm . På den således fremstillede klæbefilm kacheres det galaktoman- 2 nanholdige dispersionslag med en fladevægt på ca. 16,6 mg/cm . Fremstillingen af dette lag sker på analog måde ud fra 10 10,8 g polyisobutylen (middelmolekylvægt på 900.000 til 1.400.000; produkt "Oppanol B 100"),
13.5 g fast aromatisk carbonhydridharpiks (produkt "Piccovar L
60"), 9,6 g polyterpenharpiks (produkt "Dercolyte S 10"), 15 2,4 g polyethylenglycon (middelmolekylvægt på 300; produkt "Lutrol 300"), 1.5 g galaktomannan (produkt "Meyprogat 90"), 12,0 g verapamil/siliciumdioxidblånding 1:1 (produkt "Aerosil 200"), 20 100,0 g specialbenzin 80-110, hvorefter der pålægges et uigennemtrængeligt dæklag. Den opnåede plasterfilm opdeles i enkeltstykker svarende til de terapeutiske behov.
Eksempel 9 (Sammenligningseksempel) 25 Fremstillingen sker på tilsvarende måde som i eksempel 8, men uden galaktomannan som i vand kvældbart tilsætningsmiddel.
Frigørelse af aktivt stof in vivo
En proband far på underarmen (indersiden) påklæbet et 5 cm stort 30 plaster fremstillet ifølge eksempel 8 eller 9. Efter 24 timer trækkes plasteret af og den tilbageværende mængde veraparmil bestemmes kromatografisk.
De frigjorte veraparmilmængder udgør 2 a) for eksempel 8 (med galaktomannan): 0,31 mg/cm 2 35 b) for eksempel 9 (uden galaktomannan): 0,15 mg/cm .
Dette resultat viser, at der ved anvendelse af kvældbare tilsætningsmidler ved iøvrigt identisk plasterrecept kan opnås en fordobling DK 170060 B1 16 af in vivo veraparmilfri gøre!sesraten.
Eksempel 10
Et plaster indeholdende bupranolol som aktivt stof med mikrokry-5 stal linsk cellulose (produkt "Avicel pH 105") som i vand kvældbart tilsætningsmiddel i et klæbende dispersionslag fremstilles som følger:
En bupranololholdig kautsjuk/klæbeharpiksmasse bestående af f
Bupranolol 6,0 g mi krokrystal 1 i nsk cellulose 6,0 g 10 (produkt "Avicel pH 105")
Polyisobutylen 18,55 g (produkt "Oppanol B 100")
Fast aromatisk carbonydridharpiks 33,45 g (produkt "Piccovar L 60") 15 Flydende carbonhydridblånding 11,1 g (produkt "Ondinaol G 33") 1,2-propandiol 1,7 g
Specialbenzin 80-100 191,15 g påføres et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet al umi - 20 nium og på begge sider er udformet abhæsivt, på en sådan måde, at der efter fjernelse af opløsningsmidlet fås en klæbefilm med en fladevægt på 2 ca. 15,4 mg/cm . Efter afdækning med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles plasterfilmene i enkeltstykker svarende til de terapeutiske behov.
25 Frigørelse af aktivt stof In vitro
O
Bestemmelsen skete som beskrevet i eksempel 1 på 16 cm plasterfilm i phosphatbufferopløsning (pH = 5,5) som frigørelsesmedium og ved 34°C.
De kumulative frigjorte mængder af aktivt stof var efter 2, 4, 8 og 24 timer hhv. 3,12, 4,30, 5,89 og 10,44 mg.
30
Frigørelse af aktivt stof in vivo 6 probander fik over et tidsrum på 3 dage hver 24. time påklæbet et 2 25 cm stort, ifølge eksempel 10 fremstillet plaster på siden af brystkassen. I hvert tilfælde blev plasteret trukket af efter 24 timer og det 35 tilbageværende bupranolol indhold bestemt kromatografisk. Middelværdierne * af de individuelle frigjorte mængder aktivt stof var 13,49, 11,25, 13,70, 10,44, 14,76 og 12,81 mg/25 cm2/24 timer.
Interindividuelt blev der som middelværdi frigjort 12,74 + 1,84 mg DK 170060 B1 17 (n = 3 x 6) bupranolol per plaster.
I dette forsøg viste der sig en god reproducerbarhed af in vivo frigørelsen og en forholdsvis god overensstemmelse med det tilsvarende ? 9 in vitro resultat på 16,31 mg/25 cm /24 timer (A 10,44 mg/25 cm /24 ti-5 mer, se ovenfor).
Biotilgængelighed
Ved det ovenfor skildrede probandforsøg blev der efter applikationstider på 6, 12, 24, 36, 48, 60 og 72 timer udtaget blodprøver og 10 bupranololplasmakoncentrationen bestemtes radioimmunologisk. Resultaterne er gengivet i figur 3.
Svarende til kontinuert frigørelse af aktivt stof opbygges der i applikationstidsrummet på 3 dage et konstant plasmaspejl.

Claims (8)

1. Medicinsk plaster til kontrolleret afgivelse af lægemidler til huden bestående af et dæklag, en dermed forbundet vanduopløselig klæbe- 5 film af en kautsjuk/klæbeharpiksmasse, i hvilken det eller de aktive stoffer er opløselige eller delvis opløselige, og et aftageligt beskyttelseslag, som dækker klæbefilmen, hvor det eller de aktive stoffer foreligger i kautsjuk/klæbeharpiksmassen sammen med et i vand kvældbart, i klæbefilmen uopløseligt tilsætningsmiddel, KENDETEGNET ved, AT der som 10 tilsætningsmiddel er anvendt en forbindelse udvalgt blandt galaktoman-nan, cellulose og tragant i en mængde på 3 til 30 vægt-% på basis af kautsjuk/klæbeharpiksmassens vægt.
2. Medicinsk plaster ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT der som 15 lægemidler anvendes beta-blokkere, steroidhormoner, calciumantagonister og medikamenter med virkning på hjertet.
3. Medicinsk plaster ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT kautsjuk/klæbeharpiksmassen er opdelt i et reservoirlag indeholdende et 20 aktivt stof og det i vand kvældbare tilsætningsmiddel, og et klæbelag, der eventuelt indeholder aktivt stof, idet der mellem reservoirlaget og klæbelaget er et skillelag, som er gennemtrænge!igt for kautsjuk/klæbeharpiksmassen og det deri opløste aktive stof og fuldstændigt eller i det væsentlige uigennemtrængeligt for det i vand kvældbare tilsætnings- 25 middel.
4. Medicinsk plaster til estradiol ifølge et af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, AT det i vand kvældbare tilsætningsmiddel er en galakto-mannan. 30
5. Medicinsk plaster til bupranolol ifølge et af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, AT det i vand kvældbare tilsætningsmiddel er mikrokry-stallinsk cellulose. C
6. Medicinsk plaster til nitroglycerin ifølge et af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, AT det i vand kvældbare tilsætningsmiddel er mi krokrystallinsk cellulose. DK 170060 B1
7. Medicinsk plaster til propranolol ifølge et af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, AT det i vand kvældbare tilsætningsmiddel er mikrokry-stallinsk cellulose.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et medicinsk plaster ifølge krav 1-7, ved hvilken man opløser kautsjuk/klæbemassens bestanddele i et organisk opløsningsmiddel og i opløsningen dispergerer det aktive stof sammen med et i vand kvældbart, i kautsjuk/klæbemassen uopløseligt tilsætningsmiddel, eventuelt efter fordampning af en del af opløsningsmid-10 let, påfører dispersionen på et adhæsivt udformet beskyttelseslag, i det væsentlige fordamper opløsningsmidlet, påfører et dæklag og opdeler den således opnåede plasterfilm i dele af terapeutisk nødvendig størrelse, KENDETEGNET ved, AT man som tilsætningsmiddel anvender en forbindelse udvalgt blandt galaktomannan, cellulose og tragant i en mængde på 3 til 15 30 vægt-% på basis af kautsjuk/klæbeharpiksmassens vægt.
DK596085A 1984-12-22 1985-12-20 Medicinsk plaster til afgivelse af aktivt stof samt fremgangsmåde til fremstilling deraf DK170060B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3447072 1984-12-22
DE3447072 1984-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK596085D0 DK596085D0 (da) 1985-12-20
DK596085A DK596085A (da) 1986-06-23
DK170060B1 true DK170060B1 (da) 1995-05-15

Family

ID=6253652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK596085A DK170060B1 (da) 1984-12-22 1985-12-20 Medicinsk plaster til afgivelse af aktivt stof samt fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4668232A (da)
EP (1) EP0186019B1 (da)
JP (1) JPH06104623B2 (da)
KR (1) KR930002272B1 (da)
AT (1) ATE95430T1 (da)
AU (1) AU576650B2 (da)
CA (1) CA1255592A (da)
CS (1) CS270207B2 (da)
DD (1) DD243856A5 (da)
DE (1) DE3587616D1 (da)
DK (1) DK170060B1 (da)
ES (1) ES8702794A1 (da)
FI (1) FI82602C (da)
GR (1) GR853101B (da)
HU (1) HU195427B (da)
IE (1) IE60569B1 (da)
PH (1) PH22931A (da)
PT (1) PT81751B (da)
YU (1) YU46517B (da)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
DE3775830D1 (de) * 1986-06-13 1992-02-20 Alza Corp Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit.
US6139868A (en) * 1986-08-28 2000-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
JPH0744940B2 (ja) * 1986-12-24 1995-05-17 ライオン株式会社 口腔貼付用基材
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
US5071656A (en) * 1987-03-05 1991-12-10 Alza Corporation Delayed onset transdermal delivery device
DE3743945A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3743947A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
US5306502A (en) * 1987-09-01 1994-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for delivering nitroglycerin to the skin, processes for the production thereof and the use thereof
US5273757A (en) * 1987-09-01 1993-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof
DE3743946A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
US5059189A (en) * 1987-09-08 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient
JP2537062B2 (ja) * 1987-10-02 1996-09-25 株式会社資生堂 薬剤組成物
US4906475A (en) 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
GB2232892B (en) * 1988-02-23 1991-07-24 John Mark Tucker Occlusive body for administering a physiologically active substance
GB8804164D0 (en) * 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4814168A (en) * 1988-03-04 1989-03-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal multipolymer drug delivery system
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
AU3432689A (en) * 1988-03-24 1989-10-16 Bukh Meditec A/S Controlled release composition
AU622162B2 (en) * 1988-04-22 1992-04-02 Ciba-Geigy Ag Transdermal monolith systems
DE3823070A1 (de) * 1988-07-07 1990-02-22 Kettelhack Riker Pharma Gmbh Selbstklebendes heftpflaster
ES2062093T3 (es) * 1988-08-02 1994-12-16 Ciba Geigy Ag Emplasto de varias capas.
US5200190A (en) * 1988-10-11 1993-04-06 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneous pharmaceutical preparation
HU210549B (en) * 1988-10-27 1995-05-29 Schering Ag Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene
WO1990006120A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-14 Schering Corporation Compositions for transdermal delivery of estradiol
DE3910543A1 (de) * 1989-04-01 1990-10-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
US5750136A (en) * 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
AU633733B2 (en) * 1990-05-17 1993-02-04 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneous preparation containing estradiol
US5455043A (en) * 1990-06-13 1995-10-03 Fischel-Ghodsian; Fariba Device for controlled release of vaporous medications through nasal route
US5071704A (en) * 1990-06-13 1991-12-10 Fischel Ghodsian Fariba Device for controlled release of vapors and scents
ES2105262T3 (es) * 1992-05-18 1997-10-16 Minnesota Mining & Mfg Dispositivo de suministro de farmaco a traves de las mucosas.
DE4224325C1 (de) * 1992-07-23 1994-02-10 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung
US5989586A (en) * 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
DE4237453C1 (da) * 1992-11-06 1993-08-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
US5883115A (en) * 1992-11-09 1999-03-16 Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug
DE4336557C2 (de) 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US5919478A (en) * 1993-06-25 1999-07-06 Alza Corporation Incorporating poly-N-vinyl amide in a transdermal system
DE4400770C1 (de) * 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
JPH07206710A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Nitto Denko Corp 経皮投薬用テープ製剤
DE4429663C2 (de) * 1994-08-20 1997-09-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Hydrolyseschutz
DE19500662C2 (de) * 1995-01-12 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung
AU708188B2 (en) * 1995-04-28 1999-07-29 Lead Chemical Co., Ltd. Release controlled transdermal therapeutic system
JPH0912448A (ja) * 1995-04-28 1997-01-14 Read Chem Kk 薬物放出制御型経皮吸収製剤
CA2222133C (en) * 1995-06-07 2002-12-24 Cygnus, Inc. Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
DE19533089C1 (de) 1995-09-07 1997-05-22 Hexal Ag Tacrin-Pflaster
DE19533772C1 (de) * 1995-09-12 1998-01-02 Hexal Ag Tacrin/Selegilin-Pflaster
JP4259613B2 (ja) * 1996-02-13 2009-04-30 大日本住友製薬株式会社 ガラクトキシログルカンを用いるドラッグ・デリバリー・システム
US5955097A (en) * 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US5800832A (en) * 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
US6572880B2 (en) 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
AU5155198A (en) * 1997-08-28 1999-03-22 Robert Murdock Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agent
EP1009407B1 (en) * 1997-09-04 2004-04-28 Novoneuron, Inc. Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
US20050048102A1 (en) * 1997-10-16 2005-03-03 Virotex Corporation Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
US6103266A (en) * 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
EP1079815B1 (de) * 1998-05-22 2004-10-20 Novosis AG Zeitgesteuert freisetzende wirkstoffhaltige transdermalsysteme
DE19834007C1 (de) 1998-07-29 2000-02-24 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung
KR100336975B1 (ko) * 1998-08-11 2002-08-22 한국화학연구원 약물방출제어용패취
EP1171091A1 (de) * 1999-04-16 2002-01-16 Jenapharm GmbH &amp; Co. KG Pharmazeutische oder kosmetische zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen applikation von estrogenen
AU5325000A (en) 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
DE19943317C1 (de) 1999-09-10 2001-03-15 Lohmann Therapie Syst Lts Kunststofffolien, insbesondere für die Verwendung in einem dermalen oder transdermalen therapeutischen System und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10003767A1 (de) 2000-01-28 2001-10-04 Beiersdorf Ag Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung nichtsteroidaler Antirheumatika
DE10056009A1 (de) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung hyperämisierender Wirkstoffe
DE10114382A1 (de) * 2001-03-23 2002-09-26 Beiersdorf Ag Feuchtigkeitsaufnehmende Matrix auf Silikonbasis insbesondere zur Wundversorgung und/oder pharmazeutisch/kosmetischen Hautbehandlung
US6946142B2 (en) * 2001-06-23 2005-09-20 Lg Household & Healthcare Ltd. Multi-layer patches for teeth whitening
KR100448469B1 (ko) * 2001-10-26 2004-09-13 신풍제약주식회사 항염증제의 경피 조성물 및 장치
US8124122B2 (en) 2002-08-09 2012-02-28 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Female hormone-containing patch
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
US20050058688A1 (en) * 2003-02-22 2005-03-17 Lars Boerger Device for the treatment and prevention of disease, and methods related thereto
DE102004011686A1 (de) * 2004-03-10 2005-09-29 Novosis Ag Dermales oder transdermales therapeutisches System mit Matrixbestandteil aus nachwachsendem Rohrstoff
US20070106274A1 (en) * 2005-10-19 2007-05-10 Ayre Peter J Control systems for implantable medical devices
CA2646023A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Neurogen Corporation Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues
DE102006026578B4 (de) 2006-06-08 2009-01-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffpartikelhaltiges Transdermales Therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung
RU2504377C2 (ru) 2006-07-21 2014-01-20 БайоДеливери Сайенсиз Интэнэшнл, Инк. Способ трансмукозальной доставки лекарства, средство трансмукозальной доставки лекарства (варианты) и способ лечения боли
US7976951B2 (en) 2006-11-14 2011-07-12 Momentive Performance Materials Inc. Laminate containing an adhesive-forming composition
US7829116B2 (en) * 2006-11-14 2010-11-09 Momentive Performance Materials Inc. Adhesive-forming composition and blend of adhesives obtained therefrom
EA201300152A1 (ru) 2006-11-27 2013-07-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
JP5242950B2 (ja) * 2007-06-15 2013-07-24 日東電工株式会社 ゲル組成物およびその用途
CA2662499A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-16 Nitto Denko Corporation Transdermal drug administration device
US8701671B2 (en) 2011-02-04 2014-04-22 Joseph E. Kovarik Non-surgical method and system for reducing snoring
US9549842B2 (en) 2011-02-04 2017-01-24 Joseph E. Kovarik Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea
US8716350B2 (en) 2010-03-30 2014-05-06 Algynomics Inc. Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders
US8716349B2 (en) * 2010-03-30 2014-05-06 Algynomics Inc. Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8362007B1 (en) 2010-05-11 2013-01-29 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US8765737B1 (en) 2010-05-11 2014-07-01 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US8637648B1 (en) 2010-06-22 2014-01-28 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US8741891B1 (en) 2010-06-22 2014-06-03 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
EP2595632A1 (en) 2010-07-23 2013-05-29 DemeRx, Inc. Noribogaine compositions
EP2481740B1 (en) 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US12257272B2 (en) 2015-12-24 2025-03-25 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual
US12279989B2 (en) 2011-02-04 2025-04-22 Seed Health, Inc. Method and system for increasing beneficial bacteria and decreasing pathogenic bacteria in the oral cavity
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US11998479B2 (en) 2011-02-04 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure
US12533312B2 (en) 2011-02-04 2026-01-27 Seed Health, Inc. Method and system for preventing sore throat in humans
MX352959B (es) 2011-08-18 2017-12-15 Biodelivery Sciences Int Inc Dispositivos mucoadhesivos resistentes al abuso para el suministro de buprenorfina.
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
CA2855994A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Demerx, Inc. Phosphate esters of noribogaine
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US8877921B2 (en) 2012-01-25 2014-11-04 Demerx, Inc. Synthetic voacangine
US9150584B2 (en) 2012-01-25 2015-10-06 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
US9045481B2 (en) 2012-12-20 2015-06-02 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US8940728B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9783535B2 (en) 2012-12-20 2017-10-10 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US12005085B2 (en) 2013-12-20 2024-06-11 Seed Health, Inc. Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11998574B2 (en) 2013-12-20 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for modulating an individual's skin microbiome
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
US12329783B2 (en) 2013-12-20 2025-06-17 Seed Health, Inc. Method and system to improve the health of a person's skin microbiome
US12246043B2 (en) 2013-12-20 2025-03-11 Seed Health, Inc. Topical application to treat acne vulgaris
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
CA2989550C (en) 2014-06-18 2023-08-08 Demerx, Inc. Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them
DE102018120506A1 (de) 2017-10-20 2019-04-25 Amw Gmbh Stabilisiertes transdermales Darreichungssystem
WO2022029938A1 (ja) * 2020-08-05 2022-02-10 マルホ株式会社 皮膚用組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201211A (en) * 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS56133381A (en) * 1980-03-25 1981-10-19 Nippon Kayaku Co Ltd Pressure-sensitive adhesive tape or sheet containing nitroglycerin
US4346709A (en) * 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
EP0055023A3 (en) * 1980-12-18 1982-12-15 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Antiseptic containing adhesive composition
JPS6059207B2 (ja) * 1981-03-13 1985-12-24 日東電工株式会社 複合製剤の製法
AU553343B2 (en) * 1981-08-10 1986-07-10 Advance Electrode Kabushikikaisya Absorbent adhesive bandage with medicament release
CA1239318A (en) * 1983-04-27 1988-07-19 Hans R. Hoffmann Pharmaceutical product preferably in medical bandage form and process for producing them
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
DE3347277A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgabesysteme
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes

Also Published As

Publication number Publication date
IE60569B1 (en) 1994-07-27
FI855124A0 (fi) 1985-12-20
ES550256A0 (es) 1987-01-16
FI855124L (fi) 1986-06-23
DK596085A (da) 1986-06-23
PT81751A (en) 1986-01-02
KR860004638A (ko) 1986-07-11
JPH06104623B2 (ja) 1994-12-21
CS964785A2 (en) 1989-10-13
ATE95430T1 (de) 1993-10-15
PT81751B (pt) 1987-11-11
IE853282L (en) 1986-06-22
HU195427B (en) 1988-05-30
DK596085D0 (da) 1985-12-20
HUT40581A (en) 1987-01-28
EP0186019A3 (en) 1989-01-04
JPS61155321A (ja) 1986-07-15
DD243856A5 (de) 1987-03-18
AU5146185A (en) 1986-07-17
DE3587616D1 (de) 1993-11-11
EP0186019A2 (de) 1986-07-02
CA1255592A (en) 1989-06-13
EP0186019B1 (de) 1993-10-06
YU201685A (en) 1988-08-31
YU46517B (sh) 1993-11-16
FI82602C (fi) 1991-04-10
FI82602B (fi) 1990-12-31
AU576650B2 (en) 1988-09-01
PH22931A (en) 1989-01-24
ES8702794A1 (es) 1987-01-16
GR853101B (da) 1986-04-15
US4668232A (en) 1987-05-26
CS270207B2 (en) 1990-06-13
KR930002272B1 (ko) 1993-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170060B1 (da) Medicinsk plaster til afgivelse af aktivt stof samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
FI100693B (fi) Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi
CA2767068C (en) Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
CN1136843C (zh) 含雌二醇的透皮治疗系统
KR960007517B1 (ko) 증가된 활성 물질 유동성을 지닌 경피 치료 시스템 및 그 제조방법
CN104736146B9 (zh) 用于罗替戈汀经皮施用的多天型贴剂
JP3877006B2 (ja) 低融点および／または揮発性作用物質のための作用物質プラスター
CA2374930C (en) Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
FR2717688A1 (fr) Système matriciel transdermique d&#39;administration d&#39;un oestrogène et/ou un progestatif à base d&#39;EVA.
FR2717689A1 (fr) Système matriciel transdermique d&#39;administration d&#39;un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène.
KR20050056942A (ko) 로티고틴 투여를 위한 향상된 경피 송달 시스템
MX2010011196A (es) Sistema terapeutico transdermico para administracion de fentanilo o un analogo de este.
EP0650359B1 (de) Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff 17 -estradiol (wasserfrei)
JP4001927B2 (ja) 物理的特性の改善されたポリアクリレートマトリックスを有する経皮吸収または局所プラスターシステム
NO334187B1 (no) Forbedret transdermalt leveringssystem
JPS60123417A (ja) 薬物投与部材
CN111803470A (zh) 含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质及其制备方法
JPH06199660A (ja) 貼付剤及びその製造方法
US6623763B2 (en) Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism
NZ291813A (en) Transdermal system comprising estradiol in matrix with 10-35% dry glycerol
CA2197867C (en) Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives
Kumar et al. Transdermal Drug delivery system: Preparation, aspects: in-vivo and in-vitro evaluation
Mali et al. Preparation and evaluation of ibuprofen transdermal patch
SI8512016A8 (sl) Postopek za proizvodnjo obliža z aktivno substanco
Biswas et al. RESEARCH AND REVIEWS: JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired