DK170110B1

DK170110B1 - Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse og anvendelse af fumarsyre til fremstilling af præpar atet

Info

Publication number: DK170110B1
Application number: DK108192A
Authority: DK
Inventors: Yoshimitsu Iida; Shuji Sumida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-09-26
Filing date: 1992-08-31
Publication date: 1995-05-29
Also published as: ATE62408T1; CA1282327C; JPH0772142B2; DE3689983D1; NO863796L; DK108192A; NO863796D0; KR950010145B1; DK455286A; DE3689983T2; EP0386801B1; JPS62149630A; IE66255B1; IE862468L; NO175763C; AU6273086A; AU587281B2; EP0386801A2; HK65393A; DK455286D0

Description

i DK 170110 B1

Selvom mange forbindelser vides at være anvendelige som farmakologisk aktive stoffer, har nogle af dem relativt korte biologiske halveringstider og må anvendes flere gange dagligt for at udøve deres 5 fulde aktivitet. Et mindre antal doseringer vil i-midlertid ikke blot reducere patientens besvær, men vil også forøge patientens føjelighed og dermed medføre større terapeutiske virkninger. For at imødekomme dette krav skal lægemidler frigive deres ak-10 tive bestanddele langsomt, således at de opretholder effektive niveauer i blodet over en langvarig tidsperiode.

Der har været foreslået forskellige teknikker til fremstilling af farmaceutiske midler med lang-15 som frigivning, hvilke midler er i stand til at opretholde koncentrationerne af deres aktive stoffer i blodet over en langvarig tidsperiode. De fleste hidtil foreslåede langsomt-frigivende farmaceutica gør brug af forskellige materialer, med høj molekyl-20 vægt, der omfatter hydroxypropylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, pullulangummi, gelatine, collagen, casein, agar, gummiarabicum, dextrin, ethylcellulose, me-thylcellulose, chitin, chitosan, mannan, carboxy-25 methylethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulo-se, polyethylenglycol, natriumalginat ,· poly (vinylalkohol) , celluloseacetat, poly(vinylpyrrolidon), silicone, poly(vinylacetal)- diethylaminoacetat og albumin [se Substained and Controlled Release Drug 30 Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), bind 35, nr. 2, Side 575-583, 1984; og japansk patentpublikation nr. 62521/1984].

2 DK 170110 B1

Anvendelsen af de ovennævnte materialer med høj molekylvægt ved fremstilling af langsomt-fri-givende præparater har adskillige problemer: (1) Mange materialer med høj molekylvægt, 5 navnlig de, der er opløselige i vand, har et så højt fugtighedsindhold,at de deri inkorporerede farmakologisk aktive stoffer er tilbøjelige til at undergå dekomponering, såsom ved hydrolyse, og ofte er dårlige i henseende til at tåle langvarig lag-10 ring.

(2) Materialer med høj molekylvægt har fordelinger i henseende til molekylvægt, og deres molekylvægtf ordeling og middelmolekylvægt afviger i almindelighed fra det ene materiale til det andet 15 uanset forekomsten af visse grænser, der skal overholdes, og de langsomt-frigivende farmaceutica, der gør brug af sådanne materialer med høj molekylvægt, vil derfor vise betydelige variationer i henseende til lægemiddel-opløsningshastigheden, uanset hvor 20 nøje kvalitetskontrollen er under fremstillingsprocessen.

(3) Nogle af de langsomt-frigivende farmaceutica, der gør brug af materialer med høj molekylvægt, anvendes implanteret i det menneskelige 25 legeme, men mange materialer med høj molekylvægt de-komponeres slet ikke i det menneskelige legeme, eller de dekomponeres kun lidt, således at de må fjernes fra det menneskelige legeme, efter at de har frigivet det farmaceutisk aktive stof. Selv de mate-30 rialer med høj molekylvægt, der er dekomponerbare i det menneskelige legeme, er i de fleste tilfælde afhængige af tilstedeværelse af dekomponeringsenzy-mer, hvis hastigheden af deres dekomponering skal være tilfredsstillende, og dette gælder også hastigheden 35 for det aktive stofs frigivning. Endvidere bliver selv de dekomponerbare materialer med høj molekyl- 3 DK 170110 B1 vægt ikke fuldstændigt dekomponeret til monomere, og der er stor mulighed for, at kun en del af dem dekomponeres, mens det meste af dem forbliver som polymere og absorberes af væv og derved bliver til 5 et potentielt antigen, der kan medføre anafylaktisk chok [se Seiyaku Kojo (Pharmaceutical Factory), bind 13, nr. 10, side 552-557 (1983), og Kagaku no Ryoiki (Region of Chemistry), Special Issue, nr. 134, side 151-157, Nankodo].

10 (4) Endvidere er i langsomt-frigivende farma- ceutica af matricetypen og de, hvor de aktive stoffer (dvs. lægemidler) frigives gennem en semipermeabel membran, frigivningshastigheden for lægemidlet så stærkt afhængig af lægemidlets opløselighed, at så-15 danne typer langsomt-frigivende præparater ikke er egnede til anvendelse sammen med i ringe grad oplø-selige lægemidler.

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et farmaceutisk præparat, som langsomt 20 vil frigive dets aktive bestanddel over en vis periode og som er fri for de ovennævnte problemer, forbundet med de hidtidige produkter. Dette formål opnås overraskende ved, at varigheden af den forhalede frigivelse af et farmaceutisk aktivt stof kan forlænges 25 betydeligt ved at anvende fumarsyre, der er et materiale med lav molekylvægt. Det viste sig nemlig, at ingen sådan forlængende effekt kunne opnås med andre organiske syrer end fumarsyre, såsom citronsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre og æblesyre.

30 Opfindelsen angår følgelig et langsomt-frigi vende farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder fumarsyre foruden et eller flere farmakologisk aktive stoffer, med den betingelse, at kombinationen af nicorandil og furmarsyre,af dipyridanol 35 og fumarsyre og af propranolol, og fumarsyre er udelukket. Fumarsyre er foretrukket til stede i en mængde på 4 DK 170110 B1 mindst 10 vægt% af præparatets totale vægt.

Det langsomt-frigivende farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan være en lagdelt tablet bestående af et lag indeholdende et farmakologisk aktivt 5 stof og et lag, der ikke indeholder noget farmaceutisk aktivt stof.

*

En langsomt frigivende multilagstablet ifølge opfindelsen kan fremstilles ved kompression af et lag med den ovenfor angivne sammensætning og et hurtigt 10 frigivende lag indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i det første lag. En anden langsom-frigivende multilagstablet ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at komprimere et lag med en sammensætning som angivet ovenfor, et lag be-15 stående af fumarsyre, og et hurtigt frigivende lag indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i det første lag.

Et langsomt-frigivende granul ifølge opfindelsen består af et granulat med en sammensætning som an-20 givet ovenfor. Det kan yderligere omfatte et hurtigt-frigivende granulat indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i det første granulat.

Det langsomt-frigivende granul bestående af et granulat med en sammensætning som angivet ovenfor kan være 25 overtrukket med én enterisk basis eller med en vand-uopløselig basis. Det langsomt frigivende granul omfattende granulatet med den ovenfor angivne sammensætning, som er overtrukket med en enterisk basis eller med en vanduopløselig basis, kan også yderlige-30 re indeholde et hurtigt-frigivende granulat indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i det første granulat.

Opfindelsen angår yderligere et langsomt-frigivende granul, hvor et hurtigt-frigivende granulat * 35 indeholdende et farmakologisk aktivt stof er overtrukket med fumarsyre.

DK 170110 B1 5

Opfindelsen angår yderligere en langsomt-frigivende kapsel, som er fyldt med de langsomt frigivende granuler, som har en sammensætning som angivet ovenfor.

Opfindelsen angår yderligere en langsomt-frigi-5 vende tablet, der er fremstillet ved at komprimere pulver eller et granulat med en sammensætning som angivet ovenfor. Den langsomt frigivende tablet kan også fremstilles ved at komprimere en blanding af et granulat med en sammensætning som angivet ovenfor og en vanduop-10 løselig basis.

Opfindelsen angår yderligere en langsomt-frigivende tablet, hvor en tablet fremstillet ved kompression af et granulat med en sammensætning som angivet ovenfor eller et pulver med en sammensætning som an-15 givet ovenfor overtrækkes med en enterisk basis.

Opfindelsen angår desuden en langsomt-frigivende tablet, hvor en tablet fremstillet ved at komprimere et granulat med en sammensætning som angivet ovenfor eller et pulver med en sammensætning som angivet ovenfor, 20 overtrækkes med en vanduopløselig basis.

En sukkerovertrukket langsomt-frigivende tablet ifølge opfindelsen er en tablet med en sammensætning som angivet ovenfor og som er omgivet af et sukkerovertræk. En anden sukkerovertrukket langsomt-frigivende 25 tablet ifølge opfindelsen med en sammensætning som angivet overfor, er en tablet omgivet af et sukkerovertræk indeholdende det samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i midter-tabletten.

En langsomt-frigivende kerne/skal-tablet ifølge 30 opfindelsen har en kerne, som er en tablet med en sammensætning som angivet ovenfor med en skal komprimeret omkring kernetabletten, hvilken skal er fremstillet af en hurtigt-frigivende sammensætning indeholdende det samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i 35 nævnte kernetablet. I en anden langsomt-frigivende kerne/skal-tablet ifølge opfindelsen er kernen en tablet med en sammensætning som angivet ovenfor, hvor der om- DK 170110 B1 e kring denne kernetablet er komprimeret to skaller, idet den første skal rundt om nævnte kernetablet er fremstillet af fumarsyre, og den anden skal rundt om nævnte første skal er fremstillet af en hurtigt 5 frigivende sammensætning indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i nævnte , kernetablet.

I en langsomt-frigivende suppositorie ifølge opfindelsen er et granulat med en sammensætning som 10 angivet ovenfor inkorporeret i en suppositorie-basis.

I en anden langsomt frigivende suppositorie ifølge opfindelsen er en tablet med en sammensætning som angivet ovenfor overtrukket med en suppositorie-basis.

Fig. 1 viser opløsningsprofilen for den i 15 Eksempel 1 fremstillede lagdelte tablet.

De· langsomt-frigivende farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen fremstilles ved følgende processer: Forud fastsættes mængder af et farmakologisk aktivt stof og et excipiens afvejes, en forud fastsat 20 mængde fumarsyre afvejes, og de individuelle komponenter blandes ved en rutinemtode. Anvendelsen af et excipiens er valgfrit, men hvis der anvendes excipiens, er foretrukne exipienser lactose, mannitol, inositol, calciumcitrat, calciumdihydrophosphat, hærdede olier 25 og stearinsyre. Den ønskede virkning af furmarsyre opnås, hvis det anvendes i en mængde på mindst 10% af den totale vægt af det farmaceutiske præparat.

Det langsomt-frigivende farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes med 30 praktisk taget alle typer af lægemidler, såsom hypo-tensiva, antipyretica, analgetica, antiflammatoriske % midler, immunoregulatorer, adrenocorticale hormoner, antidiabetica, vasodilatorer, cardiotonica, anti-arrhytmiske midler, anti-arteriosclerotiske midler * 35 og antidoter.

Til det blandede pulver indeholdende det farmakologisk aktive stof, furmarsyre og eventuelt et excipiens sættes et smøremiddel, såsom magnesiumstearat.

DK 170110 B1 7 calciumstearat eller talkum, og hvilke som helst andre nødvendige komponenter, og den resulterende blanding komprlineres til tabletter.

Om ønsket kan blandingen oparbejdes til en dosis-5 form der er egnet til at blive implanteret i det menneskelige legeme.

Det blandede pulver kan også blandes med sucrose, et duftstof, et farvestof og hvilke som helst andre komponenter, og den resulterende blanding kom-10 primeres derefter til dannelse af pastiller af forud fastsat form. Om ønsket kan blandingen oparbejdes til et farmaceutisk præparat til buccal administration.

Et lag (a) indeholdende et farmaceutisk ak-15 tivt stof kan anbringes på et andet lag (b) uden indhold af sådant aktivt stof, og de to lag kompri-meres derefter sammen til dannelse af en tolagstablet, der medfører forbedret afgivning af det aktive stof, efter at en vis tidsperiode er gået.

20 To modifikationer af denne flerlags-tablet er følgende: En tablet, der er fremstillet ved at komprimere et lag med den ifølge opfindelsen specificerede sammensætning og et hurtigt-frigivende lag indeholdende samme farmakologisk aktive stof, og en 25 tablet, der er fremstillet ved sammen at komprimere følgende tre lag, nemlig et første lag med den ifølge opfindelsen specificerede sammensætning, et andet lag bestående af furmarsyre og et tredie lag, der er et hurtigt-frigivende lag indeholdende et far-30 makologisk aktivt stof, der er det samme som det, der er til stede i det første lag.

Det ovenfor beskrevne sammenblandede pulver kan blandes med et passende bindemiddel, såsom hy-droxypropylcellulose, hydropropylmethylcellulose 35 eller majsstivelse, opløst i enten vand eller et organisk opløsningsmiddel, og blandingen granuleres, tørres og klassificeres til opnåelse af granuler. Om ønsket kan et granulat med denne sammensæt- 8 DK 170110 B1 ning blandes med et hurtigt-frigivende granulat indeholdende det samme farmakologisk aktive stof. * langsomt-frigivende enteriske granuler kan fremstilles ved at belægge det første granulat med enteriske 5 basismaterialer, såsan hydroxypropylmethylcellulose-phthalat og carboxymethylethylcellulose. Disse enteriske langsomt-frigivende granuler kan blandes med hurtigt-frigivende granuler indeholdende det samme farmakologisk aktive stof. Nævnte første granulat kan 10 belægges med vanduopløselige basismaterialer, og de således belagte granuler kan eventuelt blandes med hurtigt-frigivende granuler indeholdende det samme farmakologisk aktive stof. De hurtigt-frigivende granuler indeholdende et farmakologisk aktivt 15 stof kan belægges med fumarsyre for at omdanne dem til langsomt-frigivende granuler. Om ønsket kan disse langsomt-frigivende granuler komprimeres til dannelse af langsomt-frigivende tabletter. Blandinger af nævnte granuler ved 20 vanduopløselige basismaterialer kan komprimeres til tabletter, og de således dannede tabletter kan belægges med enteriske basismaterialer eller vanduopløselige basismaterialer. Disse tabletter kan forsynes med en sukkerbelægning, der eventuelt kan in-25 deholde et farmakologisk aktivt stof af samme type som det, der er inkorporeret i tabletternes midte. Langsomt-frigivende tabletter af kerne/skal-type kan fremstilles ved at komprimere de ovennævnte tabletter, efter de er belagt med en hurtigt-frigivende 30 komposition indeholdende samme farmakologisk aktive stof. I dette tilfælde kan en belægning af fumarsyre tilvejebringes mellem kernetabletten og skallen af den hurtigt-frigivende komposition. Enhver type af de ovennævnte 35 granuler kan indkapsles til dannelse af kapsler. Om ønsket kan de ovennævnte langsomt-frigivende granu- DK 170110 B1 9 ler inkorporeres i suppositorie-basismaterialer til dannelse af langsomt-frigivende suppositorier. Alternativt kan langsomt-frigivende suppositorier fremstilles ved at belægge de ovennævnte langsomt-5 frigivende tabletter med suppositorie-basismateriale.

Det langsomt-frigivende farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen frigiver sit aktive stof, efterhånden som fumarsyren langsomt mistes, hvorfor det farmakologisk aktive stof, der kan inkorporeres, kan være vandopløseligt eller sparsomt opløseligt i vand og ikke er begrænset til nogen særlig type.

Det skal forstås, at ved fremstillingen af det langsomt-frigivende farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan der, om ønsket, tilsættes farvestof-15 fer, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og hvilke som helst andre egnede additiver.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempel.

^ Eksempel 1 nedre midter- øvre

Lagdelt tablet lag lag lag (mg) (mg) (mg) 25

Scopolamin-hydrobromid 0,2 - 0,1

Fumarsyre 60 25

Calciumhydrophosphat Q

(vandfrit) 29,4 9,8

Lactose - - 24,7 30 Krystallinsk cellulose - - 10

Calciumstearat 0,4 0,2 0,2

Total 90 35 35 35 Til °'2 9 scopolamin-hydrochlorid blev 29,4 g calciumhydrophosphat (vandfrit) tilsat i små portioner og godt blandet i en morter til dannelse af et DK 170110 B1 10 triturat. Trituratet (29,6 g) blev blandet godt med fumarsyre (60 g) og calciumstearat (0,4 g) i en po-lyethylenpose til dannelse af et blandet pulver A.

25 g Fumarsyre, 9,8 g kaliumhydrophosphat 5 5 (vandfrit) og 0,2 g calciumstearat blev blandet grundigt i en polyethylenpose til dannelse af et * blandet pulver B.

Til 0,1 g scopolamin-hydrobromid blev 10 g krystallisk cellulose tilsat i små portioner og blandet 10 godt i en morter til dannelse af et triturat. Dette triturat (10,1 g) blev blandet godt med 24,7 g lactose og 0,2 g calciumstearat i en polyethylenpose til dannelse af et blandet pulver C.

Multilags-tablettering blev foretaget på en 15 maskine med enkelt stempel og udstyret med en matrice (8 mm^) og stempler med flade overflader: Først blev 90 mg af det blandede pulver A anbragt i matricen og prækomprimeret let, og 35 mg blandet pulver B blev derefter anbragt på den første fyld-20 ning og prækomprimeret let, hvorefter 35 mg blandet pulver C blev anbragt på den anden fyldning og komprimeret med et totalt tryk på ca. 1,2 tons.

De resulterende multilags-tabletter havde en opløsningsprofil som vist i fig. 1, der blev opnå-25 et ved at gennemføre en opløsningstest med et apparat af typen specificeret i "Method I (rotary basket method)", Japansk Pharmacopoeia, 10. rev., idet 500 ml destilleret vand anvendtes som testvæske, og kurven blev roteret ved 100rpm.

%

Claims

1. Langsomt-frigivende farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder fumar-syre i en mængde på mindst 10 vægt% af præparatets 5 totale vægt foruden et eller flere farmakologisk aktive stoffer med den betingelse, at kombinationen af ni-corandil og fumarsyre, af dipyridamol og fumarsyre, og af propranolol og fumarsyre er udelukket, hvilket præparat er en lagdelt tablet bestående af et lag indehol- 10 dende et farmakologisk aktivt stof og et lag, der ikke indeholder noget farmakologisk aktivt stof.

2. Langsomt-frigivende multilags-tablet, kendetegnet ved, at den er fremstillet ved kompression af et lag med et sammensætning som angivet i 15 krav 1 og et hurtigt-frigivende lag indeholdende samme farmakologisk aktive stof som er til stede i det første lag.

3. Langsomt-frigivende multilags-tablet, kendetegnet ved, at den er fremstillet ved at kom- 20 primere et lag med en sammensætning som angivet krav l, et lag bestående af fumarsyre og et hurtigt-frigivende lag indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i det første lag.

4. Langsomt-frigivende granul, kendeteg- 25 net ved, at det består af et granulat med en sammensætning som angivet i krav 1.

5. Langsomt-frigivende granul, kendetegnet ved, at det indeholder et granulat med en sammensætning som angivet i krav 1 og som er overtrukket 30 med en enterisk basis eller en vanduopløselig basis.

6. Langsomt-frigivende granul ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et hurtigt frigivende granulat indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i det 35 første granulat.

7. Langsant-frigivende granul ifølge krav 6, kendetegnet ved, at et hurtigt frigivende granulat indehol DK 170110 B1 12 dende det farmakologisk aktive stof er overtrukket med fumarsyre.

8. Langsomt-frigivende kapsel, kendetegnet ved, at den er fyldt med granuler med en sammen- 5 sætning som angivet i et vilkårligt af kravene 4-7.

9. Langsomt-f rigivende tablet, kendetegnet ved, at den er fremstillet ved komprimering af et pulver med en sammensætning indeholdende fumarsyre i en mængde på mindst 10 vægt% af præparatets totale vægt 10 og yderligere en eller flere farmakologisk aktive stoffer med den betingelse, at kombinationen af nicorandil og fumarsyre, af dipyridanol og fumarsyre og af propranolol og fumarsyre er udelukket, eller ved kcoprinering af et granulat ned en sannensaetning som angivet i et vilkårligt af kravene 4-7, eller ved 15 komprimering af en blanding af et granulat med <=«Tnmpncaaf-n i ng angivet i krav 1 og en vanduopløselig basis.

10. Langsomt-frigivende tablet, kendetegnet ved, at den består af en tablet fremstillet ved kompression af et granulat med en sammensætning 20 som angivet i krav 4 eller et pulver med en sammensætning som angivet i krav 1, og overtrukket med en ente-risk basis eller med en vanduopløseligt basis.

11. Sukkerovertrukket langsomt-frigivende tablet, kendetegnet ved, at en tablet med en 25 sammensætning som angivet i et vilkårligt af kravene 9 eller 10 er omgivet med et sukkerovertræk, eventuelt indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i nævnte midtertablet.

11 DK 170110 B1

12. Langsomt-frigivende kerne/skal-tablet, 30 kendetegnet ved, at kernen er en tablet med en sammensætning som angivet i et hvilket som helst af ? kravene 9 eller 10, hvor der omkring denne kernetablet er komprimeret en skal, hvilken skal er fremstillet af « en hurtigt frigivende sammensætning indeholdende samme 35 farmakologisk aktive stof, som er til stede i nævnte kernetablet. DK 170110 B1 13

13. Langsomt-frigivende kerne/skal-tabel, kendetegnet ved, at kernen er en tablet med en sammensætning som angivet i et vilkårligt af kravene 9 eller 10, hvor der omkring denne kernetablet er kom- 5 primeret to skaller, idet den første skal rundt om nævnte kernetablet er fremstillet af fumarsyre, og den den anden skal rundt om nævnte første skal er fremstillet af en hurtigt-frigivende sammensætning indeholdende samme farmakologisk aktive stof, som er til stede i 10 nævnte kernetablet.

14. Langsomtfrigivende suppositorie, kendetegnet ved, at et granulat med en sammensætning som angivet i et vilkårligt af kravene 4 til 7 er inkorporeret i en suppositorie-basis, eller en tablet med 15 en sammensætning som angivet i krav 9 er overtrukket med en suppositorie-basis.

15. Anvendelse af fumarsyre som langsomt-frigivende middel til fremstilling af et langsomt-frigivende farmaceutisk præparat.