JPH0772142B2 - 徐放性製剤 - Google Patents
徐放性製剤Info
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- JPH0772142B2 JPH0772142B2 JP61226468A JP22646886A JPH0772142B2 JP H0772142 B2 JPH0772142 B2 JP H0772142B2 JP 61226468 A JP61226468 A JP 61226468A JP 22646886 A JP22646886 A JP 22646886A JP H0772142 B2 JPH0772142 B2 JP H0772142B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 現在有用とされる薬効物質の中には生物学的半減期の短
いものがあり、１日に数回服用しなければならないこと
がある。けれども、服用回数を減らすことができれば、
患者の負担を軽くすることができるばかりでなく、患者
のコンプライアンスを向上させ治療効果を高めることが
できる。
いものがあり、１日に数回服用しなければならないこと
がある。けれども、服用回数を減らすことができれば、
患者の負担を軽くすることができるばかりでなく、患者
のコンプライアンスを向上させ治療効果を高めることが
できる。
そのためには医薬品を徐放化し、有効な血中濃度を長時
間維持することが必要となる。
間維持することが必要となる。
本発明は、薬効物質が徐放化されるようにした製剤に関
するものである。
するものである。
従来の技術 薬物の有効血中濃度を長時間にわたり保つために徐放性
製剤に関する種々の製剤技術が提案されている。そし
て、これら製剤の多くは種々の高分子物質が使用されて
いる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラ
ーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、デキストリ
ン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キ
トサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチ
レングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコ
ール、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、
シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート、アルブミン等である。〔サスティンド・アンド
・コントロールド・リリース・ドラッグデリバリー・シ
ステムズ（Sustained and Controlled Release Drug De
livery Systems（1978）MARCEL DEKKER,INC.,薬 局Vo
l.35,No.2,575−583（1984），特開昭59−62521号等〕 発明が解決しようとする問題点 これら高分子物質を使用して徐放性製剤を製造する場
合、いくつかの問題がある。それは多くの高分子物
質、特に水溶性高分子物質はそのもの自身が高い水分量
を保有しているため、配合された薬効物質が加水分解等
の分解を受け易く、長期保存に耐えないことが多々あ
る。高分子物質は分子量分布があり、一定の基準があ
るものの、分子量分布及び平均分子量はロットによって
異なることが一般的である。従って、このような高分子
物質を使用した徐放性製剤は製造工程を十分管理して
も、溶出性が一定でなく、変動幅の大きいものとなって
しまう。高分子物質を使用した製剤を生体内に埋め込
んで使用する場合、多くの高分子物質は生体内で全く分
解されないか、あるいは分解されても僅かであるため、
薬効物質放出後は再び生体内から取り出す必要がある。
また、生体内で分解される高分子物質であっても、その
分解が分解酵素に依存することが多く、薬効物質の溶出
速度も分解酵素に依存することになる。さらに、この分
解は全てが単量体になるとは限らず一部分解はされてい
るものの、高分子のまま組織内に吸収されることが十分
考えられ、これらの高分子物質が抗原となってアナフィ
ラキシーショックを起こす危険性がないとは言えない
〔製薬工場Vol.3,No.10,552−557（1983），化学の領
域，増刊134号,151−157南江堂〕。マトリックスタイ
プや半透膜を通して薬効物質を放出する徐放性製剤はそ
の放出性が薬効物質の溶解性に依存するため特に難溶性
の薬物については用いることができない。等である。
製剤に関する種々の製剤技術が提案されている。そし
て、これら製剤の多くは種々の高分子物質が使用されて
いる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラ
ーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、デキストリ
ン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キ
トサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチ
レングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコ
ール、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、
シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート、アルブミン等である。〔サスティンド・アンド
・コントロールド・リリース・ドラッグデリバリー・シ
ステムズ（Sustained and Controlled Release Drug De
livery Systems（1978）MARCEL DEKKER,INC.,薬 局Vo
l.35,No.2,575−583（1984），特開昭59−62521号等〕 発明が解決しようとする問題点 これら高分子物質を使用して徐放性製剤を製造する場
合、いくつかの問題がある。それは多くの高分子物
質、特に水溶性高分子物質はそのもの自身が高い水分量
を保有しているため、配合された薬効物質が加水分解等
の分解を受け易く、長期保存に耐えないことが多々あ
る。高分子物質は分子量分布があり、一定の基準があ
るものの、分子量分布及び平均分子量はロットによって
異なることが一般的である。従って、このような高分子
物質を使用した徐放性製剤は製造工程を十分管理して
も、溶出性が一定でなく、変動幅の大きいものとなって
しまう。高分子物質を使用した製剤を生体内に埋め込
んで使用する場合、多くの高分子物質は生体内で全く分
解されないか、あるいは分解されても僅かであるため、
薬効物質放出後は再び生体内から取り出す必要がある。
また、生体内で分解される高分子物質であっても、その
分解が分解酵素に依存することが多く、薬効物質の溶出
速度も分解酵素に依存することになる。さらに、この分
解は全てが単量体になるとは限らず一部分解はされてい
るものの、高分子のまま組織内に吸収されることが十分
考えられ、これらの高分子物質が抗原となってアナフィ
ラキシーショックを起こす危険性がないとは言えない
〔製薬工場Vol.3,No.10,552−557（1983），化学の領
域，増刊134号,151−157南江堂〕。マトリックスタイ
プや半透膜を通して薬効物質を放出する徐放性製剤はそ
の放出性が薬効物質の溶解性に依存するため特に難溶性
の薬物については用いることができない。等である。
問題点を解決するための手段 本発明者等は上記の問題点を解決すべく徐放性製剤の製
法について鋭意研究したところ、低分子物質である
（ａ）DL−トリプトファン又は（ｂ）DL−トリプトファ
ン及びフマル酸を使用することにより、薬効物質が長時
間にわたって徐放化されることを見い出した。なお、フ
マル酸以外の他の有機酸であるクエン酸、マレイン酸、
コハク酸、酒石酸、リンゴ酸等及びDL−トリプトファン
以外の他のアミノ酸であるＬ−バリン、Ｌ−トリプトフ
ァン、DL−メチオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フィニル
アラニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グル
タミン酸等には徐放化効果は認められなかった。
法について鋭意研究したところ、低分子物質である
（ａ）DL−トリプトファン又は（ｂ）DL−トリプトファ
ン及びフマル酸を使用することにより、薬効物質が長時
間にわたって徐放化されることを見い出した。なお、フ
マル酸以外の他の有機酸であるクエン酸、マレイン酸、
コハク酸、酒石酸、リンゴ酸等及びDL−トリプトファン
以外の他のアミノ酸であるＬ−バリン、Ｌ−トリプトフ
ァン、DL−メチオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フィニル
アラニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グル
タミン酸等には徐放化効果は認められなかった。
本発明の徐放性製剤は、薬効物質及び賦形剤の所定量を
秤量し、さらに所定の範囲量になる量の（ａ）DL−トリ
プトファン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸
を秤取し、通常の方法で混合する。ここにおいて賦形剤
は添加しても、しなくてもよいが、好ましい賦形剤とし
ては乳糖、マンニトール、イノシトール、クエン酸カル
シウム、リン酸水素カルシウム、硬化油、ステアリン酸
等である。また、本発明において使用する（ａ）DL−ト
リプトファン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル
酸は製剤総重量の10％以上で好ましい徐放化効果が得ら
れる。
秤量し、さらに所定の範囲量になる量の（ａ）DL−トリ
プトファン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸
を秤取し、通常の方法で混合する。ここにおいて賦形剤
は添加しても、しなくてもよいが、好ましい賦形剤とし
ては乳糖、マンニトール、イノシトール、クエン酸カル
シウム、リン酸水素カルシウム、硬化油、ステアリン酸
等である。また、本発明において使用する（ａ）DL−ト
リプトファン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル
酸は製剤総重量の10％以上で好ましい徐放化効果が得ら
れる。
本発明の徐放性製剤は、ほとんどの医薬品に利用するこ
とができるので、主薬となる医薬品について制限される
ことはなく、降圧剤、解熱鎮痛消炎剤、免疫調節剤、副
腎ホルモン、糖尿病用剤、血管拡張剤、強心剤、不整脈
用剤、動脈硬化用剤、解毒剤等様々な薬効分野の医薬品
に利用できる。
とができるので、主薬となる医薬品について制限される
ことはなく、降圧剤、解熱鎮痛消炎剤、免疫調節剤、副
腎ホルモン、糖尿病用剤、血管拡張剤、強心剤、不整脈
用剤、動脈硬化用剤、解毒剤等様々な薬効分野の医薬品
に利用できる。
かくして得られた混合末に滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等を加
え、圧縮成形することにより錠剤とすることができる。
場合によっては、埋め込み製剤とすることもできる。
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等を加
え、圧縮成形することにより錠剤とすることができる。
場合によっては、埋め込み製剤とすることもできる。
さらに白糖、芳香剤、着色剤などを加えて一定の形状に
圧縮成形し、トローチ剤とすることもできる。場合によ
っては、口腔内投与とすることもできる。
圧縮成形し、トローチ剤とすることもできる。場合によ
っては、口腔内投与とすることもできる。
また、薬効物質を含有するＡ層と薬効物質を含有しない
Ｂ層とを積層し、圧縮成形することによって、一定時間
後の薬効物質の溶出性を高めた積層錠剤とすることがで
きる。
Ｂ層とを積層し、圧縮成形することによって、一定時間
後の薬効物質の溶出性を高めた積層錠剤とすることがで
きる。
場合によっては、本発明の組成層及び薬効物質を含有す
る速放層を圧縮成形してなる徐放性多層錠又は、本発明
の組成層，（ａ）DL−トリプトファン又は（ｂ）DL−ト
リプトファン及びフマル酸を含有する層及び薬効物質を
含有する速放層の３層を圧縮成形してなる徐放性多層錠
とすることもできる。
る速放層を圧縮成形してなる徐放性多層錠又は、本発明
の組成層，（ａ）DL−トリプトファン又は（ｂ）DL−ト
リプトファン及びフマル酸を含有する層及び薬効物質を
含有する速放層の３層を圧縮成形してなる徐放性多層錠
とすることもできる。
さらに前記の混合末に結合剤、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
トウモロコシデンプン等の水溶液あるいは有機溶媒溶液
を加え練合した後、顆粒化、乾燥、整粒を行い、顆粒剤
とすることができる。
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
トウモロコシデンプン等の水溶液あるいは有機溶媒溶液
を加え練合した後、顆粒化、乾燥、整粒を行い、顆粒剤
とすることができる。
また、上記の組成顆粒及び薬効物質を含有する速放性顆
粒からなる徐放性顆粒剤，腸溶性基剤例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート，カルボキシメチ
ルエチルセルロース等でコーティングしてなる徐放性腸
溶性顆粒剤，上記の組成顆粒を水不溶性基剤で被覆して
なる徐放性顆粒剤，水不溶性基剤で被覆してなる顆粒及
び薬効物質を含有する速放性顆粒からなる徐放性顆粒
剤，薬効物質を含有する速放性顆粒を（ａ）DL−トリプ
トファン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸か
らなる層で被覆してなる徐放性顆粒剤などとすることが
できる。
粒からなる徐放性顆粒剤，腸溶性基剤例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート，カルボキシメチ
ルエチルセルロース等でコーティングしてなる徐放性腸
溶性顆粒剤，上記の組成顆粒を水不溶性基剤で被覆して
なる徐放性顆粒剤，水不溶性基剤で被覆してなる顆粒及
び薬効物質を含有する速放性顆粒からなる徐放性顆粒
剤，薬効物質を含有する速放性顆粒を（ａ）DL−トリプ
トファン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸か
らなる層で被覆してなる徐放性顆粒剤などとすることが
できる。
また、上記の徐放性顆粒剤を圧縮成形してなる徐放性錠
剤，上記の徐放性顆粒剤及び水不溶性基剤の混合物を圧
縮成形してなる徐放性錠剤，さらに得られた徐放性錠剤
を腸溶性基剤又は水不溶性基剤で被覆してなる徐放性錠
剤とすることもできる。
剤，上記の徐放性顆粒剤及び水不溶性基剤の混合物を圧
縮成形してなる徐放性錠剤，さらに得られた徐放性錠剤
を腸溶性基剤又は水不溶性基剤で被覆してなる徐放性錠
剤とすることもできる。
また、上記の徐放性錠剤を中心錠とし、周囲を糖衣層で
被覆してなる徐放性糖衣錠，周囲を薬効物質を含有する
糖衣錠で被覆してなる徐放性糖衣錠，上記の徐放性錠剤
を核とし、周囲を薬効物質を含有する速放性組成物で被
覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠，上記の徐放性錠
剤を核とし、周囲を（ａ）DL−トリプトファン又は
（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸で被覆し、さら
にその外側周囲を薬効物質を含有する速放性組成物で被
覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠とすることもでき
る。
被覆してなる徐放性糖衣錠，周囲を薬効物質を含有する
糖衣錠で被覆してなる徐放性糖衣錠，上記の徐放性錠剤
を核とし、周囲を薬効物質を含有する速放性組成物で被
覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠，上記の徐放性錠
剤を核とし、周囲を（ａ）DL−トリプトファン又は
（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸で被覆し、さら
にその外側周囲を薬効物質を含有する速放性組成物で被
覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠とすることもでき
る。
上記の組成顆粒をカプセルに充填することによりカプセ
ル剤とすることもできる。
ル剤とすることもできる。
さらに上記の徐放性顆粒剤を坐薬基剤中に含有する徐放
性坐薬，上記の徐放性錠剤を坐薬で被覆してなる徐放性
坐薬とすることもできる。
性坐薬，上記の徐放性錠剤を坐薬で被覆してなる徐放性
坐薬とすることもできる。
発明の効果 本発明の徐放性製剤に含有するフマル酸とDL−トリプト
ファンは、DL−トリプトファンを単独で使用しても、又
はDL−トリプトファン及びフマル酸を任意の比率で組み
合わせて使用してもよい。フマル酸及びDL−トリプトフ
ァンの混合する比率を変えることによって酸性の溶出溶
液中での溶出速度を速くし、中性付近の溶出溶液中での
溶出速度を遅くしたり、逆に酸性の溶出溶液中での溶出
速度を遅くし、中性付近の溶出溶液中での溶出速度を速
くすることができる。また、溶出溶液のpHに関係なくほ
ぼ同じ溶出速度にすることも可能である。
ファンは、DL−トリプトファンを単独で使用しても、又
はDL−トリプトファン及びフマル酸を任意の比率で組み
合わせて使用してもよい。フマル酸及びDL−トリプトフ
ァンの混合する比率を変えることによって酸性の溶出溶
液中での溶出速度を速くし、中性付近の溶出溶液中での
溶出速度を遅くしたり、逆に酸性の溶出溶液中での溶出
速度を遅くし、中性付近の溶出溶液中での溶出速度を速
くすることができる。また、溶出溶液のpHに関係なくほ
ぼ同じ溶出速度にすることも可能である。
したがって、本発明の徐放性製剤の放出性はフマル酸及
びDL−トリプトファンの比率を変えることによりコント
ロールすることが可能である。
びDL−トリプトファンの比率を変えることによりコント
ロールすることが可能である。
また、本発明の徐放性製剤は、（ａ）DL−トリプトファ
ン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸のゆっく
りとした消失と共に薬効物質が放出されるため、薬効物
質は水溶性物質でも難溶性物質でもよく特に制限はな
い。
ン又は（ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸のゆっく
りとした消失と共に薬効物質が放出されるため、薬効物
質は水溶性物質でも難溶性物質でもよく特に制限はな
い。
なお、本発明を実施するにあたって必要に応じ着色剤、
矯味剤、安定化剤等を添加してもよいことは言うまでも
ない。
矯味剤、安定化剤等を添加してもよいことは言うまでも
ない。
以下実施例，参考例により説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
参考例１ 臭化水素酸スコポラミン0.2gにリン酸水素カルシウム
（無水）29.4gを少量ずつ加え、乳鉢中で良く混合し、
倍散とした。この倍散29.6g、フマル酸60g及びステアリ
ン酸カルシウム0.4gをポリ袋中で良く混合した。この混
合末をａ混合末とする。
（無水）29.4gを少量ずつ加え、乳鉢中で良く混合し、
倍散とした。この倍散29.6g、フマル酸60g及びステアリ
ン酸カルシウム0.4gをポリ袋中で良く混合した。この混
合末をａ混合末とする。
フマル酸25g、リン酸水素カルシウム（無水）9.8g及び
ステアリン酸カルシウム0.2gをポリ袋中で良く混合し
た。この混合末をｂ混合末とする。
ステアリン酸カルシウム0.2gをポリ袋中で良く混合し
た。この混合末をｂ混合末とする。
臭化水素酸スコポラミン0.1gに結晶セルロース10gを少
量ずつ加え、乳鉢中で良く混合し、倍散とした。この倍
散10.1g、乳糖24.7g及びステアリン酸カルシウム0.2gを
ポリ袋中で良く混合した。この混合末をｃ混合末とす
る。
量ずつ加え、乳鉢中で良く混合し、倍散とした。この倍
散10.1g、乳糖24.7g及びステアリン酸カルシウム0.2gを
ポリ袋中で良く混合した。この混合末をｃ混合末とす
る。
直径8mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で、ま
ずａ混合末90mgを臼中に充填し、軽く予圧成形した後、
ｂ混合末35mgをその上に充填し、同様に軽く予圧成形し
た。更にｃ混合末35mgをその上に充填し、総圧約1.2ト
ンで圧縮成形した。
ずａ混合末90mgを臼中に充填し、軽く予圧成形した後、
ｂ混合末35mgをその上に充填し、同様に軽く予圧成形し
た。更にｃ混合末35mgをその上に充填し、総圧約1.2ト
ンで圧縮成形した。
この積層錠剤の溶出状態は第１図の通りである。
第１図は参考例Ｉの積層錠剤について、第10改正、日本
薬局方、溶出試験法、第１法（回転バスケット法）の試
験器を使用し、試験液には蒸留水500mlを用い、バスケ
ットの回転数100rpmで行なった溶出試験結果を示したも
のである。
薬局方、溶出試験法、第１法（回転バスケット法）の試
験器を使用し、試験液には蒸留水500mlを用い、バスケ
ットの回転数100rpmで行なった溶出試験結果を示したも
のである。
参考例２ 積層錠剤（１錠中） 下層（mg） 上層（mg） ニコランジル 10 −− フマル酸 99.5 39.8 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.2 計 110 mg 40 mg ニコランジル10g、フマル酸99.5g及びステアリン酸マグ
ネシウム0.5gをポリ袋中で良く混合した。この混合末を
ａ混合末とする。
ネシウム0.5gをポリ袋中で良く混合した。この混合末を
ａ混合末とする。
フマル酸39.8g及びステアリン酸マグネシウム0.2gをポ
リ袋中で良く混合した。この混合末をｂ混合末とする。
リ袋中で良く混合した。この混合末をｂ混合末とする。
直径8mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で、ま
ずａ混合末110mgを臼中に充填し、軽く予圧成形した
後、ｂ混合末40mgをその上に充填し、総圧約1.2トンで
圧縮成形した。
ずａ混合末110mgを臼中に充填し、軽く予圧成形した
後、ｂ混合末40mgをその上に充填し、総圧約1.2トンで
圧縮成形した。
比較例 錠剤（１錠中） ニコランジル 10 mg 乳糖 94.3 結晶セルロース 45 ステアリン酸マグネシウム 0.7 計 150 mg 比較のために、ニコランジル10g、乳糖94.3g、結晶セル
ロース45g及びステアリン酸マグネシウム0.7gをポリ袋
で良く混合した。この混合末を直径8mmの臼及び平型杵
をセットした単発打錠機で１錠重量150mgになるように
総圧約1.2トンで圧縮成形し、普通錠を得た。
ロース45g及びステアリン酸マグネシウム0.7gをポリ袋
で良く混合した。この混合末を直径8mmの臼及び平型杵
をセットした単発打錠機で１錠重量150mgになるように
総圧約1.2トンで圧縮成形し、普通錠を得た。
これらの錠剤の溶出状態は第２図及び第３図の通りであ
る。
る。
第２図は、実施例２の積層錠剤及び比較例の普通錠につ
いて参考例１と同様の方法で行った溶出試験結果を示し
たものである。
いて参考例１と同様の方法で行った溶出試験結果を示し
たものである。
第３図は、参考例２の積層錠剤及び比較例の普通錠をそ
れぞれビーグル犬６頭に経口投与した時のプラズマ中の
ニコランジル濃度の平均値を示したものである。
れぞれビーグル犬６頭に経口投与した時のプラズマ中の
ニコランジル濃度の平均値を示したものである。
実施例１ 顆粒剤（100mg中） インドメタシン 25mg DL−トリプトファン 35 硬化油（水素添加大豆油） 38 エチルセルロース２ 計 100mg インドメタシン750g、DL−トリプトファン1,050g及び硬
化油（水素添加大豆油）1,140gを練合機に入れ、10分間
混合した後、10％エチルセルロース（ETHOCEL・10CPS;
ダウ・ケミカル製）エタノール溶液600gを加えて10分間
練合した。練合物を直径1.0mmのネットを装着した円筒
顆粒機にて顆粒化し、棚型乾燥機にて45℃で６時間乾燥
した後、12メッシュの篩で整粒し、顆粒剤を得た。
化油（水素添加大豆油）1,140gを練合機に入れ、10分間
混合した後、10％エチルセルロース（ETHOCEL・10CPS;
ダウ・ケミカル製）エタノール溶液600gを加えて10分間
練合した。練合物を直径1.0mmのネットを装着した円筒
顆粒機にて顆粒化し、棚型乾燥機にて45℃で６時間乾燥
した後、12メッシュの篩で整粒し、顆粒剤を得た。
この顆粒剤の溶出状態は第４図の通りである。第４図は
本発明品の顆粒剤（100mg）について第10改正・日本薬
局方、溶出試験法・第１法（回転バスケット法）の試験
器を使用し試験液には第１液（pH約1.2）及び第２液（p
H約6.8）500mlを用い、バスケットの回転数100rpmで行
なった溶出試験結果を示したものである。
本発明品の顆粒剤（100mg）について第10改正・日本薬
局方、溶出試験法・第１法（回転バスケット法）の試験
器を使用し試験液には第１液（pH約1.2）及び第２液（p
H約6.8）500mlを用い、バスケットの回転数100rpmで行
なった溶出試験結果を示したものである。
実施例２ 実施例１で得られた顆粒2,500gにフローコーター・FLO
−５（大川原製作所製）を使用して、６％ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート・HP−55（信越化学
製）塩化メチレン／エタノール1:1溶液でコーティング
し、顆粒の15％（W/W）相当量被覆し、腸溶性顆粒剤を
得た。
−５（大川原製作所製）を使用して、６％ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート・HP−55（信越化学
製）塩化メチレン／エタノール1:1溶液でコーティング
し、顆粒の15％（W/W）相当量被覆し、腸溶性顆粒剤を
得た。
この腸溶性顆粒剤の溶出状態は第５図の通りである。
第５図は本発明品の腸溶性顆粒剤（115mg）について、
実施例１と同様の方法で行なった溶出試験結果を示した
ものである。
実施例１と同様の方法で行なった溶出試験結果を示した
ものである。
実施例３ 実施例１で得られた顆粒300g及び実施例４で得られた腸
溶性顆粒805gをポリ袋中で混合・配合し、この配合顆粒
を２号カプセルに１カプセル当たり110.5mgになるよう
に充填した。
溶性顆粒805gをポリ袋中で混合・配合し、この配合顆粒
を２号カプセルに１カプセル当たり110.5mgになるよう
に充填した。
このカプセル剤の溶出状態は第６図の通りである。
第６図は本発明品のカプセル剤について初めの２時間は
第１液を使用し、その後は第２液を使用した他は、実施
例１と同様の方法で行なった溶出試験結果を示したもの
である。
第１液を使用し、その後は第２液を使用した他は、実施
例１と同様の方法で行なった溶出試験結果を示したもの
である。
実施例４ 錠剤（１錠中） フェノバルビタール 1mgDL−トリプトファン 99 計 100mg フェノバルビタール1gにDL−トリプトファン99gを少量
ずつ加えて乳鉢中で混合した。この混合末を直径7mmの
臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量100mg
になるように総圧1.5トンで圧縮成形した。
ずつ加えて乳鉢中で混合した。この混合末を直径7mmの
臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量100mg
になるように総圧1.5トンで圧縮成形した。
この錠剤をラットの背部皮下に埋め込んだときの経時的
な溶出状態は第７図の通りである。
な溶出状態は第７図の通りである。
第７図は本発明品の錠剤をラット（４匹）の背部皮下４
ケ所に埋め込み経時的に取り出したときの錠剤中に含有
されているフェノバルビタールの残存率を示したもので
ある。
ケ所に埋め込み経時的に取り出したときの錠剤中に含有
されているフェノバルビタールの残存率を示したもので
ある。
尚、錠剤のまわりに線維素の形成は認められなかった。
また、埋め込み14日目では、ラットの背部皮下にフェノ
バルビタール及びDL−トリプトファンは肉眼的に全く認
められなかった。
また、埋め込み14日目では、ラットの背部皮下にフェノ
バルビタール及びDL−トリプトファンは肉眼的に全く認
められなかった。
実施例５ 錠剤（１錠中） アミノピリン 3mg マクロゴール6000 17 DL−トリプロファン 25 計 45mg アミノピリン3g、マクロゴール6000 17g及びDL−トリプ
トファン25gをポリ袋中で良く混合した。この混合末を
長径8mm、短径3mmの楕円形の臼及び杵をセットした単発
打錠機で１錠重量45mgになるように総圧約0.6トンで圧
縮成形した。
トファン25gをポリ袋中で良く混合した。この混合末を
長径8mm、短径3mmの楕円形の臼及び杵をセットした単発
打錠機で１錠重量45mgになるように総圧約0.6トンで圧
縮成形した。
また比較のためDL−トリプトファンの替わりにマクロゴ
ール6000を使用したものを同様に圧縮成形した。
ール6000を使用したものを同様に圧縮成形した。
本発明品及び比較例の錠剤を前日より絶食させたラット
（５匹）の直腸にそれぞれ投与し、投与後12時間まで排
出されないことを確認した後、翌日観察したところ、本
発明品の錠剤は少量のフンと共に排出されていたが、比
較例の錠剤は少量のフンの他は特に認めることができな
かった。また、解剖の結果、消化管中にも存在せず溶解
したものと考えられる。
（５匹）の直腸にそれぞれ投与し、投与後12時間まで排
出されないことを確認した後、翌日観察したところ、本
発明品の錠剤は少量のフンと共に排出されていたが、比
較例の錠剤は少量のフンの他は特に認めることができな
かった。また、解剖の結果、消化管中にも存在せず溶解
したものと考えられる。
なお、本発明品の錠剤は大きさが投与時のほぼ半分ほど
に小さくなっており、その中のアミノピリンの残存率は
48.9±4.2％であった。
に小さくなっており、その中のアミノピリンの残存率は
48.9±4.2％であった。
実施例６ 錠剤（１錠中） ニコランジル 10 mg DL−トリプトファン 68.5 ステアリン酸 10 ヒドロキシプロピルセルロース １ ステアリン酸マグネシウム 0.5 計 90 mg DL−トリプトファン3,425g及びステアリン酸500gを練合
機に入れ、10分間混合した後、10％ヒドロキシプロピル
セルロース（日曹HPC−L;日本曹達製）水溶液500gを加
え10分間練合した。この練合物を32メッシュの篩で篩
過、造粒し、棚型乾燥機にて45℃で６時間乾燥した後、
32メッシュで整粒し、細粒を得た。
機に入れ、10分間混合した後、10％ヒドロキシプロピル
セルロース（日曹HPC−L;日本曹達製）水溶液500gを加
え10分間練合した。この練合物を32メッシュの篩で篩
過、造粒し、棚型乾燥機にて45℃で６時間乾燥した後、
32メッシュで整粒し、細粒を得た。
この細粒3,975g、ニコランジル500g及びステアリン酸マ
グネシウム25gをポリ袋中で良く混合した。この混合物
を直径6mmの臼及び糖衣Ｒ杵（R:4.5mm）をセットしたロ
ータリー打錠機RT−15−H1型（菊水製作所製）で１錠重
量90mgになるように圧縮成形した。
グネシウム25gをポリ袋中で良く混合した。この混合物
を直径6mmの臼及び糖衣Ｒ杵（R:4.5mm）をセットしたロ
ータリー打錠機RT−15−H1型（菊水製作所製）で１錠重
量90mgになるように圧縮成形した。
得られた錠剤4,000gをパーフェクトコーターPTC−10型
（大川原製作所製）に入れ、下記のコーティング液で１
錠当り10mg相当量被覆し、腸溶性錠剤を得た。
（大川原製作所製）に入れ、下記のコーティング液で１
錠当り10mg相当量被覆し、腸溶性錠剤を得た。
（コーティング液組成） オイドラギットL30D 1,500g ポリエチレングリコール6000 50 タルク 150 蒸留水 1,500 計 3,200g この腸溶性錠剤の溶出状態は第８図の通りである。
第８図は本発明品の腸溶性錠剤について、実施例３と同
様にして行なった溶出試験結果を示したものである。
様にして行なった溶出試験結果を示したものである。
実施例７ 錠剤（１錠中） アセチルサリチル酸 100mg フマル酸 100 DL−トリプトファン 98 ステアリン酸マグネシウム ２ 計 300mg アセチルサリチル酸100g、フマル酸100g、DL−トリプト
ファン98g及びステアリン酸マグネシウム2gをポリ袋中
で混合した。この混合末を直径10mmの臼及び平型杵をセ
ットした単発打錠機で１錠重量300mgになるように総圧
約1.8トンで圧縮成形した。
ファン98g及びステアリン酸マグネシウム2gをポリ袋中
で混合した。この混合末を直径10mmの臼及び平型杵をセ
ットした単発打錠機で１錠重量300mgになるように総圧
約1.8トンで圧縮成形した。
また比較のため、フマル酸及びDL−トリプトファンの替
りにメチルセルロース（メトローズSM−8000;信越化学
製）を使用したものを同様に圧縮成形した。
りにメチルセルロース（メトローズSM−8000;信越化学
製）を使用したものを同様に圧縮成形した。
これらの錠剤の溶出状態は第９図の通りである。
第９図は本発明品及び比較例の錠剤について、第10改
正、日本薬局方、崩壊試験法の試験器を使用し、試験液
には蒸留水を用いて行った溶出試験結果を示したもので
ある。
正、日本薬局方、崩壊試験法の試験器を使用し、試験液
には蒸留水を用いて行った溶出試験結果を示したもので
ある。
第１表は本発明品及び比較例の錠剤をガラスビンに入
れ、密栓したものを40℃、３ヶ月間及びガラスビンに入
れ開放状態のまま40℃、相対湿度（RH）61.5％のデシケ
ータ中で３ヶ月間それぞれ加速し、安定性を調べた結果
を示したものである。
れ、密栓したものを40℃、３ヶ月間及びガラスビンに入
れ開放状態のまま40℃、相対湿度（RH）61.5％のデシケ
ータ中で３ヶ月間それぞれ加速し、安定性を調べた結果
を示したものである。
実施例８ 錠剤（１錠中） （ａ） （ｂ） （ｃ） 硝酸イソソルビド 20mg 20mg 20mg フマル酸 90 70 50 DL−トリプトファン 10 30 50 クエン酸カルシウム 29 29 29 ステアリン酸カルシウム １ １ １ 計 150mg 150mg 150mg 硝酸イソソルビド20g、フマル酸90g、DL−トリプトファ
ン10g、クエン酸カルシウム29g及びステアリン酸カルシ
ウム1gをポリ袋中で混合した。この混合末を直径8mmの
臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量150mg
になるように総圧約1.2トンで圧縮成形した。
ン10g、クエン酸カルシウム29g及びステアリン酸カルシ
ウム1gをポリ袋中で混合した。この混合末を直径8mmの
臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量150mg
になるように総圧約1.2トンで圧縮成形した。
［実施例８−（ａ）］。
硝酸イソソルビド20g、フマル酸70g、DL−トリプトファ
ン30g、クエン酸カルシウム29g及びステアリン酸カルシ
ウム1gをポリ袋中で混合した。この混合末を実施例８−
（ａ）と同様に圧縮成形した［実施例８−（ｂ）］。
ン30g、クエン酸カルシウム29g及びステアリン酸カルシ
ウム1gをポリ袋中で混合した。この混合末を実施例８−
（ａ）と同様に圧縮成形した［実施例８−（ｂ）］。
硝酸イソソルビド20g、フマル酸50g、DL−トリプトファ
ン50g、クエン酸カルシウム29g及びステアリン酸カルシ
ウム1gをポリ袋中で混合した。この混合末を実施例８−
（ａ）と同様に圧縮成形した［実施例８−（ｃ）］。
ン50g、クエン酸カルシウム29g及びステアリン酸カルシ
ウム1gをポリ袋中で混合した。この混合末を実施例８−
（ａ）と同様に圧縮成形した［実施例８−（ｃ）］。
これらの錠剤の溶出状態は第10図、第11図、第12図の通
りである。
りである。
第10図、第11図、第12図は本発明品の錠剤について、第
10改正、日本薬局方、溶出試験法、第２法（パドル法）
の試験器を使用し、試験液には第１液（pH約1.2）及び
第２液（pH約6.8）500mlを用い、パドル回転数100rpmで
行なった溶出試験結果を示したものである。
10改正、日本薬局方、溶出試験法、第２法（パドル法）
の試験器を使用し、試験液には第１液（pH約1.2）及び
第２液（pH約6.8）500mlを用い、パドル回転数100rpmで
行なった溶出試験結果を示したものである。
図から分かるようにフマル酸とDL−トリプトファンの比
率を変えることによって、胃や腸での溶出を自由にコン
トロールすることが可能である。
率を変えることによって、胃や腸での溶出を自由にコン
トロールすることが可能である。
実施例９ トローチ剤（１錠中） 塩酸クロルヘキシジン 5mg フマル酸 30 DL−トリプトファン 122 ヒドロキシプロピルセルロース ３ 計 160mg 塩酸クロルヘキシジン5g、フマル酸30g及びDL−トリプ
トファン122gを乳鉢中で良く混合した後、５％ヒドロキ
シプロピルセルロース（日曹HPC−L;日本曹達製）水溶
液60gを加えて良く練合した。練合物を14メッシュの篩
でシフター顆粒とし、棚型乾燥機にて50℃で４時間乾燥
した後、10メッシュで整粒した。この顆粒を直径8mmの
臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量160mg
になるように総圧約1.5トンで圧縮成形し、トローナ剤
（含そう剤）を得た。
トファン122gを乳鉢中で良く混合した後、５％ヒドロキ
シプロピルセルロース（日曹HPC−L;日本曹達製）水溶
液60gを加えて良く練合した。練合物を14メッシュの篩
でシフター顆粒とし、棚型乾燥機にて50℃で４時間乾燥
した後、10メッシュで整粒した。この顆粒を直径8mmの
臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量160mg
になるように総圧約1.5トンで圧縮成形し、トローナ剤
（含そう剤）を得た。
本発明品のトローチ剤は口中で徐々に溶解し、約３時間
にわたって口中に存在した。
にわたって口中に存在した。
実施例10 錠剤（１錠中） ニコランジル 15 mg フマル酸 94 DL−トリプトファン 40.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 計 150 mg ニコランジル15g、フマル酸94g、DL−トリプトファン4
0.5g及びステアリン酸マグネシウム0.5gをポリ袋中で混
合した。この混合末を直径8mmの臼及び平型杵をセット
した単発打錠機で１錠重量150mgになるように総圧約1.2
トンで圧縮成形した。この錠剤の溶出状態は第13図の通
りである。第13図は本発明品の錠剤について実施例８と
同様にして行った溶出試験結果を示したものである。
0.5g及びステアリン酸マグネシウム0.5gをポリ袋中で混
合した。この混合末を直径8mmの臼及び平型杵をセット
した単発打錠機で１錠重量150mgになるように総圧約1.2
トンで圧縮成形した。この錠剤の溶出状態は第13図の通
りである。第13図は本発明品の錠剤について実施例８と
同様にして行った溶出試験結果を示したものである。
実施例11 坐剤 アミノピリン 50mg DL−トリプトファン 400 結晶セルロース 135 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15 ノバタＥ 1400 計 2400mg 35メッシュ篩過処理を行ったアミノピリン50g,DL−トリ
プトファン400g及び結晶セルロース135gを乳鉢中で良く
混合した後、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
・TC−５−Ｅ（信越化学社製）水溶液300gを添加し練合
した。
プトファン400g及び結晶セルロース135gを乳鉢中で良く
混合した後、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
・TC−５−Ｅ（信越化学社製）水溶液300gを添加し練合
した。
練合物を直径0.7mmのネットを装着した同筒顆粒機にて
顆粒化した。この顆粒をマルメライザー（Ｑ−236型；
不二パウダル社製）で球形化処理し、次いで棚型乾燥機
にて50℃で４時間乾燥した後、12メッシュの篩で整粒
し、ペレットを得た。
顆粒化した。この顆粒をマルメライザー（Ｑ−236型；
不二パウダル社製）で球形化処理し、次いで棚型乾燥機
にて50℃で４時間乾燥した後、12メッシュの篩で整粒
し、ペレットを得た。
ノバタＥ（ヘンケル社製）140gを60℃で加熱溶融させた
後、ペレット60gを加えて分散させた。この分散液を坐
剤用金型に流し込み、徐冷して重さ2gの坐剤を得た。
後、ペレット60gを加えて分散させた。この分散液を坐
剤用金型に流し込み、徐冷して重さ2gの坐剤を得た。
比較例 アミノピリン 50mgノバタＥ 1950 計 2000mg 比較のために、ノバタE195gを60℃で加温溶融させた
後、アミノピリン5gを加え分散，溶解させた。この液を
坐剤用金型に流し込み、徐冷して重さ2gの坐剤を得た。
後、アミノピリン5gを加え分散，溶解させた。この液を
坐剤用金型に流し込み、徐冷して重さ2gの坐剤を得た。
この坐剤の溶出状態は、第14図の通りである。
第14図は、実施例11の本発明製剤の坐剤について坐剤放
出試験器（TMS−103型；富山産業社製）を用い、セル内
には3mlの第２液（pH約6.8）及び坐剤一つを入れ25rpm
で撹拌し、一方、放出相内には300mlの第２液（pH約6.
8）を入れ100rpmで撹拌し、全体を37±0.1℃に保ちなが
ら放出相内に溶出してくるアミノピリン量を経時的に測
定した結果を示したものである。
出試験器（TMS−103型；富山産業社製）を用い、セル内
には3mlの第２液（pH約6.8）及び坐剤一つを入れ25rpm
で撹拌し、一方、放出相内には300mlの第２液（pH約6.
8）を入れ100rpmで撹拌し、全体を37±0.1℃に保ちなが
ら放出相内に溶出してくるアミノピリン量を経時的に測
定した結果を示したものである。
参考例３ 組成比（フマル酸:DL−トリプトファン）の異なる錠剤
の溶解時間変化 ［処方］ ［製錠］ 上記組成比に従ってフマル酸およびDL−トリプトファン
を良く混合し、その混合末を直径7.0mmの臼および杵
（平面杵）で１錠当たり100mgになるように総圧１トン
で圧縮成形した。
の溶解時間変化 ［処方］ ［製錠］ 上記組成比に従ってフマル酸およびDL−トリプトファン
を良く混合し、その混合末を直径7.0mmの臼および杵
（平面杵）で１錠当たり100mgになるように総圧１トン
で圧縮成形した。
［溶解時間の測定］ 日本薬局方（第10改正）記載の崩壊度試験法に従って測
定を行い、崩壊度試験器内の錠剤が消失した時間を溶解
時間とした。
定を行い、崩壊度試験器内の錠剤が消失した時間を溶解
時間とした。
なお、補助盤は使用しなかった。試験液には第１液（pH
約1.2），第２液（pH約6.8）および蒸留水を使用した。
約1.2），第２液（pH約6.8）および蒸留水を使用した。
［結果］ 第１液（pH約1.2）中ではフマル酸の含有率が高くなる
に従って溶解速度が遅くなる。一方、第２液（pH約6.
8）中ではDL−トリプトファンの含有率が高くなるに従
って急激に溶解速度が遅くなる。このことはフマル酸お
よびDL−トリプトファンの組成比を変化させることによ
り、環境pHに応じた溶解時間を任意に設定できることを
示すものである。さらに試験液のpHによらず一定の溶解
時間を示す組成比が存在し、環境pHの変化に関係なしに
一定の溶解時間を得ることもできる。第15図は製剤No.1
〜７の錠剤について上記の様にして行った崩壊度試験結
果を示したものである。
に従って溶解速度が遅くなる。一方、第２液（pH約6.
8）中ではDL−トリプトファンの含有率が高くなるに従
って急激に溶解速度が遅くなる。このことはフマル酸お
よびDL−トリプトファンの組成比を変化させることによ
り、環境pHに応じた溶解時間を任意に設定できることを
示すものである。さらに試験液のpHによらず一定の溶解
時間を示す組成比が存在し、環境pHの変化に関係なしに
一定の溶解時間を得ることもできる。第15図は製剤No.1
〜７の錠剤について上記の様にして行った崩壊度試験結
果を示したものである。
第１図は、参考例１で得られた積層錠剤の溶出状態を示
す。 第２図及び第３図は、参考例２で得られた積層錠剤 及び比較例の普通錠剤 の溶出状態を示す。 第４図は、実施例１で得られた顆粒剤の第１液 での溶出状態を示す。 第５図は、実施例２で得られた腸溶性顆粒剤の第１液 での溶出状態を示す。 第６図は、実施例３で得られたカプセル剤の第１液 での溶出状態を示す。 第７図は、実施例４で得られた錠剤のラット背部皮下で
の溶出状態を示す。 第８図は、実施例６で得られた腸溶性錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第９図は、実施例７で得られた錠剤 及び比較例の錠剤 の溶出状態を示す。 第10図は、実施例８−（ａ）で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第11図は、実施例８−（ｂ）で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第12図は、実施例８−（ｃ）で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第13図は、実施例10で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第14図は、実施例11で得られた坐剤 及び比較例の坐剤 の溶出状態を示す。 第15図は、参考例３で得られた錠剤の第１液 及び蒸留水 での崩壊状態を示す。
す。 第２図及び第３図は、参考例２で得られた積層錠剤 及び比較例の普通錠剤 の溶出状態を示す。 第４図は、実施例１で得られた顆粒剤の第１液 での溶出状態を示す。 第５図は、実施例２で得られた腸溶性顆粒剤の第１液 での溶出状態を示す。 第６図は、実施例３で得られたカプセル剤の第１液 での溶出状態を示す。 第７図は、実施例４で得られた錠剤のラット背部皮下で
の溶出状態を示す。 第８図は、実施例６で得られた腸溶性錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第９図は、実施例７で得られた錠剤 及び比較例の錠剤 の溶出状態を示す。 第10図は、実施例８−（ａ）で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第11図は、実施例８−（ｂ）で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第12図は、実施例８−（ｃ）で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第13図は、実施例10で得られた錠剤の第１液 での溶出状態を示す。 第14図は、実施例11で得られた坐剤 及び比較例の坐剤 の溶出状態を示す。 第15図は、参考例３で得られた錠剤の第１液 及び蒸留水 での崩壊状態を示す。
Claims (6)
- 【請求項１】１種又は２種以上の薬効物質と、 （ａ）DL−トリプトファン又は （ｂ）DL−トリプトファン及びフマル酸より主としてな
り、 （ａ）又は（ｂ）の割合が製剤総重量の10％以上である
ことを特徴とする徐放性製剤。 - 【請求項２】１種又は２種以上の薬効物質とDL−トリプ
トファンより主としてなる特許請求の範囲第１項記載の
徐放性製剤。 - 【請求項３】薬効物質としてニコランジジルを含有する
特許請求の範囲第２項記載の徐放性製剤。 - 【請求項４】１種又は２種以上の薬効物質と、DL−トリ
プトファン及びフマル酸より主としてなる特許請求の範
囲第１項記載の徐放性製剤。 - 【請求項５】薬効物質としてニコランジジルを含有する
特許請求の範囲第４項記載の徐放性製剤。 - 【請求項６】薬効物質を含有する層と薬効物質を含有し
ない層とからなる積層錠剤である特許請求の範囲第１項
記載の徐放性製剤。
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