DK170212B1 - Naphthyridinforbindelser og antibakterielt middel indeholdende en sådan forbindelse samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents
Naphthyridinforbindelser og antibakterielt middel indeholdende en sådan forbindelse samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK170212B1 DK170212B1 DK034585A DK34585A DK170212B1 DK 170212 B1 DK170212 B1 DK 170212B1 DK 034585 A DK034585 A DK 034585A DK 34585 A DK34585 A DK 34585A DK 170212 B1 DK170212 B1 DK 170212B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- naphthyridine
- oxo
- dihydro
- fluoro
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title 1
- -1 pivaloyloxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLFLLRNKUOVXCH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 OLFLLRNKUOVXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDMBDEYTWPWEHV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(O)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=CC=C1 VDMBDEYTWPWEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTISONAHFHAPA-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=CC=C1 RBTISONAHFHAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWBTWMDKDSUKTG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 SWBTWMDKDSUKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=N1 CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBFPZDGICOJGMI-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-piperazin-1-yl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical class N=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=NC=1N1CCNCC1 CBFPZDGICOJGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXFXBIGBZUQDH-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-6h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical class C1=NC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=N1 AAXFXBIGBZUQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMLGDPRVIVYSV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 ROMLGDPRVIVYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCXSBYUDJCSIU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(O)C=C1 WGCXSBYUDJCSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUQSQVNGOJNQA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-7-piperidin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCCCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 LUUQSQVNGOJNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCZBHWDWOTPNW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-7-pyrrolidin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 SJCZBHWDWOTPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJLFVUSRVKJLK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-7-thiomorpholin-4-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCSCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 JEJLFVUSRVKJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLYKBZNVQLULKB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=NC=1N1CCNCC1 VLYKBZNVQLULKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAIJHRFEYRFFH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-(2-hydroxyethylamino)-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCO)=NC=2N1C1=CC=CC=C1 GAAIJHRFEYRFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICYQSMRUQPCDY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-hydrazinyl-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NNC1=C(F)C=C2C(=O)C(=CN(C3=CC=CC=C3)C2=N1)C(O)=O ZICYQSMRUQPCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFOKZIEZAILEU-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazepan-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCNCCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 JGFOKZIEZAILEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMGSIIZYOJMPI-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-6-fluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(O)C=C1 ZPMGSIIZYOJMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSAWYJDMIIPGV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=CC=C1 GZSAWYJDMIIPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDOAIGJBGNZOS-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=CC=C1 XLDOAIGJBGNZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCYYLHJWRYWEI-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO RRCYYLHJWRYWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- FPPLCOWQBGOFDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)N=C1Cl FPPLCOWQBGOFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYKYCVOWWJNDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 GHYKYCVOWWJNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005984 hexahydro-1H-1,4-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N ortho-hydroxyaniline Natural products NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3a,4,6,6a-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(N)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 170212 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte naphthyridin-derivater med antibakterielle egenskaber, midler indeholdende de hidtil ukendte naphthyridinderivater samt anvendelse af disse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en 5 bakteriel infektion i en patient.
Det er kendt, at visse naphthyridin- og pyridopyrimidinforbin-delser udviser antibakterielle egenskaber, især visse 7-pipe-razinyl-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyrer og 2-piperazi-nyl-5,8-dihydro-5-oxo-pyrido [2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyrer.
10 I europæisk patentskrift nr. 9.425 er omhandlet visse 7-pipe- razinyl -6 - f luor-1,4 -dihydro-4 -oxo-1, 8 - naphthyridin-3 - carboxyl - : - syrederivater, som i 1-stillingen er substitueret med en alkyl- eller vinylsubstituent. I de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 2.338.325 og nr. 2.341.146 er omhandlet visse 2-15 piperazinyl-5,8-dihydro-5-oxo-pyrido[2,3-d] pyrimidin-6-car-boxylsyrederivater, som i 8-stillingen er substitueret med en alkylsubstituent.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte naphthyridinderivater med den almene formel ° o 'p II n - or, v. I I a)
Z
R
som er ejendommelig ved, at R1 er hydrogen eller en carboxy-beskyttelsesgruppe valgt blandt C-l-Cg-alkyl grupper, benzyl-, alkoxybenzyl- og nitrobenzylgrupper samt pivaloyloxymethyl-gruppen, R er en phenylgruppe med formlen - 2 DK 170212 B1 hvori R2 er en eller flere substituenter valgt blandt hydrogen, halogen og hydroxy, og Z er en heterocyklisk ring med formlen % /0H2 -N R8
l I
ch2— ch2 hvori Rg er CH2, (CH2)2 eller en gruppe med formlen -CH2-NH-, 5 hvori den heterocykliske ring eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter, der uafhængigt er valgt blandt C1-C6-alkyl, alkanoyl indeholdende 1 til 6 carbonatomer, alka-noylamino indeholdende 1 til 6 carbonatomer og en amin med formlen io R10
-N
\
Ru 15 hvori R10 og R11 hver uafhængigt er valgt blandt hydrogen og C-j_-Cg-alkyl, med det forbehold, at hvis Z er en aminosubstitu-eret heterocyklisk ring, hvori Rg er CH2/ eller en usubstitu-eret ring, hvori Rs er -CH2-NH-, er R kun en substitueret phe-nylgruppe; 20 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Forsøg er blevet udført med på den ene side tre repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og på den anden side med en forbindelse, der er omfattet af det ovenfor omtalte EP patentskrift nr. 9.425. Resultaterne af disse forsøg, der fremgår af 25 den følgende forsøgsrapport, viser at mindste inhiberende koncentration i μg/ml af den fra nævnte EP patentskrift kendte forbindelse, hvori substituenten R^ betegner ethylgruppen, generelt er væsentligt større end den mindste inhiberende 3 DK 170212 B1 koncentration af forbindelserne ifølge opfindelsen, idet der med mindste inhiberende koncentration er tale om den mindste mængde af den pågældende forbindelse i μg/ml, der er tilstrækkelig til at inhibere væksten af de i forsøgsrapporten anførte 5 mikroorganismer.
FORSØGSRAPPORT
Forsøg er blevet udført med tre repræsentative forbindelser i-følge opfindelsen og en fra EP patentskrift nr. 9.425 kendt forbindelse med hensyn til disse forbindelsers virkning over 10 for en række forskellige mikroorganismer.
Herved er mindste inhiberende koncentration - MIC ^g/ml) -blevet målt som følger: DK 170212 B1 § S 4 o . - Η -1" = ”N c oa z——u j cooio loetsifi in in in 10 in
V—( o c~c-m»-iintninin n cm - 'NHWowNHNNNinHHNH
/' g *»«.*«.***in»*.tncMCM
o OOHnrlrtHHNBIOCMHrtienOOHOnOOliHODlOn r~\ * \ c
/ * ΪΒ S
ft _ y 5 7 _ o w u i· n n w in to co enen n o σι n m cm to coco
\-> \-. OOOrlrlOHrlU)t“«nnNNnOOP)0(MOOlOHt't-HH
C=\ //b OOOOOOOOrHOOOOOOOOOOOOOOiHOOOCOO
/ Z _N
, hr
E
\ s y a. — 7 en en en co tococoroincMcoinco in eneo ro O ΗΝΝθ(θΝηΝΗΗ>ΓΐιηΜ>ηοοι*θ(ΉθΝηί·ΗΗη
O V » OOOOOOOOCOCOOCOr-IOOOOOOOOOOtOOOCOCOO
£ oj-jrih K^.
\_*" ^ rorococorocoroin m to to to in cm inoomm rococo ro = o cmcococ-c-coc~co -cm»-» ‘HinminooHO(«ooNc|)i»i*Nn § “ ........CM->CM.................
U . Ο0000000τ-Ι10(0τ-Ι(0»·ΜΤ-Ιτ-Ι©0ί0©00010000100
-oO
px J '2 g S=
CL O CO
CO rH CO CO H- 13 «J to COCO <- -«i ro -tf CO © O "* toto CM CO CO CO to O CO Z Z C- CO O O I— ro to æ o; o m ro^æ o o t-ι βγκομ z co to t- < in in αισπυ «a- to o t- \ to
o t- er ro o o o to to co _i cm o o o t-i o ro r-i OXr-t XXr-IOOOl-lXCOO'iX itoxooxxocntox μΣιΟΐΒΒΣΣΐ1)Ι·Ι-(-ΙΟΣΙϋηιΟΟΙΙ)ΟΙΟΖΙ-ΚΣΣΐΑΜ))Σ <0<<tOO(0<<<<OUJnNO(OOIiC<<Oie<SiCMO
UJ UJ < < <
< to < CO CO CO
Mtntotn ιοί-t ooo Σ 1- UJ UJ UJ Z Z H 2 Z Z < WWUJWWlflWWWWS OZZZ UJ O H h h h h
OOODDDODODhKKUJUIUJ (9 Σ S O U O U
UIUJUJUIUJU1UJU1UJUJ0hJ000hhhhh03O33< trtroiceirteaai-HiJJXOooJ-iJJJotujDCEaaa. 3333033330<0©>>>00000UJZI-UJUJUJUJCL
<<<<<<<<jju.a<fi.a.a.ooooo<cuo<<<o(0 uj ««ww«««« Σ 3333333X3 to W to W « er:
to OOOOOOOO «03030 £E UJ
μ 00000000toto300000<<< << UJ < to to W to l·- *
Z 0000000033000000i-tt-tM»-ii-il-<i-i<<<<(J
< OOOOOOOOOOOOOOOOXIIIIO-JOZZZZ< o ooooooooooooooooooooo<-izooooco
OC -J—l—l—l-J—i—l—lOOOOOOOOl-tt-tt-ii-ii-iCOUJUJZZZZO
o >->->->->>->->-οοοκι-ι-ί-ι-ο:ο:οεο:£τθΜθοοοοκ o χχχχχχχχοοο!ΐα.θια.ο.ϋΐωιυωιυο:«Ηθοοοιιι
tr Q.CLQ.a.lL0.tLLaa;UJUJUJUMUUJXXXXXUia>3333Z
x <<<<<<<<ooKce:Q:ceQ:o:ooooo(-uJOUJujujujt-i
*-· i-i-i-i-j-h-t-t-*-ii-izKi-i-H-t-toWtowwz-Jirto««toO
Σ (0«(0(/Ηΐ)«««ΣΣω(0««««ωωωωωιυ^α.ο.ο.α.ο.< 5 DK 170212 B1
Af de viste forsøgsresultater vil det fremgå, at mindste inhi-berende koncentration af den kendte forbindelse enoxacin-hydrochlorid væsentligt overstiger mindste inhiberende koncentration af repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende 5 opfindelse.
Som her benyttet refererer udtrykket "halogen" til chlor-, brom-, fluor- og jodgrupper, idet udtrykket " Ci-Cg-alkyl" refererer til lavere alkylgrupper inklusive methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.
10 Eksempler på alifatiske heterocykliske grupper, som Z repræ- · senterer, er piperazinylgrupper, piperidinylgrupper, pyrroli-dinylgrupper, morpholinogrupper, thiomorpholinogrupper og homopiperazinylgrupper (dvs. hexahydro-l-H-1,4-diazepinyl).
Inden for den foreliggende opfindelses rammer hører også far-15 maceutisk acceptable salte af de ovennævnte forbindelser. Som heri benyttet refererer udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" til ikke-toksiske syreadditionssalte og jordalkali-metalsalte af forbindelserne med formlen I. Saltene kan fremstilles in situ under den endelige isolation og rensning af 20 forbindelserne med formlen I, eller også kan de fremstilles separat ved omsætning .af de frie base- eller syrefunktioner med en egnet organisk syre eller base. Repræsentative syreadditionssalte indbefatter hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, bisulfatet, acetatet, oxalatet, valeratet, oleatet, 25 palmitatet, stearatet, lauratet, boratet, benzoatet, lactatet, phosphatet, tosylatet, mesylatet, citratet, maleatet, fumara-tet, succinatet, tartratet, glucoheptonatet, lactobionatet, laurylsulfatsaltene og lignende. Repræsentative alkali- eller jordalkalimetalsalte indbefatter natrium-, calcium-, kalium-30 og magnesiumsaltene etc. Det har vist sig, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har antibakteriel virkning over for et bredt spektrum af grampositive og gramnegative bakterier samt enterobakterier. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor anvendes til antibiotisk behandling af in- 6 DK 170212 B1 fektioner med følsomme bakterier hos såvel mennesker som dyr.
Desuden kan forbindelserne i kraft af deres in vitro-virkning anvendes i renseopløsninger til overfladeinhibering af bakteriel vækst.
t 5 Følsomme organismer indbefatter generelt de grampositive og gramnegative aerobe og anaerobe organismer, hvis vækst kan in- * hiberes af forbindelserne ifølge opfindelsen, såsom Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Proteus, 10 Citrobacter, Neisseria, Bacillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus,
Brucella og andre organismer. Foruden at udvise overordentligt effektiv antibakteriel virkning udviser forbindelserne ifølge opfindelsen forøgede og forbedrede opløselighedsegenskaber 15 sammenlignet med hidtil kendte naphthyridin-3-carboxylsyrefor-bindelser.
Forbindelserne med formlen I kan også sammen med farmaceutisk acceptable bærere sammensættes til midler til parenteral injektion, til oral administration i fast eller flydende form, 20 til rektal administration og lignende.
Opfindelsen angår også et middel med antibakteriel virkning i farmaceutisk doseringsform indeholdende et fortyndingsmiddel og en forbindelse ifølge krav 1 samt anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til 25 behandling af en bakteriel infektion i en patient.
Midler ifølge opfindelsen til parenteral injektion kan omfatte farmaceutisk acceptable sterile vandige eller ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Eksempler på egnede ikke-vandige bærere, fortyndingsmidler, opløsningsmidler 30 eller grundmasser indbefatter propylenglycol, polyethylengly-col, vegetabilske olier, såsom olivenolie, og injicerbare organiske estere, såsom ethyloleat. Sådanne midler kan også indeholde hjælpestoffer, såsom præserverende, befugtende, 7 DK 170212 B1 emulgerende og dispergerende midler. De kan være steriliseret, f.eks. ved filtrering gennem et bakterietilbageholdende filter, eller ved inkorporering af steriliserende stoffer i midlerne. De kan også være fremstillet i form af sterile faste 5 midler, der kan.opløses i sterilt vand eller et andet sterilt injicerbart medium umiddelbart før anvendelse.
Faste doseringsformer til oral administration indbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I sådanne faste doseringsformer er den aktive forbindelse blandet med i 10 det mindste et indifferent fortyndingsmiddel, såsom sucrose, lactose eller stivelse. Sådanne doseringsformer kan også, således som det normalt er tilfældet, omfatte yderligere stoffer bortset fra fortyndingsmidler, f.eks. smøremidler, såsom mag-nesiumstearat. I tilfælde af kapsler, tabletter og piller kan 15 doseringsformerne også omfatte pufrende midler. Tabletter og piller kan yderligere fremstilles med enteriske overtræk.
Flydende doseringsformer til oral administration indbefatter farmaceutisk acceptable emulsioner, opløsninger, suspensioner, sirupper og eliksirer indeholdende indifferente fortyndings-20 midler, der sædvanligvis anvendes, såsom vand. Foruden sådanne indifferente fortyndingsmidler kan midlerne også indeholde hjælpestoffer, såsom be_fugtningsmidler, emulgerende og suspenderende stoffer samt sødende, aromatiserende og parfumerende-stoffer.
25 Midler til rektal administration er fortrinsvis suppositorier, som foruden det aktive stof kan indeholde ekscipienser, såsom kakaosmør eller en suppositorie-voksart.
Aktuelle doseringsmængder af aktiv bestanddel i midlerne ifølge opfindelsen kan i overensstemmelse med den ønskede 30 administrationsmåde varieres til opnåelse af en mængde aktiv bestanddel, der er effektiv til opnåelse af antibakteriel virkning. Den valgte doseringsmængde afhænger derfor af naturen af den administrerede aktive forbindelse, administrations- DK 170212 B1 s vejen, cien ønskede behandlings varighed og andre faktorer.
Generelt er daglige doseringsmængder af forbindelserne med formlen I fra ca. 0,1 til ca. 750 mg, mere foretrukket fra ca.
0,25 til ca. 500 mg og mest foretrukket fra ca. 0,5 til ca.
t 5 3 00 mg aktiv bestanddel pr. kg legemsvægt effektive, når de administreres oralt til en pattedyr-patient, der lider af en infektion forårsaget af en følsom organisme. Om ønsket kan dagsdosen opdeles i flere administrationsdoser, f.eks. 2-4 gange pr. dag.
10 De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen.
EKSEMPEL 1.
l-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
15 (a) Til en opløsning af 1 g ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicoti- nat i 5 ml trifluoreddikesyre sættes 6 ml 6N HC1. Opløsningen opvarmes i 16 timer og afkøles og ekstraheres med methylen-chlorid. Methylenchloridopløsningen ekstraheres med mættet na-triumbicarbonatopløsning. Den vandige ekstrakt syrnes til pH 3 20 og ekstraheres derpå med methylenchlorid. Efter tørring opnås 0,767 g 2,6-dichlor-5-fluornicotinsyre. Denne forbindelse (0,5 g) suspenderes derpå i 10 ml benzen og 1,7 ml thionylchlorid samt 2 dråber dimethylformamid. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 30 minutter inddampes reaktionsblandingen til 25 tørhed til opnåelse af det tilsvarende syrechlorid. Dette sættes til en opløsning af 2,54 g ethylmalonatmonoester i 20 ml tetrahydrofuranopløsning indeholdende 0,52 g n-butyllithium ved -65°C. Man lader opløsningen varme op til stuetemperatur c og syrner den derpå samt ekstraherer med ether. Etherekstrak-30 ten vaskes med mættet NaHC03 og derpå med vand, og den tørres derefter til opnåelse af 0,49 g ethyl-2,6-dichlor-5-fluornico- 9 DK 170212 B1 tinylacetat.
(b) En opløsning af 3,8 g af ethyl-2,6-dichlor-5-fluornico-'tinylacetat-jS-ketoesteren ifølge 1(a) i 3,5 ml triethylortho- formiat og 10 ml eddikesyreanhydrid opvarmes til 135°C i 1 1/2 5 time til fjernelse af det under reaktionen dannede ethylace-tat. Opløsningen inddampes under formindsket tryk til opnåelse af en mobil olie. Olien opløses derefter i 150 ml methylen-chlorid, og 1,5 ml anilin sættes til opløsningen. Efter en time inddampes opløsningen til tørhed og renses gennem en 10 silicagelsøjle til opnåelse af 3,7 g ethyl-3-anilino-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinyl)acrylat.
(c) Til en kold opløsning af 3,5 g af ovenstående forbindelse i 100 ml tetrahydrofuran sættes langsomt 240 mg af en 60% natriumhydrid-i-olie-suspension. Denne opvarmes derpå i en 15 time og afkøles, hvorpå en liter vand tilsættes. Blandingen filtreres derpå, og det faste stof vaskes med en 1:1 hexan/ ether-opløsning til opnåelse af 2,1 g ethyl-l-phenyl-6-fluor- 7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3 -carboxylat.
(d) Til en suspension af 5,2 g af den ovennævnte forbindelse 20 i 30 ml tetrahydrofuran sættes en natriumhydroxidopløsning (0,74 g i 20 ml H20). Blandingen opvarmes til 80°C i en time, hvilket resulterer i en klar opløsning, der inddampes til tørhed under formindsket tryk. Det faste stof opløses i 200 ml H20, og 2 ml eddikesyre tilsættes. Det resulterende præcipitat 25 filtreres fra, vaskes med koldt vand og krystalliseres til opnåelse af l-phenyl-6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
(e) Til en opløsning af 2,0 g l-phenyl-6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre i 20 ml 30 1-methyl-2-pyrrolidinon ved 65°C sættes 2 ml piperazin. Efter omrøring ved 65°C i 20 timer fjernes opløsningsmidlet ved reduceret tryk indtil tørhed. Ethanol sættes til resten, og den resulterende blanding filtreres og vaskes med ether og 10 DK 170212 B1 vaskes derpå med meget små mængder koldt vand til opnåelse af-et fast stof. Det resulterende tørrede faste stof suspenderes i 30 ml H20, og 5 ml IN HCl tilsættes, hvorpå der opvarmes til opløsning. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk 5 resulterer i hydrochloridsaltet af l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre .
Til hydrochloridsaltet sættes et molækvivalent af en vandig opløsning af natriumhydroxid, og det resulterende præcipitat 10 filtreres fra til opnåelse af l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre. - (f) Alternativt fremstilles titelforbindelsen som følger:
Til en opløsning af 1,6 g ethyl-l-phenyl-6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, som er forbindel-15 sen ifølge 1(c), i 50 ml methylenchlorid sættes 1 ml triethyl-amin og 710 mg acetylpiperazin. Efter opvarmning i 2 timer vaskes opløsningen med 50 ml IN HCl-opløsning og derefter med vand. Methylenchloridopløsningen tørres og inddampes til tørhed, hvilket resulterer i 2,1 g ethyl-l-phenyl-6-fluor-7-20 (4 - acetyl -1 -piperaz inyl )-1,4 - dihydro - 4 - oxo -1,8- naphthyr idin - 3 - carboxylat.
En suspension af 2,1 g af ovennævnte forbindelse i 25 ml 3N HCl-opløsning opvarmes til 80°C i 6 timer. Opløsningsmidlet fjernes, hvilket resulterer i hydrochloridsaltet af titelfor-25 bindeisen. Dette faste stof opløses i 100 ml vand. Opløsningens pH-værdi indstilles til 7 ved tilsætning af 10% natriumhydroxid. Præcipitatet filtreres fra og vaskes med koldt vand, hvorved der opnås 1,8 g l-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
* l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-(4-methyl)piperazi- nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
EKSEMPEL 2, 11 DK 170212 B1 5 Proceduren ifølge eksempel l kan gentages, idet man i eksempel 1(e) erstatter piperazin med N-methylpiperazin til opnåelse af l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-(4-methyl)piperazi-nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og hydrochloridsaltet deraf.
10 EKSEMPEL 3.
1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pyrrolidinyl) -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
På den i eksempel 1 beskrevne måde kan man ved at erstatte 15 piperazin i eksempel 1(e) med pyrrolidin opnå l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pyrrolidinyl) -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre i godt udbytte.
EKSEMPEL 4.
20 1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-hydroxy-l-pyrrolidi- nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
Proceduren ifølge eksempel 1 kan gentages, idet piperazin i eksempel 1(e) erstattes med 3-hydroxypyrrolidin til opnåelse af 1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-hydroxy-l-pyrroli-25 dinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
EKSEMPEL 5.
1 -phenyl - 6 - fluor-1,4 - dihydro - 4 - oxo - 7 - (3 - amino -1 -pyrrol idinyl) - t 5 1, 8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
12 DK 170212 B1 (a) På den i eksempel 1 beskrevne måde kan man ved at erstatte piperazin i eksempel 1(e) med 3-acetamidopyrrolidin opnå 1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-acetamido-1-pyrrolidinyl)-1, 8-naphthyridin-3-carboxyl syre i godt udbytte.
10 (b) Produktet opnået ved ovennævnte reaktion kan derefter hydrolyseres med saltsyre ved 80°C til opnåelse af l-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-amino-l-pyrrolidinyl) -1,8-naph-thyridin-3-carboxylsyre-hydrochloridsalt.
EKSEMPEL 6.
15 ----------- l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperidinyl) -1,8-naph-thyridin-3-carboxylsyre.
Proceduren ifølge eksempel 1 kan gentages ved at erstatte piperazin i eksempel 1(e) med piperidin til opnåelse af 20 l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
EKSEMPEL 7.
l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-morpholinyl)-1,8- , 25 naphthyridin-3-carboxylsyre.
På den i eksempel 1 beskrevne måde kan man ved at erstatte piperazin i eksempel 1(e) med morpholin opnå l-phenyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-morpholinyl) -1,8-naphthyridin-3-carb- 13 DK 170212 B1 oxylsyre i godt udbytte.
EKSEMPEL 8.
1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-thiomorpholinyl)-1,8-5 naphthyridin-3-carboxylsyre.
Proceduren i eksempel 1 kan gentages ved at erstatte piperazin i eksempel 1(e) med thiomorpholin til opnåelse af l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (4-thiomorpholinyl) -1,8-naphthyri-din-3-carboxylsyre.
10 EKSEMPEL 9.
l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (3,5-dimethyl-1-piperazi-nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
På den i eksempel 1 beskrevne måde kan man ved at erstatte 15 piperazin i eksempel 1(e) med 2,6-dimethylpiperazin opnå 1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,5-dimethyl-1-piperazi-nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og hydrochloridsaltet deraf.
EKSEMPEL 10.
20 ------------ l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-homopiperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
Proceduren ifølge eksempel 1 kan gentages ved at erstatte piperazin i eksempel 1 (e) med homopiperazin til opnåelse af 25 l-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-homopiperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og hydrochloridsaltet deraf.
l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (dimethylamino) -1,8-naph- ( thyridin-3-carboxylsyre.
EKSEMPEL 11.
14 DK 170212 B1 ♦ 5 På den i eksempel 1 beskrevne måde kan man ved at erstatte piperazin i eksempel 1(e) med dimethylamin opnå l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(dimethylamino)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
EKSEMPEL 12.
10 ------------ 1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-2-hydroxyethylamino)- 1,8-naphthyridin-3 -carboxylsyre.
Proceduren ifølge eksempel 1 kan gentages ved at erstatte piperazin i eksempel 1(e) med N-2-hydroxyethylamin til opnåelse 15 af 1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-2-hydroxyethylami-no)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
EKSEMPEL 13.
l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (hydrazyl) -1,8-naphthyri-2 0 din-3 -carboxylsyre.
På den i eksempel 1 beskrevne måde kan man ved at erstatte piperazin i eksempel 1(e) med hydrazin opnå l-phenyl-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-7- (hydrazyl) -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og hydrochloridsaltet deraf.
25 EKSEMPEL 14.
» 1-phenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (2,2-dimethylhydrazyl) - 15 DK 170212 B1 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
Proceduren ifølge eksempel 1 kan gentages ved at erstatte pi-perazin i eksempel 1(e) med 1,1-dimethylhydrazin til opnåelse af l-phenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,2-dimethylhydra- 5 zyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og hydrochloridsaltet deraf.
EKSEMPEL 15.
l-p-fluorphenyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -10 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
(a) På den i eksempel 1 (b) beskrevne måde kan man ved at erstatte anilin med p-fluoranilin opnå ethyl-3-(4-fluoranili-no) -2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinyl)acrylatet.
(b) Ved at følge eksempel 1(c) og 1(d) kan den eller de oven-15 nævnte forbindelser resultere i 7-chlor-l-p-fluorphenyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
(c) På den i eksempel 1(e) beskrevne måde kan ovennævnte syre føre til den ønskede 1-p-fluorphenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 20 hydrochloridsaltet deraf.
EKSEMPEL 16.
På den i eksempel 1(e) beskrevne måde kan man ved at erstatte syren med syren af forbindelsen ifølge eksempel 15(b) og ved 25 også at erstatte piperazin med en passende amin, såsom N-methylpiperazin, pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, 3-acetamido-pyrrolidin, piperidin, morpholin, thiomorpholin, 2,6-dimethyl-piperazin, homopiperazin, diethylamin og 2,2-dimethylhydrazin opnå følgende forbindelser: 16 DK 170212 B1 (a) l-p-fluorphenyl-6-£luor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-(4-me-· thyl)-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (b) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidi- c nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, \ ψ 5 (c) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-hydroxy-l- pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (d) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-acetamino-1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (e) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperidi-10 nyl)-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (f) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-morpholi-nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (g) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-thiomor-pholinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 15 (h) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3,5-di- methyl-l-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (i) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-homopipe-razinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (j) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(diethylami-20 no)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (k) l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,2-dime- thylhydrazyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre. , - EKSEMPEL 17.
* 25 1-p-fluorphenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-amino-1-pyrro- 17 DK 170212 B1 lidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
På den i eksempel 5(b) beskrevne måde kan forbindelsen ifølge eksempel 16(d) føre til l-p-fluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsy-5 re.
EKSEMPEL 18.
l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) - 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
10 (a) På den i eksempel 1(b) beskrevne måde kan man ved at er statte anilin med p-hydroxyanilin opnå ethyl-3 -(4-hydroxyanilino) -2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinyl)acrylatet.
(b) Ved at følge eksemplerne 1(c) og 1(d) kan den ovennævnte forbindelse føre til 7-chlor-l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4- 15 dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
(c) På den i eksempel 1 (e) beskrevne måde kan ovennævnte syre føre til den ønskede l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og hydrochloridsaltet deraf.
20 EKSEMPEL 19.
På den i eksempel 1(e) beskrevne måde kan man ved at erstatte syren med syren af forbindelsen ifølge eksempel 18(b) og også erstatte piperazin med en passende amin, såsom N-methylpipera-25 zin, pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, 3-acetamidopyrrolidin, piperidin, morpholin, thiomorpholin, 2,6-dimethylpiperazin, homopiperazin, diethylamin og 2,2-dimethylhydrazin, opnå følgende forbindelser: 18 DK 170212 B1 (a) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl)-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og hydrochlorid-saltet deraf, r (b) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrroli-5 dinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, s (c) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (d) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-acetami-no-1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 10 (e) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperi- dinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (f) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-morpho-linyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (g) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-thio-15 morpholinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (h) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3,5-di-methyl-1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (i) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-homopi-perazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 20 (j) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(diethyl- amino)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, (k) l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,2-di-methylhydrazyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
» EKSEMPEL 20.
19 DK 170212 B1 1 - p -hydroxyphenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7 -(3 -amino-1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
5 Ifølge den i eksempel 5 (b) beskrevne procedure resulterede forbindelsen ifølge eksempel 18(c) i l-p-hydroxyphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (3-amino-l-pyrrolidinyl) -1,8-naph-thyridin-3-carboxylsyre.
EKSEMPEL 21.
10 ------------ På den i eksempel l(a-d) beskrevne måde kan man ved at erstatte anilin med en passende amin (R-NH2) opnå den yderligere 1-substituerede 7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naph- thyridin-3-carboxylsyre, således som anført i tabel I.
15 TABEL I.
Anilin-erstatning (R-NH2) R-substituent a) o-fluoranilin o-fluorphenyl 20 b) p-chloranilin p-chlorphenyl c) o-chloranilin o-chlorphenyl d) 2,4-difluoranilin 2,4-difluorphenyl e) 2-hydroxyanilin 2-hydroxyphenyl f) 2-hydroxy-4-fluoranilin 2-hydroxy-4-fluorphenyl 25 g) 2,4-dihydroxyanilin 2,4-dihydroxyphenyl h) 3-chlor-4-hydroxyanilin 3-chlor-4-hydroxyphenyl EKSEMPEL 22.
V
20 DK 170212 B1 På den i eksempel 1(e) beskrevne måde kan man ved at erstatte syren med syren af forbindelserne anført i tabel I i eksempel 5 21 og ved endvidere at erstatte piperazin med en passende amin, såsom N-methylpiperazin, N-acylpiperazin, pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, 3-acetamidopyrrolidin, 3-dimethylamino-pyrrolidin, piperidin, morpholin, thiomorpholin, 2,6-dimethyl-piperazin, homopiperazin, dimethylamin og 2,2-dimethylhydra-10 zin, opnå følgende yderligere forbindelser, som er sammenfattet i tabel II.
\ 21 DK 170212 B1 I >. > > I > > I C C C I I (0 c c I -1- -r- -p- O I 0) i- ·<- *f
I Ν Ν Ν I I i- O r- r- α Ό r- NN
I (0 (0 <0 O O 1- C >>*'->'>'>> C0<0 I t. i- (_ i- (_ >. -r- CCaCjCC Lt.
I 0)(00)1-1- £- Q. E r- -Γ- ·>- r— -i- i— -r- 0) <01 I i— O. O. O. > > > O <0 >w— i— r— «— r->i N > r- r- O. Q.i— >— t— i >-i- -i- ·«- c α α tj i-c>>> o o i ro .c o > ·<- i c o. o. o. ·- > > -r- > -r- c c c £ £ -p c- -p £ c a o. c c c I rrr r o x X E £ Ό *r- *r- t- 0.0.0) 0)0) O. *r- r— r— O ·>" ·“
NI N >>>it O'" Or IJrfrOrr t. i- E r- Q. £ L. N >» >> -ι- Ν N
I I (C £ £ £ r- 1- > C- >4-1 >i 0) i— -r- O O O O ·ι- > -r- -r- O <0 £ -P Q. (C <0 II i l.+i+ilJOOCTICOCEOl.ri E EO C ao E I- -P 0) O i- i- Τ-» I 0>e>4)0>L.>.M->,-r-o*<-*r-i-0>O.Q. O O I ·>“ O I O 0) 0) o £- 0) 0) tt I O.E£E(-£*0£Oro*0*Ui-Q.l-i_ -i- -i- U) N E CM r— -r O. E (0O.Q.Q.
w I -1-1 I 1 > I -i- I -i- I -r- I >-1- O O ££-(0Ο*>£ ··" I I I -r- -r- i D.z2zinr-nr-ni-n a. cl z z t— i— co (_xcm ni- cl «i «* Tf o. cl m i i
0) I
OT I >— r— I >» 0) I C I- I- r- *D I 0) > > I > C I i— £ C C I— Γ- I— I— r— i— r— >,·— C<— r— r— i— r— i— i— r- -i- I > O. d) Q) > > > > > > > X >0)> >> I > > > > >»
£ I C (_ £ £ C C C C C CCO C£C C C Or- C CCC C
j_ i 0)00.0.0)4) 4) 4) 4) 0)0)1- 0)0.0) 0)0) ι > i 0) I 0) 0) 0) 0)
O I £ 3 > > £ £ £ £ £ £ £ Ό £>£ ££ >CM£M£££ SZ
4_ tt i o. r- XXQ.Q. o. o. o. a a > o. x α. ο. o. χ o i o. i o. o. o. 10.
I i- 4- O O i- i- (- t- 1- L. £_ £ t-OC- (- 1- 0£L>L>LL (- >
+> I o *i- i- (_ O O O O O o O ··" i— O C- O OO (-Q.OXOXOO O X
(1) I 3 *U Ό TJ 3 3 r- 3 3 3 3 Ό > 3 Ό 3 33 Ό i. i— Or- 033 30
Mts I r- I > >r- r- JZ f- r- r- r- I C·- > r- i-r- »0£(-£(-i-i- — (- C i q- Tf χ χ: 4- 4- o 4- 4- 4- 4- Tf 0) 4- £ 4- 4- 4- £ 3 UO ΟΌ4-4- 4- Ό Q. I I - I I I I I I I II - £ III II I i— 1 > I >> I I I > o i o cm o o o o a o a o o cm o. o cm o oo cm4-co£co£Q.o. co £ i
• I I
M I I
ι-l I I ·“
Ir-Il > 1 —II CM I i— C >» lu i i >* 5
CD I t— I C r— -Or- O
< i 0) I 0) > O. >1 *- I— I 4JQ.I I— £ I— C I— 1— I— I— r— i— r- >» i— C i— r— r— r— Ό r— r— ΓΟΕ I > O. > 0) >> > > > > > > X >0>> >> I >> >»> >
0)0)1 C C. C £ C C C C C CCO C £ C CC 'ir- C£ CC C
3OTI 0)00)0.0)0) 0) 0) 0) 0)0)(- 0)0.0) 0)0) I > I 0) I 0)0) 10) •P ja I £ 3 £ > £ £ £ £ £ £ £ T> £>£ ££ > C Tf £ T t ££ ^t£ -1-0)1 0.1— O.XO.O. O. Q. O. O. O. >. Q.XCL Ο. O. X 0) I O. I o. O. i O.
+» I (.4-(-0(-(- (- I- I- (-(-£ i-Oi- (-(. o £ (- > (_ (_(_ (->«
OT' (Dl 0-r*0(-00 O O O OO-i- 01.0 OO i-Q.OXOr-00 OX
£0)1 3Ό3Ό33 i— 3 3 33*0 3*03 33 *0(-r-0»->33 30 3 i- I r-|^>»^-r— £ r— i— r— r— I r— Xr- »— r- ^*0£(-£Cr— r— r—(- OTOI 4- 4- £ 4- 4- O 4- 4- 4- 4- Tf 4- £ 4- 4-4- £30*000)4-4- 4- Ό 14-1 I -.1111 I I I II*· III II I r- I >ι I £ I I l> tt -1-1 O CM O O O O Cl O cl O O CM O CM O OO CM 4- CO £ CO O. O. O. CO £
—. I C C
XI -I- ·»- C C
NI C C Ό N -Γ- *r·
— i -t- -r- (ΟΝ N
i ccc *o Ό r— (-ro ccro
Q) I -r- -r— -i— -r- -r— O I 0) (. *r *r L
Cl N N N f— i— (_ O O. "O N NO) •i- i ίο ro ro o o c- c -i- > roroo.
Cl L.(-(-(-l->.-i- CCO. C £ C 1.(.-1- +j i 0)0)0)(-(-Q.E -r- -i- r— -r- r— -r- 0)0)0.
m i a a a > > o ro >- r- > ν > r- aa·- +1 I -r- -r- -r- c O. O. Ό — C O O £ «£ O ·!”·»->
OT I C O. O. a -I- > > -1- > -1- C C C £ £ -P (-+» £ C a D- C C
I_ I -r r r r— T3 X X E £ Ό -ι- -Γ- -r- 0.0.0 0)4) O. r- «-0 *r-
0) I N >> >> >« -i- O O « -r 3 rr- l-i-E O. E J_ N > >-i- N
I i (0 £ £ £ i— i- i- -P 4) r— -t- O O OO-i- ·ι-·γ- O Λ £ -PO. « C i c -P -P -P O Ό Ό 0) E O (- £ £ E E Ό a*0 E i- -P 0) 0 (- -i- i 0) 0) 0) 0) (- > > O -1-(-0)0.0. O O I O I O 0) 0) O i- 0) Ν I O. E E E (- £ £ <0 *Oi-Q.(-(- -ρ··ι-(0 E CM -r- O. E WO. O.
ro ι -Γ- i i I >» I I I l>-r-00££-0-£*r· I II *r* !_ I Q.ZZZQ.CO CO CO n an Σ Σ ΠΙ-CM I CM K CL Z TfTf Q.
0) I
O. I ..............
.f I ...... . . . O η N CO Tf LO (CC- CO CD O ri N CO
Q_ I rH CM CO ^ UD (O C- 00 O) ri ri ri ri ri ri Hrl ι-ι t-i CM CM CM CM
Claims (7)
1. Naphthyridinderivater med den almene formel f; ° ° f c - oi^ T ΊΓ T «» z « R 5 kendetegnet ved, at R]_ er hydrogen eller en carb-oxy-beskyttelsesgruppe valgt blandt C-^ - Cg - alkylgrupper, benzyl-, alkoxybenzyl- og nitrobenzylgrupper samt pivaloyloxy-met hyl gruppen, R er en phenylgruppe med formlen. -GT hvori R2 er en eller flere substituenter valgt blandt hydrogen, halogen og hydroxy, og Z er en heterocyklisk ring med formlen CH2 -N CH2-ch2 £ hvori Rg er CH2, (CH2)2 eller en gruppe med formlen -CH2-NH-, 15 hvori den heterocykliske ring eventuelt er substitueret med en » eller flere substituenter, der uafhængigt er valgt blandt C-^-Cg-alkyl, alkanoyl indeholdende 1 til 6 carbonatomer, alka-noylamino indeholdende 1 til 6 carbonatomer og en amin med 5 \ DK 170212 B1 formlen 7R10 -N R11 hvori R-^q og R^ hver uafhængigt er valgt blandt hydrogen og Ci-Cg-alkyl, med det forbehold, at hvis Z er en aminosubstitu-eret heterocyklisk ring, hvori Rg er CH2, eller en usubstitu-10 eret ring, hvori Rg er -CH2-NH-, er R kun en substitueret phenyl gruppe ; eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z (1) er monosubstitueret pyrrolidinyl, hvori substituenten 15 uafhængigt er valgt blandt NH2 og -alkyl, eller (2) pipe- razinyl eller substitueret piperazinyl, hvori piperazinylrin-gen er substitueret med en eller flere substituenter, der uafhængigt er valgt blandt C^-Cg-alkyl og C^-g-alkanoyl; eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en p-hydroxy-phenyl, Z er piperazinyl, og R-^ er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er p-fluorphenyl, Z er 4-methylpiperazinyl eller piperazinyl, og R-|_ er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er o,p-difluorphenyl, Z er 4-methylpiperazinyl eller piperazinyl, og R-j_ er hydrogen. 1 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er p-fluorphenyl eller o,p-difluorphenyl, R-]_ er hydrogen, og 30 Z er 3 -amino-1-pyrrolidinyl. DK 170212 B1
7. Middel med antibakteriel virkning i farmaceutisk doseringsform indeholdende et fortyndingsmiddel og en forbindelse ifølge krav 1.
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstil- 5 ling af et lægemiddel til behandling af en bakteriel infektion ^ i en patient. ψ
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57412084A | 1984-01-26 | 1984-01-26 | |
| US57422684A | 1984-01-26 | 1984-01-26 | |
| US57422684 | 1984-01-26 | ||
| US57412084 | 1984-01-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK34585D0 DK34585D0 (da) | 1985-01-25 |
| DK34585A DK34585A (da) | 1985-07-27 |
| DK170212B1 true DK170212B1 (da) | 1995-06-19 |
Family
ID=27076294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK034585A DK170212B1 (da) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Naphthyridinforbindelser og antibakterielt middel indeholdende en sådan forbindelse samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0153580B2 (da) |
| KR (1) | KR900003493B1 (da) |
| DE (1) | DE3567868D1 (da) |
| DK (1) | DK170212B1 (da) |
| ES (1) | ES8604959A1 (da) |
| GR (1) | GR850180B (da) |
| IE (1) | IE58390B1 (da) |
| NZ (1) | NZ210847A (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60228479A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Toyama Chem Co Ltd | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
| EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
| IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| PL181867B1 (pl) * | 1994-06-14 | 2001-09-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | Nowe zwiazki, sposoby ich wytwarzania i srodki przeciw nowotworowe PL |
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| US7196200B2 (en) * | 2004-01-21 | 2007-03-27 | Abbott Laboratories | Antibacterial compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194420B1 (da) * | 1972-08-02 | 1975-10-17 | Bellon Labor Sa Roger | |
| GB1451912A (en) * | 1972-08-14 | 1976-10-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB1484138A (en) * | 1974-03-14 | 1977-08-24 | Bellon Labor Sa Roger | Pyrido pyrimidine derivatives |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
-
1985
- 1985-01-16 NZ NZ210847A patent/NZ210847A/en unknown
- 1985-01-21 DE DE8585100569T patent/DE3567868D1/de not_active Expired
- 1985-01-21 EP EP85100569A patent/EP0153580B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-22 GR GR850180A patent/GR850180B/el unknown
- 1985-01-25 DK DK034585A patent/DK170212B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 ES ES539880A patent/ES8604959A1/es not_active Expired
- 1985-01-25 IE IE18985A patent/IE58390B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-26 KR KR1019850000489A patent/KR900003493B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3799385A (en) | 1985-08-01 |
| IE58390B1 (en) | 1993-09-08 |
| GR850180B (da) | 1985-05-23 |
| DE3567868D1 (en) | 1989-03-02 |
| ES8604959A1 (es) | 1986-02-16 |
| EP0153580B2 (en) | 1993-03-17 |
| KR850005433A (ko) | 1985-08-26 |
| DK34585A (da) | 1985-07-27 |
| IE850189L (en) | 1985-07-26 |
| AU569603B2 (en) | 1988-02-11 |
| NZ210847A (en) | 1988-02-29 |
| EP0153580A1 (en) | 1985-09-04 |
| DK34585D0 (da) | 1985-01-25 |
| EP0153580B1 (en) | 1989-01-25 |
| ES539880A0 (es) | 1986-02-16 |
| KR900003493B1 (ko) | 1990-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168289B1 (da) | 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyrederivater samt farmaceutisk middel indeholdende derivaterne | |
| AU659996B2 (en) | Antimicrobial quinolone thioureas | |
| AU650316B2 (en) | Intermediates for preparing 7-(1-pyrrolidinyl) -3-quinolone- and -naphthyridone- carboxylic acid derivatives | |
| JP3463939B2 (ja) | ヘリコバクター・ピロリ感染及び関連する胃十二指腸疾患の処置のための７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体の使用 | |
| EP0154780B1 (en) | Quinoline antibacterial compounds | |
| JPH03503533A (ja) | 新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類 | |
| ZA200205027B (en) | Use of chemotherapeutic agents. | |
| DD274029A5 (de) | Verfahren zur herstellung 5-substituierter chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate | |
| HUP0402126A2 (hu) | Kettős hatású antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| IE860062L (en) | Naphthyridines and pyridines | |
| US4616019A (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| EP0153580B1 (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| US4607032A (en) | Quino-benoxazine antibacterial compounds | |
| DK169334B1 (da) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder til deres fremstilling og deres anvendelse i lægemidler og dyrefodertilsætninger | |
| EP0160284A1 (en) | Quino-benoxazine antibacterial compounds | |
| Kidwai et al. | The fluorinated quinolones | |
| IE872444L (en) | Pyrido-benzoxadiazine derivatives | |
| EP0227039A1 (en) | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives | |
| JPH07149647A (ja) | 抗真菌物質の抗真菌作用増強剤 | |
| DK169786B1 (da) | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)-naphthyridin- og -quinolinforbindelser, antibakterielt middel indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion | |
| Miyauchi et al. | Design, synthesis and biological evaluations of novel 7-[3-(1-aminocycloalkyl) pyrrolidin-1-yl]-6-desfluoro-8-methoxyquinolones with potent antibacterial activity against multi-drug resistant Gram-positive bacteria | |
| JP2011527336A (ja) | ９‐置換−５−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体、これらの調製及び抗菌薬としてのこれらの適用 | |
| JPH06166623A (ja) | 抗菌性組成物 | |
| US6548506B2 (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which comprise them | |
| JPS6320829B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |