DK170253B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyrederivater - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK170253B1
DK170253B1 DK086193A DK86193A DK170253B1 DK 170253 B1 DK170253 B1 DK 170253B1 DK 086193 A DK086193 A DK 086193A DK 86193 A DK86193 A DK 86193A DK 170253 B1 DK170253 B1 DK 170253B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
formula
chloride
dichloro
reaction
Prior art date
Application number
DK086193A
Other languages
English (en)
Other versions
DK86193A (da
DK86193D0 (da
Inventor
Uwe Petersen
Michael Schriewer
Ernst Kysela
Klaus Grohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK86193A publication Critical patent/DK86193A/da
Publication of DK86193D0 publication Critical patent/DK86193D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170253B1 publication Critical patent/DK170253B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/38—Acyl halides
    • C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 170253 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyrederivater med formlen y i hvilken Y betyder chlor, brom, fluor eller iod, og Z be-10 tyder hydroxy, chlor eller fluor. Disse trifluorbenzoesyrederivater (le) er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af antibakterielt højvirksomme quinoloncarboxylsyrer ifølge cycloaracyleringsmetoden, såsom beskrevet f.eks. i europæisk patentansøgning nr. 126.355, tysk patentansøgning nr.
15 3.420.743 og europæisk patentansøgning nr. 183.129 og nr.
184.035. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid kan fremstilles via en chlorering af 2,4,5-trifluorbenzoesyre. En ulempe 20 ved denne fremgangsmåde er, at der herved fremkommer en blanding af kernechlorerede benzoesyrer, fra hvilken blanding 3-chlor-2,4-5-trifluorbenzoesyren efter oparbejdning skal isoleres ved flere gange omkrystallisering. Efter omdannelse til syrechlorid kan der derefter via en chlor-fluor-ombyt-25 ningsreaktion også fremstilles 3-chlor-2,4,5-trifluorben-zoylfluorid, jvf. tysk patentansøgning nr. 3.420.796. En anden fremgangsmåde går ud på at fremstille 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid ud fra 3-chlor-4-fluoranilin via en ll-trinsmetode. En ulempe ved denne fremgangsmåde er den 30 omstændelige vej, ved hvilken nogle trin ydermere kun forløber med dårligt udbytte, jvf. europæisk patentansøgning nr. 183.129. En analog fremgangsmåde angår fremstillingen af 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid, jvf. europæisk patentansøgning nr. 183.129 og nr. 184.035. 2,3,4,5-tetrafluorben-35 zoesyre fremstilles via delvis kostbare trin ud fra tetra-chlorphthaloylchlorid, jvf. zhurnal Obshchei Khimii 139 DK 170253 B1 2
[1966], ud fra tetrafluoranthranilsyre, jvf. Bull. Chem.
Soc. Jap. 4JI> 2909 [1972], eller ud fra tetrafluorbenzen, jvf. Tetrahedron 23, 4719 [1967] og Z. Naturforsch. 31 B.
1667 [1976].
5 Forbindelser med den almene formel 4 ΡΝγίΑν|ν^:ο-ζ ίο x1 T χ2 γ (I) hvor X1 og X2 er ens eller forskellige og betyder chlor 15 eller fluor, Y betyder chlor, brom, fluor eller iod, og Z betyder hydroxy, chlor eller fluor, kan fremstilles ved, at forbindelser med formlen 20
FV^V/COOH
,χχ., X1 I X2 (II) nh2 25 hvor χΐ og X2 har den ovenfor anførte betydning, via en Sandmeyer- henholdsvis Balz-Schiemann-reaktion omdannes til forbindelser med formlen 30 x1 I x2
Y
35 DK 170253 B1 3 hvor X1 og X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, hvorpå disse carboxylsyrer eventuelt omsættes til et syrechlorid med formlen 5 xW^ Y (Ib) 10 hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, og dette syrechlorid, såfremt mindst én af grupperne X1 eller X2 15 betyder chlor, eventuelt ved en fluoreringsreaktion via en forbindelse med formlen
FS[^\'C 0-F
20 3 x I x2 (ic)
Y
25 hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes til en forbindelse med formlen
Y
35 hvor Y har den ovenfor anførte betydning.
Alternativt kan de her omhandlede trifluorbenzoesyre- derivater med formlen 4 DK 170253 B1 s
Xx 5 (le) F|f y hvor Y og Z har den ovenfor anførte betydning, fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
10 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der således f.eks. en carboxylsyre som udgangsmateriale. Det er imidlertid overraskende, at fremgangsmåden med dette udgangsmateriale kan forløbe med det høje udbytte, som opnås. I denne forbindelse kan der henvises til Advanced Organic 15 Chemistry, 3. Ed., 1985, John Wiley and Sons, side 647, samt til Organic Reactions, vol. V. side 193-228, hvor det på side 198 fastslås, at den vigtigste indflydelse af andre grupper på ringen med hensyn til udbyttet er forøgelsen af saltets opløselighed (hvorved udbyttet formindskes). I en 20 række af isomere - uden hensyn til naturen af den anden gruppe - er o-diazoniumsaltet i almindelighed det bedst opløselige, hvorfor de opnåede udbytter er de laveste. p-Iso-meren fås sædvanligvis i højeste udbytte, omtrentlig som for m-isomeren.
25 Bestemte grupper, f.eks. carboxyl og hydroxyl, har tendens til en forøgelse af opløseligheden, og omdannelsen af disse grupper til de tilsvarende ester- eller ethergrupper forøger udbyttet af diazoniumfluorboratet. Dette illustreres ved det forhold, at man ved et forsøg på at fremstille dia-30 zoniumf luorboratet af 3-aminophenoler udelukkende kan isolere den m-isomere, og kun i mindre end 50%'s udbytte.
Det nævnte forhold er yderligere bekræftet på side 207 (venstre spalte i tabellen) (19%'s udbytte ved o-car- * boxylsyre-substitution), samt på side 208, sidste afsnit, 35 og på side 209 angives det i første afsnit, at man ved fluorsubstituerede ringsystemer må regne med dårlige udbytter af DK 170253 B1 5 den ønskede forbindelse på grund af dannelsen af biprodukter.
Balz-Schiemann-reaktionen til fremstilling af 2,4-di-chlor-5-fluor-benzoesyre er kendt fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.142.856 (side 10, linie 14-17); 2,4-dichlor-5 -5-fluor-benzoesyre fås imidlertid ved diazotering og påfølgende kobling med dimethylamin og omsætning med flussyre.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnåede forbindelser kan således - f.eks. via triacenforbindelsen med formlen 10
F\'£'sx/C00H
aX
er j ci n*n-n(ch3) 2 15 - ikke fremstilles. Der må gås frem som angivet i nærværende beskrivelse, jf. den følgende omtale af Balz-Schiemann-reak-tionen. Ifølge DE offentliggørelsesskrift indføres carboxyl-gruppen først efter omsætningen af NH2~gruppen, og forsøg 20 har vist, man ved fremgangsmåden ifølge DE skriftet ikke kan fremstille f.eks. forbindelsen med formlen
COOH
JL .Cl 25 ΓΐΧ ud fra forbindelsen med f Ir ci
COOH
30 formlen y jj ' Λ\η2
Cl 35 DK 170253 B1 6
Fordelen ved den her omhandlede fremgangsmåde i forhold til kendte fremgangsmåder er, at den selektivt forløbende omsætning forløber ud fra simpelt tilgængelige forstadier med få reaktionstrin til de ønskede mellemprodukter.
5 Herved kan forbindelserne fremstilles på en økonomisk mere gunstig måde.
Reaktionsforløbet for den her omhandlede fremgangsmåde kan f.eks. til fremstilling af 3-chlor-2,4,5-trifluorben-zoylchlorid ud fra 2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre beskrives 10 ved det følgende reaktionsskema:
jrvvi2*sv^C0F (Cl) FSv^N/COF
ΛΑ -ΑΛ-
• Cl I Cl FIF
15 N02 N°2 FV^V^COOH Fy^y C00H__ Fy*YC0-F(Cl) f'Y'·’ YY'r -'V'» ~ NO, , Cl % Cl 2 (Br,F,I) (Br,F,I)
Som opløsningsmidler kan anvendes eddikesyre, ed-dikesyreethylester, alkoholer, såsom methanol, ethanol, 25 propanol eller isopropanol, glycolmonomethylether, tetrahy-drofuran, dioxan, dimethylformamid, pyridin, acetone, vand eller også blandinger af disse opløsningsmidler.
Der arbejdes ved temperaturer fra ca. O'C til ca.
120·C, fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 20“C til ca.
30 80*C, og normaltryk ved den kemiske reduktion, og ved tempe raturer fra ca. 0°C til ca. 60°C og et tryk på ca. 1 til 30 bar, fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 0*C til ca. 30°C og et tryk fra ca. 1 til 10 bar, ved den katalytiske reduk- * tion.
35 Omdannelsen af 3-nitrobenzoesyrerne (V) til tetraha- logenbenzoesyrerne (If) forløber via en Sandmeyer-reaktion, DK 170253 B1 7 når der skal indføres chlor, brom eller iod, jvf. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bd. V/3, side 846 [1962] og bd. V/4, side 438 og 641, [1960] eller via en
Balz-Schiemann-reaktion, når der skal indføres fluor, jvf.
5 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bd. V/3, side 214 [1962].
Ved Sandmeyer-reaktionen diazoteres 3-aminobenzoesyren i en mineralsyre, såsom svovlsyre, saltsyre eller hydrogen-bromidsyre, ved tilsætning af natriumnitrit ved temperaturer 10 fra ca. *10“C til ca. +10“C, og den overskydende salpetersyrling fjernes ved tilsætning af amidosulfonsyre eller urinstof. Diazoniumsaltopløsningen sønderdeles ved omsætning med en opløsning af kobber(I)chlorid i koncentreret saltsyre, kobber(I)bromid i koncentreret hydrogenbromidsyre eller 15 kaliumiodid i vand til dannelse af den tilsvarende chlor-, brom- eller iodforbindelse. Sønderdelingen gennemføres først under isafkøling, hvorpå der opvarmes til stuetemperatur, og reaktionen afsluttes eventuelt ved, at temperaturen øges til ca. 80“C for at bringe nitrogenudviklingen til ophør.
20 Ved Balz-Schiemann-reaktionen omdannes diazoniumsalt opløsningen ved hjælp af tetrafluorborsyre eller natrium-tetrafluorborat til diazoniumtetrafluorborat, som termisk ved ca. 80 til 180“C, fortrinsvis ved ca. 100 til 150“C, ved tør sønderdeling, i blanding med kvartssand eller indif-25 ferente højtkogende opløsningsmidler, såsom chlorbenzen, toluen, xylen, ligroin eller dioxan, kan sønderdeles til den tilsvarende 3-fluorbenzoesyre. Diazoteringen kan også ske i hydrogenfluoridsyre ved ca. 0 til 10°c og efterfølgende opvarmning til ca. 50 til 80“C i en autoklav under tryk 30 indtil nitrogenfraspaltning, eller den termiske sønderdeling kan ske efter tilsætning af egnede dipolære opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid.
Tetrahalogenbenzoesyrerne (If) forekommer her som faste stoffer, der kan omsættes med et chloreringsmiddel, 35 såsom thionylchlorid, til tetrahalogenbenzoylchloriderne, og disse kan omsættes med hydrogenfluorid til tetrahalogen- DK 170253 B1 8 benzoylfluoriderne.
Fremstillingen af forbindelsen (IV) ud fra forbindelsen (III) kan ske ved fluorering ved kaliumfluorid. , Mængden af det anvendte kaliumfluorid afhænger af 5 antallet af chloratomer, der skal ombyttes. Til 1 chloratom anvendes der mindst 1 mol kaliumfluorid, almindeligvis dog 1,1 til 1,5 mol. Der anvendes maksimalt 2 mol kaliumfluorid pr. 1 mol chlor. Derudover er mængden af kaliumfluorid praktisk taget uden indflydelse på fluoreringsgraden, og frem-10 gangsmåden bliver uøkonomisk. Der kan dog spares på en del af det dyre kaliumfluorid, når benzoylchlorid først fluoreres med hydrogenfluor idsyre, og det derved i højt udbytte fremkommende benzoylfluorid anvendes med kaliumfluorid til chlor--fluor-ombytningsreaktionen. På grund af den kraftigere ak-15 tivering, der skyldes den mere elektronegative fluorcarbonyl-gruppe, dens højere termiske stabilitet og den formindskede kaliumchloridbelastning i reaktionsblandingen, fører denne totrinsfluorering alt i alt til en forbedret balance ved kemefluoreringen. Ved tilsætning af en katalysator, såsom 20 l8-krone-6, kan udbyttet forbedres yderligere.
Som opløsningsmidler ved kemefluoreringen kan der anvendes de til fluoreringsreaktioner kendte indifferente opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, diethylsulfon og andre. Det er dog især 25 fordelagtigt at anvende tetramethylensulfon (Sulfolan).
Reaktionstemperaturen ligger mellem 160 og 2 606 C afhængig af den ønskede fluoreringsgrad, og der arbejdes fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 180eC til ca. 220eC.
De ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede 30 forbindelser er værdifulde mellemprodukter til antibakterielt virksomme quinoloncarboxylsyrer ved cycloaracyleringsmetoden.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
DK 170253 B1 9
Eksempel 1 2.3.4-Trichlor-5-fluor-benzoesvre 5 a) 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoesyre
Under isafkøling og omrøring sættes der til 34 ml koncentreret svovlsyre dråbevis 40 ml koncentreret salpetersyre. Til denne nitreringsblanding tilføres der portionsvis 10 20,9 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre, hvorved temperaturen stiger til 45-50°C. Derpå opvarmes der i yderligere 3 timer til 90-100°C, og den til stuetemperatur afkølede blanding hældes på 350 ml isvand, hvorefter bundfaldet skilles fra ved sugning og vaskes med vand. Det fugtige råprodukt opløses 15 varmt i 30 ml methanol, og opløsningen tilsættes 150 ml H2O. Bundfaldet skilles i kold tilstand fra ved sugning, vaskes med CH3OH/H2O og tørres under formindsket tryk ved 80°C. Der fås 21,2 g rå 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoe-syre. Denne forbindelse er tilstrækkelig ren til de videre 20 omsætninger. Smp.: 192°C (fra toluen/petroleumsether).
b) 3-Amino-2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre 254 g (1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoesyre 25 hydrogeneres i 1,8 liter ethanol i nærværelse af 60 g Raney-nikkel ved 11-20°C og et hydrogentryk på 10 bar, hvorpå der filtreres og koncentreres under formindsket tryk. Den dejagtige remanens æltes med vand, det udkrystalliserede produkt skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres.
30 Udbytte: 197 g (88% af det teoretiske).
Smp.: 175-177“C, fra toluen: 184-187°C.
c) 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzoesyre 35 A. 86,1 g (0,38 mol) 3-amino-2,4-dichlor-5-fluorben zoesyre opløses i 1020 ml 50%'s svovlsyre ved ca. 100°C.
DK 170253 B1 10
Opløsningen filtreres eventuelt over en glasfritte og afkøles straks under god omrøring i et isbad. Diazoteringen af den fremkomne suspension sker ved 4-5* C til 0eC ved tildrypning ? af en opløsning af 33,8 g (0,49 mol) natriumnitrit i 170 ml 5 vand i løbet af 1 time. Derpå tilsættes der portionsvis 12,7 g amidosulfonsyre (skummer kraftigt), og der efterrøres i 15 minutter.
B. Der gås ud fra en opløsning af 16,8 g (0,17 mol) kobber (I) chl or id i 485 ml 17% saltsyre ved 4-5'C til 4-l0°C, 10 og den til ^-56C til 0*C afkølede opløsning A tilsættes portionsvis fra en skilletragt. For at slå det fremkomne skum ned omrøres der intensivt, og efter behov tilsættes der lidt methylenchlorid. Temperaturen får lov at komme op på stuetemperatur i løbet af ca. 2 timer under efterrøring, 15 derpå skilles der fra ved sugning, vaskes med vand og tørres ved 70°C i et tørreskab med luftcirkulation.
Udbytte; 87 g (94% af det teoretiske).
Smp.: 157-169eC, efter omkrystallisation fra toluen: 166-170*0.
20
Produktet omsættes videre uden yderligere rensning.
Eksempel 2 25 2.3,4-Trichlor-5-fluorbenzovlchlorid 737 g (3,02 mol) 2,3,4-trichlor-5-fluorbenzoesyre sættes til 1,5 liter thionylchlorid ved stuetemperatur, og der opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling, indtil gasud-30 viklingen er ophørt. Overskud af thionylchlorid skilles fra ved destillering, og remanensen destilleres.
Udbytte: 694,6 g (87,8% af det teoretiske).
Kogepunkt: 100-108*0/0,8-2 mbar. ^
Indhold af ønsket forbindelse: 98,5%.
35 DK 170253 B1 11
Eksempel 3 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzovlfluorid 5 Der gås ud fra 480 g (1,83 mol) 2,3,4-trifluor-5- fluorbenzoylchlorid og 240 g (12 mol) hydrogenfluorid ved -s-5 til 0eC i en autoklav med omrøring og med kontinuerlig trykaflastning, apparaturet lukkes tryktæt og opvarmes trinvis, svarende til HC1-udviklingen, til 70°C. Det fremkommende 10 hydrogenchlorid bringes kontinuerligt ned i tryk ved 4 til 5 bar. Efter endt HCl-udvikling afkøles der, overtrykket fjernes, og reaktionsblandingen fraktioneres.
Udbytte: 413 g (92% af det teoretiske).
20
Kogepunkt: 114-116eC/l6 mbar, = 1,5560.
15
Eksempel 4 3-Chlor-2.4.5-trifluorbenzovlfluorid 413 g (1,66 mol) 2,3,4-trichlor-5-fluorbenzoylfluorid opvarmes i 6 timer til 180“C sammen med 392 g (6,76 mol) 20 kaliumfluorid og 870 ml tør sulfolan. Derpå destillationsrenses der under formindsket tryk indtil sulfolanens kogepunkt (ca. 145eC/20 mbar), og det fremkomne rådestillat (362 g) fraktioneres endnu en gang.
Udbytte: 287 g (73,8% af det teoretiske).
20 25 Kogepunkt: 67°C/18 mbar, n^ = 1,4760 Indhold af ønsket forbindelse: 98,8%.
Eksempel 5 30 3-Brom-2.4-dichlor-5-fluorbenzoesvre A. 50 g (0,22 mol) 3-amino-2,4-dichlor-5-fluorben-zoesyre diazoteres som beskrevet i eksempel lc i 600 ml 50% 's svovlsyre med 20 g (0,29 mol) natriumnitrit i 100 ml 35 vand.
B. Opløsning A sættes dråbevis i løbet af ca. 50 DK 170253 B1 12 minutter ved *10'C til en opløsning af 15 g (0,1 mol) kobber (I) bromid i 200 ml 48%'s vandig hydrogenbromidsyre under god omrøring, hvorved reaktionsproduktet udfælder under opskumning. For at formindske skumdannelsen tilsættes der 5 100 ml methylenchlorid, og der efteromrøres uden afkøling.
O
Efter 3 timer afkøles der, bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres under formindsket tryk ved 70*C.
10 Udbytte: 58,3 g (92% af det teoretiske).
Smp.: 163-169'C, efter omkrystallisation fra toluen: 175-178 °C.
Råproduktet er tilstrækkeligt rent til den efterføl-15 gende reaktion.
Eksempel 6 3-Brom-2,4-dichlor-5-fluorbenzovlchlorid 20 58,3 g (0,2 mol) 3-brom-2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre opvarmes i 350 ml thionylchlorid i 4 timer under tilbagesvaling, indtil gasudviklingen er ophørt. Overskydende thionylchlorid skilles fra ved destillering, og remanensen fraktioneres .
25 Udbytte: 43,7 g (70% af det teoretiske).
Kogepunkt: 108-110eC/0,9-1,3 mbar.
Indhold af ønsket forbindelse: 98,2%.
Eksempel 7 30 3-Brom-2.4,5-trifluorbenzovlfluorid 20 g (0,0653 mol) 3-brom-2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl-chlorid, 17 g (0,3 mol) kaliumfluorid og 50 g sulfolan opvarmes i 22 timer til 150eC i nærværelse af katalytiske 35 mængder (ca. 20 mg) 18-krone-6. Derpå formindskes trykket, og der fradestilleres indtil sulfolanens kogepunkt (ca.
DK 170253 B1 13 145°C/20 mbar). Rensningen sker ved fornyet destillation af rådestillatet (15 g, 86%).
Udbytte: 12,6 g (75% af det teoretiske).
Kogepunkt: 62°C/2 mbar.
5 Indhold af ønsket forbindelse: 94,4%.
Eksempel 8 2.4- dichlor-5-fluor-3-iodbenzoesvre 10 11,2 g 3-amino-2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre diazote- res ved 0 til 5“C i 3 0 ml halvkoncentreret saltsyre ved tilsætning af 20 ml 2,5 molær natriumnitritopløsning. Eventuelt forekommende overskud af nitrit fjernes ved tilsætning af urinstof. Under isafkøling tilsættes der dråbevis en 15 vandig opløsning af 9,1 g kaliumiodid. Efter endt tilsætning opvarmes der i 1 time til 70 til 80“C. Derpå afkøles der, hvorefter det faste stof isoleres og omkrystalliseres fra toluen/petroleumsether (1:1).
Udbytte: 10,0 g (59,7% af det teoretiske).
20 Smp.: 185-1860 C.
Eksempel 9 2.4- Dichlor-5-fluor-3-iod-benzoesvrechlorid 25 10,0 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-iodbenzoesyre og 9,5 ml thionylchlorid koges i så lang tid, at der ikke længere afgives gas. Derpå fjernes rester af thionylchlorid under formindsket tryk. Tilbage bliver 10,2 g råt syrechlorid, 30 der kan anvendes uden yderligere rensning.
Eksempel 10
En blanding af 35,3 g (0,1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor-35 3-iodbenzoylchlorid, 26 g (0,45 mol) tørt kaliumfluorid og 20 mg l8-krone-6 i 67,5 g tør sulfolan opvarmes i 15 timer DK 170253 B1 14 til 90'C. Derpå røres blandingen i det samme rumfang vand, den organiske fase isoleres og destilleres. Der fås 4 g produktblanding med et kogepunkt 120-130‘C/20 mbar og med 4 følgende sammensætning: 5 5% 2,4,5-trifluor-3-iodbenzoylfluorid, Λ 20% 4(2)-chlor-2(4),5-difluor-3-iodbenzoylfluorid, 4% 2,4-dichlor-5-fluor-3-iodbenzoylchlorid, 2% 4(2)-chlor-2(4),5-difluor-3-iodbenzoesyre, 67% sulfolan.
10
Eksempel, 11 2.4.5-Trifluor-3-nitrobenzovlfluorid a) 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoylchlorid 15 254 g (1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoesyre opvarmes under tilbagesvaling i 700 ml thionylchlorid under tilsætning af 3 dråber dimethylformamid indtil endt gasudvikling. Overskud af thionylchlorid skilles fra ved des-20 tillering, og remanensen fraktioneres under formindsket tryk.
Udbytte: 237,1 g (87% af det teoretiske).
Kogepunkt: 107-115eC/0,5-0,7 mbar.
Smp.: 40-42"C.
25 b) 2,4,5-Trifluor-3-nitrobenzoylfluorid 27,3 g (0,1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoyl-chlorid opvarmes i 24 timer til 100*C med 26 g (0,44 mol) 30 tørt kaliumfluorid og 20 mg l8-krone-6 i 68 g tør sulfolan.
Derpå fraktioneres den rå blanding.
Udbytte: 5 g (indhold af ønsket forbindelse: 81%, svarende til 17% af det teoretiske). f
Kogepunkt: 80-90*C/l mbar.
35 DK 170253 B1 15
Eksempel 12 2.4.5-Trifluor-3-nitrobenzoesvre 3,5 g (0,02 mol) 2,4,5-trifluorbenzoesyre ledes ved 5 5-10°C til en blanding af 6,8 ml koncentreret svovlsyre og 8 ml 98%'s salpetersyre og efterrøres uden afkøling. Temperaturen stiger til 70°C. Der opvarmes i 5 timer til 80 til 90 * C, hvorpå der tilsættes yderligere 8 ml 98%'s salpetersyre og opvarmes i 2 timer til 80°C. Derpå ledes blandingen til 10 100 ml isvand, ekstraheres godt med dichlormethan, tørres med natriumsulfat og koncentreres. Den tilbageblivende olie krystalliserer igennem. Der udrøres med letbenzin, det faste produkt skilles fra ved sugning og tørres.
Udbytte: 0,5 g, smp.: 106°C.
15 Massespektrum: m/e 221 (M+), 204 (M+ - OH), 191 (M+ - NO), 158, 130, 30 (NO).
Det tilsvarende aminoderivat kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel lb).

Claims (1)

  1. DK 170253 B1 16 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyre-derivater med formlen 5 FX^A/CO-Z ? aX F T F y 10 i hvilken Y betyder chlor, brom, fluor eller iod, og Z betyder hydroxy, chlor eller fluor, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 15 . c ΧτΧι (III) no2 20 hvor Z' betyder fluor eller chlor, overføres i 2,4,5-tri-fluor-3-nitrobenzoylfluorid med formlen 25 . fsAvc°"F A no2 30 som forsæbes til 2,4,5-trifluor-3-nitrobenzoesyre med formlen ~ no2 DK 170253 B1 17 og derpå efter reduktion af nitrogruppen via en Sandmeyer-eller Balz-Schiemann-reaktion omdannes til en forbindelse med formlen 5 FV^v'COOH XC F T F d*) Y 10 hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og denne carboxylsyre med formlen (If) eventuelt overføres i en forbindelse med formlen 15 XX F I F y (ig) 20 hvor Y og 2' har den ovenfor anførte betydning.
DK086193A 1986-09-19 1993-07-21 Fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyrederivater DK170253B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3631906 1986-09-19
DE19863631906 DE3631906A1 (de) 1986-09-19 1986-09-19 Verfahren zur herstellung von benzoesaeure-derivaten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK86193A DK86193A (da) 1993-07-21
DK86193D0 DK86193D0 (da) 1993-07-21
DK170253B1 true DK170253B1 (da) 1995-07-17

Family

ID=6309936

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK490287A DK168212B1 (da) 1986-09-19 1987-09-18 Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater samt ved fremgangsmåden anvendelige mellemprodukter
DK086193A DK170253B1 (da) 1986-09-19 1993-07-21 Fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyrederivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK490287A DK168212B1 (da) 1986-09-19 1987-09-18 Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater samt ved fremgangsmåden anvendelige mellemprodukter

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4851160A (da)
EP (1) EP0266512B1 (da)
JP (2) JPS6388157A (da)
KR (1) KR950008083B1 (da)
CN (1) CN1024415C (da)
AR (1) AR245438A1 (da)
AT (1) ATE70045T1 (da)
AU (1) AU600020B2 (da)
CA (1) CA1325018C (da)
DD (1) DD269146A5 (da)
DE (2) DE3631906A1 (da)
DK (2) DK168212B1 (da)
ES (1) ES2044886T3 (da)
FI (1) FI86843C (da)
GR (1) GR3003383T3 (da)
HU (1) HU197872B (da)
IE (1) IE60032B1 (da)
IL (1) IL83919A (da)
NO (1) NO166785C (da)
PH (2) PH25370A (da)
PT (1) PT85743B (da)
ZA (1) ZA877027B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782180A (en) * 1985-09-09 1988-11-01 Warner-Lambert Company Process for tetrafluorobenzoic acid
US4791225A (en) * 1986-01-20 1988-12-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Halogenobenzoic acid derivatives and their preparation
US4782179A (en) * 1987-02-13 1988-11-01 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. 3-amino-2,4,5-trifluorobenzoic acid and a method for manufacture thereof
JP2552319B2 (ja) * 1987-02-13 1996-11-13 株式会社日本触媒 ３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
JPH02746A (ja) * 1987-12-29 1990-01-05 Nippon Carbide Ind Co Inc ３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸及びその製造方法
US4885386A (en) * 1988-10-28 1989-12-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid
JPH02215744A (ja) * 1989-02-15 1990-08-28 Sds Biotech Kk 安息香酸誘導体およびその製造方法
US5237086A (en) * 1989-09-02 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal derivatives of carbocyclic anilides
US4935541A (en) * 1989-11-20 1990-06-19 Occidental Chemical Corporation Preparation of 2,4,5-trifluorobenzoic acid by decarboxylation of 3,4,6-trifluorophthalic anhydride
US5233083A (en) * 1991-08-16 1993-08-03 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of 2-amino-3-chlorobenzoic acid
DE4409578A1 (de) * 1994-03-21 1995-09-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4,5-difluorbenzoylfluoriden
EP0968994B1 (en) * 1996-08-19 2002-11-06 Ube Industries, Ltd. Process for producing substituted trifluorobenzoic acids and esters thereof
DE19733243A1 (de) 1997-08-01 1999-02-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure
US6187931B1 (en) 1999-04-06 2001-02-13 Albemarle Corporation Process for making fluorophthalimides
US6677479B2 (en) * 2001-11-13 2004-01-13 Clariant Finance Lbvi Limited Substituted fluoroaromatics, process for preparing them and their use
CN1328238C (zh) * 2004-09-06 2007-07-25 大连绿源药业有限责任公司 2，4，5－三氟苯甲酸的制备方法
CN103102262A (zh) * 2013-01-18 2013-05-15 浙江华基生物技术有限公司 2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法
CN103980113B (zh) * 2014-06-04 2016-05-25 国药集团化学试剂有限公司 一种4-溴代邻苯二甲酸的制备方法
CN105777548A (zh) * 2016-03-31 2016-07-20 常州大学 一种2，4，6-三氯-3-硝基苯甲酸的合成方法
CN106748721B (zh) * 2016-11-17 2019-06-21 山东铂源药业有限公司 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法
CN113912487B (zh) * 2021-11-23 2024-05-28 山东研峰新材料科技有限公司 一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB991537A (en) * 1963-02-18 1965-05-12 Bayer Ag Plant growth influencing compositions containing chlorobenzoic acid derivatives
CA1157884A (en) * 1980-04-16 1983-11-29 Byron R. Cotter Process for the preparation of trifluoromethylbenzoyl halides
DE3142856A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid
DE3409244A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von halogenanthranilsaeuren
DE3420796A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2,4,5-trihalogen- bzw. 2,3,4,5-tetrahalogenbenzolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
US4791225A (en) * 1986-01-20 1988-12-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Halogenobenzoic acid derivatives and their preparation
JP2637399B2 (ja) * 1986-04-03 1997-08-06 キヤノン株式会社 消去装置
JP2552319B2 (ja) * 1987-02-13 1996-11-13 株式会社日本触媒 ３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
US4885386A (en) * 1988-10-28 1989-12-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
NO166785C (no) 1991-09-04
DK490287A (da) 1988-03-20
NO873689L (no) 1988-03-21
PH25370A (en) 1991-05-13
JPH0576934B2 (da) 1993-10-25
PH26462A (en) 1992-07-27
IL83919A (en) 1991-06-30
AR245438A1 (es) 1994-01-31
DK490287D0 (da) 1987-09-18
FI874063L (fi) 1988-03-20
DK86193A (da) 1993-07-21
IE872533L (en) 1988-03-19
US4990661A (en) 1991-02-05
CA1325018C (en) 1993-12-07
DE3631906A1 (de) 1988-03-31
PT85743B (pt) 1990-06-29
ES2044886T3 (es) 1994-01-16
JPH0625125A (ja) 1994-02-01
US4851160A (en) 1989-07-25
DD269146A5 (de) 1989-06-21
DK168212B1 (da) 1994-02-28
NO873689D0 (no) 1987-09-03
CN1024415C (zh) 1994-05-04
HUT45001A (en) 1988-05-30
FI874063A0 (fi) 1987-09-17
DK86193D0 (da) 1993-07-21
HU197872B (en) 1989-06-28
ATE70045T1 (de) 1991-12-15
CN87106482A (zh) 1988-03-30
JPH0694446B2 (ja) 1994-11-24
ZA877027B (en) 1988-03-23
AU600020B2 (en) 1990-08-02
KR880003890A (ko) 1988-06-01
PT85743A (en) 1987-10-01
EP0266512B1 (de) 1991-12-04
JPS6388157A (ja) 1988-04-19
EP0266512A2 (de) 1988-05-11
FI86843B (fi) 1992-07-15
FI86843C (fi) 1992-10-26
AU7829087A (en) 1988-03-24
EP0266512A3 (en) 1989-05-03
IL83919A0 (en) 1988-02-29
DE3775003D1 (de) 1992-01-16
KR950008083B1 (ko) 1995-07-25
GR3003383T3 (en) 1993-02-17
IE60032B1 (en) 1994-05-18
NO166785B (no) 1991-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168212B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater samt ved fremgangsmåden anvendelige mellemprodukter
EP0034402B1 (en) Method of preparing fluorine-substituted diphenyl ether derivatives and fluorine-substituted halogeno benzene derivatives for use therein
CN101528034B (zh) 生产经取代的溴苯的方法
JP3619020B2 (ja) 新規フッ素化剤及びその製法と使用
US4079089A (en) Fluorination of trichloromethyl groups
CN101142168B (zh) 通过新型合成中间体制备苯甲酸衍生物的方法
JPH0251424B2 (da)
DK147436B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af acylcyanider
EP0518374B1 (en) A process for the preparation of alkyl 3-chloroanthranilates
JPH03123762A (ja) ２，４‐または２，６‐ジハロゲノアニリンの製法
JP2014051439A (ja) １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
US5792892A (en) Processes for preparing aromatic, bromine-containing compounds, novel bromine-containing compounds, and their use as intermediate products in the synthesis of active agents
EP0493030A1 (en) Preparation of difluorobenzenes
JP4551533B2 (ja) 新規フッ素化剤及びフッ素含有化合物の製造方法
JP5036243B2 (ja) ３，５−ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）フェノールの製造方法
US3467697A (en) Production of polychlorobenzoic acids
JP2006257042A (ja) ２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
AU2010100311A6 (en) A process for the synthesis of polyhalogenated perhaloalkylaniline compounds
JP3259893B2 (ja) ３，３−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンの製造法
JPH01228943A (ja) ２，４―ジクロロ―３―アルキル―６―ニトロフェノールの製造方法
EP0045423B1 (de) Verfahren zur alpha-Halogenierung von gegebenenfalls substituierten Methylaromaten
JP3261474B2 (ja) ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法
JP2007045820A5 (da)
JP4956760B2 (ja) ３−ブロモ安息香酸またはそのアルキルエステルの製造方法
JPS6117812B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
A0 Application filed
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK