DK170377B1

DK170377B1 - Borhydridreaktionsprodukt med reducerende egenskaber og fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Info

Publication number: DK170377B1
Application number: DK142093A
Authority: DK
Inventors: Yukio Yoneyoshi; Gohfu Suzukamo; Yoji Sakito; Toshio Nishioka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1995-08-14
Also published as: DK142093A; DK142093D0

Description

i DK 170377 B1

Opfindelsen angår et borhydridreaktionsprodukt med reducerende egenskaber som angivet i krav 1, og opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant borhydridreaktionsprodukt, hvilken fremgangsmåde er ejendom-5 melig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.

En fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive ot, β-umættede alkoholer ved asymmetrisk reduktion af en keton, især en fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive alkoholderivater med formlen 10 OH CH3 R, -CH=C-CH C-CH - ttt

1 i * i J

R2 * ca3 15 hvor er en Cg_3-cycloalkylgruppe, der kan være substitueret med et halogenatom, en Cg.g-cycloalkenyl-gruppe, der kan være substitueret med et halogenatom, eller en phenylgruppe, der kan være substitueret med et halogenatom, eller en phenylgruppe, 20 der kan være substitueret med et halogenatom, eller en C^.^-alkylgruppe, en C1_4-halogenalkylgruppe, en cyanogruppe, en C1_4-alkoxylgruppe, en phenoxy-gruppe eller en phenylgruppe, R2 er en imidazol-l-yl- eller 1,2,4-triazol-l-ylgruppe, -25 og * betyder et asymmetrisk carbon, omfatter udførelse af en asymmetrisk reduktion af en keton med formlen 0 CH- 30 11 1 3 R.-CH=C-C-C-CH,

1 I I -3 I

R2 ch3 hvor R;l og R2 har den samme betydning som ovenfor, med et 35 borhydrid-reduktionsmiddel modificeret med en optisk aktiv aminoalkohol med formlen DK 170377 B1 2

r4 * I

Ro-CH-C-OH II

II - - 5 NH2 r4 i hvilken R3 betyder en C(1-8)-alkyl-, C(6-10)-aryl- eller * en C(7-11)-aralkylgruppe, R4 betyder en phenylgruppe, der kan være substitueret med en C(1-6)-alkyl- eller en C(l-6)-10 alkoxygruppe, og symbolet * betegner et asymmetrisk C-atom, i eventuel nærværelse af en syre.

Det optisk aktive alkoholderivat med formlen III, dvs. en azoltype, α,β-umættet alkoholderivat er en kendt aktiv bestanddel i fungicider, plantevækstregulatorer eller 15 herbicider, som f.eks. 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl-l-penten-3-ol, 1-(4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-1-penten-3-ol og 1-cyclo-hexyl-2- (1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl-l-penten-3-ol.

Det er ligeledes velkendt, at der findes en bemærkelsesværdig 20 forskel med hensyn til aktiviteten af de optiske isomere, og at ligesom med de ovennævnte 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol og 1-(4-chlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl-l-penten- 3-ol har (-)-isomeren kraftig aktivitet som fungicider, 25 medens (+)-isomeren har kraftig aktivitet som plantevækst-regulatorer og herbicider (japanske fremlagte patentansøgninger nr. 99575/1982 og 106669/1982).

Af denne grund findes der et stort behov for udviklingen af en fremgangsmåde til fremstilling af én af de 30 optiske (-)- og (+)-isomere alt efter den tilsigtede anvendelse og med godt udbytte i industriel målestok.

Som et gængst velkendt almindeligt reduktionsmiddel til reduktion af carbonylgruppen i ketoner til alkoholforbindelser findes flere reagenser, såsom lithiumaluminium-35 hydrid og natriumborhydrid. Reduktionsproduktet, dér fås ved anvendelse af disse reagenser, er optisk inaktivt, dvs. en racemisk forbindelse, og når disse reagenser anvendes til reduktion af ketoner med en umættet binding, især α,β- DK 170377 B1 3 konjugerede umættede ketoner såsom det materiale, der anvendes ved den ovennævnte fremgangsmåde, sker en reduktion af dobbeltbindingen foruden carbonylgruppen nemt, og desuden forekommer den mulighed, at den steriske konfiguration, der 5 har relation til dobbeltbindingen, isomeriseres.

Som en alment kendt asymmetrisk reduktionsmetode til ketonen med formlen I reduceres f.eks. en keton med formlen

Cl 10 0 CH, fYx 11 1

\=( C - C - CH

\ / I IV

C = C CH, / \ / )

15 N II

^—N

hvor X er et hydrogen- eller chloratom, med et asymmetrisk modificeret lithiumaluminiumhydrid, hvorved der fås en optisk aktiv alkoholforbindelse med formlen 20 Cl

Vvx t f3 H /“ i “3 v

C β C CH, V

2B / \ ‘ Λ hvor X og * har samme betydning som ovenfor (japanske frem-30 lagte patentansøgninger nr. 99575/1982 og 106669/1982).

Denne fremgangsmåde er imidlertid ikke altid tilfredsstillende i industriel målestok af følgende grunde: (1)

Fordi der anvendes lithiumaluminiumhydrid, eksisterer der en risiko for antændelse ved kontakt med fugt, og (2) for 35 at få en alkoholforbindelse med højere optisk renhed kræves der additiver såsom N-substitueret anilin i store mængder.

DK 170377 B1 4

Også de følgende fremgangsmåder til asymmetrisk reduktion anføres som fremgangsmåder til fremstilling af optisk aktive alkoholer ved hjælp af et asymmetrisk modificeret borhydrid-reduktionsmiddel: 5 (1) En fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes natri- umborhydrid oniumsaltet af optisk aktivt ephedrin (beskrevet af S. Colono m.fl. i J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 371 (1978)), (2) en fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes et 10 optisk aktivt amino-borankompleks (beskrevet af R.F. Borch m.fl., i J. Org. Chem. 37, 2347 (1972)), (3) en fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes et a-aminosyreester-borankompleks (beskrevet af M.F., Grundon m.fl. i Tetrahedron Letters, 295 (1976)), og 15 (4) en fremgangsmåde til asymmetrisk reduktion af aromatiske ketoner med en optisk aktiv aminoalkohol og boran (beskrevet af A. Hirao m.fl. i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 315 (1981, S. Itsuno m.fl., samme sted, 469 (1983, og S.

Itsuno m.fl. i J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1673 (1983)).

20 Fremgangsmåderne (1), (2) og (3) giver imidlertid for lavt optisk udbytte, til at de kan kaldes praktiske fremgangsmåder. Heller ikke fremgangsmåde (4) kan altid siges at være tilfredsstillende i industriel målestok, fordi for at opnå høj optisk renhed kræves der, udtrykt som mol 25 på borbasis, dobbelt så meget boran som aminoalkohol.

Der har derfor været foretaget omfattende forskning for at finde frem til en fremgangsmåde, ved hvilken det optisk aktive alkoholderivat med formlen III kan opnås ved asymmetrisk reduktion af ketonen med formlen I, og det har 30 vist sig, at ved at anvende et borhydrid-reduktionsmiddel modificeret med den optisk aktive aminoalkohol med formlen II reduceres kun carbonylgruppen selektivt til det tilsigtede optisk aktive alkoholderivat såvel uden risiko som med godt * udbytte.

35 Den optisk aktive aminoalkohol med formlen II, der anvendes ved fremstillingen af borhydridreaktionsproduktet DK 170377 B1 5

ifølge opfindelsen, kan f.eks. fremstilles ved at omsætte et derivat af aminosyrer (f.eks. optisk aktiv alanin, C-phenylglycin, phenylalanin, valin, leucin og isoleucin, der findes på markedet) med et Grignard-reagens med formlen 5 R4MgY VI

hvor R4 er en phenyl gruppe, der kan være substitueret med en C1_6-alkyl- eller C^g-alkoxygruppe, og Y er et halogenatom, 10 eller ved at reducere derivatet af de ovenstående aminosyrer [A. Mckenzie m.fk., J. Chem. Soc. 123. 79 (1923), A. Mckenzie m.fl., Chem. Ber.62, 288 (1920), A. Mckenziem.fi., J. Chem. Soc. 779 (1926), og S. Hayashi m. fl., Chem. Pharm. Bull.

17, 145 (1969].

15 I formlen II er R3 en substituent, der fremkommer ud fra derivatet af de ovennævnte aminosyrer, og specifikke eksempler omfatter methyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, phenyl og benzyl. Specifikke eksempler på R4 omfatter phenyl, o-toluyl, m-toluyl, p-toluyl, 2,5-xylyl, 20 o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl og o-eth-oxyphenyl.

I den foreliggende beskrivelse er et halogenatom et fluor-, chlor- eller bromatom.

Herefter vil en fremgangsmåde til fremstilling af 25 borhydrid-reduktionsmidlet modificeret med den optisk aktive aminoalkohol (herefter omtalt som det foreliggende reduktionsmiddel) blive forklaret. Dette reduktionsmiddel fås som angivet i det foregående.

Det foreliggende reduktionsmiddel fås ved at omsætte 30 et salt, der fås ud fra den optisk aktive aminoalkohol med formlen II og en syre, med et metalborhydrid i et opløsningsmiddel. Som eksempler på den ovennævnte syre, der anvendes - til fremstilling af saltet af den optisk aktive aminoalkohol, kan nævnes mineralsyrer (f.eks. saltsyre, svovlsyre, sal-35 petersyre, phosphorsyre), carboxylsyrer (f.eks. eddikesyre), organiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre) og lig- DK 170377 B1 6 nende. Saltet kan anvendes, som det er, eller kan fremstilles in situ ud fra den optisk aktive aminoalkohol og syren i reakt ions systemet til fremstilling af det foreliggende reduktionsmiddel .

5 Som eksempel på det ovenfor beskrevne metalborhydrid kan f.eks. nævnes natriumborhydrid, kaliumborhydrid, lithi-umborhydrid, zinkborhydrid etc. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan imidlertid udføres tilfredsstillende ved anvendelse af det let tilgængelige natriumborhydrid.

10 Ved fremstilling af det foreliggende reduktionsmiddel er molforholdet mellem borhydridforbindelse og optisk aktiv aminoalkohol i reglen 0,7:1 til 2:1, fortrinsvis 0,7:1 til 1.3:1, især 1:1, omdannet til borbasis.

Det opløsningsmiddel, der anvendes ved fremstilling 15 af det foreliggende reduktionsmiddel, er ikke særlig begrænset, når blot det ikke tager del i reaktionen. Eksempelvis kan nævnes aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, toluen, xylen og chlorbenzen), halogenerede carbonhydrider (f.eks. methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform og carbon-20 tetrachlorid) samt blandinger heraf. Der kan f.eks. anvendes dimethylsulfoxid, diglym, dimethylformamid, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon eller lignende i kombination hermed. Reaktionstemperaturen ligger i reglen i intervallet -78 til 100°C, fortrinsvis -40 til 100°C. Reaktionen udføres i reglen 25 i inaktiv gasatmosfære såsom nitrogen eller argon.

Det således fremstillede reduktionsmiddel kan anvendes til den efterfølgende reduktion efter adskillelse fra reaktionsopløsningen, men i reglen anvendes det som opløsning uden at være adskilt herfra.

30 Herefter vil en fremgangsmåde til fremstilling af det optisk aktive alkoholderivat med formlen III blive forklaret som reduktion af ketonen med formlen I ved hjælp af det fremstillede foreliggende reduktionsmiddel.

Den mængde reduktionsmiddel, der anvendes til reduk-. 35 tionen, er mindst 0,5 mol, i reglen i intervallet 1-5 mol på borbasis, og baseret på 1 mol keton, og selv 1-2 mol er DK 170377 B1 7 tilstrækkeligt til at opnå den ønskede reduktion.

Heller ikke opløsningsmidlet, der anvendes til den foregående reduktion, dvs. reduktionen af en keton ved hjælp af det foreliggende reduktionsmiddel, er særlig kritisk, 5 når blot det er et inaktivt opløsningsmiddel. Imidlertid anvendes fortrinsvis organiske opløsningsmidler såsom aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, toluen, xylen og chlor-benzen) , halogenerede carbonhydrider (f.eks. methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, Chloroform og carbontetrachlorid), ethere 10 (f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og diglym) og blandinger heraf. Også det opløsningsmiddel, der anvendes til fremstilling af det foreliggende reduktionsmiddel kan anvendes, som det er, eller blandet med andre af de ovenfor beskrevne opløsningsmidler. Reduktionen udføres i en atmo-15 sfære af inaktiv gas som beskrevet ovenfor. Reduktionstem-peraturen ligger i reglen, i intervallet -30 til 100°C, og i industrien inden for et interval på -10 til 50°C.

Den ovennævnte reduktion kan udføres i nærvær af en syre, og især når der anvendes natriumborhydrid som materiale 20 til det foreliggende reduktionsmiddel, hæmmes isomerisering mellem E-. og Z-formen af ketonen med formlen I, hvorved udbyttet af det tilsigtede derivat af den optisk aktive alkohol kan forøges.

Som syre kan eksempelvis nævnes Lewis-syrer (f.eks.

25 titaniumtetrachlorid, bortrifluoridetherat og aluminiumchlo-rid) , carboxylsyrer (f.eks. eddikesyre, chloreddikesyre og propionsyre) og mineralsyrer (f.eks. saltsyre, svovlsyre og phosphorsyre). Molforholdet mellem disse syrer og ketonen ligger i reglen i intervallet 0,01 til 1:1, fortrinsvis 30 0,01:1 til 0,5:1.

Efter at reduktionen er udført på denne måde, tilsættes der i reglen en vandig opløsning af en mineralsyre (f.eks. saltsyre eller svovlsyre) til reaktionsopløsningen, det organiske lag skilles fra det vandige lag, vaskes med 35 vand og tørres, hvorpå det organiske opløsningsmiddel fjernes ved afdampning. Herved fås det ønskede ovennævnte derivat DK 170377 B1 8 af den optisk aktive alkohol med formlen III i stort udbytte.

Den optiske renhed opnås ved at måle det fremstillede produkts optiske rotation eller direkte ved at måle enan-tiomerforholdet ved højtydende væskechromatografi med optisk 5 aktive pakmaterialer.

Herefter kan den anvendte optiske aktive aminoalkohol let udvindes med opretholdelse af den steriske konfiguration ved at tilsætte en vandig alkaliopløsning til det vandige lag efter omsætning og ekstraktion med et organisk opløs-10 ningsmiddel. Den udvundne optisk aktive aminoalkohol kan genbruges.

Opfindelsen vil herefter blive yderligere forklaret ved hjælp af eksempler.

15 Eksempel 1 I nitrogenatmosfære suspenderes 0,551 g (1,8 mmol) (S)-2-amino-l,l-diphenyl-4-methylpentan-l-ol-hydrochlorid i 5 ml 1,2-dichlorethan, og efter afkøling til -20°C tilsættes yderligere en opløsning af 0,0681 g (1,8 mmol) natriumbor-20 hydrid i 1 ml dimethylformamid. Suspensionstemperaturen hæves fra -20°C til stuetemperatur i løbet af 2 timer. Derefter tilsættes en opløsning af 0,348 g (1,2 mmol) (E)-1-(4-chlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten- 3-on i 4 ml 1,2-dichlorethan til denne suspension ved stue-25 temperatur, og omrøringen fortsættes i 48 timer. Derefter tilsættes 6 ml 2 N saltsyre, hvorefter omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer. Efter at mellemproduktlaget (der indeholder aminoalkohol med formlen II dannet ved sønderdeling af reduktionsmidlet med saltsyren) er fjernet ved filtrering, 30 vaskes det organiske lag med vand og inddampes ved formindsket tryk, og remanensen renses på en kolonne pakket med 2 g silicagel i og med chloroform som fremkaldelsesopløsningsmiddel (anvendt ved kolonnechromatografi til adskillelse af ioner absorberet på en absorbent), hvorved fås 0,35 g (+)-35 (E) -1- (4-chlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl- l-penten-3-ol som krystal. Ved gaschromatografisk analyse DK 170377 B1 9 viser det sig, at omdannelsen er på 96,3%, og produktets sammensætning er E-form alkohol 78,9%, Z-form alkohol 20,3%; og mættet alkohol 0,8% (denne alkohol er et produkt, der fås ved hydrogenering af både carbonylgruppen og dobbeltbin-5 dingen i den οί,β-umættede keton, der anvendes som udgangsmateriale) . Ved hjælp af højtydende væskechromatografisk analyse ved anvendelse af en optisk aktiv kolonne viser det sig, at enantiomerforholdet i den fremstillede alkohol i E-form er: (+)-isomer 86,1% og (-)-isomer 13,8%. Det optiske 10 udbytte er 72,2%.

Eksempel 2-5

Reaktionen udføres ifølge eksempel 1 ved hjælp af (S) -2-amino-1,1-diphenylpropan-l-ol-hydrochlorid, (S) -2-amino-l,l-diphenyl-3-methylbutan-l-ol-hydrochlorid, (R)-2-15 amino-1, l-diphenyl-3-phenylpropan-l-ol-acetat og (S)-2-amino-1,1-di- (2 1 -methoxyphenyl) -4-methylpentan-l-ol-acetat i stedet for (S)-2-amino-l,l-diphenyl-4-methylpentan-l-ol-hydrochlo-rid, hvorved fås (+)-isomeren og (-)-isomeren af (E)-1-(4-chlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl-1-penten-20 3-ol. Resultaterne er opført i tabel I.

Tabel I

DK 170377 B1 10 ^1 2* Reaktionstid

nr. -M

Optisk aktiv aminoalkohol timer_ : Γρ 1 (S)(CH.).CHCH - CH - C - OH 48 “ιό

. P

2 (S)CH3 - CH - C - OH 21

. P

3 (S)(CH,),CH - CH - C - OH 68 ®2 0 (R) Vy-CH- - CH - C - OH 67 » 0-och3 , 2 (S)(CH3)2CHCH2- CH - c - OH 23 L2 Q~och3

Tabel I (forts.) DK 170377 B1 11

Reaktionsprodukt Enantiomer Optisk

Omdan- -forh..(-/+) udbytte af i „ E-form/Mættet /z-form i-..alkohol i alkohol i n se alk-ohol/alk'ohol /alkohol E-form E-form % 9678j9 / 0,8 / 20,3 13,9/86,1 72,2 60?0 82,6 / 4,8 / 12,6 20,4/79,6 59;2 84.6 88,2 / 2,9 / 8,9 14,7/85,3 70,6 79?6 79j8 / 5,8 / 14,4 81,2/18,8 62,4 70.7 82.,3 / 4,6 / 13,1 15,3/84,7 69,4 £ *

Alkohol i Z-form fremstilles ved isomerisering af ketonen, et udgangsmateriale, til Z-form efterfulgt af reduktion af carbonylgruppen DK 170377 B1 12

Eksempel 6

Reaktionen udføres på samme måde som i eksempel 1 med undtagelse af, at hydrochloridet af (S)-2-amino-l,1-diphenyl-4-methylpentan-l-ol erstattes med acetatet heraf, 5 at den anvendte mængde natriumborhydrid er 0,075 g (1,98 mmol) , og at reaktionen varer 91 timer med tilsætning af 0. 0162 g (0,27 mmol) eddikesyre til (E)-1-(4-chlorphenyl)- 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-pentan-3-on, hvorved fås (+)-(E)-1-(4,4-dimethyl-l-pentan-3-on, hvorved fås (+)- 10 (E) -1- (4-chlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl- l-penten-3-ol. Omdannelsen er på 100%, og produktets sammensætning er: Alkohol i E-form 90,3%, alkohol i Z-form 6,3% og mættet alkohol 3,4%. Enantiomerforholdet i E-form-alkohol er: ( + )-isomer 86,5% og (-)-isomer 13,5%. Det optiske udbytte 15 er 73%.

Eksempel 7

Til 3 ml chloroformopløsning indeholdende 0,117 g (0,43 mmol) (S)-2-amino-l,l-diphenyl-4-methylpentan-l-ol tilsættes 0,052 g (0,87 mmol) eddikesyre, og blandingen 20 afkøles til -60°C. Derefter tilsættes 0,5 ml dimethylform-amidopløsning indeholdende 0,033 g (0,87 mmol) natriumborhydrid, og blandingens temperatur hæves til stuetemperatur i løbet af 2 timer. Til denne suspension tilsættes 3 ml methylenchloridopløsning indeholdende 0,084 g (0,29 mmol) 25 (E)-1- (4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl- l-penten-3-on, og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 17 timer. Derefter behandles på samme måde som i eksempel 1, hvorved fås (+)-(E)-1-(4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol- l-yl) -4 , 4 -dimethyl -1 -penten- 3 -ol. Omdannelsen er 53,7%, og 30 produktets sammensætning er: alkohol i E-form 85,4% og alkohol i Z-form 14,5%. Enantiomerforholdet i alkohol i E-form er (+)-isomer 86,0% og (-)-isomer 14,0%.

C

Eksempel 8-11 • 35 Reaktionen udføres på samme måde som i eksempel 1 med undtagelse af, at der i stedet for (E) -1- (4-chlorphe- DK 170377 B1 13 nyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-on anvendes (E) -1- (2,4-dichlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) - 4,4-dimethyl-l-penten-3-on, og i stedet for (S)-2-amino- 1,l-diphenyl-4-methylpentan-l-ol-hydrochlorid anvendes (S)-5 2-amino-l,l-diphenyl-3-methylbutan-l-ol-hydrochlorid, (S)- 2- amino-l,l-dibenzylpropan-l-ol-hydrochlorid og (S)-2-amino- 3- phenylpropan-l-ol-hydrochlorid, hvorved fås (+)-(E)-1-(2,4-dichlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl-l-penten-3-ol. Resultaterne er anført i tabel II.

Tabel II

DK 170377 B1 14

Eksempel Reaktionstid nr timer

Optisk aktiv aminoalkohol 7p 9 (S)CH3 -CH - C - OH 24 "l 0 Γρ 10 (S) (CH-) -CH - CH - C - OH 24

P

CH-| 2 11 (S)CH3 - CH - C - OH 24

I I

NH2 CH- 6__ 12 (S)<Q-CH2 - CH - CH2 - OH 93 NH2

Tabel XI (forts.) 15 DK 170377 B1

Omdan- Reaktionsprodukt Enantiomer Optisk ud- --- forh. (-/+) bytte af nelse E-form/mættet /z-form i alkohol i alkohol i % alkohol/ alkohol /alkohol E-form E-form % 96;8 98,8 / 0,6 / 0,6 24,5/75,5 51,0 80,4 96,4 / 2,5 / 1;1 22,9/77,1 54,2 90,2 97,9 / 0,4 / 1;3 29,7/70,3 40;6 89,6' 100 / 0 / 0 68,5/31,5 37^0 DK 170377 B1 16

Eksempel 12 I nitrogenatmosfære suspenderes 0,275 g (0,90 mmol) (S) - 2 - amino -1,1- diphenyl -4 -me thylpent an-1 - ol -hydrochlorid j i 5 mol 1,2-dichlorethan, og efter afkøling til -20°C til-5 sættes en opløsning af 0,034 g (0,90 mmol) natriumborhydrid

A

i 0,5 ml dimethylformamid. Suspensionens temperatur hæves derpå fra -20°C til stuetemperatur i løbet af 2 timer. Derefter tildryppes en opløsning af 157 mg (0,60 mmol) (E)l-cyclohexyl-4,4-diinethyl-2- (1,2,4-triazol-l-yl) -1-penten-10 3-on i 2 ml 1,2-dichlorethan til suspensionen ved stuetemperatur, og omrøringen fortsættes i 24 timer. Til denne reaktionsopløsning tilsættes 6 ml 2 N saltsyre, og efter fjernelse af frigjort (S)-2-amino-l,l-diphenyl-4-methylpen-tan-l-ol-hydrochlorid ved filtrering vaskes det organiske 15 lag med vand og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel, hvorved fås 0,158 g (-)-(E)-cyclohexyl-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl )-1-penten-3-ol. Omdannelsen er 93,7%, og produktets sammensætning er: Alkohol i E-form 95,7% og alkohol i Z-form 20 4,3%. Enantiomerforholdet i E-formen af alkohol er: (+)- isomer 18,8% og (-)-isomer 81,2%.

Eksempel 13 306 mg (1 mmol) (S)-2-amino-l,l-diphenyl-4-methylpen-25 tan-1-ol-hydrochlorid suspenderes i 3,5 ml deutero-chloroform, og suspensionen afkøles til -20°C. Efter tilsætning af 1,0 ml dimethylformamidopløsning indeholdende 38 mg (1 mmol) natriumborhydrid hæves suspensionens temperatur til stuetemperatur i løbet af 2 timer.

30 1:lB NMR (CDCI3/DMF, 200 MHz, standard, BF3-Et20) er følgende: δ ppm = -20,0, -12,4, -2,6,+4,9.

Eksempel 14 292 mg (1 mmol) (S)-2-amino-l,1-diphenyl-3-methyl-35 butan-1-ol-hydrochlorid suspenderes i 3,5 ml deutero-chlo-roform, og suspensionen afkøles til -20°C. Efter tilsætning DK 170377 B1 17 af 1,0 ml dimethylformamidopløsning indeholdende 38 mg (1 mmol) natriumborhydrid hæves suspensionens temperatur til stuetemperatur i løbet af 2 timer.

1:lB-NMR (CDCl3/DMF, 200 MHz; standard, BF3-Et20) er 5 som følger: δ (ppm) = -19,7, -15,2, -13,1, -9,3, -3.6.

Claims

1. Borhydridreaktionsprodukt med reducerende egenskaber, kendetegnet ved, at det kan opnås ved omsæt- > ning i en indifferent gasatmosfære i nærværelse af et indif-5 ferent opløsningsmiddel af et salt af en mineralsyre, en carboxylsyre eller en organisk sulfonsyre og en optisk aktiv aminoalkohol med formlen 10 r4 * i Ro-CH-C-OH (II) I I nh2 r4 15 i hvilken R3 betyder en C(l-8)-alkyl-, C(6-10)-aryl- eller en C(7-11)-aralkylgruppe, R4 betyder en phenylgruppe, der kan være substitueret med en C(1-6)-alkyl- eller en C(1-6)-20 alkoxygruppe, og symbolet * betegner et asymmetrisk C-atom, med et metalborhydrid, idet det molære forhold mellem metal-borhydridet og den optisk aktive aminoalkohol er fra 0,3:1 til 2:1.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at metalborhydridet er natriumborhydrid.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R4 i formlen (II) er phenyl, o-tolyl eller 2-methoxy-phenyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, kende-30 tegnet ved, at R3 i formlen (II) er methyl, isopropyl, isobutyl eller benzyl.

5 NH2 r4 i hvilken R2, R4 og symbolet * har den i krav 1 angivne betydning, omsættes med et metalborhydrid i en indifferent 10 gasatmosfære i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, idet det molære forhold mellem metalborhydridet og den optisk aktive aminoalkohol er fra 0,3:1 til 2:1.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det molære forhold mellem metalborhydridet og den optisk aktive aminoalkohol er fra 35 0,7:1 til 2:1.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et borhydrid-reaktionsprodukt ifølge krav 1, k. endetegnet ved, at et salt af en mineralsyre, en carboxylsyre eller en organisk sulfonsyre og en optisk aktiv aminoalkohol med formlen DK 170377 B1 R4 * I R2-CH-C-OH (II) I I

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at metalborhydridet er natriumborhydrid.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg net ved, at det molære forhold mellem natriumborhydrid og aminoalkoholen er fra 0,7:1 til 1,3:1.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at det molære forhold mellem metalborhydridet 20 og den optisk aktive aminoalkohol er fra 0,7:1 til 2:1.