JPS60243073A - 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に関する。

さらに詳しくは本発明は一般式（１）〔式中、Ｘはハロ
ゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ア
ルコキシル基、フェノキシ基、フェニル基または水素原
子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わす。凡１はイミダ
ゾール−１−イル基または１，２．４−トリアゾール−
１−イル基を表わす。Ｒ２はｔ−ブチル基を表わすか、
またはアルキル基、アルコキシル基、フェニル基あるい
はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表
わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式（Ｉ［）〔式中、損は
アルキル基、アリール基、シクロアルキル基またはアラ
ルキル基な表わし、石はアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基またはアル−キシカルボニル基を表わし、　Ｒ
５は水素原子、アルキル基またはアラルキル基を表わす
。☆は不斉炭素を表わす。ただし、Ｒｓがフェニル基で
あり、かつＲ４がメチル基である場合を除く。〕 で示される光学活性アミノアルコールでｖ飾された水素
化ホウ累化合物系還元剤で不斉還元すること全特徴とす
る一般式（四 〔式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１，ＩＬ２および☆は前記と同じ意
味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に関する
ものである。

上記一般式（Ｉｎ）で示されるアルコール誘導体、即ち
アゾール系α、β−不飽和アルコール誘導体は例えば、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−
ペンテン−８−オールや１−（４−クロロフェニル）−
２−（１゜２．４−トリアゾール−１−イル）−４，４
−ジメチル−１−ペンテン−３−オールに代表されるよ
うに、殺菌剤、植物生長調節剤または除草剤の有効成分
として有用であることが知られている。そしてその活性
においては、異性体の間で顕著な差違があり、殺菌剤と
しては（→体が植物生長調節剤および除草剤としては（
＋）体が強い効力を有することも知られている（特開昭
５７−９９５７５号および特開昭５７−１０６６６９号
公報）。

このようなことから、その使用目的により（→体または
（＋）体の何れか一方の光学異性体を、工業的にも効率
よく製造する方法の開発が望まれている。

従来、ケトン化合物のカルボニル基を還元してアルコー
ル化合物に尋くための還元剤としては、水素化アルミニ
ウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムに代表される種
々の試薬が知られているが、これらの試薬を用いた場合
にはその還元生成物は光学不活性即ちクセミ体であり、
また、用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊
に本発明方法の原料物質のようなα。

β−共役不飽和ケトンの還元に用いた場合には、カルボ
ニル基に力■え二重結合部位の還元も起こり易く、さら
には、二点結合に関する夏休配置の異性化の可能性も生
じてくる。

これまでに、アソール系σ、β−不飽和ケトンの不斉達
元法としては、一般式（Ｉｖ）す。］ で７Ｎされるケトン化合物を、不斉修飾水素化アルミニ
ウムリチウム化合物で還元し、一般式Ｍ〔式中、Ｙおよ
び☆は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法が知ら
れている（特開昭５７−９９５７５号および同５７−１
０６６６９号）。

しかしながら該方法は、（１）水素化アルミニウムリチ
ウムを用いることから、水分との接触による発火などの
危険性があることや（２）より光学純度の高いアルコー
ル化合物を得るためには、ヘー置換アニリンのような添
加物を多呈必要とすることなどの点で、工業的には必す
しも充分な方法とは言い難い。

このような状況の下に、本発明者らは、前記一般式（１
）で示されるα、β−不飽和ケトンを不斉還元して一般
式（［［［）で示されるα、β−不飽和アルコール誘導
体を得る方法につき鋭意検討を重ねた結果、前記一般式
（ｎ）で示される光学活性アミノアルコールで修飾され
た水素化ホウ素化合物系還元剤を用いることにより、カ
ルボニル基のみが選択的に還元され、しかもより安全に
効率よく目的の光学活性アルコール化合物が得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至りすこ。

以下に、本発明方法につき説明する。

本発明方法で使用される前記一般式（ｎ）で示される光
学活性アミノアルコールで修飾された水素化ホウ素化合
物系還元剤において、還元反応の水素源となる水素化ホ
ウ累化合物としては水糸化ホウ素金属化合物またはボラ
ンが用いられろう水素化ホウ素金属化合物としては例え
ば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ累カリウム、水
素化ホウ累リチウム、水素化ホウ素亜鉛などが挙げられ
るが、入手の容′易さから水素化ホウ累ナトリウムが好
ましい。また、ボランとしては、例えばジボラン、ボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−スルフィド錯体
などが挙げられる。

また、前記一般式（■）でホされる光学活性アミノアル
コールにおいて、置換基ｌＬＳ　の具体例としては炭素
数１−１ｏのアルキル基、炭素数５〜ｌＯのシクロアル
キル基または炭素数７〜１６のアラルキル基か、または
ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、アルコキシル基
もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
いフェニル基か、またはハロゲン原子、アルキル基、シ
アノ基、アルコキシル基モしくはアルコキシカルボニル
基で置換されていてもよいナフチル基が挙げられ、Ｒａ
　の具体例としては、炭素数６〜１６のアリール基、炭
水数１−ｉｏのアルキル基、炭素数７〜１６のアラルキ
ル基、アルキル部位の炭素数が１−１０であるアルフキ
ジカルボニル基が挙げられ、Ｒ５の具体例としては水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１６
のアラルキル基が挙げられる。より具体的には、弐（Ｉ
［）で示される光学活性アミノアルコールとして、光学
活性な１−　（２゜５−ジメチルフェニル）−２−アミ
ノ−１−プロパツールまたはｌ−α−ナフチル−２−ア
ミノ−１−プロパツール、スレオニンエステル、１．２
−ジフェニル−２・−アミノ−１−エタノールヲ挙げる
ことができる。

これらは例えば、Ｍ、　Ｊ、Ｋａｌｍ、　Ｊ、Ｏｒｇ、
　Ｏｈｅｍ、、　２５　。

１９２９〜８７　（１９６０）；Ｗ、ＬＲａｒｔｕｎｇ
ら、Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、、５２　、８８１
７〜２２（１９８０）；ｖＶ、比Ｈａｒｔｕｎｇら、　
Ｊ　、　Ａｍ　、　（３ｈｅｎｉ。

８０Ｃ，，５１，２２６２−６（１９２９）ｉＭ、　Ｏ
，Ｎ１ｏｅｔｚｅｌ　ら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、ｌ
　１　、　：ｄ　９０−４（１９４６）などに記載の方
法により製造される。

上記のような光学活性アミンアルコールで修飾された水
素化ホウ素化合物系還元剤を調製するに際し、光学活性
アミノアルコールを塩たとえば塩酸塩、硫酸塩などの鉱
酸塩、酢酸などのカルボン酸の塩またはｐ−トルエンス
ルホン酸などのスルホン酸塩とした後、該塩に水素化ホ
ウ素金属化合物をジメチルスルホキシド、ジグライム、
ジメチルホルムアミド、ｌ、３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンなどの溶媒の溶液として反応させることによ
り、目的の不斉還元剤を得ることができる。その際光学
活性アミノアルコールの塩はあらかじめ調製されたもの
を用いるか、あるいは光学活性アミノアルコールと当量
の上記酸から調製することができる。また、ボランを用
いる場合には光学活性アミノアルコールをそのままボラ
ンと反応させることにより、目的の不斉還元剤を得るこ
とができる。

不斉還元剤を調製する場合の水素化ホウ素化合物と光学
活性アミノアルコールのモル比はホウ素換算で水素化ホ
ウ素化合物が水素化ホウ素金属化合物である場合、０．
７＋１〜２：１１好ましくは０．７：１〜１．８：ｌ、
より好ましくはｌ：１であり、ボランである場合は、０
．７＋１〜１．８：１％好ましくはｌ：ｌである。

上記の不斉還元剤調製の反応は、窒素やアル。

ボンなどの不活性ガスの雰囲気下、溶媒中で行なわれ、
そのような溶媒としては、反応に関与しないものＱあれ
ば特に限定されるものではないが、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、塩化
メチレン、１．２−ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエー
テル類あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が用いられ
る。まｔコ、該反応の反応温度は特に制限はなく、−７
８〜１００°Ｃの範囲、好ましくは一４０〜ｌ　００　
”Ｃの範囲である。

このようにして得られる不斉還元剤は目的により反応液
より単離して用いてもよいが、通常は単離することなく
その溶液のまま還元反応に使用する。なお、該不斉還元
剤の構造は必ずしも確定されたものではないが光学活性
アミノアルコールの水酸基およびアミノ基が水素化ホウ
素化合物のホウ素に結合もしくは配位しているものと推
定される。

上記のようにして得られる光学活性アミノアルコールで
修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤を用いて前記一
般式（１）で示されるケトン化合物を不斉還元するに際
し、用いる還元剤の量は該ケト〉化合物１モルに対しホ
ウ素換算で０．５モル以上、通常１〜５モル、好ましく
は１〜２モルである。

まｔコ、該還元反応の反応溶媒としては、不活性溶媒で
あれば特に制限されるものではないが、好適には、ベン
セン、トルエン、キシレン、クロロベンセン等の芳香族
炭化水巣、塩化メチレン、ｌ、２−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグ
ライム等のエーテル類などの有機溶媒またはこれらの２
種以上の混合溶媒が用いられる。

還元反応の温度は一７８〜１００’Ｃの範囲であるが、
工業的に実施容易な一２０〜５０℃の範囲でも高い不斉
収率を達成することが可能であり、このような点からも
本発明製造法は優゛れた方法と言うことができる。

上記反応条件において前記一般式（夏）で示されるケト
ン化合物はその二重結合に関して、８体と２体間の異性
化を伴う場合がある。該異性化を抑制する為に、必要に
応じ四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化
アルミニウムなどのルイス酸、あるいは酢酸などの＃キ
ュ恐酸または硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸の存在下に
反応を行なう。さらには、製造の効率を上げろ為に反応
液の濃度を上げて容＠Ｒ率を大きくした場合に、前記一
般式（１）で示されるケトン化合物のα、β−不飽相カ
ルボニルの二重結合とカルボニルのいずれもが水素化還
元された飽和アルコール体の副生物が増加する傾向があ
り。

この場合にも必要に応じ上記の酸の任在下に反応を行な
うことにより飽和アルコール体の副生を抑制できる。こ
こで用いる添加物とケトン化合物のモル比は約ｏ、ｏｉ
：ｉ〜０．５：１の範囲か好ましいっ このようにして還元反応を行った後、反応液に塩酸およ
び硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、何機層と水層に分
液し、有機層を水洗、乾燥した後、ｎ機ｄ媒を除去する
ことにより容易に目的とする前記一般式（ＩＩＩ）で示
される光学活性α。

β−不飽和アルコール誌導体が高収率で得られる。

不斉収率は生成物の旋光度を測定することにより、ある
いは光学活性充填剤を用いた高速液体クロマトグラフィ
ーで直接エナンチオマー比を測定することによりめられ
る。

なお、使用した光学活性アミノアルコールは上記反応後
の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶媒で抽出するこ
とにより立体配置を保持しｔこまま回収され、再使用す
ることができる。

以下、実施例により本発明製造法を詳述するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１゜ 窒素雰囲気下、（十）−１−（２，５−ジメチルフェニ
ル）−２−アミノ−１−プロパノ−。

ル塩酸塩０．８８８９（１，８ミリモル）′ＩＩ：１　
。

２−ジクロロエタン５ｍｌに懸濁させ一２０°Ｃに冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム０．０６８１Ｐ（１，８ミ
リモル）のジメチルホルムアミド１４溶液を加え一２０
°Ｃより２時開を要して室温とした。次にこの懸濁液に
（ｂ）　−１−（２。

４−ジクロロフェニル）＝２−（１、２、４−トリアゾ
ール−１−イル）−４，４−ジメチｉＬｉ　ｌ−ヘ＞　
テ＞−８−オン（１：／Ｚ＝９７．６／２．４）０．８
９ノ（１，２ミリモル）の１．２−ンクロロエタン４ｍ
ｌ浴故を室温で刃口え６９時間攪拌した。次いで２Ｎ塩
酸６−を加え攪拌分解した。有機層を水洗後減圧濃縮し
た。

残留物をクロロホルム溶媒でシリカゲル２ノのカラムで
精製して０．８９Ｐの（−）　−（均一１−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−（１゜２．４−トリアゾール
−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−
オールの粗結晶を得た。

ガスクロマトグラフィーにより反応率は１００％であり
、生成物の組成はアルコールＥ体９６．６　％、　ｙル
：ｙ−ルＺ体ｇ、８　％、１ｍ和アルコール体（原料ケ
トンのα、β−不飽和ケトンのカルボニル基と二重結合
のいずれもが水素化還元された生成物を意味する。）０
、１％以下であった。光学活性カラムを用いた高速液体
クロマトグラフィーによりアルコールＥ体のエナンチオ
マー比は、（−）体９０，２悸、（＋）体９．８饅であ
った（光学収率８０，４％）。

実施例２〜６ 下記光学活性アミノアルコールの塩酸塩を用いて（Ｕ　
−ｌ−（２、４−ジクロロフェニル）−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４、４−ジメチル−１
−ぺ〉テン−３−オン及ヒ（ＩＪ−１−（４−クロロフ
ェニル）−２−（ｌ、２．４−トリアゾール−１−イル
）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−オ〉（Ｅ／
Ｚ　＝　９８．９／　１．１　）　ｋ実ＭＭ例１　ニ準
シ”’Ｃ不斉還元した。結果を表−■に示す。

実施例７ 窒素雰囲気下、（＋１−１−（２，５−ジメチルフェニ
ル）−２−アミノ−１−プロパツール塩酸塩０．４５１
Ｍ（２，１ミリモル）をモノクロロベンゼン８゜Ｏノに
懸濁させ一２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０
．０７９４Ｐ（２，１Ｅリモル）のジメチルホルムアミ
ド０．４０９９溶液を加え一２０°Ｃより２時間を要し
て室温とした。次にこの懸濁液に（Ｍ−１−（４−クロ
ロフェニル）−２−（１、２。

４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１
−ペンテン−８−オン０．４０６Ｐ（１，４Ｅリモル）
のモノクロロベンゼン２．８９ノ溶液を室温で加え２０
時間攪拌した。以下実施例１に準じて行なった。

反応率は１００％であり、生成物のＡｌ成はアルコール
８体８９．３≠、アルコール２体９．３飴、飽和アルコ
ール体１．４％であった。アルコール８体のエナンチオ
マー比は（→体９２．８％、（＋）体７．７外であった
（光学収率８４．６％）。

実施例８ 窒素雰囲気下、（＋ｌ−１−（２，５−ジメチルフェニ
ル）−２−アミノ−１−プロパツール塩酸塩０．４５８
ｙ（２，１ミリモル）をモノクロロベンゼン８．０ノに
懸濁させ、酢酸０．０１８９９を加えて一２０°Ｃに冷
却し、水素化ホウ素ナトリウＡ０．０８７４９（２，８
１ミリモル）のジメチルホルムアミド０．４５０ノ溶液
を加え一２０℃より２時間を要して室温とした。次にこ
の懸濁液に＋ｇ＋−１−ｃ４−クロロフェニル）−２−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペン７＞−Ｂ−オ＞０．４０６ノ（１，４
ｊ！Ｊ　モル）、酢ｍｏ、ｏ　ｌ　２６　ｙのモノクロ
ルベンゼン２．８９ｙ溶液を室温で加え２０時間撹拌し
た。以下実施例１に準じて行なった。

反応率は９８．８　％であり、生成物の組成はアルコー
ルＥ体９２．８％、アルコールＺ体６．５％、飽和アル
コール体１．２≠であった。

アルコール８体のエナンチオマー比は（→体８９．１％
、（＋）体１Ｏ０９俤であった（光学収率７８．２％）
。

実施例９ 窒素雰囲気下０．７２　Ａｌのボランテトラヒドロフラ
ン溶液２．５０ｍ／（ボラン１．８ミリモル）とテトラ
ヒドロ７ラシ２−溶液中へ（÷）−１゜２−ジフェニル
−２−アミノエタノール０．８８４Ｓ／（１，８！リモ
ル）のテトラヒドロフラン４−浴液を一７８°Ｃで滴下
し、−７８℃より約２時間を要して室温とした。次に、
この液に室温で（Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（１，２，４−１＝リアゾール−１−イル）
−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−４ン（ｊ！；
／Ｚ＝９９．９１０．１　）０．８９１！　（１，２Ｅ
リモル）のテトラヒドロ７ラン４ｄ溶液を滴下し、２４
時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸６ｍ／ｌ−加えて約２
時間撹拌し％　（＋）　−１、２−ジフェニル−２−７
ミノエタノール塩酸塩ヲＰ取し、Ｐ液の有機層を水で洗
浄後、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム溶媒で２ｙ
のシリカゲルカラムで精製して０．８９９の（−）−に
））−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル
−１−ペンテン−３−オールの粗結晶を得た。

生成物のガスクロマトグラフィーにより反応率は８８．
９％であり、生成物の組成はアル：ｌ−ルＥ体９８．２
％、ｙ　ＪＬ／　：Ｉ−ルＺ　体１．８　％であった。

アルコール２体のエナンチオマー比は（９体６８．０　
％、　（＋）体３２．０％であった（光学収率８６．０
％）。

実施例１Ｏ〜１８ 実施例９において、１．２−ジフェニル−２−アミンエ
タノールをＬ−スレオニンシクロヘキシルエステルまた
はＬ−スレオニンエチルエステル ラン溶液以外の溶媒をテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサンを使用した以外は実施例９と同様に
行ない、（＋）−（Ｅ）　−　１　−（２．４−ジクロ
ロフェニル）−２−（１。

２．４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル
−１−ペンテン−８−オールヲ得た。結果を表−２に示
す。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式（１） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル
   基、シアノ基、アルコキシル基、フェノキシ基、フェニ
   ル基または水素原子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
   す。 損はイミダゾール−１−イル基またはｌ。
2. ２．４−トリアゾール−１−イル基を表わす。几２はｔ
   −ブチル基を表わすか、またはアルキル基、アルコキシ
   ル基、フェニル基あるいはハロゲン原子で置換されてい
   てもよいフェニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、一般式（ＩＩ）（式中、１
   １Ｂはアルキル基、アリール基、シクロアルキル基また
   はアラルキル基を表わす。１４はアルキル基、アリール
   基、アラルキ）Ｌ基したはアルコキシカルボニル基ヲ表
   わす。Ｒ６は水素原子、アルキル基またはアラルキル基
   を表わす。☆は不斉炭素を表わす。ただし、Ｒｅがフェ
   ニル基であり、かつＲ４がメチル基である場合を除く。 〕 で示される光学活性アミノアルコールで修飾された水素
   化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元することを特徴とす
   る一般式 〔式中、Ｘ、ｎ１Ｒｔ、ＩＬｇおよび☆は前記と同じ意
   味を表わす。） で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。 （２）上記一般式（Ｉ［）において、Ｒ８が炭素数６〜
   １６のアリール基、炭素数１−１０のアルキル基、炭素
   数６〜ＩＯのシクロアルキル基まｔこは炭素数７〜１６
   の７ラルキル基であり、損が炭素数６〜１６のアリール
   基、炭素数１−１０のアルキル基またはアルキル部位の
   炭素数が１−１０のアルコキシカルボニル基であり、脇
   が水系原子である特許請求の範囲第１項に記載の製造法
   。
3. （３）上記一般式（Ｉｌｌにおいて、ＩＬｓがハロゲン
   原子、アルキル基、シアノ基、アルコキシル基あるいは
   アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいフェニ
   ル基であるか、またはハロゲン原子、アルキル基、シア
   ノ基、アルコキシル基アルいはアルコキシカルボニル基
   で置換されていてもよいナフチル基であり、石が低級ア
   ルキル基であり、石が水素原子である特許請求の範囲第
   １項または第２項に記載の製造法。
4. （４）上記一般式（Ｉｆ）において、　Ｒｓがナフチル
   基であり、Ｒ４がメチル基であり、均が水素原子である
   特許請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の製
   造法。
5. （５）　上記一般式（ＩＩ）においてＲ８が２．５−ジ
   メチルフェニル基であり、Ｒ４がメチル基であり、几６
   が水素原子である特許請求の範囲第１項、第２項または
   第８項に記載の製造法。
6. （６）水素化ホウ素化合物系還元剤が上記一般式素化ホ
   ウ素金属化合物と反応させることにより得られる還元剤
   である特許請求の範囲第１項〜第５項Ｊこ記載の製造法
   。
7. （７）　水素化ホウ累金属化合物が水素化ホウ素ナトリ
   ウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムま
   たは氷菓化ホウ素亜鉛である特許請求の範囲第６項に記
   載の製造法。
8. （８）水素化ホウ素化合物系還元剤が上記一般式（ＩＩ
   ）で示される光学活性７ミノアルコールをボランと反応
   させることにより得られる還元剤である特許請求の範囲
   第１項〜第５項に記載の製造法。
9. （９）　ルイス酸、有機酸または鉱酸の存在Ｆに不斉還
   元を行なう特許請求の範囲第１項〜第７項に記載の製造
   法。 輪　上記一般式（１１において、Ｘ口が２．４−ジクロ
   ロ基である特許請求の範囲第１項〜第９項に記載の製造
   法。 αυ　上記一般式（Ｉ）において、Ｘｎが４−クロロ基
   である特許請求の範囲第１項〜Ｍ９項に記載の製造法。